16 INVESTIGACIN Y CIENCIA, marzo 2012

Marzo 2012, InvestigacionyCiencia.es 17

BI OLOG A
UN NUEVO CAMINO
HACIA LA LONGEVIDAD
Se ha descubierto un mecanismo ancestral que retarda
el envejecimiento. Los frmacos con capacidad de modularlo
podran muy bien posponer el cncer, la diabetes
u otras enfermedades propias de la tercera edad
David Stipp
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Scott, de la Marina Real canadiense, zarp de Hali-
fax, en Nueva Escocia, para realizar una expedicin
de cuatro meses. Comandados por Stanley Skoryna,
catedrtico de la Universidad McGill, el equipo de
8S cicnlfcos quc iba a boido pailio lacia la isla
de Pascua, un territorio volcnico que emerge del
occano Pacfco a 8uu lilomclios dc la cosla dc Clilc. Sc laba
planeado construir un aeropuerto en la remota isla, famosa por
sus mislciiosas csculluias dc cabczas cnoimcs, y cl iupo quc-
ia csludiai su cnlc, Foia y fauna, quc sc manlcnan casi ais-
lados de la modernidad.
Los islcos iccibicion caluiosamcnlc al cquipo dc Sloiyna,
que se trajo cientos de especmenes de plantas y animales, as
como mucslias dc sanic y saliva dc los 9+9 icsidcnlcs. Sin cm-
baio, cl mcoi lallazo lo apoilo un lubo dc cnsayo llcno dc
liciia: conlcna una baclciia quc sinlclizaba un compucslo qu-
mico defensivo con una propiedad extraordinaria, la capacidad
de prolongar la vida en diversas especies.
En la aclualidad, vaiios cquipos lan dcmosliado quc la sus-
lancia, dcnominada iapamicina, lacc aumcnlai la cspcianza dc
vida mxima dc ialoncs dc laboialoiio. A mcnudo, alunas afi-
macioncs poco fablcs sobic cl icliaso dcl cnvcccimicnlo sc ic-
fcicn a dalos quc indican un incicmcnlo cn la cspcianza mcdia
dc vida, alo quc sc pucdc conscuii mcdianlc anlibiolicos u
olios fimacos quc cvilan la mucilc picmaluia pcio no inFuycn
sobic cl cnvcccimicnlo. Poi cl conliaiio, un aumcnlo dc la cs-
peranza de vida mxima (que a menudo se calcula como el pro-
mcdio dc la cdad alcanzada poi cl dicz poi cicnlo dc la pobla-
cin que ms aos vive) es una caracterstica distintiva de un
icliaso cn cl cnvcccimicnlo. Ninn olio fimaco la piolona-
do de forma tan contundente la esperanza de vida mxima en
mamfcios. Poi lanlo, cl cxilo coscclado cn ialoncs la cambia-
do cl panoiama dc la cionloloa, quc busca una foima scnci-
lla de aplazar la senectud, no solo para aumentar la longevidad
sino paia cvilai muclas dc las cnfcimcdadcs asociadas a la cdad
avanzada, dcsdc las calaialas lasla cl cncci.
Duianlc aos, la cspcianza poi dcscubiii compucslos quc
aplazaian la scncclud laba sufiido allibaos. El oplimismo sc
dispaio con la idcnlifcacion dc mulacioncs cnicas quc pio-
lonaban la cspcianza dc vida mxima cn animalcs y con cl
dcscubiimicnlo dcl modo cn quc la icsliiccion caloiica ccica
cl mismo cfcclo cn numciosas cspccics. Sin cmbaio, los pio-
gresos, con todo lo que prometan, no dieron con ningn me-
dicamento que pudiese estirar el lmite mximo de la vida de
un mamfero. Aunque la restriccin calrica ejerce ese efecto
y, adcms, icliasa cl cncci, la ncuiodccnciacion, la diabclcs
y otras enfermedades relacionadas con la edad en ratones, en
la mayora de los casos, someterse a dietas muy rigurosas no
consliluyc una opcion viablc.
En 2uu6 paicca quc cl icsvcialiol, cl famoso compucslo dcl
vino tinto que reproduce algunos de los efectos de la restric-
cin calrica en ratones, permitira traspasar la frontera de la
scncclud lias dcmosliaisc quc climinaba los cfcclos pciudi-
cialcs dc las diclas iicas cn iasa. Pcio ms laidc sc obscivo
quc lal suslancia, quc sc cicc acla sobic cicilas cnzimas, las
siilunas, no loiaba piolonai la cspcianza dc vida mxima
de ratones que seguan una dieta normal. El decepcionante pa-
noiama sc ilumino dc nucvo cuando a mcdiados dc 2uu9 sc
anunciaion los icsullados oblcnidos con la iapamicina. Una
lcina dc laboialoiios publicaion dc foima conunla quc cl com-
pucslo piolonaba un J2 poi cicnlo la cspcianza dc vida mxi-
ma dc los ialoncs cn lics cxpciimcnlos paialclos fnanciados
por el Instituto Nacional del Envejecimiento de EE.UU. Y no
solo cso, paia asombio dc los cionloloos, cl fimaco aumcn-
laba cn un lcicio la supcivivcncia mcdia dc ialoncs dc avanza-
da edad, en principio demasiado envejecidos como para poder
responder al tratamiento.
