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PATOLOGIA GENERALE 2 1 LEZIONE 30.10.

2012 Il corso diviso in due parti, vi una parte di oncologia di base basata sulla fisiologia dei tumori, sui meccanismi, sui vari fattori che causano il cancro, le caratteristiche delle cellule neoplastiche, i diversi modelli cancerogenici che si sono succeduti negli ultimi 30/40 anni, ecc. Alcuni dei concetti fondamentali per lo studio delle cellule neoplastiche sono la proliferazione delle cellule, lapoptosi, la trasduzione del segnale soprattutto a valle dei recettori tirosin-chinasici, le proteine-G. Sono tutte cose che spero abbiate ben fisse nella vostra mente perch lalterazione di questi meccanismi sono alla base dell o sviluppo dei tumori, detta trasformazione neoplastica, ma soprattutto sono i bersagli sempre pi numerosi che utilizziamo per poter provare a curare il paziente. Si sta sviluppando sempre di pi lidea di questa medicina personalizzata che prevede che i pazienti debbano essere caratterizzati caratterizzato a livello molecolare, quindi una volta trovati i difetti si capisce quali possano essere le possibilit di intervenire. Vedremo che sempre di pi gli oncologi medici ci chiedono di caratterizzare le alterazioni molecolari dei pazienti per poter poi attuare la cura. Laltro ieri, su Nature uscito un articolo in cui un gruppo di ricercatori hanno caratterizzato 1500 pazienti affetti da cancro al pancreas che uno dei tumori pi mortali e che ha permesso di scoprire alcuni target e alcuni meccanismi che prima non si conoscevano. Questi sforzi che sono stati resi possibili da tecnologie molto costose, impegnative dal punto di vista delle infrastrutture, ovviamente diventa sempre pi vicina alla pratica clinica. Per quanto riguarda la fisiopatologia, gli argomenti che proveremo ad affrontare sono ??? diabete, patologie dellapparato cardiorespiratorio, cute e poi ??? fisiopatologia del sistema immunitario, del sistema cardiocircolatorio che ve la far Torella, ecc (ragazzi perdonatemi ma la registrazione non ottima, comunque sta semplicemente elecando gli argomenti che verranno trattati al corso). Che cos il cancro? una malattia dei geni, la risposta pi corretta che noi possiamo dare, non nel senso che una malattia genetica, ovvero ereditaria, anche se in piccola parte lo , ma nel senso di una malattia somatica dei geni. Per arrivare a questa conclusione ci sono voluti 4000 anni proprio perch una malattia complessa, ci sono pi di 200 tipi di cellule diverse che causano tumore che ha anche una diversit intrinseca, cio lo stesso tumore ha due storie diverse in due persone diverse. Un tumore un tessuto che ha una crescita afinalistica, autonoma perch anche se noi leviamo lo stimolo che ha indotto il tumore le cellule continuano a crescere. Liperplasia ad esempio pu pi o meno svilupparsi e regredire, vedi la ghiandola mammaria che varia con la gravidanza, lutero, cio queste ghiandole aumentano e diminuiscono il loro volume in maniera ormone-dipendente. Questo non succede con un tumore ormone-dipendente pur essendo le cellule sensibili agli ormoni. Dunque ritornando a prima, il tumore una malattia progressiva e soprattutto le alterazioni sono ereditate dalle cellule figlie, ovvero quando la cellula si divide, questa stessa caratteristica che ha la cellula madre passa alle cellule figlie, quindi la crescita espansiva e non controllata, anche se questo tessuto che si viene a formare presenta una somiglianza pi o meno ??? con il tessuto dipendente. Le alterazioni a livello delle funzioni sono quelle che riguardano i fattori di crescita, il controllo della morte, il controllo del differenziamento e della stabilit genomica. Voi sapete che noi abbiamo 46 cromosomi detto diploide, le cellule tumorali invece sono nella maggior parte dei casi iperdiploidi, cio un cariotipo che superiore a 46 appena sotto il doppio di 46 che 92. La cosa importante che non tutte le cellule sono uguali per cui hanno una variabilit enorme nel numero di cromosomi. Per quanto riguarda la nomenclatura i termini tumore e neoplasia sono usati per tutto sia forme benigne che maligne. Tumore vuol dire tumefazione e neoplasia nuova crescita. Il termine cancro, invece, utilizzato per indicare tumori maligni. Esso viene dal greco e ricorda questo KARKINOS che era un granchio gigante nella storia mitologica greca, chiamato in questo modo perch il tumore maligno generalmente invade i tessuti.

