Manuel Nieto Sampedro

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l trmino plasticidad fue intro-
ducido en 1890 por el psiclogo
William James para describir
la naturaleza modificable del
comportamiento humano. En los lti-
mos aos del siglo XIX, Santiago Ramn
y Cajal propuso que estas modificacio-
nes comportamentales tendran segura-
mente un sustrato anatmico. Sin em-
bargo, tras la muerte de Cajal se adopt
una forma rgida de ver el sistema nervio-
so central (SNC) adulto. Suponase que,
una vez terminado su desarrollo, la ana-
toma del SNC se mantena inalterable,
salvo los procesos degenerativos.
Frente a esa corriente de opinin gene-
ral, Liu y Chambers demostraron en 1958
el fenmeno de formacin de brotes axo-
nales en el SNC adulto. En los tres lti-
mos decenios se han acumulado prue-
bas abrumadoras de que el sistema
nervioso mantiene, durante toda la vida
del organismo, la capacidad de modifi-
cacin anatmica y funcional.
Se admite hoy que las redes neurona-
les que componen el sistema nervioso de
los mamferos permanecen plsticas,
modificables, a lo largo del curso entero
de la vida de estos organismos. Dicha
plasticidad constituye una de sus adap-
taciones ms importantes. Englobado
bajo la denominacin de plasticidad neu-
ral (neural se refiere a neuronal y glial),
el concepto est plenamente aceptado.
Ahora se trata de descubrir sus bases
celulares y moleculares. Los estmulos
que inducen la plasticidad neural abar-
can experiencias de todo tipo, presiones
ambientales, modificaciones en el estado
interno del organismo o lesiones.
Neuronas y gla:
una unidad funcional
Las principales clases celulares del tejido
nervioso son las neuronas y las clulas
gliales. Las neuronas, clulas altamente
especializadas en la recepcin y trans-
misin rpidas de mensajes, tienen un
cuerpo pequeo y mltiples ramifica-
ciones que cubren una extensa superfi-
cie, lo que permite optimizar su inter-
comunicacin.
El cerebro humano contiene ms de
diez mil millones de neuronas; el cerebe-
lo, de diez a cien mil millones. Las sinap-
sis, o contactos sinpticos, son los sitios
donde una neurona transmite el mensaje
o impulso nervioso a otra neurona. Una
neurona tpica del SNC recibe decenas
de miles de contactos sinpticos, aunque
las neuronas de Purkinje del cerebelo
pueden recibir hasta 200.000.
Las conexiones entre neuronas dan
lugar a circuitos neuronales. En buena
medida, la plasticidad del sistema ner-
vioso es plasticidad sinptica; concierne,
pues, a la posibilidad de modificacin
del tipo, forma, nmero y funcin de las
sinapsis y, por ende, de los circuitos neu-
ronales. Procesos tan dispares como el
aprendizaje y la memoria, la respuesta
a situaciones fisiolgicas diversas (el
embarazo o la sed) y la recuperacin des-
pus de sufrir lesiones tienen, por base
comn, la plasticidad sinptica.
Pero la funcin del tejido nervioso slo
puede comprenderse si tomamos en con-
sideracin las otras clulas caractersti-
cas de este tejido, las gliales. Desde hace
tiempo se sabe que el nmero de clulas
gliales decuplica el de neuronas y que la
gla constituye aproximadamente la mitad
de la masa del tejido nervioso.
En 1859 Rudolf Virchow descubra la
gla y la describa como una suerte de
cola o pegamento nervioso. Cristaliz as
una imagen esttica de la misma, que
persisti entre neuroanatomistas y neu-
ropatlogos a lo largo de los 100 aos
siguientes. Pero esa visin ha cambiado
en los dos ltimos decenios, en paralelo
a la consideracin de la funcin ner-
viosa; dominada sta antao por un enfo-
que neuronal, se contempla hoy desde
la perspectiva de una unidad funcional
neurona-gla, que abarca, por tanto, el
desarrollo neural, la actividad nerviosa,
su mantenimiento y sus manifestacio-
nes patolgicas (vase la figura 1). La
idea de una unidad funcional din-
mica neurona-gla, que ha experimen-
tado un particular desarrollo en los lti-
mos 15 aos, debe su formulacin
explcita a Arenander y de Vellis y, ms
tarde, Nieto Sampedro, quienes llama-
ron la atencin sobre ese conjunto for-
Mente y cerebro 04/2003 11
Plasticidad
neural
Cambios en el nmero, tipo y funcin de las conexiones del sistema nervioso,
en la morfologa y funcin de la gla y en las interacciones neurona-gla
son la base de la adaptacin de los vertebrados a condiciones ambientales
y fisiolgicas cambiantes. Agrupados bajo la denominacin plasticidad neural,
estos cambios subyacen bajo el aprendizaje, la respuesta a la deshidratacin
o la reparacin de lesiones
mado por una neurona y su gla asociada,
que permite y potencia la funcin y plas-
ticidad del mismo.
Los tipos fundamentales de gla en el
SNC son la astrogla, la oligodendrogla
y la microgla. De ellos, la astrogla y la
microgla constituyen los tipos de gla
que guardan una relacin ms directa
con la plasticidad neural.
Los astrocitos, o clulas astrogliales,
estn ntimamente asociados, por una
parte, a las neuronas y, por otra, al resto
del organismo. Adems de constituir la
envoltura de las sinapsis centrales, for-
man la glia limitans (as se llama la fron-
tera entre el organismo y su SNC, una
capa de cuerpos de astrocitos y su lmina
basal asociada). Alos astrocitos se debe
tambin la barrera hematoenceflica.
Sensibles a iones, potasio sobre todo, los
astrocitos unen, transportan y metaboli-
zan neurotransmisores. Hay incluso tipos
capaces de despolarizarse en respuesta a
los neurotransmisores excitatorios y de
conducir potenciales de accin.
Los pies terminales de la astrogla se
hallan en contacto con los vasos sangu-
neos. Poseen regiones especializadas de
alta conductancia que controlan el paso
de nutrientes, oxgeno, vitaminas y hor-
monas de la sangre al tejido nervioso.