El estudio de la capacidad de la rapamicina para alargar la
vida cn mamfcios la llcvado a faisc cn un mccanismo con
ms de mil millones de aos de antigedad que parece regular
cl cnvcccimicnlo cn ialoncs y olios animalcs y quc lambicn
podia laccilo cn los lumanos. Sus clcmcnlos piincipalcs son
la protena TOR (target of rapamycin, la diana de la rapamici-
na) y cl cn quc la codifca. Hoy cn da, la piolcna sc csl in-
vcsliando cn piofundidad cn los mbilos dc la cionloloa y
medicina aplicada. Cada vez ms estudios realizados en anima-
lcs y lumanos indican quc la inlibicion dc la vcision dc csla
protena en clulas de mamferos (mTOR) reduce el riesgo de
padecer las principales dolencias asociadas a la edad, entre ellas
cl cncci, las cnfcimcdadcs dc Alzlcimci y dc Pailinson, la dc-
cnciacion miocidica, la diabclcs dc lipo 2, la oslcopoiosis y
la dccnciacion maculai. El amplio abanico dc sus posiblcs cfcc-
los lacc pcnsai quc si sc dcscubiicscn mcdicamcnlos quc ac-
luaian sobic mTOR, sciviian paia ialcnlizai cl pioccso dc cn-
vcccimicnlo cn los lumanos, lal y como lacc la iapamicina cn
ialoncs y olias cspccics, una posibilidad con piofundas icpci-
cusiones en la medicina preventiva. (La propia rapamicina, por
dcsiacia, picscnla cfcclos sccundaiios quc laccn dcscailaila
cn los cnsayos cn lumanos).
Un pionoslico scmcanlc ya sc laba icalizado paia cicilos
fimacos quc aclan sobic olias molcculas, cn pailiculai sobic
David Stipp es .ec+c|c. c|ec|||cc, es,ec|+||.+cc
ec e.cc|c|c|+ cesce |c+|es ce |cs +cs ccec|+.
En 2009 se descubri un frmaco, la rapamicina,
que prolongaba la vida de los ratones al interferir
con la actividad de la protena TOR de mamferos
(mTOR). El hallazgo constituye la prueba ms convin-
cente hasta la fecha de que se puede retrasar el enve-
jecimiento de los mamferos con frmacos.
Ello despert el inters por descubrir el papel de
mTOR en la senectud. El resultado tambin hizo
plantear otra pregunta: Por qu la eliminacin del
crecimiento y multiplicacin celular (uno de los
efectos de la inhibicin de mTOR) aumenta la espe-
ranza de vida?
La investigacin en torno a esa cuestin podra
llevar al desarrollo de medicamentos que poster-
garan o mitigasen las enfermedades asociadas al
envejecimiento, como el alzhimer, el cncer o la
|usulc|euc|a carc|aca, c |uc|usc auaeutarau |a |cu-
gevidad humana.
EN S NTESI S
Marzo 2012, InvestigacionyCiencia.es 19
las sirtunas. Qu tiene de especial entonces mTOR? El descu-
biimicnlo dc una suslancia quc piolona la cspcianza dc vida
mxima dc un mamfcio al acluai sobic mTOR sinifca quc la
molcula desempea una papel fundamental en el envejecimien-
lo dc los mamfcios. Poi lanlo, loy sc csl ms ccica quc nun-
ca dc lallai foimas dc ponci ficno a la scnilidad.
CMO FUNCIONA TOR?
Los cfcclos dc TOR sobic cl cnvcccimicnlo sc dcscubiicion
cuando la expedicin de Skoryna entreg sus muestras de sue-
lo a los anliuos Laboialoiios Aycisl dc Monlical. Dcsdc cl dc-
cenio de los cuarenta del siglo , la indusliia faimacculica la-
ba idcnlifcado vaiios anlibiolicos cn cl suclo, poi lo quc los
laboialoiios cxaminaion las mucslias cn busca dc compucslos
anlimiciobianos.
En J972 cxliacion un inlibidoi fnico. Lo dcnominaion
iapamicina (Rapa Nui cs cl nombic quc los nalivos dan a la isla
dc Pascua). En un piincipio, Aycisl cspciaba ulilizailo paia lia-
tar las infecciones por levaduras. Pero entonces, los que estu-
diaban sus piopicdadcs cn cullivos cclulaics y cn cl sislcma in-
munilaiio dc animalcs dcscubiicion quc la suslancia ficnaba
la piolifciacion dc las cclulas inmunilaiias, lo quc lizo oiicn-
lai su dcsaiiollo lacia la picvcncion dcl icclazo dc oianos
liasplanlados. En J999 la iapamicina iccibio la apiobacion dc
la Agencia Federal de Frmacos y Alimentos de EE.UU. para su
uso cn pacicnlcs a los quc sc laba liasplanlado un iion. En
cl dcccnio dc los oclcnla sc icvclo quc cl fimaco lambicn in-
liba cl ciccimicnlo lumoial, y dcsdc 2uu7 sc lan apiobado dos
dciivados (lcmsiiolimus dc Pfzci y cvciolimus dc Novailis) paia
el tratamiento de diversos tipos de cncer.
Paia los bioloos, la capacidad dc la iapamicina dc icducii
la piolifciacion dc lcvaduias y cclulas lumanas icsullaba fas-
cinanlc; sc pcnso quc la suslancia dcba dc inac-
tivar un gen regulador del crecimiento conserva-
do a lo largo de los mil millones de aos de evo-
lucion quc scpaian las lcvaduias dc los lumanos.
