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DO S S IE R

FEBBRE

Con test di autovalutazione

Le febbri periodiche in et pediatrica: approccio diagnostico


Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro Plebani
Unit di Pediatria, Unit di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica, Universit degli Studi di Brescia

ABSTRACT
Le cosiddette febbri periodiche sono un gruppo di disordini, alcuni di natura genetica, caratterizzati dalla ricorrenza ciclica di febbre elevata che si accompagna a uno stato di infiammazione sistemica apparentemente autonoma in assenza di causa evidente. Possono essere associati sintomi a carico di molti apparati, in particolare sintomi cutanei, articolari, gastrointestinali, ma in alcuni casi il quadro clinico pu essere oligosintomatico e decorrere con la sola manifestazione febbrile. Nel corso dell'episodio febbrile comune a tutte le forme l'aumento degli indici di flogosi; pertanto, queste condizioni vengono denominate anche febbri periodiche ad alti indici di flogosi. Sono febbri periodiche ricorrenti la PFAPA ( Periodic Fever, Aphtous Stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) e le seguenti forme genetiche: TRAPS ( Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome), HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syndrome), FMF (Familial Mediterranean Fever), FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome), MWS (Muckle Wells Syndrome), CINCA (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome). Si tratta di malattie diverse sia dal punto di vista genetico sia da quello clinico, prognostico e terapeutico, ma accomunate dal sintomo chiave: il ricorrere di episodi febbrili apparentemente inspiegabili, ciclici, a volte con caratteristica periodicit, che mettono alla prova le capacit diagnostiche del pediatra.

DOSSIER FEBBRE

1 Conoscere le basi dell'approccio clinico al bambino febbrile (anamnesi, esame obiettivo, diagnostica). 2 Conoscere le principali patologie causa di febbre nel bambino e sapere operare una diagnosi differenziale.

PREREQUISITI

OBIETTIVI DEL DOSSIER


1 Illustrare le caratteristiche cliniche delle condizioni che causano febbri periodiche in et pediatrica. 2 Consentire l'orientamento diagnostico tra le varie forme anche in assenza della conferma di diagnosi mediante test genetici. 3 Conoscere la prognosi e le complicanze di ciascuna forma morbosa. 4 Illustrare le possibilit terapeutiche per la gestione di queste malattie.

CONCETTI CHIAVE
Le febbri periodiche sono sottodiagnosticate perch ancora poco conosciute. Per molte di queste malattie noto il difetto molecolare e la modalit di trasmissione ereditaria. Spesso i soli criteri clinici non consentono di operare una diagnosi differenziale di certezza tra le varie forme. La prognosi e le complicanze legate a queste forme sono diverse: la complicanza pi temibile l'amiloidosi sistemica. 5 I farmaci biologici sono il prossimo futuro del trattamento di molte di queste forme morbose, senza dimenticare il ruolo fondamentale di alcuni vecchi farmaci (colchicina e steroidi). 1 2 3 4

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e cosiddette febbri periodiche costituiscono un gruppo di disordini, alcuni

bre sempre inspiegabile ma ricorrenti. Proprio quando la febbre non di facile interpretazione, un passo indispensabile per lorientamento diagnostico chiedersi se si tratta davvero di una febbre periodica o di un episodio isolato di febbre di natura sconosciuta o FUO (Fever of Unknown Origin). Per FUO si intende pi precisamente una condizione febbrile con temperatura superiore ai 38,3 C, persistente da pi di tre settimane e in cui non si pervenga a una diagnosi dopo una settimana di accertamenti (5). Diverso lapproccio diagnostico. A guidare nella diagnosi differenziale sono lanamnesi (tabella I) e un approfondito esame obiettivo. Per quanto riguarda lanamnesi,la caratteristica tipica delle febbri periodiche la ciclicit. Ci si orienta verso una diagnosi di febbre periodica nel caso in cui il bambino abbia:
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di origine genetica, caratterizzati dalla ri-