Todos los astrocitos se comunican
directamente entre s mediante uniones
de intervalo (gap-junctions). Es muy
probable que se den uniones mixtas del
mismo tipo en virtud de las cuales esta-
blezcan comunicacin tambin directa
con las neuronas. De hecho, Steve Smith
y su equipo han comprobado que los
astrocitos se comunican entre s y con
las neuronas mediante olas de iones cal-
cio (Ca
2+
). El contacto de estas ondas de
Ca
2+
con las neuronas moviliza el Ca
2+
,
es decir, lo saca de sus sitios de almace-
namiento intracelular, con consecuen-
cias fisiolgicas diversas.
Para liberar glutamato los astrocitos
no precisan vesculas. Esa sustancia cons-
tituye el neurotransmisor excitatorio ms
abundante en el SNC. Adems, los astro-
citos sintetizan xido ntrico, un neuro-
modulador altamente difusible, que puede
afectar de un modo poderoso a neuronas
y gla.
Semejante elenco de propiedades con-
fiere a los astrocitos la capacidad de vigi-
lar sin cesar la actividad de las neuronas
y de modificarla directa e indirectamente.
Operan como controladores del micro-
ambiente neural, con mecanismos de
retroalimentacin. Entre sus misiones
principales, corresponde a los astrocitos
mantener estable la composicin de este
microambiente y adecuada para la acti-
vidad neuronal habitual. Cualquier modi-
ficacin de la composicin desencadena
una respuesta glial compensatoria; puede
sta consistir en eliminar el exceso de
molculas neuroexcitatorias (antes de
que alcancen niveles excitotxicos) o
producir factores neurotrficos que per-
mitan el tamponamiento efectivo de la
concentracin de Ca
2+
intracelular, para
as evitar la apoptosis neuronal. (Llmase
apoptosis a la muerte celular que forma
parte del programa de desarrollo de un
organismo. Se distingue de la necrosis
en que produce la eliminacin rpida y
completa de los residuos celulares.)
Aunque se conocen bastante menos
las propiedades de la microgla, se est
experimentando un avance notable en la
investigacin sobre este tipo de clula
glial, que desempea una funcin esen-
cial en la intercomunicacin entre los
sistemas nervioso e inmunitario.
En resumen, el tejido nervioso consta
de asociaciones de grupos de neuronas
y clulas gliales que actan como uni-
dades de funcin fisiolgica. En estos
conjuntos dinmicos neurona-gla, las
clulas gliales son las controladoras fun-
damentales del microambiente celular
en lo que se refiere a composicin inica,
niveles de neurotransmisores y sumi-
nistro de citocinas y otros factores de cre-
cimiento. Ante las perturbaciones pre-
sentadas se da siempre una respuesta
conjunta de ambos grupos celulares del
sistema nervioso.
Renovacin de sinapsis
y evolucin de la plasticidad neural
La expresin mxima de la plasticidad
neural de un organismo se observa,
durante el desarrollo, en el perodo de
sinaptognesis. En el curso de la misma,
las sinapsis pasan por ciclos de forma-
cin y regresin.
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1. IMAGEN MORFOLOGICA DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. Cuando Lafarga,
Berciano y Blanco, de la Universidad de Cantabria, reconstruyeron la imagen
tridimensional de un ncleo del cerebelo de la rata sumando secciones consecutivas
muy finas, teidas especficamente para gla, la imagen obtenida fue la de una neurona
envuelta en una malla de delicadas prolongaciones astrocticas (azul). Los agujeros de la
malla corresponden a los sitios de contacto sinptico.
En 1941 Clark C. Speidel observ el
proceso sinaptognico en las termina-
ciones sensoriales del renacuajo vivo.
Speidel contempl, en una misma arbo-
rizacin sensorial, terminales en reposo,
otros en proceso de crecimiento y otros
terminales en clara regresin. Con el
tiempo y de acuerdo con las condicio-
nes ambientales, algunos terminales en
reposo se transformaban en conos de cre-
cimiento; otros que estaban creciendo
se estabilizaban o degeneraban. En defi-
nitiva, Speidel observ que, en el sistema
nervioso en desarrollo, las sinapsis eran
estructuras dinmicas.
La renovacin (turnover) de las sinap-
sis se mantiene en mamferos adultos de
manera ms limitada, aunque suficiente
para mediar cambios en su tipo, forma,
nmero y funcin. La renovacin de una
poblacin de sinapsis implica la ruptura
de unos contactos sinpticos y su subs-
titucin por otros nuevos. Dentro de esta
poblacin, una sinapsis individual puede
desaparecer sin ser reemplazada; asimis-
mo, puede formarse una sinapsis nueva
donde antes no exista ninguna.
En el caso ms general, el proceso de
renovacin sinptica abarca cuatro eta-
pas: desconexin de las sinapsis; ini-
ciacin y crecimiento de nuevos termi-
nales axonales; formacin de nuevos
contactos sinpticos, y maduracin de las
nuevas sinapsis, es decir, aparicin de
vesculas sinpticas y densidades pre y
postsinpticas.
En cada uno de estos pasos, se sabe
que la gla puede o debe intervenir acti-
vamente. Los terminales presinpticos
que participan en la renovacin de sinap-
sis surgen de axones preexistentes, en un
proceso de formacin de brotes axona-
les (axon sprouts). Dependiendo del pun-
to de origen del brote en el axn, se dis-
tinguen varios tipos: los brotes terminales
o ultraterminales son extensiones del
terminal presinptico; los brotes cola-
terales surgen como una rama nueva del
axn, independiente de otras termina-
ciones nerviosas preexistentes. Si el brote
se origina como continuacin renovada
del mun de un axn seccionado, se
denomina brote regenerativo.
La formacin de brotes axonales es in-
dependiente de la posible formacin sub-
secuente de nuevas sinapsis. De hecho, en
el SNC, los brotes frecuentemente degene-
ran y nunca llegan a establecer sinapsis.
El trmino brote axonal designa simple-
mente un tipo de respuesta de crecimien-
to, que puede o no ser el primer paso en
la formacin de una nueva sinapsis.
En todo caso, el proceso de renovacin
de sinapsis y su importancia evolutiva
estn en el origen y son el eje de la plasti-
cidad neural. Un sistema nervioso con
mayor capacidad de renovacin de sinap-
sis y, por ende, con mayor plasticidad de
sus circuitos neurales confiere una ven-
taja adaptativa al organismo, que la evolu-
cin selecciona. En este sentido, la regula-
cin hipofisaria del estado de hidratacin,
del parto o la lactancia que describiremos
a continuacin, suministran un ejemplo
claro de funcionamiento de la unidad neu-
rona-gla, as como de las ventajas adap-
tativas que una renovacin sinptica ms
rpida y eficaz confiere a los mamferos
sobre otros organismos.