En J99J, cl cquipo dc Miclacl N. Hall, dc la Uni-
vcisidad dc Basilca, idcnlifco la diana anccslial
al dcscubiii quc la iapamicina inliba los cfcclos
de dos genes, TOR1 y TOR2, que dirigen el creci-
miento en levaduras. Tres aos ms tarde, varios
invcsliadoics, cnlic cllos Sluail Sclicibci, dc la
Univcisidad Haivaid, y David Sabalini, loy cn cl
Inslilulo Wlilclcad paia la Invcsliacion Biomc-
dica cn Cambiidc, Massaclusclls, aislaion dc
forma independiente el gen TOR de mamferos.
En la aclualidad sc sabc quc numciosas cspccics
de gusanos, insectos y plantas poseen genes TOR
que controlan el crecimiento celular.
En la dccada dc los novcnla sc alondo cn
el conocimiento de las funciones del gen tanto
en las clulas como en el organismo entero, mu-
clas dc las cualcs inFuan cn llima inslancia
cn cl cnvcccimicnlo. En conciclo, sc dcscubiio
quc cl cn codifca una cnzima quc inlciacciona
en el citoplasma con otras protenas para formar
un complejo, TORC1, que supervisa numerosas
actividades celulares relacionadas con el creci-
micnlo. La iapamicina afccla sobic lodo a
TORCJ. La cnzima TOR lambicn foima pailc dc
un segundo complejo, menos conocido, denomi-
nado TORC2.
Adcms, sc obscivo quc TOR funcionaba como un scnsoi dcl
cslado nuliicional. Cuando lay abundancia dc alimcnlo, su ac-
tividad aumenta, lo que empuja a las clulas a producir ms
protenas y a dividirse. Pero si la comida escasea, TOR se apa-
cigua y frena la sntesis de protenas y la divisin celular, lo que
pcimilc cconomizai iccuisos. Al mismo licmpo, sc inlcnsifca
la autofagia, proceso en el que las clulas degradan sus compo-
nentes defectuosos, como protenas deformes o mitocondrias
disfuncionalcs. Ello cncia subpioduclos apiovcclablcs como
combusliblc o malciialcs dc consliuccion. Los ialoncs iccicn
nacidos dcpcndcn dc la aulofaia paia oblcnci cncia anlcs
dc iniciai la laclancia. Cuando vuclvc a labci comida, cl cqui-
libiio cnlic TOR y la aulofaia sc invicilc: la aclividad dcl pii-
mero aumenta y la segunda se reduce.
Tambicn sc dcscubiio quc las iulas dc scalizacion diiiidas
poi TOR y poi la insulina cn animalcs sc lallaban inlciiclacio-
nadas. La insulina, loimona libciada poi cl pncicas dcspucs
dc una incsla, advicilc al msculo y a olias cclulas quc absoi-
ban lucosa dc la sanic paia oblcnci cncia. Pcio, adcms, la
insulina es un factor de crecimiento: ella y otras protenas re-
lacionadas ayudan a acelerar la ruta TOR, un comportamiento
que lleva a las clulas del organismo a crecer y proliferar en
respuesta a un aporte de nutrientes. Otra caracterstica impor-
tante para la salud reside en la conexin entre la ruta de TOR
y la dc la insulina, quc incluyc un buclc dc iclioinlibicion: con
la cslimulacion dc TOR las cclulas sc vuclvcn mcnos scnsiblcs
a las scalcs dc la insulina. Poi lanlo, cuando cxislc una sobica-
limentacin crnica, TOR se activa en exceso y las clulas res-
pondcn cada vcz mcnos a la insulina; dc lcclo, csa icsislcncia
a la insulina puede dar lugar a un aumento de la glucosa en san-
ic y a la diabclcs, adcms dc olias cnfcimcdadcs iclacionadas
con el envejecimiento, como las cardiopatas.
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Ratones longevos
En 2009, tres experimentos paralelos en ratones demostraron que un fr-
maco, la rapamicina, prolongaba la esperanza de vida mxima de los ani-
males entre un 9 y un 14 por ciento. (La esperanza de vida mxima corres-
ponde a la media de edad del 10 por ciento de la poblacin que ms tiempo
vive). Por primera vez, un frmaco haba aumentado de forma notable la
longevidad mxima de un mamfero. La proeza gener expectativas de que,
algn da, un simple medicamento lograra retrasar el envejecimiento humano
y proteger la salud en la tercera edad, aunque los efectos secundarios de la
rapamicina tal ve hagan descartar esa sustancia para tal fn.
PUNTO DE I NFLEXI N
0 300 600 900 1200 1500 Da
Todos los estudios
Estudio n.
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Estudio n.
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Estudio n.
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Todos los estudios
Estudio n.
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Estudio n.
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Estudio n.