Le febbri periodiche in et pediatrica: approccio diagnostico


Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro Plebani
Unit di Pediatria, Unit di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica, Universit degli Studi di Brescia

correnza ciclica di febbre elevata che si accompagna a uno stato di infiammazione sistemica apparentemente autonoma, in assenza di altra causa evidente. Possono essere associati sintomi a carico di molti apparati, ma in alcuni casi il quadro clinico pu essere oligosintomatico e decorrere con la sola manifestazione febbrile.In corso di episodio febbrile comune, a tutte queste forme di febbre periodica, laumento degli indici di flogosi (leucocitosi neutrofila, elevato valore di VES e PCR) e pertanto vengono denominate anche febbri periodiche ad alti indici di flogosi. Elementi tipici di queste forme sono:
Q Q

BIBLIOGRAFIA
1 Drenth JPH, van der Meer JWM. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001;345:1748-57. 2 Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin N Am 2005;52:577-608. 3 Long SS. Distinguishing among prolonged, recurrent, and periodic fever syndrome: approach of a pediatric infectious diseases subspecialist. Pediatr Clin N Am 2005;52:811-35. 4 Stojanov S, Kastner D. Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol 2005;17:586-99.

febbre ricorrente; stato di flogosi che accompagna la

febbre, si automantiene per alcuni giorni e si esprime con sintomi associati diversi (gastrointestinali, muscoloscheletrici e cutanei);
Q

episodi di febbre ciclica da lungo peepisodi con un decorso prevedibile e storia familiare positiva per febbri perio-

riodo;
Q

intervalli tra gli episodi febbrili caratteriz-

costanza dei sintomi;


Q

zati da benessere completo (pi o meno lunghi e pi o meno regolari a seconda delle forme) (1-4).

diche. Si tratta di unentit nosologica ormai studiata e classificata (tabella II). La caratteristica tipica delle FUO, invece,

Q DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Riconoscere una febbre periodica
Per un pediatra, levenienza quotidiana pi comune quella di trovarsi a dover diagnosticare la causa di una febbre. Nella maggior parte dei casi,i bambini che arrivano allosservazione per febbre presentano infezioni virali o batteriche facilmente diagnosticabili attraverso lobiettivit clinica e/o i pi comuni esami di laboratorio o strumentali. possibile, per, anche se meno frequente, trovarsi di fronte a un piccolo paziente che presenta un primo episo-

la lunghezza del periodo febbrile (almeno 2-3 settimane). Non vi , di solito, una periodicit. Le FUO sono abbastanza frequenti e ne sono state elencate pi di 200 cause; tra queste,le pi comuni sono le malattie infettive, che rendono conto di circa il 50% delle FUO in et pediatrica, e le collagenopatie,compreso lesordio del morbo di Crohn, che sono allorigine di circa il 20% delle FUO) (tabella III). Pu capitare che lanamnesi sia poco orientativa: per esempio, quando il periodo intervallare tra un episodio febbrile e laltro molto lungo oppure quando sono riferiti come febbri periodiche, episodi

OBIETTIVO

Illustrare le principali caratteristiche cliniche delle diverse condizioni in cui presente una febbre periodica

BIBLIOGRAFIA
5 Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, van der Meer JWM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin. The yield of a structured diagnostic protocol. Medicine 2007;86:26-38.

dio di febbre inspiegabile isolata oppure a un bambino che presenta episodi di feb-

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Tabella I Febbre periodica o FUO?


][ ANAMNESI FAMILIARE - Vi sono in famiglia malattie ereditarie (in particolare, casi di FMF , disautonomia, immunodeficienze primitive)? - Vi sono in famiglia parenti (genitori, nonni, fratelli del paziente) che hanno presentato, magari anche solo in et infantile, episodi ricorrenti di febbre o faringotonsilliti febbrili ricorrenti? - Di che origine geografica la famiglia? ][ ANAMNESI FISIOLOGICA - Sono stati fatti recentemente viaggi all'estero (in particolare in paesi dove la malaria endemica come Africa, Medio Oriente, Sud-Est Asiatico,America Centro-Meridionale)? - Vi stato contatto con animali (gatti, bovini, uccelli, animali esotici, morsi di zecche)? - Vi stato contatto con persone affette da patologie (tubercolosi, altre malattie infettive)?