Los axones secretores de la neurohi-
pfisis se originan en las neuronas mag-
nocelulares del ncleo supraptico del
hipotlamo y terminan en los espacios
que rodean a capilares fenestrados. Aqu
descargan sus productos de secrecin,
pptidos hormonales. Dos de estos ppti-
dos, la oxitocina y la vasopresina, ejercen
efectos muy bien caracterizados; con-
trolan la retencin de agua y la contrac-
cin de la musculatura lisa. En una rata
hembra hidratada y que no est preada
ni en perodo de lactancia, las neuronas
del ncleo supraptico se encuentran se-
paradas unas de otras por astrocitos. De
forma similar, sus terminaciones axo-
nales estn aisladas de los capilares por
los pituicitos, clulas astrogliales espe-
cializadas que rodean completamente
estos terminales.
La privacin de agua durante cuatro
o ms horas, la lactancia y los estadios
avanzados del embarazo, as como el
parto, inician la siguiente cascada de
acontecimientos: (I) el retraimiento de
los procesos gliales y, en consecuencia,
la aparicin de contactos tanto entre los
cuerpos celulares como entre las dendritas
de neuronas vecinas, posibilitando el
acoplamiento electrotnico entre estas
neuronas; (II) la aparicin de contactos
sinpticos entre neuronas magnocelula-
res adyacentes; (III) la retraccin de los
pituicitos, permitiendo con ello el acceso
de los terminales axonales al espacio
perivascular; (IV) la sustitucin de la
actividad elctrica irregular y lenta de
las neuronas suprapticas por un ritmo
rpido de actividad continua, con des-
cargas ocasionales de alta frecuencia;
(V) la aparicin de sntesis de protenas,
en particular de las hormonas arriba indi-
cadas y sus precursores.
Todos estos cambios ocurren conco-
mitantemente con la respuesta fisiol-
gica apropiada; por ejemplo, la retencin
de agua en los riones o el aumento de
la presin mamaria. Se trata de cambios
reversibles. Adems, confieren al orga-
nismo la posibilidad de sobrevivir en
ambientes con humedad variable y a pro-
crear en ellos con xito.
Renovacin experimental de
sinapsis: sinaptognesis reactiva
Los ciclos de formacin y regresin si-
npticos observados por Speidel durante
el desarrollo del renacuajo y por otros
investigadores en el sistema hipotal-
mico o en el ncleo rojo de mamferos
adultos son casos claros de renovacin
sinptica inducida por estmulos natu-
rales. Desde principios del siglo XXdiver-
sos investigadores, entre otros Cajal y
Jorge Tello, han venido proponiendo que
la plasticidad opera en el sistema ner-
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2. IMAGEN FUNCIONAL DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. La plasticidad del
sistema nervioso slo puede comprenderse si tomamos en consideracin las funciones
complementarias de los componentes celulares esenciales del tejido, o sea, neuronas,
clulas gliales y capilares sanguneos.
G
G
SINAPSIS GLUTAMATERGICA
GLUTAMINA
GLUTAMATO
GLUTAMATO
METABOTROPICO
RECEPTORES DE GLUTAMATO
IONOTROPICO
GLUCOSA
GLUCOSA
LACTATO
ASTROCITO CAPILAR
A
B
GLUCOSA
Pir
Lac
Gln Na
+
Na
+
K
+
K
+
Na
+
OH

/HXO
3
Na
+
/K
+
ATPasa
Ca
2+
ATP
ADP
PGK
GLICOLISIS
vioso, durante toda la vida del organis-
mo. Las ventajas adaptativas resultan-
tes de una renovacin de sinapsis eficaz
en las estructuras nerviosas asociadas al
aprendizaje y la memoria pueden in-
ferirse de las modificaciones conduc-
tuales que causan y de sus consecuen-
cias evolutivas, por ejemplo, el xito de
la especie humana.
No es fcil demostrar, por va experi-
mental, la renovacin espontnea de
sinapsis en el SNC de mamferos adul-
tos. Adiferencia de la cola del renacuajo
utilizada por Speidel, el SNC de los ma-
mferos adultos se resiste in vivo a la ob-
servacin microscpica repetida. En un
mismo animal la observacin de estruc-
turas que implican la renovacin de sinap-
sis ocurre en forma de instantneas; las
estructuras a que aludimos son axones en
proceso de degeneracin junto con otros
en proceso de crecimiento o estructuras
postsinpticas (en particular densida-
des postsinpticas) desocupadas. Al no
ser consecutivas en el tiempo, tales obser-
vaciones slo pueden considerarse prue-
bas circunstanciales de la existencia de
renovacin de sinapsis.
Los registros electrofisiolgicos po-
dran ayudarnos a detectar la renovacin
sinptica en el animal vivo, en condicio-
nes adecuadas. Pero cabe tal cmulo de
interpretaciones alternativas, resulta muy
raro poder llegar a una conclusin tajante.
Para establecer la presencia de renova-
cin sinptica se requieren estudios ana-
tmicos y electrofisiolgicos concomi-
tantes.
Dadas las dificultades tcnicas, en los
ltimos decenios del siglo XX las inves-
tigaciones se centraron en los sistemas
en los que esta renovacin se iniciaba
mediante la induccin de un estmulo
experimental, para analizar luego las res-
puestas expresadas. La perturbacin
experimental que produce las respues-
tas ms intensas y reproducibles son las
lesiones. En coherencia con ello, una de
las estructuras del SNC objeto de mayor
atencin fue el giro dentado (o fascia
dentata) del hipocampo.
El hipocampo es una estructura cor-
tical implicada en el aprendizaje y la
memoria. De una composicin anat-
mica bastante ms sencilla que el neo-
crtex, predominan en esta formacin
bilateral dos tipos de neuronas, las pira-
midales y las granulares; las primeras
dominan en el hipocampo propiamente
dicho, en tanto que las granulares lo
hacen en el giro dentado. En el hipo-
campo, el aferente extrnseco ms abun-
dante son axones excitatorios proce-
dentes de la corteza entorrinal.