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Hembras
Machos
Grupo de control Con rapamicina
Incremento
del 14%
Incremento
del 9%
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Aparte de reaccionar ante la escasez de nutrientes, TOR tam-
bicn lo lacc anlc olios lipos dc cslics cclulai, como una baa
concentracin de oxgeno o lesiones en el ADN. Por regla gene-
ral, cuando las clulas se percatan de alguna amenaza para su
supcivivcncia, la aclividad dc TOR amaina. Dcbido a la mcnoi
pioduccion dc piolcnas y piolifciacion cclulai, sc libcian iccui-
sos quc la cclula canaliza lacia la icpaiacion dcl ADN u olias
mcdidas dcfcnsivas. Esludios llcvados a cabo cn la mosca dcl vi-
nagre indican que, a medida que la sntesis proteica se va res-
liinicndo duianlc csc cslado dc alcila ioa, lambicn sc mo-
difca cl lipo dc piolcnas quc sc fabiican. Dc modo sclcclivo, sc
producen componentes clave de las mitocondrias, lo que quizs
ayude a las clulas a rejuvenecer sus sistemas energticos. Sin
duda, csa icspucsla polifacclica al cslics dcbio suiii a lo laio
dc la cvolucion paia ayudai a las cclulas a luclai conlia las con-
dicioncs advcisas pcio, dc foima involunlaiia, lambicn las la
foilalccido paia lacci ficnlc a los csliaos dcl licmpo.
LA RELACIN CON LA SENECTUD
La idea de que TOR interviene en el envejecimiento se remonta
al dcccnio dc los novcnla, cuando sc dcscubiio quc las cclulas
dcspiovislas dc nuliicnlcs icliasaban su ciccimicnlo mcdianlc
la inlibicion dc TOR. Los cionloloos laban obscivado un fc-
nomcno scmcanlc con anlciioiidad: cn J98, cl nuliicionisla
Clive McCay, de la Universidad Cornell, demostr que al ofrecer
una dicla dcfcicnlc a ialas ovcncs, cslas ciccan ms dcspacio
y vivan muclo ms licmpo. Dcsdc cnlonccs, sc la dcmosliado
que la restriccin calrica prolonga la esperanza de vida mxi-
ma de distintas especies, entre ellas, levaduras, araas y perros;
las piucbas picliminaics indican quc los simios icaccionan dc
igual modo. Normalmente, una reduccin de un tercio del apor-
te calrico normal en una edad temprana aumenta la esperan-
za dc vida mxima cnlic un 8u y +u poi cicnlo, apaicnlcmcnlc
al postergar el deterioro asociado al envejecimiento. En estudios
dc icsliiccion caloiica a laio plazo icalizados con macacos Rlc-
sus, los animales ancianos poseen una salud extraordinaria y un
aspecto joven para su edad.
La estrategia no siempre funciona (en algunas cepas de ra-
loncs dc laboialoiio acoila la vida), pcio cada vcz ms dalos in-
dican quc una dicla lipocaloiica mcoia la salud dc las pciso-
nas de edad avanzada, tal y como sucede en los simios. Por tan-
lo, la idcnlifcacion dc compucslos quc imilcn los cfcclos dc la
icsliiccion caloiica sin piovocai lambic consliluyc cl sanlo
grial de la gerontologa.
A comienzos de la dcada de 2000, el conocimiento que se
lcna sobic la funcion dc TOR laca sospcclai quc la supic-
MECANI SMO
Las dos caras
de la molcula
TOR
La rapamicina prolonga la vida de
levaduras y animales al inhibir la
protena TOR; la restriccin calrica
tambin ralentiza el envejecimiento,
en parte, al actuar sobre TOR.
La investigacin sobre la funcin
de la protena en las clulas y sobre
el modo en que su inhibicin alarga
la vida indican que TOR posee dos
facetas, una positiva y otra negativa.
Al principio de la vida constituye un
sensor del estado nutricional, un as-
pecto fundamental durante el creci-
miento y desarrollo del organismo
(izquierda). Sin embargo, despus
de la madurez, su actividad conti-
nuada perjudica las funciones celu-
lares y, por tanto, lesiona los tejidos
(derecha). Se sospecha que en las
personas de edad avanzada los efec-
tos de TOR contribuyen al envejeci-
miento y a las enfermedades asocia-
das a l. Se representan aqu las
funciones de TOR de mamferos
(mTOR); en las clulas, mTOR se ve
afectado y afecta a un complejo
entramado de moleculas. (Las echas
que terminan en punta indican
estimulacin; las otras, inhibicin).
Faceta positiva:
Un sensor del
estado nutricio-
nal en la edad
temprana
La protena TOR de los ma-
mferos ejerce su efecto
junto con otras molculas,
que forman el complejo
mTORC1. Si hay abundan-
cia de alimento (arriba), se
produce ms insulina y
otras protenas relaciona-
das (factores de crecimien-
to). El complejo reacciona
ante la presencia de nu-
trientes y factores de creci-
miento con una mayor sn-
tesis de componentes
celulares (especialmente
protenas y grasas) y el cre-
cimiento y divisin celula-
res. Al mismo tiempo, da
instrucciones a la clula
para que disminuya la
autofagia, un proceso que
degrada las molculas y
mitocondrias (las centrales
energticas de la clula)
daadas.
Cuando el alimento u
otros recursos escasean
(abajo), el complejo mTOR
se apacigua y las clulas se
centran en el propio man-
tenimiento, no en la multi-
plicacin. Mientras tanto,
la autofagia aumenta y
ofrece materias primas
para la reparacin celular
y la produccin de energa.