Come anticipato nel nostro organismo vi sono pi di 200 tipi cellulari diversi ognuno dei quali pu dare origine a un tipo di tumore differente. Il contributo che stato dato alla ricerca biomedica sul cancro dalla biologia molecolare che i tumori sono una malattia dei geni e questi geni si esprimo o sono inattivati in maniera abnorme e vengono detti oncogni e oncosoppressori. Quando affronteremo la parte molecolare studieremo quali sono le strategie e i farmaci che sono stati prodotti per inattivare questi geni. Gli oncogni sono dominanti, mentre gli oncosoppressorri sono in linea di massima recessiva e quindi devono essere persi tutti e due gli alleli per avere una funzione. Il mentenimento del numero costante delle cellule mantenuto dallequilibrio tra la crescita e la morte cellulare. La regolazione della crescita cellulare avviene tramite il ciclo cellulare dove le cellule passano da una fase di quiescenza (G0) a una fase proliferativa dove le cellule si dividono in due passando per una fase di sintesi del DNA, fino a G2. I nostri tessuti possono essere divisi in tre gruppi. Un gruppo di cellule disposte di solito in ??? in cui vi uno strato basale di cellule proliferanti e poi salendo perdono la capacit differenziativa, maturano, svolgono il loro compito e poi desquamano con un turn-over che varia per lintestino alcuni giorni, per la cute un po di pi, quindi il nostro organismo ha una serie di cellule che ci accompagna per tutta la vita e si duplicano ogni tot giorni. Queste cellule sono progenitori staminali. Poi vi sono cellule, come le cellule basiche, che sono la maggior parte bloccate in G0, come quelle fegato, finch le cellule vengono richiamate in fase G1 e cos si ripristina il parenchima. Abbiamo poi cellule come i cardiomiociti, cellule muscolari e nervose le quali una volta replicate non sono in grado di tornare indietro e quindi non potranno pi dividersi. Alla base di quel processo differenziativo abbiamo delle cellule staminali che sono quelle che ci permettono di poter curare le ferite, di poter mantenere in ordine i nostri organi. Si tratta di cellule che si trovano allinterno di una nicchia, dove la nicchia quella struttura fatta di fibroblasti o cellule di varia natura che istruiscono la cellula staminale, per cui la cellula staminale quiescente che responsabile dellautorinnovamento, self-renewal, cio questa cellula raramente si divide dando origine a due cellule diverse. Si ha una divisione asimmetrica, una cellula rimane staminale e laltra committed a diventare differenziata e va dal compartimento staminale al compartimento di transito o progenitori o TA (transit amplifyng compartment). Si passa da una cellula ad alto potere proliferativo ad una ad alto potere differenziativo. Quindi la cellula staminale pu essere rappresentata da tre caratteristiche: autorinnovamento, capacit differenziativa pi o meno larga e potenziale proliferativo. Nellintestino, ad esempio, abbiamo le cripte che sono le regioni dove vi sono le cellule staminali e i villi dove invece ci sono le cellule assorbenti. Come stata identificata la cellula staminale? In sezione trasversale della plica quindi tagliata a met possibile identificare la cellula staminale denominata +4 a partire dal basso. Essa si divide in maniera asimmetrica, la cellula staminale resta nellanello, quella con potere differenziativo entra nel compartimento di transito, inizia a dividersi, poi si differenzia, diventando poi enterocita espletando la sua funzione. Poi muore e la cellula liberata nel lume intestinale. Negli ultimi anni si scoperto che il cancro non si origina da tutte le cellule, ad esempio difficilmente si origina da una cellula che entrata nel processo differenziativo. Si pensa che la trasformazione avvenga colpendo la cellula staminale vera e propria oppure la cellula nel compartimento di transito, in quanto sono cellule con capacit proliferativa. Ci aspettiamo che la trasformazione della cellula staminale d luogo a tumori molto indifferenziati, la trasformazione delle cellule nel compartimento di transito d luogo a tumori