PUNTO CHIAVE

- Come stato l'accrescimento staturo-ponderale del bambino? - Come stato lo sviluppo psicomotorio del bambino? - Il bambino frequenta comunit infantili? ][ ANAMNESI PATOLOGICA - Il bambino affetto da altre malattie (infezioni respiratorie ricorrenti, infezioni delle vie urinarie)? - Da quanti giorni il bambino febbrile? - Come sono le caratteristiche della febbre (valori di temperatura, numero di puntate giornaliere, presenza di brivido)? - Si tratta di una febbre periodica? - Quanti giorni dura in media ciascun episodio febbrile? - Quali sono le caratteristiche degli intervalli liberi (regolari, abbastanza regolari, irregolari) e quanto durano? - Negli intervalli liberi il bambino sta bene? - Da quanto tempo il bambino ha febbre ricorrente? - A quali sintomi e segni si associa la febbre? - Come risponde la febbre alla somministrazione di farmaci antipiretici classici (paracetamolo, ibuprofen), di antinfiammatori non steroidei, di steroidi?

La regolarit e la durata degli episodi febbrili e le caratteristiche degli intervalli liberi sono elementi indicativi per la diagnosi

PUNTO CHIAVE

che da unanamnesi pi approfondita risultano in realt associati ad altre forme morbose (tipicamente le infezioni respiratorie ricorrenti o le infezioni delle vie urinarie). Lanamnesi pu essere poco indicativa se si di fronte al primo episodio di quella che sar una febbre periodica. La diagnosi differenziale si complica a volte perch anche alcune malattie infettive possono decorrere con febbre ciclica: la febbre che si verifichi a giorni alterni (terzana) oppure ogni tre giorni (quartana) pu essere indicativa di malaria; la febbre che accompagna la brucellosi tipicamente ondulante (aumenta gradualmente giorno dopo giorno fino a un massimo e poi di-

minuisce altrettanto gradualmente fino a scomparire e il ciclo pu ripetersi pi volte). In questi casi, per, la ciclicit molto diversa da quella che si riscontra nelle febbri periodiche autoinfiammatorie, dove la lunghezza del periodo febbrile molto variabile (da uno fino anche a 30 giorni consecutivi) ma lintervallo libero molto pi prolungato che nelle malattie infettive. Ovviamente, oltre allanamnesi, lobiettivit clinica ad aiutare nella diagnosi differenziale. Anche le patologie autoimmuni e quelle tumorali possono decorrere con febbre ciclica allinizio, ma poi il quadro clinico di solito si arricchisce in poche settimane in modo tale da consentire gi un

Lesame obiettivo accurato del bambino aiuta nellidentificazione dellorigine della febbre

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Tabella II Principali forme di febbre periodica


- Febbre periodica con stomatite aftosa, faringite e adenopatie (PFAPA) - Neutropenia ciclica - Febbre familiare del Mediterraneo (FMF) - Sindrome da iper IgD (HIDS) - Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) - Orticaria familiare a frigore (FCAS) - Sindrome di Muckle-Wells (MWS) - Infiammazione cronica neurologica, cutanea e articolare (CINCA)

PUNTO CHIAVE

I bambini con febbre periodica presentano accrescimento normale e completo benessere negli intervalli liberi

primo orientamento diagnostico. Lesame obiettivo, che segue la raccolta anamnestica, fondamentale perch, se eseguito in modo attento e scrupoloso, rivela importanti informazioni utili per la diagnosi. Devono innanzitutto essere valutati altezza, peso e stato nutrizionale del paziente: uno scarso accrescimento staturo-ponderale non deve essere sottovalutato e pu orientare, per esempio, verso una malattia infiammatoria intestinale (MICI) o verso una neoplasia. Al contrario, il bambino con un quadro clinico che decorre con febbri periodiche, di solito pre-

senta un buon accrescimento e benessere nei periodi intervallari . Importante valutare lintera superficie cutanea, il trofismo, lidratazione e gli annessi cutanei, lobiettivit toraco-addominale e muscolo-scheletrica. Orientati dallanamnesi e dallesame obiettivo, si procede allesecuzione dei primi esami ematochimici e strumentali di routine:
Q Q Q Q

