Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica

Nuevas Opciones para el Tratamiento de los Pacientes Bipolares

Resumen objetivo elaborado por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base al artculo

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Collaborative Update of CANMAT Guidelines for the Management of Patients With Bipolar Disorder: Update 2013
de los autores

Yatham L, Kennedy S, Berk M y colaboradores

integrantes de la

University of British Columbia, Vancouver, Canad

El artculo original, compuesto por 44 pginas, fue editado por

Bipolar Disorders
15(1):1-44, Feb 2013

Existen diferentes opciones para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar. La actualizacin de las recomendaciones teraputicas es fundamental para asegurar la vigencia de la informacion aplicada en la prctica clnica.

Introduccin y objetivos Se estima que la prevalencia de trastorno bipolar (TBP) tipo I, TBP tipo II y TBP subclnico es 0.6%, 0.4% y 1.4%, respectivamente. Esta enfermedad se asocia con una prevalencia elevada de intentos de suicidio, tanto en pacientes con TBP tipo I (36.3%) como en pacientes con TBP tipo II (32.4%), lo cual tiene consecuencias econmicas negativas. El compromiso de los pacientes es significativo en trminos de funcionamiento laboral, autoestima, riesgo de abuso de sustancias e incumplimiento teraputico. A esto se suma la probabilidad baja de recuperacin y las recurrencias frecuentes. Lo antedicho permite suponer que el TBP es una entidad crnica que requiere tratamiento multidisciplinario a largo plazo. Este tratamiento incluye intervenciones psicosociales como la psicoeducacin, la terapia cognitivo conductual y la terapia interpersonal y de ritmo social. La Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) elabor recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar (TBP) en 2005. Dichas recomendaciones fueron actualizadas en 2007 y en 2009. La presente actualizacin incluy informacin publicada desde 2009 hasta 2012 y se llev a cabo con el objetivo de incluir datos no publicados con anterioridad. El propsito de los autores fue asegurar la vigencia de la informacin para ser aplicada en la prctica clnica. Tratamiento agudo de la mana bipolar El cuadro clnico de agitacin asociado con la mana bipolar aguda impide la aplicacin de estrategias teraputicas, afecta la relacin mdico-paciente y supone un riesgo. De ser posible, se recomienda iniciar el tratamiento con agentes por va oral ya que su efectividad es similar en comparacin con las drogas intramusculares. Estas ltimas debern emplearse como segunda opcin. Las drogas de primera lnea a administrar por va oral incluyen la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. Si es necesaria la va intramuscular podr administrarse olanzapina, ziprasidona y aripiprazol o tratamiento combinado con haloperidol y una benzodiazepina. Las benzodiazepinas son de utilidad con fines sedativos como complemento de otras drogas, pero no deberan emplearse como monoterapia. Segn la informacin ms reciente, tambin puede administrarse valproato de sodio por va endovenosa o divalproato de liberacin prolongada (LP) por va oral con el fin de lograr una mejora rpida.