che hanno caratteristiche pi differenziate. Abbiamo detto che la trasformazione neoplastica un processo secondo cui una cellula staminale o progenitrice acquisiscono delle alterazioni genetiche, molecolari che le cambiano e le fanno diventare delle cellule che non rispondono pi a quei segnali normali. Questo importante per due motivi, uno perch molto spesso uno dei problemi dei tumori il problema delle recidive, delle resistenze che si vengono a creare usando dei farmaci. Quello che si iniziato a capire che noi utilizziamo sono la radioterapia che uccide le cellule che stanno attorno, oppure farmaci che interferiscono con la fase M o ??? quindi essenzialmente uccidono cellule che stanno nel compartimento fortemente proliferativo. Noi abbiamo detto che la cellula staminale quiescente e che si divide ogni tanto. Noi non uccidiamo la cellula nella qual avvenuta la

trasformazione (questo uno dei motivi per cui i tumori recidivano, sbagliamo il target cellulare). Il secondo motivo il fatto che le cellule staminali sia normali che tumorali sono ricche di una serie di proteine che sono delle pompe di membrana. Esse sono le ABC con 12 domini di membrana, che sono un gruppo di 7 proteine le quali hanno la funzione di prendere sostanze per portarle fuori. A questa proteina appartiene la MDR-1. Molto spesso la cellula staminale-tumorale fa una divisione simmetrica dando due staminali e quindi lequilibrio nel tessuto cambia molto , perch mentre prima avremo un certo tipo di cinetica, qui avremo un maggior numero di cellule. Possiamo avere una crescita benigna e una crescita maligna. Abbiamo detto che il cancro una malattie dei geni i cui riarrangiamenti causano alterazioni della proliferazione, della sopravvivenza, le cellule proliferano id pi ma muoiono di meno. Un tumore benigno da un punto di vista biologico pu essere maligno dal punto vista clinico. Ad esempio ladenoma dellipofisi un tumore benigno ma localizzato in quel punto maligno. Un meningioma in un punto particolare benigno ma maligno dal punto di vista clinico. Alcuni carcinomi della mammella sono maligni ma possono essere asportati chirurgicamente e quindi avere le caratteristiche cliniche benigne. Circa il 50% dei pazienti a cui viene diagnosticato il cancro hanno metastasi, molte sono diagnosticabili altre invece no. Tenete conto che un tumore di un grammo (circa 10 9 cellule) distribuisce in circolo circa un milione di cellule al giorno. Comunque un paziente con metastasi e uno senza sono curati con metodi diversi. Boveri aveva osservato la presenza di quelli che poi sono stai definiti cromosomi allinterno della cellula ???. Qual la percentuale di tumori che pu essere ereditata? 5 10%. Per la maggior parte dei tumori la loro origine clonale cio si originano da una cellula. La maggior parte delle sostanze cancerogene modificano il DNA. Infine, alcuni tumori possono essere indotti in alcuni animali da virus che portano dei geni che modificati opportunamente possono comportarsi come oncogni. Abbiamo detto che troviamo gli oncogni che sono come degli acceleratori, mentre gli oncosoppressori sono dei freni. Gli oncogeni stimolano le cellule a proliferare. Gli oncosoppressori invece, tengono le cellule sotto controllo da un punto di vista proliferativo. Vi poi un terzo tipo di geni che ??? del DNA (ragazzi non capisco). Secondo voi quanti sono i geni che possono essere modificati in un singolo tumore? Quante mutazioni possiamo avere? Allinizio si pensava fossero 6-7 oggi invece si sa che il numero delle mutazioni che ogni singolo paziente ha, e che sono mutazioni casuali, sono tra le 20 e le 50-60 mutazioni. Il melanoma e il tumore al polmone a piccole cellule ha delle mutazioni pari a un valore sotto a 100. Molte mutazioni vuol dire molti bersagli molecolari per eventuali farmaci. Le cause delle mutazioni sono delezioni, in piccola parte, virus, una parte un po pi consistente. I virus che causano tumori sono HIV ma in maniera indiretta, papilloma, virus dellepatite, Epstein Barr, HTLV-1, poi ci sono i batteri come lHelicobacter pylori, poi alcuni