PUNTO CHIAVE

emocromo e striscio periferico; VES, PCR, ferritina, procalcitonina; funzionalit epatica e renale; esame urine e urinocoltura;

Indagini ematochimiche e strumentali sono indispensabili innanzittutto per escludere le possibili cause di FUO

Tabella III Cause principali di FUO in et pediatrica


][ MORBO DI CHRON ][ INFEZIONI SISTEMICHE - da batteri: brucella, borrelia, bartonella, salmonella, micobatterio della tubercolosi, rickettsiae - da virus: citomegalovirus, HIV, virus di Epstein Barr - da protozoi: toxoplasma, plasmodio della malaria - da funghi: istoplasma ][ INFEZIONI CON LOCALIZZAZIONI DORGANO - endocardite batterica - osteomielite - ascessi o empiemi ][ NEOPLASIE - linfoma di Hodgkin - leucemia - neuroblastoma ][ VASCULITI - malattia di Kawasaki - panarterite nodosa - arterite di Takayasu ][ MALATTIE REUMATOLOGICHE - lupus eritematoso sistemico (LES) - forma sistemica dell'artrite idiopatica giovanile (AIG) - sarcoidosi

][ ALTRE - malattia granulomatosa cronica - diabete centrale insipido - displasia ectodermica anidrotica - disautonomia familiare - tireotossicosi - febbre factitia

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Tabella IV Indagini consigliate nel sospetto di FUO


][ PER LA RICERCA DI INFEZIONI - esami sierologici (EBV,TORCH, parvovirus, HIV,Weil-Felix,Widal-Wright, bartonella, yersinia, borrelia, leishmania) - emocoltura - coprocoltura - emoscopia per malaria - scintigrafia ossea total body con tecnezio ][ PER LA RICERCA DI NEOPLASIE - dosaggio acido vanilmandelico e catecolamine urinarie - agoaspirato midollare - TC torace e addome ][ PER LA RICERCA DI FORME AUTOIMMUNI - ANA, anti-DNA nativo, ENA,ASCA,ANCA, LKM, ASMA - FT3, FT4,TSH ][ ALTRE - scintigrafia intestinale con leucociti marcati, gastroscopia, colonscopia - dosaggio delle immunoglobuline sieriche - NBT test

PUNTO CHIAVE

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intradermoreazione di Mantoux; LDH; Rx torace; ecografia addominale; ecocardiogramma.

risponde clinicamente un quadro caratterizzato da febbre, faringite, adenopatia laterocervicale, stomatite aftosa con afte orali major e meno frequentemente afte genitali. Spesso, a differenza che nelle altre forme di febbre periodica, nella neutropenia ciclica si ha linsorgenza di infezioni batteriche anche severe, in particolare otiti e polmoniti (6). Per fare diagnosi necessario monitorare settimanalmente lemocromo per almeno 4-6 settimane consecutive al fine di evidenziare leventuale neutropenia in occasione dellepisodio febbrile.La conferma diagnostica pu avvalersi dellanalisi del gene ELA-2, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19 (19p13) e codificante per una proteina denominata elastasi presente nei neutrofili,che risulta mutato in questa forma morbosa. La terapia con il fattore di crescita per i neutrofili porta a un buon controllo della neutropenia e di conseguenza del quadro clinico.