La destruccin unilateral de la cor-
teza entorrinal conduce a la prdida del
90 % de las sinapsis en los 2/3 externos
de las clulas granulares del giro den-
tado ipsilateral a la lesin. Esta desafe-
rentacin masiva constituye, a su vez, la
seal desencadenante de sinaptognesis
reactiva, que conduce a la restitucin de
las sinapsis perdidas a partir de brotes
colaterales de los axones no afectados
por la lesin. Estos brotes tienen que
cruzar reas parcialmente desaferenta-
das para alcanzar sus dianas sinpticas,
restringidas a las ocupadas durante el
desarrollo. El crecimiento de los brotes
axonales reactivos guarda una correla-
cin temporal con cambios morfolgi-
cos y moleculares en las clulas gliales
y las neuronas granulares.
En los ltimos aos hemos asistido a
una convergencia singular de avances
espectaculares en las tcnicas de anli-
sis de imagen, en microscopa y en po-
tencia de los ordenadores, unidos a las
tcnicas de biologa molecular. Tales
progresos han posibilitado la incorpo-
racin de marcadores proteicos fluores-
centes en las sinapsis y la observacin
in vivo, a tiempo real, de estructuras pre
y postsinpticas.
Etapas de la renovacin
sinptica: primer paso
Los estudios de sinaptognesis reactiva,
realizados en el sistema descrito u otros
similares, han permitido establecer que
los mecanismos de renovacin de sinap-
sis que operan en el adulto son esencial-
mente los mismos que ya actuaron du-
14 Mente y cerebro 04/2003
AXON
BROTE NODAL
AXON
DENDRITA
BROTE COLATERAL
VAINA
DE MIELINA
BROTE
REGENERATIVO
BROTE TERMINAL
CELULA POSTSINAPTICA CELULA POSTSINAPTICA
BROTE TERMINAL
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c
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3. BROTES AXONALES del sistema nervioso de mamferos adultos. Los nuevos
terminales son, en general, brotes derivados de axones preexistentes. Los diversos tipos
de brotes axonales se clasifican de acuerdo con el lugar del axn original: los brotes
nodales nacen en los nodos de Ranvier de las fibras mielinizadas. En el caso ms
general, estos brotes se denominan colaterales, en particular si el axn originario
carece de mielina. Los brotes terminales o ultraterminales se originan en el botn
terminal. La figura esquematiza su apariencia en dos casos: a) en la unin
neuromuscular; c), en una sinapsis tpica del SNC, formada entre un axn y una
espina dendrtica. Si un axn es interrumpido por una lesin, el mun terminal
puede da lugar a brotes regenerativos (b).
rante el desarrollo. La mayor diferencia
parece estribar en que, durante el desarro-
llo, hay un aumento en el nmero neto
de sinapsis, mientras que en el adulto pre-
domina el proceso de sustitucin.
La primera etapa en el proceso de reno-
vacin sinptica es la desconexin de
las sinapsis existentes. Este paso es an-
logo, al menos formalmente, a la elimi-
nacin de sinapsis que se observa durante
el desarrollo. En el adulto ocurren, como
mnimo, dos procesos de desconexin:
en uno de ellos los terminales presinp-
ticos degeneran; este proceso tiene lugar
lentamente y los estadios intermedios se
pueden observar al microscopio.
El otro proceso, mucho ms rpido,
con una duracin mxima de unas pocas
horas, es reversible; sucede sin dege-
neracin de terminales. Intervienen las
clulas gliales, que interponen finos pseu-
dpodos entre los elementos pre y pos-
tsinpticos. La desconexin de sinapsis
a travs de ese segundo proceso se ase-
meja al control fisiolgico de la secre-
cin de hormonas por terminales hipo-
talmicos, as como a la prdida de
aferentes en las neuronas axotomizadas.
No se conocen bien los detalles mo-
leculares de ninguno de estos dos proce-
sos. Se sospecha que en la degeneracin
espontnea de terminales se halla impli-
cada la degradacin programada del cito-
esqueleto neuronal: los microtbulos y
neurofilamentos, cuya polimerizacin
est, a su vez, controlada por la concen-
tracin intracelular de calcio.
Puesto que la actividad sinptica con-
lleva variaciones considerables en la
concentracin de Ca
2+
intraneuronal y
sta interacciona con la propagacin de
olas de Ca
2+
en los astrocitos, es fcil
imaginar que el nivel de actividad sinp-
tica controla la vida media de las termi-
naciones nerviosas.
Segunda etapa
El proceso complementario a la desco-
nexin de sinapsis es la formacin de nue-
vos contactos sinpticos. Este proceso
implica el crecimiento de axones, den-
dritas o ambos, con la posterior diferen-
ciacin de las estructuras caractersticas
de las sinapsis maduras. La formacin de
brotes axonales demanda dos requeri-
mientos esenciales: la presencia de fac-
tores de crecimiento y la existencia de
un substrato apropiado para la adhesin
y crecimiento de las nuevas fibras.
Los factores de crecimiento son sus-
tancias que las neuronas requieren para
sobrevivir y diferenciarse. Muchas sus-
tancias ayudan a mantenerse vivas las
clulas nerviosas; por ejemplo, la glu-
cosa o los iones potasio. Pero la ca-
racterstica distintiva de los factores neu-
rotrficos estriba en que actan a con-
centraciones muy bajas (del orden de
10
12
M) y suelen ser polipptidos de peso
molecular bastante pequeo.
Existen varias familias de factores
neurotrficos, cada una de ellas espec-
fica para un grupo definido de neuronas.
As, el factor de crecimiento nervioso
(NGF, de nerve growth factor) es el miem-
bro ms conocido de las neurotrofinas,
una familia de factores esenciales para
la supervivencia de las neuronas simp-
ticas y sensoriales. Los factores neuro-
trficos no inician, en general, el brote
de neuritas (axones y dendritas). Se limi-
tan a permitir que las neuronas sobrevi-
van y reciban instrucciones de factores
especficos, responsables de la aparicin
de modificaciones definidas, tanto estruc-
turales como funcionales.