schistosomi. Poi vi il fumo che causa tumore che causa una vera e propria epidemia. Ovviamente c una piccola quota di tumori ereditari, circa il 5-10%. Poi vedremo che ci sono delle sindromi particolari che vengono ereditate secondo le leggi di Mendel, eritroblastoma, la malattia ???, la neurofibromatosi e ce ne sono delle altre che invece, sono rare. Abbiamo poi ad esempio il carcinoma alla mammella, al colon dove i geni sono identificati e pi comuni, la penetranza diversa, non c la corrispondenza esatta tra il gene e la malattia. Si parla anche di suscettibilit. In America le assicurazione non assicurano le malattie dovute a mutazioni in quanto hanno una frequenza molto elevata. Le mutazioni possono essere a singola base, piccole inserzioni o delezioni. In genere succede che queste mutazioni colpiscono i singoli geni. La maggior parte degli oncogni viene identificata attraverso o una mutazione puntiforme che causa una transizione o attraverso addizione o delezione di una singola base che rendono questi geni pi attivi. Infatti, il sistema delle cellule indica che fattori di crescita di tipo peptidico agiscono su recettori di membrana e trasmettono il segnale allinterno della cellula per modificare i fattori di crescita e questo fa in modo che la cellula riprogrammi e si divida. Gli oncogni possono essere fattori di crescita alterati, recettori di membrana alterati, proteine intermedie alterate, fattori di trascrizione alterati. Questi sono tutti pi attivi e quindi il tipo di attivazione che caratterizza un oncogne una mutazione attivante che si definisce loss of function. Gli oncogni hanno tutti una mutazione su un singolo allele perch dominante. Viceversa, nel caso degli

oncosoppressori, il tipo di mutazione inattivante e c bisogno di inattivare i due alleli. Anche gli oncosoppressori agiscono sulla via precedente con la differenza che sono degli inibitori. Il cancro si origina da accumulo di mutazioni multiple, per cui lorigine a partire da una cellula e quindi possiamo dire che una malattia, nella stragrande maggioranza dei casi, di origine clonale. Nellambito per, della sua crescita clonale, queste cellule acquisiscono fenotipi differenti. Inoltre, un processo a pi stadi che sono la trasformazione, pi o meno crescita in situ, acquisizione della capacit di emigrare, lo sdifferenziamento e linvasione della membrana basale. A ognuno di questi passaggi corrisponde una o pi mutazioni. Questa una cosa che stata gi osservata negli anni 90. Il primo modello che stato fatto da ??? Essi hanno studiato centinaia di casi diversi di patologie progressive nel colon, carcinoma invasivo, metastatico, ecc Ad ognuno di questi hanno associato dei cambiamenti morfologici e molecolari. Quello che si visto che il cancro si genera con pi stadi perch ad ogni tipo di mutazione associato un particolare passaggio. Ad esempio alterazioni del cromosoma 5, la mutazione del gene K-ras, mutazione del gene p53.inoltre, ogni tumore caratterizzato da mutazioni diverse anche nellambito della stessa patologia. (mostra un lucido in cui si mettono in evidenza come il carcinoma al polmone e al colon hanno mutazioni diverse). Hanno una origine monoclonale ed stato stabilito da un esperimento fatto negli anni 60 che ha riguardato le donne (tumori dellutero). Poich le donne hanno due cromosomi X possibile tracciare lorigine delle cellule marcando il marcatore eterozigote sul cromosoma X. Se il tumore non ha una origine monoclonale, in una donna che non ha un marcatore eterozigote, il suo tumore deve essere rappresentato da due tipi di cellule esattamente nella stessa maniera, 50% di un tipo e 50% di un altro. Se il tumore, invece, origina da una stessa cellula si inattiva o il cromosoma X materno o quello paterno. I tumori sono da un punto di vista genetico originati da ununica cellula. Questo poi stato confermato con la PCR. Tutti gli arrangiamenti delle leucemie, ad esempio quelli che coinvolto il cromosoma 9, 22 della leucemia mieloide cronica, ha unorigine monoclonale. I tumori nascono da ununica cellula ma poi diventano eterogenei perch