Prima di procedere alle ipotesi diagnostiche bene escludere leventualit che la febbre sia simulata

In seguito, per confermare la diagnosi si possono aggiungere indagini pi approfondite (tabella IV). Unevenienza non infrequente e che spes-

BIBLIOGRAFIA
6 Horwitz M, Benson KF, Person RE, et al. Mutation in ELA2, encoding neutrophil elastase, define a 21-day biologic clock in cyclic haematopoiesis. Nat Genet 1999;23:433-6.

so pone seri problemi nella diagnosi differenziale la simulazione della febbre da parte del bambino, ottenuta facendo scaldare il termometro per via meccanica. Questa possibilit deve essere presa sempre in considerazione, in modo particolare se sembrano sussistere nel paziente conflitti psichici e problematiche relazionali (in particolare nellet adolescenziale).

Escludere una neutropenia ciclica


Una volta stabilito che non si tratta di una febbre di origine sconosciuta isolata ma proprio di una febbre periodica, il passo successivo della diagnosi differenziale escludere che si tratti di una forma di neu-

OBIETTIVO

tropenia ciclica. La neutropenia ciclica una malattia ereditaria con trasmissione autosomica dominante caratterizzata da una forma di neutropenia periodica: ogni 3 settimane circa si assiste per circa 3-7 giorni a un brusco abbassamento del numero assoluto dei neutrofili circolanti. A questo cor-

Q LA SINDROME PFAPA
La PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomati-

Descrivere gli aspetti clinici e fornire i criteri diagnostici e terapeutici per la sindrome PFAPA

tis, Pharyngitis, Adenitis) una sindrome


non infrequente, con unincidenza di 0,4 casi/1.000 bambini/anno a esordio precoce, prima dei 5 anni di et, che stata de-

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scritta per la prima volta da Marshall nel 1987 (7-9). stato osservato,nei periodi febbrili, un aumento della concentrazione ematica delle citochine pro-infiammatorie, che suggerisce un meccanismo di disregolazionedel sistema immune,ma leziologia di questa forma morbosa ancora ignota. caratterizzata da episodi periodici di febbre elevata (di solito con puntate maggiori di 39 C) della durata di 3-6 giorni (in media 5 giorni) (figura 1) e ricorrente ogni 2-9 settimane anche per anni. La ricorrenza

mento della VES e della PCR), il tampone faringeo di norma negativo per la ricerca dello streptococco beta-emolitico, in alcuni casi stato isolato ladenovirus. Laccrescimento staturo-ponderale buono.Spesso i genitori riferiscono che i loro i bambini sono sempre malati; in realt, al di fuori degli episodi febbrili caratteristici, questi piccoli pazienti godono di completo benessere e, anzi, sono di solito risparmiati dalle infezioni stagionali tipiche dei loro coetanei.Anche gli esami di laboratorio,al di fuori degli episodi febbrili, mostrano indici infiammatori nella norma. I principali criteri diagnostici sono i dati clinici, non essendovi alcun esame marker di malattia. Per quel che riguarda la terapia, gli antinfiammatori non steroidei e gli antibiotici non modificano il decorso di malattia. Nella maggioranza dei casi il prednisone decapita lepisodio febbrile in corso se viene somministrato allesordio a un dosaggio di 1 mg/kg in unica somministrazione, ma non interferisce sulla ricorrenza degli episo-

41

BIBLIOGRAFIA
7 Marshall GS, Edwards KM, Butler J, et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis and aphtous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6. 8 Berlucchi M, Meini A, Plebani A, et al. Update on treatment of Marshall's syndrome (PFAPA Syndrome): report five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003;112:365-9. 9 Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.

Temperatura corporea (C)

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di febbrili, che si ripresentano ciclicamente anche quando ogni episodio viene trattato; al contrario, in alcuni pazienti esperienza comune che somministrare lo steroide a ogni episodio riduce la lunghezza dellintervallo libero tra un episodio e laltro. La scelta se somministrare o no lo steroide va valutata caso per caso; la malattia autolimitantesi e lo steroide funziona solo come sintomatico: nei bambini in cui lepisodio febbrile breve e ben tollerato pu essere indicato non somministrare nulla. La forma risponde nel 30% dei casi anche al trattamento con cimetidina. La tonsillectomia induce la completa remissione nel 75-100% dei casi. La prognosi favorevole: di solito, senza terapia, gli episodi tendono a diradarsi negli anni fino a scomparire spontaneamente nel bambino pi grande, con una durata totale di malattia che varia da uno a dieci anni.

gen. feb. mar. apr. mag. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic.