Se produce
insulina y otros
factores de
crecimiento
Nutriente
Se activa mTORC1
Se sintetizan
protenas
y grasas; las
clulas crecen
y proliferan
mTORC1
Molcula daada
Mitocondria daada
Autofagosoma
Protenas y grasas
Se inhibe la autofagia
(degradacin de los
componentes
celulares daados)
Menor
produccin
de factores
de crecimiento
Se inhibe mTORC1
Menor
crecimiento
y proliferacin
celular
Aumenta
la autofagia, que
ofrece materiales
para mantener y
reparar las clulas
Componentes
reciclables
Abundancia
de recursos
Escasez
de recursos
Marzo 2012, InvestigacionyCiencia.es 21
sin de su efecto en las clulas podra imitar la restriccin
caloiica. En 2uu8, Tiboi Vcllai, poi aqucl cnlonccs cn la Uni-
vcisidad dc Fiibuio (Suiza), cn un csludio con ncmlodos,
dcmoslio quc la inlibicion cnclica dc la snlcsis dc TOR con-
liaiicslaba los cfcclos dcl cnvcccimicnlo y conscua doblai
la duracin media de la vida de los gusanos. Un ao despus,
un estudio del Instituto de Tecnologa de California dirigido
poi Panla Kapali icvclo quc la icduccion dc la aclividad dc
TOR cn moscas dcl vinaic lambicn alaiaba su vida y las
piolca dc los cfcclos dainos dc las diclas abundanlcs. Y cn
2uu Biian Kcnncdy, poi aqucl cnlonccs cn la Univcisidad dc
Waslinlon, y sus colaboiadoics icafimaion la concxion cn-
lic TOR y cl cnvcccimicnlo al compiobai quc la inaclivacion
de varios genes de la ruta TOR en clulas de levadura aumen-
laba su loncvidad.
Esos y olios csludios sobic TOR dcspcilaion cspccial inlc-
ics, poiquc sucian quc su inlibicion no solo imilaba la ics-
liiccion caloiica sino lambicn a los cncs mulanlcs quc pio-
lonaban la vida. El piimcio dc csos cionlocncs sc laba
descrito una dcada antes en nemtodos, en los que ciertas mu-
lacioncs lacan doblai su cspcianza dc vida mcdia y dc vida
mxima; segn se demostr ms tarde, tales mutaciones in-
lciiumpan la scalizacion dc la insulina. Dcscubiii quc cl cn-
vcccimicnlo, considciado cn cl pasado un pioblcma complco
c inaboidablc, sc poda ialcnlizai dc foima cspcclaculai mc-
diante la alteracin de un nico gen convirti la gerontologa
cn un asunlo candcnlc; cnlic olias cosas, apunlaba a la posi-
bilidad dc icliasai la scncclud lumana mcdianlc fimacos.
Esa idca sc vio icfoizada poi cl lallazo, a fnalcs dcl dcccnio
de los noventa y principios del dos mil, de varios gerontogenes
cn ialoncs quc inliban las scalcs dc ciccimicnlo, como las
quc llcan a las cclulas a liavcs dc la insulina y dc olia loimo-
na, el factor de crecimiento 1 parecido a la insulina. En 2003,
un ialon con una mulacion dc csc lipo cslablccio cl iccoid dc
longevidad para su especie: casi cinco aos (los ratones de la-
boialoiio no suclcn vivii ms dc 8u mcscs).
Uno podra pensar que las conexiones entre TOR, la restric-
cion caloiica y los cionlocncs labian dado luai a una aca-
lorada carrera por conocer el modo en que la rapamicina alar-
aba la vida cn mamfcios. Sin cmbaio, los cxpcilos cn cl cn-
vejecimiento de mamferos no se tomaron muy en serio el
cfcclo dc TOR lasla fnalcs dc la dccada dc 2uuu, afima Slcvcn
Auslad, cionloloo dcl Inslilulo Baislop paia cl Esludio dc
la Longevidad y el Envejecimiento en el Centro de Ciencias de la
Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. La razn es
quc sc saba quc la iapamicina cia un inmunodcpicsoi, poi lo
Faceta negativa:
Una fuerza
destructora en la
edad avanzada
Pasada la madurez, la
actividad continuada de
mTORC1 (arriba) da lugar
a una sntesis excesiva de
protenas y a la formacin
de agregados proteicos
dainos. Tambin favo-
rece la proliferacin de
ciertos tipos celulares
(como las clulas del
msculo liso, que con-
tribuyen a la ateroescle-
rosis, y los osteoclastos,
que degradan el hueso).
Adems, provoca un
deterioro de la funcin
celular (como una
reduccin de la sensibi-
lidad a la insulina) y pro-
mueve la senescencia
de las clulas (que dejan
de dividirse pero adquie-
ren un tamao enorme
y se vuelven txicas para
sus clulas vecinas).
La actividad de mTORC1
tambin suprime la
autofagia, con lo que
los materiales daados
se acumulan en las
clulas.
La inhibicin de
mTORC1 (abajo) anula
los efectos descritos
y se cree que ello retrasa
el envejecimiento.
RESULTADO:
El organismo
inmaduro crece
RESULTADO:
El crecimiento se frena
hasta que vuelve
a haber recursos
La actividad
de mTOR contina
Intervencin para
reducir la actividad
de mTOR
Determinadas
clulas proliferan
demasiado y otras
se vuelven
senescentes;
muchas acumulan
protenas anmalas
o se hacen
disfuncionales
Se inhibe
la autofagia
Clula senescente
Clula daada
Agregado
proteico
RESULTADO:
Se deteriora la funcin
de clulas y tejidos;
aparecen enfermedades
relacionadas con la edad
RESULTADO:
El envejecimiento se
retrasa y los tejidos
permanecen ms tiempo
sanos
Rapamicina,
restriccin calrica
u otro inhibidor
Aumenta
la autofagia,
lo que mejora
el mantenimiento
y la reparacin
celular
Se reducen
la proliferacin
celular y la
senescencia;
se minimiza
el dao celular
22 INVESTIGACIN Y CIENCIA, marzo 2012
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que casi todo el mundo supona que su administracin a largo
plazo icsullaia loxica. No obslanlc, Zcllon Davc Slaip, uno dc
los colcas dc Auslad cn cl Inslilulo Baislop, llco a olia con-
clusion dcspucs dc cxaminai la biblioiafa iclaliva a TOR. En
2uu+ puso cn maicla un impoilanlc csludio sobic la duiacion
de la vida en ratones tratados a largo plazo con rapamicina.