Al tratamiento farmacolgico de los episodios manacos agudos recomendado en consensos anteriores se agrega la monoterapia con asenapina, paliperidona LP y divalproato LP. En consecuencia, los agentes de primera lnea a considerar incluyen el litio, el divalproato, la risperidona LP, la paliperidona LP, la olanzapina, la quetiapina, el aripiprazol, la ziprasidona y la asenapina. Los agentes de segunda lnea son la carbamazepina y el haloperidol, y el tratamiento combinado con litio y divalproato, en tanto que no se recomienda el tratamiento con gabapentin, lamotrigina y topiramato. Existe informacin suficiente acerca de la eficacia del litio y el divalproato en caso de mana aguda. Ambos agentes mostraron un nivel comparable de eficacia y tolerabilidad. En un estudio se hall la superioridad de la olanzapina en comparacin con el divalproato. Adems, otros autores no lograron demostrar una superioridad significativa del divalproato en comparacin con el placebo. La monoterapia con los antipsicticos atpicos olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol result eficaz en estudios aleatorizados y controlados con placebo realizados en pacientes con mana aguda. Los antipsicticos atpicos tambin se emplean en combinacin con otras drogas. Por ejemplo, se hall la utilidad del tratamiento combinado con aripiprazol y litio o divalproato o del agregado de asenapina al tratamiento con litio o divalproato. No se modificaron las recomendaciones teraputicas elaboradas en 2005 en trminos de agregado de drogas o cambio de una droga por otra como alternativa al tratamiento de primera lnea. En cuanto a los agentes de segunda lnea, se incluye la monoterapia con carbamazepina, carbamazepina LP y haloperidol. A estas opciones se suma la terapia electroconvulsiva (TEC). Segn lo informado, la carbamazepina LP se asocia con un nivel inferior de eventos adversos autonmicos y gastrointestinales en comparacin con la formulacin de liberacin inmediata. El haloperidol se agreg a las recomendaciones de 2005, ya que result significativamente efectivo en caso de mana aguda. No obstante, debera administrarse solamente a corto plazo ya que el tratamiento prolongado aumenta el riesgo de episodios depresivos. Las drogas de tercera lnea para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar con mana aguda que pueden emplearse como monoterapia incluyen la clorpromazina, la clozapina, la oxcarbazepina, el tamoxifeno y la cariprazina. La

cariprazina es un antagonista de los receptores dopaminrgicos D3/D2 que fue aadido durante la ltima revisin de las recomendaciones y resulta promisorio para el tratamiento de los pacientes con mana aguda pero an no se encuentra en el mercado. A estas opciones se suma la terapia combinada con litio o divalproato y haloperidol, litio y carbamazepina y el agregado de tamoxifeno como adyuvante. El divalproato tuvo un nivel similar de eficacia en comparacin con la oxcarbazepina, pero gener ms efectos adversos. Otras drogas nuevas o en fase experimental que podran considerarse como complemento teraputico son la zotepina, el alopurinol, el tamoxifeno, el cido flico y la memantina. Tratamiento agudo de la depresin bipolar En lneas generales, las recomendaciones de primera y segunda lnea para el tratamiento de los pacientes con depresin bipolar no se modificaron. Las opciones de primera lnea incluyen la monoterapia con litio, lamotrigina, quetiapina y quetiapina XR y la terapia combinada con litio o divalproato e inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), olanzapina e ISRS, litio y divalproato y litio o divalproato y bupropin. Como opciones de segunda lnea se incluyen la monoterapia con divalproato y la terapia combinada con quetiapina e ISRS, el empleo adyuvante de modafinilo y el litio o el divalproato combinados con lamotrigina. No obstante, se agreg la monoterapia con lurasidona y la terapia combinada con lurasidona o lamotrigina y litio o divalproato como opciones de segunda lnea. No se recomienda emplear ziprasidona sola o combinada con otras drogas, al igual que la terapia combinada con levetiracetam. La eficacia de los antipsicticos atpicos y otras drogas para el tratamiento de los pacientes con depresin bipolar fue evaluada mediante diferentes estudios. Se sugiri que cada antipsictico tiene una eficacia diferente y no debe generalizarse el efecto de los antipsicticos atpicos. Tanto la combinacin de olanzapina y fluoxetina como la monoterapia con quetiapina han mostrado resultados beneficiosos en comparacin con el placebo. En ausencia de respuesta luego de 2 a 3 semanas de tratamiento con agentes de primera lnea es posible que sea necesario administrar un agente alternativo. De acuerdo con la informacin disponible, el litio es de utilidad como complemento de otras drogas. La monoterapia con quetiapina result eficaz en diferentes estudios aleatorizados y controlados y existe informacin que indica la eficacia de la combinacin de olanzapina y fluoxetina. El divalproato contina posicionado como opcin teraputica de segunda lnea, al igual que la lurasidona. El empleo de esta ltima droga result beneficioso tanto en monoterapia como en combinacin con litio o divalproato, lo cual indica la posibilidad de incluirla entre las opciones de primera lnea para el tratamiento de los pacientes con depresin bipolar en revisiones futuras. La administracin de lamotrigina requiere una titulacin lenta, por lo cual debe emplearse en pacientes con depresin leve a moderada, especialmente en presencia de recurrencias, ya que la droga es eficaz para prevenir recadas. La monoterapia con olanzapina se ubica entre las opciones de tercera lnea, al igual que la combinacin de quetiapina y lamotrigina y el empleo de carbamazepina. La TEC se recomienda en pacientes con depresin bipolar psictica, riesgo elevado de suicidio o complicaciones mdicas vinculadas con la nutricin inadecuada. Las drogas nuevas o en fase experimental potencialmente tiles en caso de depresin bipolar incluyen el pramipexol, el cido eicosapentaenoico, el riluzol, el topiramato, la N-acetilcistena y la ketamina, entre otras. No se recomienda la monoterapia con ziprasidona, en tanto que

