Tema 4 Sistema de Complemento

SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. Mara Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2009.
MS Word Export To Multiple PDF Files Software - Please purchase license.UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMETO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CTEDRA DE INMUNOLOGA SISTEMA DE COMPLEMENTO OBJETIVOS 1. Definir el sistema de complemento y sus elementos componentes. 2. Establecer diferencias entre las tres vas de activacin del sistema de complemento: clsica, alternativa y va de las lectinas. 3. Reconocer las diferentes protenas reguladoras del sistema de complemento y analizar la importancia de estas en la regulacin y control del sistema de complemento. 4. Valorar la importancia de las funciones del sistema de complemento en la salud humana. CONTENIDO GENERALIDADES 1. CONCEPTO DE SISTEMA DE COMPLEMENTO 2. MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LA VA DEL COMPLEMENTO. 3. NOMENCLATURA DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO. 4. ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 5. 6. 7. VA ALTERNATIVA. VA CLSICA. VA DE LAS LECTINAS. ETAPAS FINALES DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO.
RECEPTORES PARA LAS PROTENAS DEL COMPLEMENTO. REGULACIN DE LA ACTIVACIN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO.
BIBLIOGRAFA
GENERALIDADES El sistema de complemento es el mecanismo efector humoral ms importante de la respuesta inmune y, junto a los fagocitos, es el principal responsable de la inmunidad innata. Fue el investigador Jules Bordet quien descubri la existencia del complemento cuando a temperaturas fisiolgicas (37C) aadi suero fresco con un anticuerpo antibacteriano a un grupo de bacterias, y observ que estas sufran lisis. Sin embargo, cuando calentaba el suero hasta 56 C o ms, observ que la capacidad ltica se perda. Aparentemente, esta prdida de la capacidad ltica no se deba a una disminucin de la actividad de los anticuerpos, porque el suero, an calentado, era capaz de aglutinar bacterias. Bordet concluy que el suero deba contener otro componente termolbil que facilita, o complementa, la funcin ltica de los anticuerpos, este componente recibi posteriormente el nombre de complemento. 1. CONCEPTO DE SISTEMA DE COMPLEMENTO Se trata de un conjunto de protenas del suero que interaccionan entre s de forma muy controlada y con otros componentes de los sistemas inmunes innatos y adquiridos para eliminar microorganismos y sustancias extraas que ingresan al orgnismo. La activacin de estas protenas est dirigida fundamentalmente hacia la eliminacin directa (lisis) o indirecta (fagocitosis) de los microorganismos invasores, la inflamacin (que atrae a otras clulas y molculas para que ayuden) y la eliminacin de inmunocomplejos de la sangre. El complemento es capaz de discriminar entre lo propio y lo extrao debido a la presencia en nuestras clulas de una serie de protenas de membrana denominadas protenas reguladoras del complemento, que bloquean su activacin sobre nuestras clulas o tejidos. Por lo tanto, el complemento slo se activar en presencia de microorganismos, que carecen de estas molculas reguladoras. 2. MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LA VIA DEL COMPLEMENTO El sistema de complemento puede activarse por tres vas: a. La va alternativa: que se activa por la presencia de superficies activadoras (microorganismos) y otras substancias. Es un mecanismo efector de la inmunidad innata. b. La va clsica: que se activa por la presencia de complejos AntgenoAnticuerpo (Ag-Ac), por lo que es un mecanismo efector de la inmunidad humoral (adquirida). c. Va de las lectinas: es una especie de variante de la ruta clsica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, por lo que pertenece al sistema de la inmunidad innata.