Figura 1 - Andamento dell'attacco febbrile


nella PFAPA

degli episodi molto regolare e con intervallo libero costante come un meccanismo a orologio (clockwork secondo la letteratura anglosassone). Durante gli episodi febbrili sono presenti malessere, cefalea, stomatite aftosa con afte minor (nel 40-65% dei casi), faringite eritematosa o pi raramente essudativa (nel 95%) e linfoadenite satellite laterocervicale (nel 60%). Nel 30% dei casi sono presenti artralgie, nel 40-65% dei casi dolori addominali, talora vomito e diarrea. Durante

PUNTO CHIAVE

gli episodi febbrili, gli indici infiammatori sono aumentati (leucocitosi neutrofila, au-

Nella sindrome PFAPA lintervento terapeutico va deciso caso per caso, in base allentit della sintomatologia

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OBIETTIVO

Q LE FEBBRI PERIODICHE
DI ORIGINE GENETICA
TRAPS
La TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor

zionale allosservazione che mutazioni diverse di TNRF1 danno luogo a forme a espressivit clinica differente (13). A tuttoggi sono state riportate circa 50 mutazioni: le pi frequenti sono P46L e R92Q, che sono state osservate anche nell1% della popolazione generale sana, e la R92Q, che presente, in particolare, anche in una percentuale di soggetti affetti da artrite reumatoide. Lassociazione di queste mutazioni con il quadro clinico compatibile con febbre periodica ha indotto a considerarle come mutazioni a bassa penetranza piuttosto che come polimorfismi. Le mutazioni che sembrano rivestire una maggiore importanza patogenetica sono quelle, invece, che comportano sostituzioni dellaminoacido cisteina con altri aminoacidi, essendo di solito associate a un fenotipo clinico pi espresso (93% vs 82% dei casi con mutazioni diverse) e soprattutto con aumentato rischio di sviluppare amiloidosi (24% vs 2%). Ulteriori studi sono necessari per meglio definire la correlazione genotipo-fenotipo. Il quadro clinico caratterizzato da attacchi di febbre ricorrenti che durano in genere per periodi lunghi (in media 15 giorni) (figura 2). La febbre si associa spesso a dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito. In circa due terzi dei pazienti sono presenti poliartralgie o meno frequentemente vera e propria artrite, non erosiva, asimmetrica, monoarticolare (ginocchia o anche). Pu anche coesistere tenosinovite, di solito non limitata agli episodi febbrili, che pu interessare i tendini flessori ed estensori delle mani e dei piedi. frequente linsorgenza di fascite e panniculite localizzata agli arti, che si manifesta con dolori crampiformi muscolari e cute sovrastante calda e eritematosa. Si possono, inoltre, osservare, durante lattacco febbrile, esantemi cutanei. L8-10% dei casi presenta inoltre congiuntivite e edema e/o dolore periorbitale mono

Descrivere gli aspetti clinici e fornire i criteri diagnostici e terapeutici per le sindromi di origine genetica

Associated Periodic Syndrome) una febbre periodica ereditaria (tabella V) che esordisce tipicamente prima dei 20 anni (et media 3 anni) (10). stata descritta per la prima volta nel 1957 in una famiglia olandese e chiamata inizialmente febbre