acquisiscono nuove mutazioni. Vediamo che i carcinomi sono tumori epiteliali, sono quelli pi comuni (circa 80%), poi abbiamo i sarcomi di origine mesenchimale (quelli dellosso, del tessuto muscolare o del tessuto adiposo), infine abbiamo tumori delle cellule ematopoietiche che dividiamo in leucemie, quando si originano dai precursori che si trovano nel midollo, e linfomi di solito solido quando si originano dalle cellule B e T che invece si trovano negli organi linfoidi periferici. I tumori sono pericolosi perch possono invadere e diventano sistemici e non sono pi curabili. Questo avviene quando il tumore entra nella corrente sanguigna, nel circolo linfatico e viene distribuito ai vari organi. Vediamo come nella cute vi sono le cellule basali che sono staminali dellepidermide. Queste cellule si dividono in maniera asimmetrica ed entrano nel processo di differenziazione, acquisiscono la citocheratina, desquamano e muoiono. Se invece, abbiamo una crescita cancerosa si parte dalle staminali o dalle progenitrici. Quando abbiamo il carcinoma che non ha rotto la membrana basale si parla di carcinoma in situ. Poi invade e che quindi entra nelle strutture sottostanti e ha accesso al sangue e alla linfa. Si entra nella circolazione generale, e abbiamo detto che un meccanismo quasi inefficiente perch milioni di cellule vengono pompate nella circolazione ma pochissime possono dare metastasi. Questo meccanismo quello che divide tumori benigni e maligni. Inoltre, fino ad ora abbiamo parlato di cellula epiteliale che viene trasformata, oggigiorno si scoperto che non vero e negli ultimi anni quello che si capito che lambiente stromale che fatto di vasi, macrofagi, fibroblasti (durante linfiammazione diventano miofibroblasti che hanno caratteristiche maligne, tale trasformazione indotta dalle citochine)viene corrotto dalle cellule tumorali, cio obbligano le cellule dello stroma a secernere sostanze importanti per il tumore. Tra queste sostanze vi sono le citochine che inibiscono la risposta immune, citochine che servono per la crescita tumorale, proteasi che servono per rompere il tessuto e permettere linvasione e soprattutto per degradare la matrice (fatta da proteoglicani, molecole cariche negativamente che legano i fattori di crescita) allinterno della quale sono conservati fattori di crescita. Questo un meccanismo

che rappresenta il carcinoma alla prostata e alla mammella. Losso una matrice ricca di fattori di crescita e il tumore capace di degradarlo. Il cancro un organo che comprende vasi, fibroblasti (CAF), macrofagi (TAM), cellule dendritiche, linfociti e cellule di vario genere. Per distinguere i tumori benigni da quelli maligni essenzialmente la differenza che il maligno metastatizza. Nel tumore benigno le cellule sono simili tra di loro racchiuse da una capsula fibrosa che in genere la reazione del nostro organismo. Ladenocarcinoma presenta i nvece cellule apoptotiche, necrotiche, non c la capsula fibrosa, ecc. i tumori benigni prendono il suffisso oma, mentre quelli maligni prendono la parola carcinoma se il tumore di origine epiteliale, sarcoma se di origine mesenchimale e blastoma il suffisso che caratterizza tumori di vario genere, ad esempio il retinoblastoma, glioblastoma, neuroblastoma. Nellambito dei carcinomi distinguiamo due tipi quello di origine ghiandolare che prende il nome di adenocarcinoma e quello di origine a partire dagli epiteli di rivestito detto carcinoma squamoso. Per quanto riguarda i sarcomi ricordiamo i fibrosarcomi se hanno origine dai fibroblasti, liposarcomi dal tessuto adiposo, condrosarcomi dal tessuto cartilagineo, osteosarcomi, ???sarcomi se hanno origine dal tessuto muscolare liscio, rabdomiosarcomi dal tessuto muscolare cardiaco. Il suffisso blastoma usato per i tumori di origine embrionale. tra le metodologie diagnostiche abbiamo la citologia, listologia, immunoistochimica per evidenziare dei marcatori tumorali. Nella citologia ricordiamo il test di Papa Nicolao, pap test. Attraverso uno striscio di cellule prelevate dalla vagina o dalla cervice uterina si possono