Las tres rutas comparten las ltimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana (CAM). 3. NOMENCLATURA DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO En la ruta clsica (incluyendo el CAM), los componentes son: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Muchos de estos componentes son proenzimas (zimgenos) que requieren su rotura proteoltica para convertirse en enzimas activas. En la activacin del sistema se forman enzimas y complejos enzimticos representados con una barra sobre el componente o sistema activo ej. C4b2b. Muchas de estas formas enzimticas que se originan son proteasas que hidrolizan al siguiente componente de la cascada. Los fragmentos originados de la hidrlisis se nombran con los sufijos a para identificar a los fragmentos ms pequeos, y b para los grandes (as, C3a y c3b son fragmentos del C3). Sin embargo, hay una excepcin a esta regla, y es que el componente C2 de la va del complemento al fragmentarse origina un fragmento grande C2a y uno pequeo C2b. Algunos de los fragmentos sufren hidrlisis posterior que los inactivan, en este caso, las formas inactivas se denominan colocando una i delante del componente respectivo, por ej. la forma inactiva de C4b es iC4b. En la ruta alternativa intervienen otros componentes, adems de algunos de los anteriormente mencionados, que se denominan factores, entre ellos tenemos el factor B, el factor D, el factor H y el factor P. Ms adelante, se describir donde intervienen cada uno de estos factores.
4. ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO 4.1. VA ALTERNATIVA La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera varios das antes de que entre en accin la ruta clsica. La va alternativa se inicia por degradacin espontnea del C3 que se escinde a C3a y C3b. Esto significa que, en el suero, an en una situacin normal (ausencia de infeccin) se est produciendo continuamente una activacin limitada que produce slo pequeas cantidades de C3b. Parte del fragmento C3b se une a la superficie microbiana (si hay infeccin) y el resto sufre hidrlisis posterior e inactivacin en la fase fluida dando origen al iC3b. El fragmento C3b en la membrana celular microbiana se asocia al factor B en presencia de Mg+2, que por accin del factor D (sern proteasa) es fragmentado en dos fracciones Bb y Ba. El fragmento Bb queda unido a la membrana celular microbiana junto con el C3b, y estos dos fragmentos conforman el complejo enzimtico denominado convertasa de C3 (C3bBb) de la va alternativa. La porcin Ba sale a la fase fluida. Si el
complejo C3bBb se forma en clulas de mamferos, es degradado rpidamente y la reaccin termina por la accin de varias protenas reguladoras presentes en las clulas, razn por la cual, en la membrana del hospedador no es capaz de iniciarse la activacin de la va alternativa. Sin embargo, la falta de protenas reguladoras en la superficie microbiana permite la unin y activacin de la convertasa de C3 de la va alternativa. El complejo C3bBb es inestable y se descompone rpidamente a no ser que se estabilice por la unin del factor P o properdina, fenmeno que tambin se ve favorecido en los microorganismos, por lo que, la activacin estable de la va alternativa tiene lugar en las superficies celulares microbianas y no en las clulas del husped. La convertasa del C3 produce nueva escisin de molculas de C3 para formar ms C3b que se unen otra vez a la superficie del microorganismo dando lugar a la formacin de ms complejos C3bBb. Constituye, por lo tanto, un sistema de amplificacin del complemento, ya que utiliza como sustrato a su producto C3b, generndose a partir de muy pocas molculas iniciales, miles de molculas finales. El C3b se va a su vez a asociar con el complejo C3bBb para formar el C3bBbC3b (o C3b2Bb), que constituye el sistema de la convertasa de C5 de la va alternativa. La convertasa de C5 inicia la escisin del componente C5 de la va alternativa para dar origen al C5a y C5b. El C5b se convierte en el punto de formacin inicial del complejo de ataque a la membrana; de all en adelante, los pasos son similares para esta va y la clsica que se describir ms adelante. 