Flores Leyva Silvia Bertha BALSAS LIPIDICAS El concepto de segregacin de lpidos fue retomado por Simons y van Meer

(1988) en su modelo de microdominios lipdicos, el cual postularon a partir de sus estudios sobre la distribucin diferencial de esfingolpidos hacia la membrana apical de clulas epiteliales. En dicho modelo, se plantea el ensamblaje de microdominios de esfingolpidos de manera especfica en la monocapa luminal de la membrana del aparato de Golgi, donde operaran como centros de reclutamiento de aquellas protenas destinadas a incorporarse a la monocapa externa de la membrana apical de dichas clulas. Un elemento adicional al modelo de la estructura de las membranas biolgicas, el colesterol, fue incorporado ms tarde por Simons e Ikonen (1997) como un importante coorganizador de nanodominios o balsas lipdicas. El planteamiento de estos autores es que los complejos de glicoesfingolpidos-colesterol se mantienen estrechamente empaquetados y se comportan como unidades o balsas dentro de la monocapa externa de la membrana plasmtica. A pesar que desde 1973 ya se haban expuesto consideraciones tericas que predecan el que la fase ordenada de la monocapa externa podra inducir el empaquetamiento de regiones de la monocapa interna correspondiente, hasta mediados de los aos 1990s la posible existencia de balsas se hallaba confinada a la monocapa externa de las membranas biolgicas. Posteriormente, se ha mostrado que una organizacin equivalente de nanodominios est tambin presente en la monocapa citoplsmica, a pesar de que esta ltima es pobre en esfingolpidos, especialmente en esfingomielina. Sin embargo, ni su correspondencia fsica con las balsas de la monocapa externa, ni sus propiedades y componentes estructurales han sido totalmente caracterizados. Otro aspecto importante de este modelo tiene que ver con la interaccin que se da entre protenas y balsas lipdicas; donde slo algunos elementos proteicos son incluidos o anclados a las balsas, mientras que otros son excluidos de sus lmites en funcin de su naturaleza molecular y de sus propiedades termodinmicas. Ms recientemente, se ha consensuado la redefinicin del concepto de balsas lipdicas (lipid rafts) en favor del de balsas de membranas (membrane rafts): Las balsas de membrana son dominios pequeos (10-200 nm), heterogneos, altamente dinmicos, enriquecidos en esteroles y esfingolpidos que compartimentan procesos celulares. Estas pequeas balsas pueden, eventualmente, ser estabilizadas para formar plataformas de mayor tamao a travs de interacciones protena-protena y protenalpido. Es importante sealar que esta definicin, dada la necesaria inclusin de esfingolpidos, excluye a los dominios ordenados de la capa interna de la membrana plasmtica como balsas de membrana. A la fecha, se reconocen dos tipos de balsas de membrana: balsas planas y caveolas. Las primeras estn alineadas en el plano de la membrana y su caracterizacin ha sido muy difcil debido a su pequeo tamao (10-200 nm) y gran dinamismO. Las caveolas, por su parte, corresponden a invaginaciones de la membrana plasmtica (50-100 nm de dimetro) y, aun cuando estn involucradas en los procesos de transcitosis y potocitosis, muestran un dinamismo mucho menor que el de las balsas planas (15). Una caracterstica distintiva de las caveolas es su asociacin con protenas de soporte relativamente pequeas (21-24 kDa) denominadas caveolinas, las cuales contribuyen a estabilizar su estructura a travs de su interaccin con la monocapa interna de la membrana plasmtica. Las caveolinas funcionan como estructuras de andamiaje para diversas protenas de sealizacin y como transportadores del colesterol (sintetizado de novo) desde el retculo endoplsmico hacia la membrana plasmtica. Se han identificado tres isoformas de caveolinas. Dos de ellas se expresan ubicuamente (Cav-1 y Cav-2), mientras que la expresin de la tercera (Cav-3) est restringida a miocitos cardiacos y esquelticos

(19). En neuronas, las caveolinas generalmente estn ausentes, aunque se ha reportado un grupo de protenas anlogas denominadas flotilinas (18). La significancia funcional de las balsas lipdicas es un tema vigente y de gran inters debido a la propuesta de que la compartimentacin subcelular de procesos podra acompaarse de un incremento en su especificidad y eficiencia (18, 20).

Tipos de balsas de membrana. La membrana plasmtica incluye dos tipos de balsas de membrana: planas y caveolas. En ambos, se destaca la presencia de colesterol, esfingomielina y protenas asociadas. Se ilustra tambin la localizacin especfica de caveolina en caveolas.

PROBLEMAS DEL MODELO DE BALSAS DE MEMBRANA Una crtica inicial muy fuerte al modelo de balsas tiene que ver con el aislamiento y caracterizacin de los dominios de membrana resistentes a detergentes (MRDs), definidos operacionalmente como balsas lipdicas. Diversos autores han argumentado que los MRDs corresponden a agregados de dominios de membranas promovidos por las condiciones establecidas durante su aislamiento (es decir, uso de Tritn X-100 a 4C; ambos tratamientos inducen cambios de fase) y no necesariamente al estadio que tales dominios pudieran haber guardado previo a su aislamiento. Otro cuestionamiento importante se refiere a la localizacin que guardan las protenas transmembranales (por ejemplo: receptores, canales inicos, ATPasas o acarreadores) en el plano de la membrana. Con respecto a la posibilidad de que su insercin pudiera darse al interior de las balsas de membrana,

se han esgrimido argumentos termodinmicos que sealan la baja probabilidad de este evento. Sin embargo, tambin existe un cmulo de evidencias bioqumicas y biofsicas que sustenta su insercin en tales dominios de la membrana. Ms an, se ha propuesto que su incorporacin pudiera ser un factor clave en el establecimiento y patrn de distribucin de las balsas en la membrana plasmtica. El ensamble de ciertas protenas al interior de las balsas de membrana pudiera ser, asimismo, condicin indispensable para promover su funcionalidad. Una hiptesis muy provocativa con relacin al proceso de incorporacin de protenas a las regiones ordenadas de la membrana refiere a un proceso jerrquico en el que la etapa inicial correspondera a la asociacin de protenas individuales con una cubierta o monocapa lipdica (lipid shell) enriquecida en glicoesfingolpidos y colesterol (~7 nm), lo que facilitara su incorporacin a balsas de membrana de mayor tamao (50-200 nm) y eventualmente, su confluencia en plataformas funcionales asociadas a procesos de sealizacin y/o trfico de membranas. Finalmente, tampoco se descarta la posibilidad de que las protenas transmembranales pudieran localizarse en la frontera comn entre las regiones desordenadas y las balsas de membrana.Con respecto a las denominadas protenas perifricas (no transmembranales) asociadas a la membrana plasmtica, es generalmente aceptado que stas se particionan en los dominios ordenados y/o las MRDs como resultado de su fuerte anclaje a la monocapa exterior a travs de anclas lipdicas de glicosilfosfatidilinositol (GPI) o bien, mediante su asociacin a la monocapa interna va procesos de acilacin o prenilacin (16) (Fig. 1). Ejemplos representativos de protenas perifricas asociadas a la monocapa interna de la membrana plasmtica son las protenas de la familia Src, la subunidad de las protenas G, las flotilinas (a travs de sus procesos de acilacin), caveolinas (mediante su unin al colesterol) y anexinas (por medio de su asociacin con fosfolpidos).