BIBLIOGRAFIA
10 Federici L, Rittore-Domingo C, Kon-Paut I, et al. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fever in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32. 11 Rezaei N. TNF-receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): an autosomal dominant multisystem disorders. Clin Rheumatol 2006;25:773-7. 12 Manki A, Nishikomori R, NakataHizume M, et al. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome mimicking systemic juvenile idiopathic arthritis. Allergol Int 2006;55:337-41. 13 D'Osualdo A, Ferlito F, Prigione I, et al. Neutrophils from patients with TNFRSF1A mutations display resistance to tumor necrosis factorinduced apoptosis: pathogenetic and clinical implications. Arthritis Rheum 2006;54:998-1008.

familiare ricorrente autosomica dominante e successivamente, nel 1982, in una famiglia irlandese di origini scozzesi e denominata febbre iberniana(11, 12). pi frequente nellEuropa del Nord. La trasmissione della malattia ereditaria autosomica dominante a penetranza incompleta. La causa di questa malattia dovuta alla mutazione del gene TNFRSF1A, localizzato sul braccio corto del cromosoma 12 (12p13) che codifica per il componente p55 del recettore del TNF- (p55TNFR o TNFR1). Dati recenti hanno dimostrato che pazienti con TRAPS presentano un difetto nei meccanismi dellapoptosi, suggerendo che anche questo difetto giochi un ruolo patogenetico rilevante nel mantenimento del processo infiammatorio.Sembrerebbe,inoltre,che il grado di apoptosi dipenda dal tipo di mutazione, fornendo una spiegazione ra-

Tabella V Febbri periodiche di natura genetica


][ Febbre familiare del Mediterraneo (FMF) ][ Sindrome da iper IgD (HIDS) ][ Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS) ][ Orticaria familiare a frigore (FCAS) ][ Sindrome di Muckle-Wells (MWS) ][ Infiammazione cronica neurologica, cutanea e articolare (CINCA)

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ago.

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nov.

dic.

Figura 2 - Andamento dell'attacco febbrile nella TRAPS o bilaterale e a volte dolore toracico causato da pleurite asettica e dolore scrotale. Gli esami ematochimici effettuati durante lattacco evidenziano leucocitosi neutrofila, aumento di VES, PCR, fibrinogeno e ipergammaglobulinemia.Anche le IgD e le IgA possono essere aumentate bench i valori non raggiungano quelli riscontrati nella HIDS e ci pu essere anemia da malattia cronica (normocitica) con aumentata ferritinemia. Caratteristico il basso livello sierico del recettore TNFSFR1A solubile (<1 mg/mL) durante lattacco febbrile. La complicanza principale linsorgenza di amiloidosi sistemica che decorre nel 1525% dei pazienti. La terapia della TRAPS si basa sulla somministrazione di corticosteroidi al momento dellattacco, che possono attenuare la lunghezza e la severit dello stesso: consigliata lassunzione di prednisone, alla dose di 1 mg/kg/die per tutto il decorso della febbre. La terapia steroidea non in grado, per, di prevenire la ricorrenza degli attacchi.Altri farmaci quali lazatioprina,la cie il metotrexate sono stati sperimentati, ma non si sono dimostrati efficaci. Alcune osservazioni cliniche recenti hanno consentito di evidenziare che la TRAPS pi frequente in Italia di quanto supposto finora e che questa malattia, classicamente considerata una malattia episodica,cio caratterizzata da episodi di febbre ricorrente intervallati da periodi di benessere completo, si pu presentare anche come forma cronicizzante caratterizzata da febbre quotidiana. Le forme cronicizzanti pongono problemi terapeutici fondamentali: rispondono di solito bene allo steroide somministrato quotidianamente, ma i pazienti diventano cortico-dipendenti (con annessi effetti collaterali). Diversi studi hanno valutato lutilit delletarnecept, molecola costituita da due unit della componente p75 del recettore del TNF- legate dal frammento cristallizzabile dellIgG1. Il razionale di questo farmaco di legare il TNF- circolante annullandone leffetto proinfiammatorio. Gli studi finora compiuti hanno dato risultati contrastanti: sembra che il farmaco sia in grado di alleviare la frequenza e la severit degli at-