4.2. VA CLSICA La va clsica, acoplada a la inmunidad especfica por los anticuerpos, se inicia por la unin de la protena del complemento C1 a los dominios CH2 de molculas de IgG o a los dominios CH3 de las molculas de IgM unidas al antgeno. Los isotipos de IgG que constituyen los activadores ms eficaces del sistema de complemento en los seres humanos son el IgG1, IgG2 y el IgG3. No fija ni IgG4, IgE, IgA ni IgD, por lo cual, estas clases de anticuerpos no puede activar la va clsica. La protena C reactiva, que es capaz de unirse a la fosfatidilcolina de la superficie del microorganismo, tambin puede iniciar la activacin del complemento por la va clsica. El C1 es un complejo proteico multimrico compuesto por las subunidades C1q, C1r y C1s, que son seis subunidades idnticas de gran tamao. En este complejo, las subunidades estn dispuestas para crear una porcin central globular a partir de la cual, radian hacia el exterior seis brazos. La C1q se une a la porcin Fc de las cadenas pesadas ( o ) del anticuerpo por el grupo carboxilo terminal al final de cada brazo. Cada regin Fc de Ig tiene un sitio de unin nico a C1q, y cada molcula de C1q debe unirse a dos cadenas pesadas de Ig para activarse. Esto explica porqu la activacin de la va clsica puede iniciarse por anticuerpos unidos a antgenos, pero no por anticuerpos circulantes libres. Cada molcula de IgG posee una sola regin Fc, por lo que, es preciso que se agrupen varias
molculas de IgG para que pueda unirse C1q, y este agrupamiento de anticuerpos IgG slo se produce cuando se une a un antgeno multivalente. Por otra parte, aunque la IgM libre es pentamrica, no se une a C1q, debido a que las regiones Fc de la IgM libre son inaccesibles para el C1q, pero la unin de esta Ig a un antgeno induce en la IgM un cambio de conformacin que deja expuestas las regiones Fc y permite la fcil unin a C1q. Debido a su estructura pentamrica, una sola molcula de IgM puede unirse a ms de dos molculas de C1q, volvindose un activador de complemento ms eficaz que la IgG. La C1r y la C1s son proteasas (serina esterasas) que actan como tetrmeros que contienen dos molculas de cada tipo. La unin de C1q a la Ig da lugar a la activacin enzimtica del C1r asociado, que activa a C1s. Este complejo es estabilizado por el Ca+2. El C1s activado escinde a C4 para formar C4a y C4b. El C4a queda libre y tiene efectos biolgicos sobre otras clulas (que se describirn ms adelante). El C4b tiene un enlace tioester interno, que forma enlaces amida o ster covalentes con el complejo Ag-Ac o con la superficie adyacente de una clula a la que el anticuerpo est unido; el resto de las molculas de C4b es hidrolizada por agua, para dar la forma inactiva del iC4b. A continuacin, la protena C2 forma complejos con el C4b que est unido a la superficie celular, cuando esto sucede C2 se hace sustrato de de C1s quien lo escinde y genera un fragmento C2a soluble y un fragmento C2b que se mantiene fsicamente asociado a C4b. El complejo resultante C4bC2b da origen a la convertasa de C3 de la va clsica. Este complejo se denomina as porque es una proteasa capaz de hidrolizar al componente principal del sistema C3, dando lugar a los fragmentos C3a y C3b (el C3a tambin tiene efectos biolgicos que se describirn posteriormente). El C3b se asocia con C4bC2b unidas a la membrana celular microbiana, para formar la convertasa del C5 que estara conformada entonces por C4bC2bC3b, esta convertasa va a actuar sobre el componente C5 de la va y lo transforma (al igual que en la va alternativa) en C5a y C5b, este ltimo componente inicia las etapas finales de la activacin del complemento. Simultneamente, el C3b formado por la escisin anterior puede hidrolizarse o llega a unirse al factor B para generar ms convertasa de C3 por la va alternativa. 4.3. VA DE LAS LECTINAS Esta va ha recibido este nombre debido a que se inicia por la unin de la lectina de unin a manosa (MBL, del ingls mannose-binding lectin) plasmtica a los residuos terminales de manosa presentes en glicoprotenas, glicolpidos y polisacridos de gran variedad de bacterias, pero no en molculas de mamferos. Muchos de los componentes de la va de las lectinas son compartidos por la va clsica, a diferencia de que esta va es independiente de anticuerpos. Algunos investigadores consideran que la va de las lectinas es esencialmente una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clsica. La etapa se inicia cuando MBL, que tiene similitud estructural a C1q, se pega a los patgenos, activa al complejo enzimtico C1r-C1s, o asocindose a otra
serina esterasa asociada a la protena de unin a manosa (MASP), que escinde C4 y C2. A diferencia de que se activa en ausencia de anticuerpos, el resto de la va es similar a la va clsica. Es decir, que es capaz de inducir una actividad ltica del CAM y promover la fagocitosis por la va clsica.