es necesario contar con estudios adicionales sobre el empleo de ziprasidona, aripiprazol o levetiracetam en combinacin con otros agentes. Los antidepresivos son las drogas ms empleadas en pacientes con depresin bipolar. Dicha prctica guarda relacin con la experiencia clnica de los profesionales. No obstante, la informacin disponible no permite avalar esta indicacin en forma sistemtica. La combinacin de antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo o antipsicticos atpicos disminuye el riesgo de viraje manaco. Los autores recomiendan emplear ISRS, excepto paroxetina, o bupropin en combinacin con un estabilizador del estado de nimo para el tratamiento agudo a corto plazo de los pacientes con depresin bipolar. Los antidepresivos debern interrumpirse luego de 6 a 8 semanas de obtenida la remisin completa. Debera evitarse el tratamiento con antidepresivos tricclicos y venlafaxina debido al aumento del riesgo de mana. Tampoco se recomienda emplear antidepresivos en pacientes con cuadros mixtos o antecedente de ciclado rpido. Por ltimo, no se recomienda la monoterapia antidepresiva en pacientes con depresin bipolar. Terapia de mantenimiento de los pacientes bipolares El cumplimiento teraputico en pacientes con depresin bipolar se asoci en forma positiva con la satisfaccin con la medicacin, la monoterapia, el miedo de presentar recadas y el nivel educacional universitario. En cambio, el uso de sustancias, el antecedente de internacin, los sntomas psicticos, los efectos adversos de la medicacin y la administracin de dosis insuficientes afectaron el cumplimiento teraputico, entre otros factores. El incumplimiento teraputico se asocia con un aumento de la frecuencia de episodios, hospitalizacin, consultas de emergencia y costos de la enfermedad. Los factores predictivos de recurrencias incluyen el antecedente de uso de sustancias, el sexo femenino, el inicio tardo del primer episodio depresivo, los sntomas atpicos y residuales y el ciclado rpido, entre otros. Las estrategias psicosociales para la terapia de mantenimiento de los pacientes con depresin bipolar incluyen la psicoeducacin, la terapia cognitivo conductual y la terapia familiar, entre otras, aunque la informacin al respecto es heterognea. Las drogas de primera lnea empleadas como monoterapia de mantenimiento incluyen el litio, la lamotrigina, el divalproato, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona inyectable de accin prolongada y el aripiprazol. Este ltimo se emplea principalmente para la prevencin de la mana, al igual que la ziprasidona y la risperidona. Tambin se incluye la terapia adyuvante con litio o divalproato y quetiapina, risperidona de accin prolongada, el aripiprazol y la ziprasidona. Como opciones de segunda lnea se incluye la monoterapia con carbamazepina y se agrega la palideridona de liberacin prolongada. Las opciones de terapia combinada de segunda lnea incluyen el empleo de litio y divalproato, carbamazepina, risperidona o lamotrigina, el litio o el divalproato y la olanzapina o la olanzapina y la fluoxetina. Las opciones teraputicas de tercera lnea incluyen la asenapina y el empleo adyuvante de fenitona, clozapina, TEC, topiramato, cidos grasos omega-3, oxcarbazepina, gabapentin y asenapina. La asenapina sola o combinada con otras drogas fue agregada en la ltima revisin de las recomendaciones. No se recomienda la monoterapia con gabapentin, topiramato o antidepresivos ni la utilizacin de flupentixol como adyuvante. Tanto el litio como la olanzapina y el aripiprazol presentaron una eficacia significativa para la prevencin de la mana, en tanto que el divalproato, la lamotrigina y la imipramina fueron beneficiosos para prevenir la depresin. Se confirm la eficacia del litio, el divalproato, la lamotrigina y determinados antipsi-