Cuando se estudia la renovacin de
sinapsis en el adulto importan tres cla-
ses de factores instructivos: I) los fac-
tores neuritognicos, que causan la apa-
ricin de brotes de neuritas; II) los fac-
tores quimiotcticos o direccionales, que
encauzan la orientacin del crecimiento
de las neuritas; III) los factores que diri-
gen la eleccin de neurotransmisor, de
inters en la maduracin de las sinapsis.
En el estado actual de informacin
sobre factores de crecimiento se ha gene-
rado cierta confusin, porque algunos
factores desarrollan varias actividades
de stas. As, el primer factor conocido,
el NGF, descrito en 1951 por Rita Levi-
Montalcini y Hamburger, es neurotrfico
para neuronas simpticas, para algunas
neuronas sensoriales y para las neuronas
colinrgicas del SNC. Para las neuro-
nas simpticas, el NGF constituye tam-
bin un factor neuritognico y quimio-
tctico. La laminina, una protena de la
membrana basal de alto peso molecular,
puede, por s misma o asociada a un pro-
teoglicano tipo heparan-sulfato, iniciar
la formacin de neuritas, lo mismo du-
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4. HISTOLOGIA DEL HIPOCAMPO. El hipocampo es una de las estructuras corticales
cuya anatoma y plasticidad han merecido mayor atencin por parte de los
investigadores. Est formado por dos estructuras principales, el hipocampo propiamente
dicho y el giro dentado o fascia dentata. Las clulas granulares predominan en el giro
dentado, mientras que en el hipocampo abundan las clulas piramidales. Los aferentes
extrnsecos ms importantes proceden de la corteza entorrinal y del septum. La
inervacin del giro dentado se muestra a la derecha en mayor detalle. El rea ocupada
por el rbol dendrtico de las clulas granulares se denomina capa molecular. Ms del
90 % de las sinapsis en los 2/3 externos de la capa molecular estn formadas por
aferentes procedentes de la corteza entorrinal. En el tercio de rbol dendrtico ms
cercano al soma, la mayora de los aferentes proceden de las clulas piramidales del rea
CA4 del hipocampo. Las fibras procedentes del septum terminan en una capa cercana al
cuerpo celular y en la llamada capa molecular externa. Los escasos aferentes que llegan
del rafe se distribuyen homogneamente por todo el giro dentado.
SEPTUM
CORTEZA
ENTORRINAL
SEPTUM,
RAFE Y CA4
CONTRALATERAL
CORTEZA
ENTORRINAL
HACIA
CA3/CA4
HIPOCAMPO
SEPTUM
RAFE
CA4
CELULA
GRANULAR
CAPA MOLECULAR
CELULAS GRANULARES
DE LA FASCIA DENTATA
NEURONAS
ENTORRINALES
CA3
CA2
CA4
CA1
rante el desarrollo que tras una lesin.
Adems, en el caso de las neuronas sen-
soriales, el NGF evidencia una eficacia
mayor como factor neurotrfico y neu-
ritognico cuando est asociado a la lami-
nina. Se conocen ya otros factores neu-
rotrficos especficos para motoneuronas
y otros tipos de neuronas del SNC.
Hasta 1982 se vino admitiendo que los
factores de crecimiento eran molculas
exclusivas del sistema nervioso perif-
rico o, como mucho, del sistema nervioso
central durante el desarrollo embriona-
rio. Sin embargo, ese mismo ao Crutcher
y Collins e independientemente Nieto
Sampedro y colaboradores aportaron
pruebas convincentes de la presencia
de los factores neurotrficos en el SNC
postnatal.
Por esas fechas Barde y su grupo puri-
ficaron un nuevo factor trfico, presente
en cerebro porcino. Un poco ms tarde,
Nieto Sampedro y colaboradores demos-
traron la presencia de esa clase de facto-
res en el cerebro adulto, donde probable-
mente median la plasticidad sinptica
durante la sinaptognesis reactiva. Desde
entonces, estos resultados se han ratificado
y extendido. Merced a la maduracin de
la neurobiologa molecular se han puri-
ficado, clonado y secuenciado nuevos fac-
tores trficos. Ha comenzado su agrupa-
cin sistemtica en familias con estructuras
y actividades biolgicas afines.
De los avances recientes para eluci-
dar la accin de los factores neuritog-
nicos el ms significativo ha sido la vin-
culacin de los modos de accin de las
protenas neuritognicas con los de los
factores trficos. Se lo debemos a Walsh
y su equipo. Descubrieron que las pro-
tenas de adhesin intercelular con acti-
vidad neuritognica operaban a travs de
un dominio compartido con la tirosn-
quinasa del receptor del factor de creci-
miento fibroblstico, FGF.
Iones calcio
Aunque se conocen ya las lneas gene-
rales del mecanismo de accin de los
factores neurotrficos, quedan por escla-
recer aspectos moleculares. La unin de
un factor a su receptor, una macromol-
cula con actividad enzimtica tirosn-
quinasa, inicia una cadena de reaccio-
nes en la neurona que comienza con la
activacin, por autofosforilacin, de la
tirosnquinasa receptora. Se trata del pri-
mer paso en una secuencia de fosfori-
lacin de protenas, implicadas en la
regulacin de la concentracin intrace-
lular del Ca
2+
.
Debe tenerse en cuenta que la regula-
cin exacta de los niveles de Ca
2+
intra-
celular resulta crtica, pues repercute en
procesos neurales bsicos, frecuente-
mente contradictorios: metabolismo,
aprendizaje y apoptosis. Bastan unas
mnimas diferencias en los niveles de
calcio para que la clula viva o muera.
La homeostasis del Ca
2
est rigurosamen-
te controlada por mltiples sistemas dota-
dos de la precisin necesaria.
Volviendo a la relacin entre apren-
dizaje, memoria y factores de creci-
miento, la concentracin de Ca
2+
es el
punto de confluencia de la potenciacin
sinptica de larga duracin, LTP, y de
la polimerizacin y organizacin del
citoesqueleto, o sea, del crecimiento
de neuritas. Una actividad neuronal
normal mantiene la produccin normal
de factores neurotrficos; un trata-
miento con niveles fisiolgicos de fac-
tores neurotrficos aumenta la eficacia
sinptica.
Dos son las fuentes principales de fac-
tores de crecimiento: las clulas post-
sinpticas (otra neurona, una clula mus-
cular o una clula glandular) y las clulas
gliales. Importa saber que la actividad
biolgica de los factores trficos requie-
re, a menudo, la colaboracin de dos de
ellos al menos, de origen celular com-
plementario.