osservare delle variazioni morfologiche. Le cellule normali presentano omogeneit, cellule grandi con molto citoplasma e nucleo piccolo per poi passare ad una cellula tumorale che diventa ipercromica con nucleo enorme. Tale test cambiato molto e si scoperto che tale tumore causato quasi sempre dal papilloma virus, per cui a tale test si aggiunge anche la genotipizzazione del virus. Per quanto riguarda listologia, si guarda larchitettura del tessuto. Si nota perdita della struttura, della funzione, dellorganizzazione generale dellorgano, invasione della lamina basale e invasione dei vasi. (mostra un lucido con tumore alla cervice uterina mettendo in evidenza la presenza di tumori benigni o maligni). Si ha variazioni di grandezza, del numero e del differenziamento. Iperplasia, displasia e metaplasia sono stadi iniziali di un tumore. Nella displasia rispetto alliperplasia aumenta il numero di cellule e cambia la morfologia. Vedete come la displasia lieve si trasforma in displasia severa e poi si passa al tumore maligno invasivo. (mostra dei lucidi che raffigurano vari tumori). Queste caratteristiche microscopiche permettono di fare due tipi di classificazione diversa, che la gradazione o GRADING e la stadiazione o STADING. Quello che accade che esiste una correlazione tra la sopravvivenza dei pazienti rispetto al grado del tumore. Un tumore di basso grado d una sopravvivenza maggiore. Come si calcola il grado? Il grading unanalisi patologica delle caratteristiche delle cellule dei tessuti a livello istologico. Andiamo a vedere qual la percentuale di pi sezioni di uno stesso tumore di tubuli. Tumori pi differenziati hanno la capacit di fare tubuli e tumori meno differenziati ne fanno di meno. Se noi abbiamo 75% di tubuli diamo un certo punteggio, se la percentuale scende il punteggio aumenta. Poi andiamo a vedere il ??? che la variabilit morfologica del tumore. Tumori pi aggressivi hanno pi mitosi. Gli score si sommano e si d un valore. Score 5 di grado 1, score 6/7 di grado 2, 8/9 di grado 3. Vedete nel carcinoma della mammella la sopravvivenza a 5 anni del 95% nel caso di grado 1 e del 50% nel caso di grado 3. Laltro livello importante lo stading che risponde a quanto il tumore ha invaso, quanto profondo, coinvolgimento ai linfonodi e si usano le lettere T per tumore, N che riguarda il coinvolgimento linfonodale e infine, M per metastasi. un tipo di classificazione TNM. Vi una TNM clinica, una TNM che passa dallanatomopatologo e combinate assieme si definisce il tumore. Al diminuire della grandezza del t umore aumenta la sopravvivenza. Se osserviamo un tumore stadio 3-4 vediamo come la sopravvivenza si abbassa. Il cancro una malattia degli anziani. Negli anni 30 era una malattia sconosciuta anche perch non si fumava. Vedete come per due tumore frequenti colon e mammella a partire dai 40 anni le curve di incidenza aumentano. Tenete presente che in questaula il 50% si ammaler di tumore. (mostra un lucido con

lincidenza dei vari tipi di tumore dagli anni30). Lincidenza del cancro alla mammella rimasto invariato, mentre lincidenza di cancro allutero diminuisce. Lincidenza del carcinoma allo stomaco diminuisce per lavvento delluso del frigorifero. In giappone si muore ancora per questo tipo di tumore, perch mangiato molto pesce conversato sotto sale che danneggia la mucosa gastrica. Se vedete, il carcinoma dello stomaco diffuso in Giappone, mentre in Europa e stati uniti abbiamo in eccesso cancro della prostata, della mammella, del colon perch il tipo di dieta di carne animale, grassi saturi, ecc rende molto di pi a rischio la salute. Melanoma in Australia perch sono pi esposti al sole. Cosa succede se un giapponese va a vivere negli Stai Uniti? Alla seconda generazione si prendono i rischi relativi a quel paese di contrarre quel tipo di tumore. Qualcuno chiede perch vi una aumentata incidenza di tumore al fegato in Cina. Il prof risponde che vi sono due motivi, il primo il virus dellepatite che endemica e la presenza di ASPERGILLUS FLAVUS che produce una aflotossina che si lega al DNA al codone 249 del gene p53.