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cticos atpicos para prevenir las recadas de diferente naturaleza. Finalmente, los antipsicticos atpicos como la olanzapina, la ziprasidona y la risperidona tienen un papel importante para el tratamiento de los pacientes con episodios mixtos o sntomas psicticos. Tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes con TBP II El tratamiento agudo de los pacientes con hipomana no fue evaluado en profundidad, posiblemente debido al predominio de episodios depresivos en la poblacin de pacientes con TBP tipo II. La quetiapina, el divalproato y la risperidona seran efectivos en casos de hipomana, aunque los estudios disponibles presentan limitaciones que impiden la obtencin de conclusiones definitivas. Los autores sugieren que las drogas efectivas en pacientes manacos tambin pueden emplearse en casos de hipomana. Esto incluira el tratamiento con litio, divalproato o antipsicticos atpicos. La psicoterapia puede ser beneficiosa en presencia de depresin bipolar tipo II, aunque la informacin disponible al respecto es limitada. En cuanto a la farmacoterapia, la administracin de quetiapina de liberacin prolongada e inmediata constituye una opcin de primera lnea. La formulacin de liberacin prolongada fue incluida en la ltima revisin, al igual que la combinacin de quetiapina y lamotrigina y el empleo complementario de TEC, N-acetilcistena y triyodotironina. Estas ltimas opciones fueron incluidas como tercera lnea de tratamiento junto con la terapia antidepresiva en casos de hipomana infrecuente o el cambio de antidepresivo. Las opciones de segunda lnea no fueron modificadas e incluyen el litio, la lamotrigina, el divalproato, la combinacin de litio o divalproato y antidepresivos, de litio y divalproato o de antipsicticos atpicos y antidepresivos. La terapia de mantenimiento de los pacientes con TBP tipo II incluye estrategias psicoteraputicas como la psicoeducacin y la farmacoterapia. En este ltimo caso el objetivo principal es prevenir los episodios depresivos. Los agentes de primera lnea incluyen el litio, la lamotrigina y la quetiapina. Esta ltima constituye una nueva opcin de primera lnea, agregada durante la ltima revisin. Como segunda lnea teraputica puede considerarse el empleo de divalproato, litio, divalproato o antipsicticos atpicos en combinacin con antidepresivos o el empleo adyuvante de quetiapina o lamotrigina. Tanto el empleo de quetiapina como el empleo de lamotrigina en forma complementaria al tratamiento constituyen nuevas opciones de segunda lnea agregadas durante la ltima revisin de las recomendaciones teraputicas. Otras opciones de segunda lnea incluyen la combinacin de litio, divalproato o antipsicticos atpicos. Las opciones de tercera lnea incluyen el empleo de carbamazepina, oxcarbazepina, antipsicticos atpicos, TEC y el antidepresivo agregado recientemente fluoxetina. No se recomienda administrar gabapentin. Seguridad y monitoreo El tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar puede aumentar el riesgo de comorbilidades clnicas y asociarse con factores de riesgo cardiovascular como aumento ponderal, diabetes, sndrome metablico y dislipidemia. Por este motivo, se recomienda realizar una evaluacin clnica y de laboratorio completa al inicio y durante el tratamiento. Desafortunadamente, dicho monitoreo no tiene lugar con frecuencia. De acuerdo con la informacin disponible, la quetiapina provoca un nivel significativamente menor de ansiedad, inquietud