En las clulas postsinpticas, la pro-
duccin de factores de crecimiento viene
regulada por la inervacin y por su con-
secuencia, la actividad elctrica. La pro-
duccin trfica decae cuando culmina la
inervacin, para aumentar tras la dener-
vacin parcial o total. Ello explica por
qu en el SNC los brotes axonales slo
crecen hasta distancias cortas y por qu,
cuando se facilita su crecimiento hasta
distancias ms largas, los terminales no
se adentran en el tejido del SNC: despus
de una lesin, los brotes axonales de ori-
gen local repueblan rpidamente los sitios
postsinpticos vacantes, deteniendo la
produccin de factores de crecimiento
por las clulas desaferentadas.
Veamos qu acontece con la gla, la
otra fuente principal de factores de cre-
cimiento. Tras una lesin de la corteza
entorrinal, el curso temporal de la astro-
citosis en el hipocampo mantiene una
estrecha correlacin con el curso tem-
poral del aumento de los factores neuri-
tognicos en esta estructura, as como con
la cintica de neuritognesis de las fibras
comisurales.
Hasta hace muy poco, slo podan
obtenerse datos indirectos sobre las clu-
las productoras de factores y las clulas
diana de la accin de estos pptidos. Se
recababan a travs de experimentos sen-
cillos, en los que se examinaba por un
lado, in vivo, la anatoma de la respuesta
celular y por otro, in vitro, la produccin
de factores de crecimiento. En la actua-
lidad, sin embargo, tras el clonaje de
muchos factores trficos y de sus recep-
tores, se puede comprobar directamente
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5. LOS COMPONENTES MAS CARACTERISTICOS de las sinapsis maduras del
hipocampo de mamferos adultos son las densidades postsinpticas (DPS) en dendritas y
soma y las vesculas presinpticas (V) en los terminales axonales.
su lugar de produccin y accin, mediante
experimentos de hibridacin in situ.
Etapa final
La etapa final de la renovacin de sinap-
sis corresponde a la maduracin de los
nuevos contactos sinpticos. En la unin
neuromuscular, la agrina, protena de la
membrana basal, induce la agrupacin
de los receptores del neurotransmisor
acetilcolina en la membrana postsinp-
tica. Adems, despus de axotomizar las
neuronas motoras, los componentes de
la membrana basal del msculo previa-
mente inervado pueden, por s solos, aco-
tar el sitio preciso donde los terminales
regenerativos van a formar los nuevos
contactos. En este caso, la membrana
basal del msculo dirige tambin la for-
macin y diferenciacin de uniones neu-
romusculares maduras, con aparicin de
vesculas presinpticas y de plegamien-
tos postsinpticos.
El sistema nervioso central carece de
lmina basal propiamente dicha. Pero la
agrina y los abundantes proteoglicanos
extracelulares podran desempear un
papel anlogo, organizando la forma-
cin de nuevas sinapsis. De hecho, el
cerebro contiene molculas solubles
capaces de inducir la aparicin de carac-
tersticas postsinpticas en la membrana
basal del msculo.
Las estructuras ms arquetpicas de
una sinapsis madura en el SNC son los
paquetes de neurotransmisor, las ves-
culas presinpticas de los terminales axo-
nales y las densidades postsinpticas
(DPS) en las espinas dendrticas.
Cuando observamos al microscopio
electrnico el SNC adulto, aparecen re-
saltadas las DPS. Estas estructuras sub-
sinpticas muestran, durante la renova-
cin de sinapsis, el dinamismo de las
sinapsis a las que pertenecen. Segn el
lugar que ocupe en el SNC, cuando una
sinapsis pierde su componente presi-
nptico la DPS correspondiente se con-
servar o desaparecer a las pocas horas
de la deaferentacin.
Lo mismo que las sinapsis, las DPS
se hallan implicadas en un ciclo de reno-
vacin, cuyos estadios intermedios se
aprecian al microscopio electrnico. Uno
de estos estadios es una DPS con perfo-
raciones e indentaciones mltiples, que
probablemente se degrada en pequeos
fragmentos, cada uno de los cuales ori-
ginar una nueva espina dendrtica y,
tal vez, una nueva sinapsis.
Seales muy breves
causan efectos duraderos
La renovacin sinptica podra desem-
pear un papel clave en los procesos de
aprendizaje y memoria. En ambos, las
pruebas experimentales y la propia his-
toria personal nos dicen que los efectos
de estmulos de muy corta duracin pue-
den persistir largo tiempo. Percepciones
que duraron segundos o dcimas de
segundo en un momento de nuestra vida
se recuerdan muchos aos ms tarde.
La formacin de sinapsis y su reno-
vacin constituyen el engrama, o regis-
tro neural de larga duracin. Las cues-
tiones principales del aprendizaje y la
memoria son los mecanismos de su for-
macin y modificacin, o sea, la tra-
duccin de un estmulo breve en un
registro duradero modificable. El es-
tmulo que inicia la renovacin natural
de sinapsis es una estimulacin fisio-
lgica, elctrica, repetida, que activa
una sinapsis hebbiana. El mismo pro-
ceso que refuerza la eficacia de esa
sinapsis, debe traducirse en un cambio
morfolgico en un momento posterior.
Esta opinin es simplemente una pre-
ferencia personal, que me parece razo-
nable. Propuesta ya por Cajal a princi-
pios del siglo XX, la comparten ahora
numerosos investigadores.
La sinapsis hebbiana se llama as en
honor de Donald Hebb. En 1949, Hebb
postul que una sinapsis que se usa repe-
tidamente, se refuerza, adquiere mayor
eficacia. As reforzada, su umbral de
estimulacin desciende, es decir, para
ser activada la sinapsis necesita estmu-
los de menor intensidad que los necesa-
rios originalmente; o, recibiendo el
mismo estmulo, produce una respuesta
de mayor amplitud.