4.4. ETAPAS FINALES COMPLEMENTO
DE
LA
ACTIVACIN
DEL
SISTEMA
DE
Como se mencion anteriormente, las convertasas de C5 generadas tanto en la va alternativa, clsica como en la de las lectinas inicia la activacin de los componentes finales del sistema de complemento que culmina con la formacin del CAM. La convertasa de C5 hidroliza a C5 en los fragmentos C5a y C5b. El C5a es liberado (y tiene potentes efectos biolgicos sobre diversas clulas), y el C5b permanece unido a la superficie celular. El C5b, a diferencia de los otros fragmentos de los componentes del complemento, no se une inmediatamente a la superficie celular ms cercana, sino que previamente se acopla a C6 y C7 en la fase fluida. Este fragmento C5b mantiene una conformacin que le permite unirse a C6, y el complejo C5bC6 estable se mantiene asociado laxamente a la membrana celular hasta que se une a una molcula de C7. El componente C7 del complejo resultante C5bC6C7 es hidrfobo y se inserta en la bicapa lipdica de las membranas celulares, convirtindose en receptor de C8. Una porcin de C8 se une al complejo C5bC6C7 y otra se inserta en la bicapa lipdica de la membrana. Este ltimo complejo es estable pero tiene una capacidad limitada de citlisis, por lo que, es la unin del C9 lo que va a dar origen a la formacin del CAM totalmente activo. El C9 es una protena srica constituida por 14 unidades, que se polimeriza ante la presencia del complejo C5b-8, para formar el complejo C5bC6C7C8C9 constituyendo el denominado complejo de ataque a la membrana. El C9 forma poros en las membranas plasmticas que forman canales que permiten el libre movimiento de agua e iones; la entrada de agua da lugar a lisis osmtica de la clula y tambin promueve la penetracin de calcio que puede inducir apoptosis celular. En las bacterias gram-negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las gram-positivas se inserta en la membrana citoplasmtica, destruyendo los gradientes electroqumicos.
5. RECEPTORES PARA LAS PROTENAS DEL COMPLEMENTO Existen una serie de receptores bien caracterizados que se expresan en la membrana de diversos tipos celulares como son el CR1, CR2, CR3 y CR4. A continuacin se detallan cada uno de ellos: Receptor CR1: tambin denominado CD35, induce fagocitosis de partculas recubiertas por C3b y C4b ya que tiene alta afinidad para estos fragmentos.
Tambin interviene en la eliminacin de inmunocomplejos. Pueden actuar como cofactor en la escisin de la convertasa del C3 en la va alternativa y clsica (como se ver ms adelante). Este receptor se expresa en clulas sanguneas como eritrocitos, neutrfilos, monocitos, eosinfilos, linfocitos T y B, y clulas dendrticas foliculares de ganglios linfticos y del bazo. Receptor CR2: tambin denominado CD21, acta como correceptor para la activacin de las clulas B e induce el atrapamiento de complejos antgeno anticuerpo recubiertos por iC3b y C3dg en los centros germinales. En los seres humanos, el CR2 es el receptor para el virus Eipstein-Barr (VEB). Este receptor se expresa en linfocitos B, epitelio nasofaringeo. Receptor CR3: tambin denominado Mac-1, es un receptor para el fragmento iC3b que desempea un papel importante en la fagocitosis de partculas recubiertas de este fragmento en la inmunidad innata. Este receptor en los neutrfilos y monocitos tambin se unen a molculas de adhesin intercelular 1 (ICAM-1, del ingls intercellular adhesin molecule-1) presente en las clulas endoteliales e induce la unin estable de los leucocitos al endotelio, aun en ausencia de activacin del complemento. El receptor Mac-1 se expresa en neutrfilos, fagocitos mononucleares, mastocitos y clulas NK. Receptor CR4: denominado CD11c/CD18, se une a iC3b y su funcin probablemente sea similar a la del Mac-1. Este receptor se expresa abundantemente en las clulas dendrticas. 