y sntomas extrapiramidales en comparacin con la risperidona. Adems, la olanzapina genera un nivel mayor de aumento ponderal en comparacin con la risperidona, en tanto que la ziprasidona se asoci con disminucin ponderal. El tratamiento a largo plazo con olanzapina se asoci con un aumento ponderal significativo. Dicho aumento fue superior en comparacin con lo observado ante la administracin de quetiapina, risperidona y aripiprazol. Existe una asociacin entre el tratamiento con antipsicticos atpicos y la aparicin de sndrome metablico y diabetes tipo 2, aunque el aripiprazol tuvo un perfil favorable en este sentido. El divalproato tambin se asoci con efectos adversos metablicos. En cuanto a la dislipidemia, su aparicin puede tener lugar ante la administracin de antipsicticos atpicos, litio o divalproato. Por lo tanto, se aconseja evaluar el perfil lipdico de los pacientes con el fin de administrar el tratamiento hipolipemiante que corresponda. La administracin de carbamazepina, litio y divalproato, litio y carbamazepina o las tres drogas se asoci con un riesgo elevado de hipotiroidismo. No se hallaron diferencias significativas entre el litio y el divalproato en trminos de riesgo de suicidio, aunque no se cuenta con estudios suficientes al respecto. Se inform un deterioro cognitivo persistente en pacientes eutmicos con trastorno bipolar. Dicho deterioro se asoci con el tratamiento con antipsicticos atpicos y fue mayor ante la administracin de olanzapina o risperidona en comparacin con la administracin de quetiapina. Los resultados de un estudio llevado a cabo con pacientes bipolares eutmicos, el empleo adyuvante de pramipexol mejor significativamente la velocidad de procesamiento visual-verbal y la memoria de trabajo. La administracin de lamotrigina, carbamazepina y divalproato se asoci con efectos adversos dermatolgicos y vinculados con reacciones de hipersensibilidad, como erupciones cutneas graves, eritema multiforme, sndrome de StevensJohnson o necrlisis epidrmica txica. La titulacin lenta de la lamotrigina disminuye el riesgo de estas reacciones. La monoterapia con asenapina o su administracin combinada con otras drogas se asoci con somnolencia. Respecto de la aparicin de eventos adversos gastrointestinales, el empleo de carbamazepina de liberacin prolongada se asoci con un nivel significativamente inferior de eventos adversos gastrointestinales en comparacin con la formulacin de liberacin inmediata. Se inform un riesgo de sndrome neurolptico maligno elevado ante la administracin de antipsicticos en pacientes con trastorno bipolar. Tambin se hall una asociacin entre la administracin de aripiprazol y el ndice de acatisia. Finalmente, el empleo de anticonvulsivos y el diagnstico de TBP se asociaron con un riesgo elevado de fracturas. Tanto los antidepresivos como los antipsicticos pueden disminuir la densidad mineral sea. Por lo tanto, se recomienda evaluar la densidad mineral sea en poblaciones susceptibles. Conclusin La presente actualizacin se llev a cabo con el objetivo de agregar informacin nueva a las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con TBP elaboradas por la CANMAT. Ante la falta de respuesta a los frmacos de primera lnea, se recomienda administrar agentes de primera lnea alternativos. Luego, deber optarse por drogas de segunda lnea y, en ltima instancia, de tercera lnea. Dichas estrategias pueden ser complementadas mediante la aplicacin de intervenciones psicosociales, tratamientos alternativos como la TEC y otros agentes experimentales.
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