Financiado por el Instituto Nacional del Envejecimiento, el
csludio paiccio ii mal al piincipio; lubo pioblcmas a la loia
de formular el medicamento en la comida, que no se pudo ad-
minisliai lasla quc los ialoncs alcanzaion los 2u mcscs dc vida,
cl cquivalcnlc a 6u aos cn lumanos. En csc punlo, afima Aus-
lad, nadic cspciaba quc funcionasc. Dc lcclo, ni siquicia la ics-
triccin calrica surte efecto en animales tan viejos. Pero en
2uu9, lics laboialoiios dc cionloloa quc llcvaion a cabo cl
csludio (cl dc Randy Slion, cn cl Inslilulo Baislop, cl dc Da-
vid E. Haiiison, cn cl Laboialoiio !aclson, y cl dc Riclaid A.
Millci, cn la Univcisidad dc Miclian cn Ann Aiboi) pasaion a
la lisloiia al publicai quc cl mcdicamcnlo laba aumcnlado dc
foima asombiosa la cspcianza dc vida: un 2S poi cicnlo cn los
iocdoics maclo y un 8S poi cicnlo cn las lcmbias, cn compa-
racin con los animales de control. La esperanza de vida mxi-
ma aumcnlo un J+ poi cicnlo cn las lcmbias y un 9 poi cicnlo
cn los maclos.
A esos resultados extraordinarios les siguieron pronto otros
quc icsallaban la impoilancia dc TOR cn cl cnvcccimicnlo. Un
iupo dc la Univcisidad dc Londics publico quc al inaclivai
S6K1, cn quc codifca una cnzima quc inlcivicnc cn cl conliol
dc mTOR sobic la snlcsis dc piolcnas, las lcmbias dc ialoncs
se volvan resistentes a las enfermedades asociadas a la edad y
aumcnlaba su cspcianza dc vida mxima. (Mislciiosamcnlc, los
maclos apcnas dcmosliaion csc cfcclo.) Y los lics laboialoiios
dc EE.UU. quc laban cnsayado poi piimcia vcz la iapamicina
en ratones revelaron que, al iniciar las dosis en roedores a los
nucvc mcscs dc cdad, su vida sc piolonaba iual quc al lacci-
lo a los 20 meses. Ello sugera que la rapamicina aporta venta-
as sobic lodo a pailii dc la mcdiana cdad, lal vcz poiquc acla
en el momento en que se produce el mayor deterioro.
El lcclo dc quc la inlibicion dc TOR dilalc la vida dc divci-
sas cspccics aiioa nucva luz sobic los cnimas molcculaics dcl
cnvcccimicnlo. Sin cmbaio, cl papcl dcslacado dc TOR no si-
nifca quc no laya olias iulas iclacionadas con la scncclud. Dc
lcclo, los cionloloos csln cada vcz ms convcncidos dc quc
las rutas afectadas por la restriccin calrica pertenecen a un
complco cnliamado con numciosas iamifcacioncs quc sc puc-
de modular de diversas maneras para promover un envejeci-
micnlo saludablc. Dc csc cnliamado foiman pailc cnzimas ic-
lacionadas con la insulina y las protenas FoxOs, que activan las
respuestas de las clulas ante el estrs. Un nmero considera-
blc dc dalos lambicn indican quc las siilunas conliibuycn a los
bcncfcios dc la icsliiccion caloiica cn los mamfcios y, cn dc-
lciminadas ciicunslancias, pailicipan cn la inlibicion dc TOR.
Sin cmbaio, paiccc quc TOR icpicscnlaia la unidad ccnlial
de esa red, al integrar diversas seales para controlar la veloci-
dad de envejecimiento, al menos en varias especies animales y,
quiz lambicn, cn los lumanos.
SE DESVELA UN ENIGMA
El csludio dcl modo cn quc la inlibicion dc TOR y la ics-
triccin calrica extienden la vida dc numciosas cspccics la
lcclo planlcai dcsdc lacc licmpo una picunla: cPoi quc la
cvolucion la dado luai a un mccanismo quc icliasa cl cn-
vejecimiento?
El asunlo la liado dc cabcza a los bioloos cvolulivos, poi-
que la seleccin natural acta para fomentar una reproduccin
exitosa, no para alargar la vida y mantener la vitalidad a una
cdad cn la quc la mayoia dc los individuos dc una cspccic lan
sido eliminados por depredadores, infecciones, accidentes u
otras causas. Para contrarrestar esos riesgos extrnsecos, la evo-
lucion cquipa a los animalcs paia quc vivan lo sufcicnlc y sc
reproduzcan antes de que el entorno los suprima; pero con el
licmpo, a mcdida quc la piobabilidad dc sobicvivii va disminu-
ycndo, sc van dclciioiando dc modo paiccido a una casa aban-
donada. Sin cmbaio, la icsliiccion caloiica icliasa la scnilidad
cn cspccics muy difcicnlcs, lo quc lacc pcnsai quc dcscncadcna
un mecanismo antiguo, moldeado por la seleccin natural, que
icliasa cl cnvcccimicnlo bao dclciminadas ciicunslancias.