En 1973 Bliss y su equipo acometie-
ron registros electrofisiolgicos de neu-
ronas del giro dentado del conejo esti-
muladas repetidamente a travs de la
corteza entorrinal. Descubrieron cambios
sinpticos acordes con los postulados por
Hebb. Denominaron a ese proceso poten-
ciacin de larga duracin (LTP, long term
potentiation). Contamos ya con un arse-
nal de pruebas que asocian con la LTP el
mecanismo de almacenaje de algunos
tipos de memoria, particularmente en el
hipocampo. Otras sinapsis de lugares del
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6. LA POTENCIACION DE LARGA
DURACION (LTP) en el hipocampo
ocurre concomitantemente con el
aprendizaje. La ilustracin recoge los
resultados de un ensayo con los animales
de experimentacin entrenados a nadar
en una piscina circular llena de una
solucin acuosa opaca. Para descansar
deben encontrar la plataforma sumergida
(arriba, en rojo). Las trayectorias seguidas
por los animales (lnea irregular, arriba) se
registran con una cmara de televisin
acoplada a un ordenador que calcula el
tiempo que el animal permanece en cada
cuadrante (histograma central). Si la
plataforma se retira, los animales
entrenados nadan predominantemente
en el cuadrante donde la plataforma sola
estar (izquierda). Los animales a los que se
ha implantado una cnula que infunde
intraventricularmente un antagonista
del cido N-metil-D-asprtico no parecen
aprender, a juzgar por la naturaleza no
dirigida de sus trayectorias de natacin.
La falta de aprendizaje se refleja en que
nadan tiempos equivalentes en los cuatro
cuadrantes. Las ratas entrenadas que han
aprendido la localizacin de la plataforma
(abajo), presentan LTP en la proyeccin
entorrinal al giro dentado. El antagonista
D,L-APV (5-aminofosfonovalerato)
bloquea la induccin de LTP.
a
c
b
d
0
10
20
30
40
a b c d
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60
100
140
0 40
TIEMPO (MINUTOS)
80
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SNC diferentes, as como sinapsis inhi-
bitorias, pueden potenciarse tambin. Por
fin, parece muy probable que la LTPcons-
tituya uno de los primeros pasos en la re-
novacin de sinapsis.
Bases bioqumicas de la LTP
La LTP se induce convenientemente
mediante la activacin simultnea de
una poblacin de sinapsis a frecuencias
entre 20 y 200 hertz. Esta estimulacin
tetanizante aporta el requerimiento esen-
cial de Hebb: actividades concomitan-
tes pre y postsinpticas. La fuerte des-
polarizacin de la neurona postsinptica
ocurre en un momento en el que an
queda en la sinapsis una concentracin
del neurotransmisor liberado, suficiente
para actuar sobre los receptores postsi-
npticos.
En el hipocampo, las sinapsis capa-
ces de potenciacin son excitatorias y
glutamatrgicas. Utilizan, pues, el glu-
tamato como neurotransmisor. El gluta-
mato liberado en los terminales axona-
les acta sobre dos tipos de receptores
coexistentes en las espinas dendrticas:
los de tipo AMPA (que responden pre-
ferentemente al agonista AMPA) y los
de tipo NMDA (que responden prefe-
rentemente al agonista NMDA, N-metil-
D-aspartato).
En la transmisin sinptica habitual, la
llegada de un potencial de accin al ter-
minal axonal induce la liberacin de glu-
tamato; ste al actuar sobre los recepto-
res postsinpticos de tipo AMPAprovoca
el paso de corriente postsinptica despo-
larizante a travs de canales de Na
+
. Los
receptores tipo NMDA, por el contrario,
contribuyen muy poco a la despolariza-
cin postsinptica, porque en el potencial
de reposo de la membrana el canal aso-
ciado a este receptor se encuentra blo-
queado por iones Mg
2+
. Sin embargo,
cuando se producen estmulos repetidos
que despolarizan la membrana postsi-
nptica, el Mg
2+
se disocia del receptor
de NMDAque, libre, facilita el paso a iones
Ca
2+
y Na
+
. Por tanto, el receptor de tipo
NMDA puede considerarse un detector
molecular de coincidencia voltaje-depen-
diente, que permite la entrada de Ca
2+
en
la neurona postsinptica cuando la ac-
tividad aferente sucede en conjuncin
con la despolarizacin. Aunque se acepta
que la LTP se inicia postsinpticamente,
se discute la contribucin e importancia
de los cambios en la eficacia del aferente
presinptico.
Gracias a la disposicin anatmica de
los circuitos neuronales del hipocampo y
de los aferentes de la corteza entorrinal,
un tren de estmulos corticales inicia una
estimulacin recurrente, repetitiva del
circuito con la frecuencia adecuada para
inducir LTP. Para reforzar la transmisin
sinptica resultan imprescindibles la des-
polarizacin y el aumento de los niveles
de Ca
2+
intracelular postsinpticos.
Sin embargo, dos procesos subsecuentes
parecen esenciales para asegurar la dura-
bilidad de la potenciacin. Primero, la
regulacin adicional de los niveles de
Ca
2+
intracelular, que se logra por activa-
cin de receptores metabotrpicos, que
afectan al metabolismo. El segundo es la
activacin de reguladores de transcripcin
y sntesis de protenas. En ausencia de
ambos, el reforzamiento sinptico dura
muy poco, menos de 1 hora.
La activacin de receptores metabo-
trpicos desencadena cascadas enzi-
mticas intracelulares, mediadas por
mensajeros secundarios: Ca
2+
, AMP
cclico, GMP cclico y productos de la
degradacin de fosfolpidos, como inosi-
tol fosfatos y cido araquidnico. Cuan-
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7. LOS ASTROCITOS PRESENTES
EN EL HIPOCAMPO de una rata adulta
normal se denominan astrocitos en
reposo. Sus mltiples prolongaciones estn
en contacto ntimo con neuronas y
capilares sanguneos.
do se permite que el proceso de LTPcon-
tine sin perturbaciones, la elevada con-
centracin intracelular de Ca
2+
activa
las proteinquinasas, enzimas implicadas
en la fosforilacin de protenas. Algunas
de estas protenas son factores de trans-
cripcin que requieren la fosforilacin
para cumplir su funcin.
Entre las quinasas que han despertado
mayor atencin deben mencionarse la
proteinquinasa C presinptica (PKC) y
la proteinquinasa II-dependiente de Ca
2+
y calmodulina (CaMKII), una protena
postsinptica abundante en las espinas
dendrticas. Para la consolidacin de la
memoria de larga duracin el factor de
transcripcin crtico es CREB, fosfori-
lado por la CaMK IVen respuesta a fac-
tores de crecimiento, y por la protein-
quinasa Adependiente de AMP cclico.