6. REGULACIN DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO El complemento podra convertirse es un sistema inespecfico que podra llegar a atacar al propio hospedador si no fuera porque existen varias estrategias de control dirigidas a evitar los daos y efectos negativos al individuo. A su vez, limitan la duracin de la activacin incluso en las clulas microbianas y complejos Ag-Ac, esto es, porque los productos de la degradacin de las protenas del complemento pueden difundir a clulas adyacentes y lesionarlas. A continuacin se explicarn las ms importantes estrategias reguladoras que podran actuar en la va alternativa y en la va clsica: El inhibidor de C1 (C1INH), es capaz de inhibir la actividad proteoltica de C1r y C1s. El mecanismo de accin de este inhibidor se inicia cuando el C1q se ha unido al anticuerpo y se activa el complemento por la va clsica, en este momento, el C1INH se convierte en el blanco de C1r2-C1s2, y es escindido por estas. Se une a este complejo covalentemente y, como resultado, el tetrmero C1r2-C1s2 se disocia de C1q, detenindose as la activacin del complemento. De esta forma el C1INH impide la acumulacin de C1r2-C1s2 enzimticamente activo en el plasma y limita el tiempo durante el cual el C1r2-C1s2 activo est disponible para activar etapas subsiguientes de la cascada del complemento. Una enfermedad hereditaria autosmica dominante causada por la deficiencia de C1INH es la denominada edema angioneurtico hereditario (EAH). Las
manifestaciones clnicas de esta enfermedad son, entre otras, acumulacin aguda intermitente de lquido edematoso en la piel y las mucosas, que causa dolor abdominal, vmitos, diarrea y obstruccin de la va area potencialmente mortal. En estos pacientes, las concentraciones plasmticas de la protena C1INH son suficientemente bajas para que la activacin de C1 por inmunocomplejos no est controlada de manera apropiada, producindose un aumento de la degradacin de C4 y C2. Protenas de membrana, factor acelerador del consumo DAF (del ingls decay-accelerating factor), la protena cofactor de membrana MCP (del ingles membrane cofactor protein), y el receptor de complemento tipo 1, CR1 (del ingls type I complement receptor), que se encuentran en membranas normales de diferentes tipos celulares, y son capaces de desplazar el C2b de la convertasa C3 de la va clsica. Igualmente, el DAF y el CR1 son capaces de desplazar el componente Bb de la convertasa de C3 de la va alternativa. En los dos casos, el objetivo es inhibir la formacin de la convertasa de C3 de ambas vas. De esta manera, se bloquea la progresin de la cascada del complemento. El MCP, CR1 y DAF estn presentes en las membranas celulares de mamferos, pero no en las superficies microbianas. Esta distribucin da lugar a una inhibicin selectiva de la activacin del complemento en la superficie de la clula husped y permite la progresin de la activacin del complemento en los microorganismos. El DAF es una protena de membrana unida a glucofosfatidilinositol que se expresa en las clulas endoteliales y los eritrocitos. El dficit de una enzima necesaria para formar estas uniones lipoproteicas de membrana unidas a glucofosfatidilinositol, como el DAF y el CD59 (ver ms adelante), causa una enfermedad denominada hemoglobinuria paroxstica nocturna. Esta enfermedad se caracteriza por crisis recurrente de hemlisis intravascular, atribuibles al menos en parte, a una activacin del complemento no regulada sobre la superficie de eritrocitos. La hemlisis intravascular recurrente da lugar a su vez a anemia hemoltica crnica y trombosis venosa. La protena de unin al C4, C4BP (del ingls, C4-binding protein), al igual que el inhibidor anterior, es capaz de inhibir la convertasa de C3 de la va clsica desplazando a C2b. Tambin sirve de cofactor para la escisin de C4b mediada por el factor I. El factor H, se une al C3b en la convertasa de C3 de la va alternativa y desplaza a Bb (igual funcin que el DAF/CR1). El factor I que utiliza como cofactor al MCP, al factor H, al C4BP y al CR1, actan sobre el C3b unida a la superficie celular y lo transforma en iC3b, C3d y C3dg en la va alternativa, estos fragmentos no participan en la activacin del complemento, pero pueden ser reconocidos por receptores CR1 presentes en membranas de fagocitos. Este factor tambin acta sobre el C4b de la va clsica, desactivndolo.
El CD59, es una protena unida a muchos tipos celulares, acta incorporndose a complejos CAM en crecimiento tras la insercin de C5b-8 en la membrana, inhibiendo as la adicin subsiguiente de molculas C9. La protena S, es una protena soluble que se une al complejo C5b,6,7, impidiendo as su insercin en las membranas celulares cerca del punto en el que se inici la cascada del complemento. Los inhibidores del CAM presentes en el plasma y en la membrana de las clulas del husped garantizan que no se produzca la lisis de clulas espectadoras inocentes cerca del sitio de activacin del complemento.
7. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Lisis de microorganismos o clula diana (Citolisis). Esta funcin est a cargo del CAM y parece ser importante en la defensa frente a algunos tipos de microorganismos nicamente como la Neisseria por ejemplo. Opsonizacin, Sobre las membranas celulares microbianas en las cuales se activa el complemento por la va clsica o alternativa se fijan fragmentos C3b, iC3b o C4b que actan como opsoninas y favorecen la fagocitosis por macrfagos y neutrfilos que tienen receptores especficos para estos fragmentos. El C3b y C4b (ste ltimo generado en la va clsica) se unen a CR1, el iC3b se une a CR3 y CR4. Un ejemplo de la importancia del complemento es la defensa del husped frente a bacterias con cpsulas ricas en polisacridos, como los neumococos, que est mediada exclusivamente por la inmunidad humoral. Los anticuerpos IgM frente a los polisacridos capsulares se unen a las bacterias, activan la va del complemento y causan la eliminacin fagoctica de las bacterias en el bazo.
Los productos difusibles del complemento activado C5a, C4a y C3a funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria. La inflamacin caracterizada por hinchazn, edema, calor, rubor o eritema y dolor, ayuda a eliminar el patgeno cuando se recluta y activa ms clulas y molculas en la zona de la infeccin. Los fragmentos proteolticos son capaces de unirse a los mastocitos y a los basfilos, y favorecer su desgranulacin, liberando mediadores vasoactivos como la histamina. Como consecuencia, aumenta la permeabilidad vascular y el flujo sanguneo local por contraccin del msculo liso. En los neutrfilos, el C5a estimula la quimiotasis, la adhesin firme a las clulas endoteliales y, en niveles altos, el estallido respiratorio y la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno. Este mismo fragmento puede actuar directamente sobre las clulas endoteliales vasculares y dar lugar a un aumento de
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la permeabilidad vascular y la expresin de selectina P, que induce la unin de los neutrfilos. El C5a es el mediador ms potente, seguido por el C3a y luego por el C4a que es el menos potente de todos. El C3a, sin embargo, es el que se encuentra en mayor concentracin. Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce una notable produccin de anafilatoxinas, con las consiguientes secuelas clnicas. El contacto del plasma con las membranas de los hemodializadores produce la activacin de la va alternativa, que es ms o menos acusada segn la naturaleza qumica de la membrana. La activacin y la consiguiente produccin de C3a y C5a se acompaa de una granulocitopenia transitoria durante los primeros minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, se producen durante la derivacin cardiopulmonar, en la cual se produce un notable secuestro vascular de leucocitos, en particular en los pulmones. En este caso, adems de la activacin de la va alternativa al comienzo del proceso, se produce la activacin de la va clsica, como consecuencia de la perfusin de protamina al final de la intervencin para neutralizar la actividad anticoagulante de la heparina. Los complejos protamina-heparina se comportan como complejos Ag-Ac y activan eficazmente la va clsica. La determinacin de los valores de C3a y C4a en estos pacientes tiene, al parecer, un valor pronstico en la evolucin post-intervencin. Amplificacin de la respuesta humoral especfica. La protena C3d generada a partir del C3 se une al CR2 de las clulas B, activa a estas clulas B, y proporciona una seal para el inicio de las respuestas de inmunidad humoral. Los linfocitos B pueden unirse al Ag por medio de sus receptores tipo Ig y unirse al mismo tiempo al C3d unido por medio del CR2.
