PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E AO DOS FRMACOS

Cristiano Affonso

Teresina, agosto de 2013.

INTRODUO
Estrutura do Frmaco Atividade biolgica

Modelo: Procana - Receptor

INTRODUO
Propriedades Fsico-qumicas Propriedades Biofarmacuticas Frmaco no alcana stio ativo Ineficaz

Ex: P. G - Via Oral

INTRODUO
Fases de ao do Frmaco

INTRODUO
Fase Farmacutica Formulao altera biodisponibilidade Ex: Interao com excipiente, presso da mquina de comprimir.

Teste de desintegrao Teste de dissoluo em gua

Fase Farmacutica
Ex: 1968, surto de intoxicao por fenitona: troca do excipiente sulfato de clcio por lactose na formulao de referncia.

Fase Farmacutica
Tamanho das partculas. Ex: Injeo intramuscular de trs formas distintas de fenobarbital.

INTRODUO
Propriedades Fsico-qumicas importantes Polimorfismo Solubilidade em gua

Coeficientes de partio
Grau de ionizao

POLIMORFISMO
Diferentes formas, estruturas cristalinas altera estrutura tridimensional e empacotamento altera propriedades fsico-qumicas Ex: O palmitato de cloranfenicol possui 2 polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissoluo e absoro para ser de utilidade clnica

POLIMORFISMO
Concentrao plasmtica aps administrao oral de suspenso com 250 mg ampicilina anidra e trihidratada. : Anidra

: Triidratada
1 mg de anidra 1,148mg triidratada

SOLUBILIDADE EM GUA
Importante para absoro Frmacos pobremente solveis em gua no so absorvidos adequadamente. Frmacos muito hidrossolveis no atravessam as membranas plasmticas por difuso passiva.

SOLUBILIDADE EM GUA

SOLUBILIDADE EM GUA

COEFICIENTES DE PARTIO
O coeficiente de partio leo/gua (P) determina a lipossolubilidade e hidrossolubilidade de uma substncia.

P = [Fase orgnica] [Fase aquosa]

Mtodo: Shake Flask

COEFICIENTES DE PARTIO
As substncias mais lipoflicas, normalmente so melhor absorvidas.

COEFICIENTES DE PARTIO
Log P Lipofilicidade da molcula

COEFICIENTES DE PARTIO
Modelo bilinear da correlao entre a atividade biolgica e a lipofilicidade de uma srie de frmacos congneres.

Lipofilicidade tima, capaz de expressar requisitos farmacocinticos e farmacodinmicos ideais.

COEFICIENTES DE PARTIO
O sistema preferencial para determinao do coeficiente de partio (P) em estudos de QSAR/SAR o sistema:

COEFICIENTES DE PARTIO
Vantagens da utilizao do 1-octanol como fase orgnica: Possui ampla capacidade de dissoluo; quimicamente estvel, disponvel comercialmente e no voltil; Assemelha-se aos fosfolipdeos das membranas biolgicas, tendo uma parte apolar e uma cabea polar. Os valores de log P so mais comumente relacionados com a atividade biolgica, descrevendo um modelo parablico bilinear.

EQUAO DE HANSCH
Log P um dos parmetros fsico-qumicos mais amplamente utilizado em estudos de QSAR (correlao com atividade)

Hansch e colaboradores demonstraram que log P uma propriedade aditiva e possui um considervel carter constitutivo

EQUAO DE HANSCH
Constante de Hansch : lipofilicidade especfica de grupos substituintes

X: constante hidrofbica do substituinte X PX : coeficiente de partio de um derivado funcionalizado com um substituinte X PH: coeficiente de partio do derivado no substitudo

EQUAO DE HANSCH
X : pode ser determinado experimentalmente ou calculado

O quanto um fragmento molecular ou tomo contribui para a lipossolubilidade da molcula.

EQUAO DE HANSCH

EQUAO DE HANSCH

Log P = 1,45

Log P = 2,13

-OH= ????

-OH= - 0,68

EQUAO DE HANSCH
Exemplo Tabela com valores de

Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno

Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno

GRAU DE IONIZAO
A maioria dos frmacos, 63%, so cidos ou bases fracas (equilbrio em soluo, forma ionizada ou no). Sendo:

GRAU DE IONIZAO
Grau de ionizao e a absoro passiva de cidos ou bases fracas.

GRAU DE IONIZAO
Equilbrio qumico alterado pelo meio.

Para um cido fraco:

Para uma base fraca:

GRAU DE IONIZAO
A constante de ionizao (pKa), capaz de expressar, dependendo do pH do meio, a contribuio percentual relativa das espcies ionizadas e noionizadas.
Propriedade de fundamental importncia na fase farmacocintica e farmacodinmica.

GRAU DE IONIZAO
Equao de Henderson-Hasselbalch
cidos fracos: pH = pKa - log [A-] / [HA] Bases fracas: pH = pKa - log [B:]/[BH+]

Influncia do pH e uso da Equao de Henderson-Hasselbalch

Absoro da aspirina
pKa da Aspirina = 3,5 pH do estmago = 1,5 pH do Intestino = 6,5

pH = pKa + Log [I] / [NI]

6,5 = 3,5 + Log [I] / [NI]

3 = Log [I] / [NI]

pH = pKa + Log [I] / [NI] -2 = Log [I] / [NI]

[I] / [NI] = 1.000

1,5 = 3,5 + Log [I] / [NI] [I] / [NI] = 0,01

GRAU DE IONIZAO
Absoro de frmaco cido no estmago

GRAU DE IONIZAO
Frmacos com carter cido se acumulam no compartimento com pH mais bsico e frmacos com carter bsico se acumulam no compartimento com pH mais cido.

A atividade biolgica de muitos frmacos tambm est diretamente relacionada ao seu grau de ionizao.

REFERNCIAS
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2008. PATRICK, G. L. An Introduction to medicinal chemistry. 4. ed. Oxford: University Press, 2008.

ESTUDO DIRIGIDO
1. Como as propriedades fsico-qumicas de um frmaco podem interferir em sua atividade biolgica? 2. Conceitue e diferencie coeficiente de partio e lipofilicidade. 3. Como a Equao de Hansch pode ser utilizada para prever a lipofilicidade de uma molcula? Exemplifique. 4. Explique a influncia do grau de ionizao de um frmaco na farmacocintica e na farmacodinmica. 5. Utilize a Equao de Henderson-Hasselbach para prever o grau de ionizao de um frmaco com pKa 4,4 em trs meios distintos: estmago (pH 1,4); intestino (pH 6,4) e plasma (pH 7,4).