Una explicacin citada con frecuencia sostiene que la res-
liiccion caloiica dcbio oiiinai una icspucsla paia ponci ficno
al envejecimiento durante los tiempos de ayuno, de modo que
pudician sobicvivii y icpioduciisc cuando las condicioncs mc-
oiaian. Los csccplicos como Auslad, dcl Inslilulo Baislop, ic-
plican quc no lay piucbas dc quc las diclas lipocaloiicas alai-
ucn la vida dc los animalcs cn libcilad, y quc lal cfcclo solo sc
la obscivado cn animalcs dc laboialoiio bicn cuidados. Los ani-
malcs salvacs lambiicnlos y dcbililados no suclcn vivii lo bas-
lanlc como paia bcncfciaisc dc los cncs quc dcmoian cl cn-
vejecimiento, ni tampoco transmitirlos a la descendencia, por
lo quc icsulla difcil quc la cvolucion laya cnciado una ics-
puesta ante la inanicin.
Algunos gerontlogos proponen otra solucin al enigma: la
restriccin calrica prolonga la vida como efecto secundario de
varias reacciones que evolucionaron con un propsito distinto
al cnvcccimicnlo. Auslad dcfcndc la idca dc quc duianlc los
licmpos dc cscascz los animalcs cn libcilad sc dispcisan c in-
gieren alimentos extraos, con lo que se exponen a sustancias
loxicas acnas a su dicla labilual. La sclcccion naluial labia
favorecido un sistema de defensa contra los compuestos dai-
nos, con la activacin de una respuesta celular contra el estrs
y olios pioccsos dc icpaiacion, lo quc labia llcvado, dc foima
involuntaria, a retrasar el envejecimiento.
Hacc unos aos, Millail V. Blaosllonny, dcl Inslilulo On-
coloico Roswcll Pail cn Bfalo (Nucva Yoil), apiovcclo los
dcscubiimicnlos sobic TOR paia pioponci olia lcoia quc in-
lcipicla cl cfcclo bcncfcioso dc la icsliiccion caloiica como una
especie de accidente. Segn l, la capacidad de crecimiento, con-
sidciada la cscncia dc la uvcnlud, nos conducc a la lumba a
una cdad avanzada. La alimcnlacion dcfcicnlc cn las llimas
etapas de la vida aumenta la longevidad al contrarrestar los
Marzo 2012, InvestigacionyCiencia.es 23
efectos adversos de las rutas de crecimiento, entre las que des-
taca la ruta de TOR.
Blagosklonny sostiene que TOR, esencial en el desarrollo y la
reproduccin, se convierte en el motor del envejecimiento una
vcz quc sc la alcanzado la maduicz. Como piomoloi dcl cicci-
miento, TOR favorece la proliferacin de las clulas del msculo
liso en las arterias (un paso clave en la ateroesclerosis), la acu-
mulacion dc iasa (quc conliibuyc a la inFamacion cncializa-
da del organismo), la aparicin de resistencia a la insulina, la
multiplicacin de los osteoclastos (clulas que descomponen los
lucsos) y cl ciccimicnlo dc lumoics. Adcms, al disminuii la
autofagia, TOR promueve la acumulacin de protenas que tien-
den a agregarse y de mitocondrias disfuncionales que generan
ian canlidad dc iadicalcs libics. Eslos llimos daan al ADN y
pciudican cl mclabolismo cnciclico dc la cclula. En las ncu-
ionas, conliibuyc al aumcnlo dc piolcnas icsislcnlcs a la dc-
gradacin, un proceso que interviene en la enfermedad de Alz-
lcimci y olias foimas dc ncuiodccnciacion. Blaosllonny la
dcmosliado quc, al avanzai la cdad, las scalcs dc TOR lambicn
ayudan a desencadenar la senescencia, un estado que provoca
daos cn las cclulas vccinas y mcnoscaba la capacidad iccnc-
rativa de los tejidos.
El invcsliadoi concluyc quc la cvolucion no la consliuido
un mecanismo diseado para ralentizar el envejecimiento. En
vcz dc cllo, los cfcclos sobic la loncvidad dc la iapamicina, la
icsliiccion caloiica y las mulacioncs quc anulan las loimonas
de crecimiento representan simples accidentes de la naturale-
za. Eslos inlcifcicn con cl ciccimicnlo allciado asociado a
la scnilidad, y csla avanza ms dcspacio dc lo noimal. Dc lc-
clo, la iula dc TOR sc compoila cn ian mcdida como un pio-
grama de envejecimiento a pesar de que se origin para ayudar
en las etapas tempranas del desarrollo.
Aunque la teora de Blagosklonny resulta novedosa, se ins-
piio cn una lipolcsis baslanlc accplada piopucsla cn J97 poi
cl bioloo cvolulivo Gcoic Williams. Eslc piopona quc cl cn-
vcccimicnlo csl piovocado poi cncs dc doblc flo, bcncfcio-
sos cn las clapas inicialcs dc la vida pcio pciudicialcs lacia cl
fnal dc la misma. Scn Williams, csos cncs plcioliopicos
antagonistas se ven promovidos por la evolucin porque, siem-
pic quc suic un conFiclo dc inlcicscs, la sclcccion naluial fa-
vorece la juventud frente a la vejez. Blagosklonny considera TOR
el ejemplo ms paradigmtico de ese tipo de genes.