Por ltimo, la investigacin reciente
acaba de subrayar la importancia de una
tirosinquinasa, capaz de fosforilar los
receptores de glutamato tipo NMDA
durante la induccin de LTP.
Primero en el cerebelo, y luego en el
hipocampo, se observ un fenmeno elec-
trofisiolgico equivalente, aunque opues-
to a la LTP. Nos referimos a la depresin
sinptica de larga duracin (LTD, de
long term depression). La LTD revierte
la potenciacin de las sinapsis someti-
das a LTP mediante un mecanismo nota-
blemente similar al que induce LTP.
Necesita tambin una elevacin en el
nivel de Ca
2+
intracelular y la estimula-
cin prolongada (3 a 15 minutos), en este
caso a bajas frecuencias (1 a 2 hertz).
Sin embargo, el aumento en la con-
centracin de Ca
2+
intracelular es mucho
menor que tras la estimulacin tetani-
zante. Por eso mismo, en lugar de acti-
varse las quinasas, interviene la calci-
neurina, una fosfatasa con alta afinidad
para Ca
2+
, lo que conduce a la defosfo-
rilacin especfica de protenas. La depre-
sin sinptica de larga duracin podra
guardar relacin con el olvido selectivo,
un fenmeno psicolgico fundamental
y tema de viva discusin e inters.
Potenciacin sinptica
y cambios morfolgicos
Aunque la correlacin entre LTP, apren-
dizaje y variaciones en el nmero y mor-
fologa de las espinas dendrticas se conoce
desde hace varios aos, tard en lograrse
una prueba directa de dicha vinculacin.
Segn parece ahora, los cambios morfo-
lgicos postsinpticos constituyen una
consecuencia razonable de la sntesis de
protenas, requerida en la clula postsi-
nptica para estabilizar la LTP.
Menos obvio, sin embargo, resulta el
mecanismo de comunicacin entre el
componente postsinptico y el presi-
nptico. Dos mensajeros retrgrados,
capaces de informar al terminal presi-
nptico sobre el estado del componente
postsinptico, son el xido ntrico y el
cido araquidnico. Producido el pri-
mero por una sintasa dependiente de Ca
2+
y calmodulina, se genera el segundo por
la fosfolipasa A
2
, tambin dependiente
de Ca
2+
. Ambos mensajeros parecen
actuar incrementando la liberacin del
neurotransmisor.
A partir de aqu, los posibles meca-
nismos de induccin de cambios mor-
folgicos sinpticos asociados a LTP
pertenecen todava al terreno de las hip-
tesis. La sntesis de factores neurotrfi-
cos aumenta drsticamente tras una esti-
mulacin capaz de producir LTP, aumento
que persiste desde 24 horas hasta 7 das
tras estimulacin epileptiforme.
El autor de este artculo y sus co-
laboradores plantearon la posibilidad
de que las DPS crecieran por adicin de
material y que, alcanzado un tamao
mximo, se fragmentaran, lo que equi-
vale a la divisin de las espinas dendr-
ticas y la generacin de nuevos sitios
postsinpticos desocupados. Un sitio
postsinptico desocupado o inactivo es
un lugar donde se intensifica la sntesis
de factores neurotrficos.
Supusieron, adems, que las estimu-
laciones capaces de causar LTP promo-
veran tambin la renovacin de sinap-
sis y aumentaran el nmero de espinas
desocupadas. Los factores liberados en
estas espinas, por s solos o asociados a
glicosaminoglicanos u otras protenas,
despliegan la actividad neuritognica
necesaria para inducir la iniciacin de
brotes axonales, destinados a ocupar las
espinas vacas.
Adase a ello que una protena de
vesculas sinpticas implicada en la libe-
racin de neurotransmisor, la sinapto-
tagmina, promueve experimentalmente
la formacin de filopodios. Estas estruc-
turas, ricas en actina, son tpicas de conos
de crecimiento presinpticos; as, la ele-
vacin de la actividad presinptica con-
ducira a niveles altos tanto de Ca
2+
co-
mo de sinaptotagmina, que seran capaces
de inducir la formacin de brotes ultra-
terminales, el tipo de brote axonal ms
frecuente en el SNC. Por el contrario, la
estimulacin a baja frecuencia induc-
tora de LTD produce niveles de Ca
2+
bajos, si bien capaces de activar la cal-
cineurina que, a su vez, causa la retrac-
cin de los filopodios de los conos de
crecimiento axonal.
Muy probablemente, la clave de la tra-
duccin de experiencias conductuales
en cambios morfolgicos est en la con-
vergencia de los niveles de Ca
2+
con-
trolados por la actividad elctrica
(mediada por canales inicos regulados
por neurotransmisor) y por seales meta-
blicas o de crecimiento (reguladas por
receptores metabotrpicos y factores de
crecimiento).
La plasticidad del SNC de los mamfe-
ros est dirigida a potenciar los procesos
de aprendizaje y memoria. La sinapto-
gnesis reactiva permite, como mucho,
la reparacin espontnea de pequeas
lesiones, producto por ejemplo de la ro-
tura u oclusin de algn capilar sangu-
neo, reparable con ayuda de brotes ter-
minales y los mecanismos que operan en
la renovacin sinptica. Lesiones ms
grandes impiden la vida normal del indi-
viduo lesionado, cuya supervivencia y
posibilidad de reproducirse son prcti-
camente nulas. As, es extremadamente
improbable la conservacin de mutacio-
nes conducentes a una reparacin efec-
tiva de lesiones en el SNC. La reparacin
espontnea de lesiones en el SNC de los
mamferos no ocurre. Las propiedades de
la gla del SNC de los mamferos condu-
cen, ms bien, a la inhibicin que a la pro-
mocin del crecimiento axonal.
Mente y cerebro 04/2003 19
MANUEL NIETO SAMPEDRO es profesor
de investigacin del Consejo Superior de
Investigaciones Cientficas, en el departa-
mento de plasticidad neural del Instituto
Cajal de Madrid. Licenciado en ciencias qu-
micas por la Universidad de Madrid, se doc-
tor en bioqumica y microbiologa en el
Instituto Nacional de Investigaciones Mdicas
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Bibliografa complementaria