Eliminacin de inmunocomplejos. En el curso de las respuestas inmunes, la interaccin de los antgenos con los anticuerpos produce la formacin de agregados Ag-Ac (inmunocomplejos). In vitro estos agregados precipitaran, pero in vivo el complemento impide que esto ocurra. Cuando los inmunocomplejos son muy grandes y abundantes, pueden depositarse en las paredes vasculares y causar reacciones inflamatorias que lesionan el tejido circundante. La activacin del complemento puede bloquear estricamente las interacciones Fc-Fc sobre las molculas de inmunoglobulinas, inhibiendo as la formacin de inmunocomplejos nuevos o induciendo la desestabilizacin de estos inmunocomplejos ya formados. Las superficies cubiertas de C3b y sus derivados (iC3b, C3c, C3d y C3dg) tienen gran importancia en patologa, ya que de ellos dependen el aclaramiento y eliminacin de inmunocomplejos que se forman en el torrente circulatorio. Una clula crucial en este mecanismo de eliminacin de inmunocomplejos es el eritrocito, que se encarga de estos inmunocomplejos a travs del receptor CR1, y los descargan en el hgado o el bazo, donde son fagocitados por macrfagos residentes en estos
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rganos. Este proceso evita el dao de los inmunocomplejos sobre diversos rganos, sobre todo, en el rin. Si por alguna razn patolgica los inmunocomplejos llegan a precipitar, como a veces ocurre, en particular en el rin o en los pulmones, el complemento es capaz de solubilizar los complejos precipitados, disgregndolos y produciendo una intensa reaccin inflamatoria. El C3b al unirse covalentemente a los anticuerpos que forman el inmunocomplejo, los mantiene solubles por un mecanismo desconocido. El C3b sobre los inmunocomplejos es reconocido por el receptor CR1 presente en la superficie de varios tipos celulares sanguneos (fundamentalmente hemates y polimorfonucleares). El CR1 se distribuye sobre la membrana del hemate en agrupaciones, lo que facilita su interaccin con el C3b, y no en forma de monmeros dispersos como ocurre sobre los polimorfonucleares. Estudios in vivo han mostrado que durante el paso de los hemates por el hgado o el bazo, los inmunocomplejos en su superficie son transferidos especficamente a clulas del sistema mononuclear fagoctico en estos rganos, que se encargan de su eliminacin. La importancia del sistema del complemento en la eliminacin de los inmunocomplejos circulantes se refleja en la elevada frecuencia con que los dficit de componentes iniciales del complemento se asocian a enfermedades debidas o mediadas por inmunocomplejos circulantes. La presencia de un complemento intacto y funcional es, de hecho, un sistema de proteccin frente a posibles procesos autoinmunes. CUESTIONARIO 1. Defina sistema de complemento, y describa los mecanismos de activacin de cada una de las vas del sistema de complemento. 2. Un individuo padece una infeccin respiratoria aguda y desarrolla anticuerpos contra el Streptococcus pneumoniae el cual fue el agente etiolgico involucrado en esta afeccin. En base a este planteamiento, describa la va del sistema del complemento involucrada en la defensa del husped indicando molculas e iones involucrados. 3. Qu papel juega el sistema de complemento en la inmunidad innata y en la inmunidad adaptativa. 4. Qu importancia tienen las convertasas del sistema de complemento de las vas clsica y alternativa?. 5. Qu son las protenas reguladoras del sistema de complemento?. Describa la funcin que tienen cada una de estas protenas tanto en la va clsica como alternativa. 6. Describa cada una de las funciones del sistema de complemento.
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BIBLIOGRAFA Abbas, A.K.; Lichtman, A.H.; Pober, J.S. 2006. Inmunologa Celular y Molecular. 6ta Edicin. McGraw-Hill Interamericana. Espaa. 577 p.p. Iaez P., E. 2001. Curso de Inmunologa General: El Sistema de Complemento. Captulo 16. Departamento de Microbiologa, Universidad de Granada. Espaa. Parslow, T.G.; Stites, D.P.; Terr, A. I.; Imboden, J. B. 2002. Inmunologa bsica y Clnica. 10a Edicin. Editorial Manual Moderno. 917 p.p. Regueiro G., J. R.; Lpez L., C.; Gonzlez R., S.; Martnez N., E. 2002. Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. 3ra Edicin. Editorial medica Panamericana. Madrid, Espaa. 218 p.p. Roitt, I. M.; Delves, P. J. 2003. Inmunologa. Fundamentos. 10ma Edicin. Editorial Mdica Panameriana. Buenos Aires, Argentina. 559 p.p.

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4.4. ETAPAS FINALES COMPLEMENTO

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