Al iual quc muclas lcoias nucvas, la dc Blaosllonny c-
nera controversia. Segn algunos, pone demasiado nfasis en
TOR. Otros consideran que la clave reside en los aspectos de TOR
no piomoloics dcl ciccimicnlo; ciccn quc la inlibicion poi TOR
dc la aulofaia, quc icnucva los componcnlcs cclulaics, inFuyc dc
mancia nolablc sobic cl cnvcccimicnlo. Aun as, muclos cxpci-
los cn TOR opinan quc la lcoia cs vciosmil, y Miclacl N. Hall,
de la Universidad de Basilea, reconoce el mrito de Blagosklon-
ny al conectar puntos que otros ni siquiera llegan a ver.
TOR Y LA MEDICINA DEL FUTURO
Si TOR induce de forma decisiva el envejecimiento, qu opcio-
ncs lay paia inulilizailo. Los cfcclos sccundaiios dc la iapamici-
na lal vcz laan dcscailai su uso cn los lumanos, ya quc pucdc
incrementar los niveles de colesterol en sangre, provocar anemia
y icliasai la cuiacion dc lciidas, adcms dc olias allciacioncs.
Olio fimaco, la mclmoifna, podia icpicscnlai una allci-
naliva, aunquc laian falla numciosos cnsayos paia confimai-
lo. La mclmoifna cs cl lialamicnlo ms picsciilo conlia la dia-
bclcs; milloncs dc pcisonas lo loman paia icducii la conccn-
tracin de glucosa en sangre. Su mecanismo de accin no se
conocc bicn, pcio sc sabc quc inlibc la iula dc TOR y acliva
otra enzima relacionada con el envejecimiento, AMPK, que tam-
bicn icsulla cslimulada poi la icsliiccion caloiica y piomucvc
la icspucsla conlia cl cslics cn las cclulas. Adcms, sc la dc-
mosliado quc la mclmoifna cmula cl cfcclo dc la icsliiccion
caloiica sobic la aclividad cnica cn ialoncs, y cicilas piucbas
indican que podra aumentar la esperanza de vida mxima en
los iocdoics. Todava fallan aos paia sabci si la mclmoifna
icpioducc los cfcclos dc una dicla lipocaloiica cn los luma-
nos, aunquc sc csln llcvando a cabo csludios paia dclciminai
si alarga la vida en los mridos.
Loiai un aumcnlo dc la loncvidad lumana piopoicional
al que provoca la rapamicina en los ratones supondra aadir
una mcdia dc cnlic cinco y dicz aos a la vida dc un lumano.
El cfcclo scia cxliaoidinaiio. Dc lcclo, la cspcianza dc vida
cn cl mundo dcsaiiollado sc la clcvado lanlo duianlc cl pasa-
do siglo que, en lo referente al envejecimiento, parecemos atle-
tas olmpicos que tratan de conseguir mejoras cada vez ms pe-
queas: en EE.UU., la esperanza media de vida aument en ms
dc un u poi cicnlo duianlc cl silo , mientras que en el l-
limo dcccnio lo lizo mcnos dc un 2 poi cicnlo.
Como lcmos icducido al mximo la moilalidad duianlc las
primeras etapas de la vida, ampliar an ms la esperanza de
vida sinifcai luclai conlia las cnfcimcdadcs asociadas a la
cdad. El lcclo dc quc sc layan dispaiado los coslcs dc la mc-
dicina ciiliica suicic quc sc liala dc un iclo foimidablc. Sin
cmbaio, los fimacos capaccs dc icliasai cl cnvcccimicnlo po-
dran conseguirlo. Podran utilizarse como medicinas preventi-
vas paia posponci las cnfcimcdadcs labilualcs dc la scncclud
(demencia, osteoporosis, cataratas, cncer, prdida de masa y
fuerza muscular, sordera, incluso las arrugas), del mismo modo
quc loy los mcdicamcnlos quc icduccn la picsion ailciial y cl
colesterol disminuyen el nmero de ataques cardacos en las
personas de mediana edad. Nos proporcionaran un tiempo de
bucna calidad y piolonaian nucslio pciiodo dc vilalidad an-
lcs dc cmpczai a dcbililainos y moiii.
El desarrollo de este tipo de medicamentos no resultar f-
cil. Uno dc los obslculos sc dcbc a la falla dc una foima fablc
dc mcdii la vclocidad dcl cnvcccimicnlo lumano; una bucna
vaia dc mcdii pcimiliia analizai la cfcacia sin lcnci quc llcvai
a cabo cnsayos clnicos cxccsivamcnlc laios. Sin cmbaio, cl
dcscubiimicnlo dc fimacos conlia cl cnvcccimicnlo valdi la
pcna, aunquc solo sca paia piomovci una vccz saludablc, con
indcpcndcncia dc si sc aumcnla la loncvidad. cQuicn iba a pcn-
sai quc un vial llcno dc liciia iccoido lacc casi cinco dccadas
sc iba a convcilii cn un campo dc invcsliacion lan fcilil quc
podra llevarnos a conseguir ms aos de calidad de vida?
PA R A S A B E R M S
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