PUNTO CHIAVE

Lapproccio terapeutico alla TRAPS tuttora complesso nelle forme cronicizzanti, per le quali sono in sperimentazione alcuni farmaci biologici

closporina, la ciclofosfamide, la talidomide, il dapsone, le immunoglobuline endovena

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tacchi febbrili solo parzialmente. Esperienze anedottiche suggeriscono che lutilizzo di una altra molecola anti-TNF, linfliximab, anticorpo monoclonale contro il TNF-, possa addirittura peggiorare landamento del quadro clinico. Altri farmaci biologici in particolare lanakinra, antagonista del recettore di IL-1, sono in via di sperimentazione per la terapia della TRAPS, in particolare per la forma cronicizzante (14).

di febbre elevata preceduta da brividi,della durata di 3-8 giorni, tipicamente scatenati da stress psicofisici, infezioni, vaccinazioni o traumi (figura 3). Lesordio precoce, spesso nel primo anno di vita. La febbre accompagnata nel 94% dei casi da linfoadenopatia cervicale, nell80% dei casi da artralgie; possono essere presenti anche cefalea, dolori addominali, vomito, diarrea, lesioni cutanee similvasculitiche, afte orali e genitali, epatosplenomegalia. Unartrite dellanca o del ginocchio presente nel 68% dei casi,spesso simmetrica, pu esordire molto tardivamente, a distanza di 1-13 anni dallesordio della malattia febbrile, e di regola non danneggia le articolazioni (non erosiva n deformante). Dopo ciascun episodio i pazienti sono in pieno benessere e liberi da qualsiasi sintomo. Nella maggioranza dei casi il dato di laboratorio pi rilevante laumento dei valori di IgD (>100 UI/mL o >14,1 mg/dL) presenti a titolo cos elevato anche al di fuori degli attacchi febbrili. I livelli di IgD possono essere normali nei soggetti di et inferiore a 3 anni. Nell82% dei casi, si hanno elevati valori anche di IgA sieriche.Durante lattacco

BIBLIOGRAFIA
14 Church LD, Churchman SM, Hawkins PN, et al. Hereditary autoinflammatory disorders and biologics. Springer Semin Immun 2006;27:494508. 15 Prietsch V, Mayatepek E, Krastel H, et al. Mevalonate kinase deficiency: enlarging the clinical and biochemical spectrum. Pediatrics 2003;111:258-61. 16 D'Osualdo A, P. Picco, F. Caroli, et al. MVK mutation and associated clinical features in Italian patients affected with autoinflammatory disorders and recurrent fever. Eur J Hum Genet 2005;13:314-20.

HIDS
La HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syn-

drome) stata descritta per la prima volta


nel 1974 come una variante dellartrite reumatoide giovanile. frequente in Europa Occidentale: il 60% dei pazienti sono francesi e olandesi (15, 16). La malattia ereditata con modalit autosomica recessiva ed causata da mutazioni del gene della mevalonato chinasi (MVK) localizzato sul cromosoma 12. Questo provoca una ridotta sintesi del colesterolo e degli isoprenoidi, e unaumentata escrezione di acido mevalonico durante lattacco febbrile. La mancanza totale dellenzima MVK, per mutazioni funzionalmente pi severe, determina, invece, una patologia del tutto diversa dalla HIDS, laciduria mevalonica,

PUNTO CHIAVE

che classificata tra gli errori metabolici congeniti ed caratterizzata da grave compromissione neurologica, ritardo di tie sono sottese da mutazioni diverse. Sono state descritte finora pi di 30 mutazioni, la pi comune, la V377I, riguarda l80-90% dei pazienti. Il meccanismo con cui lanormalit genetica pu causare attacchi febbrili non tuttora completamente chiarito: sembra che laccumulo di mevalonato possa tradursi, attraverso la regolazione dei meccanismi di attivazione cellulare, in unaumentata produzione di citochine proinfiammatorie. Clinicamente la malattia caratterizzata da attacchi ricorrenti (ogni 4-8 settimane) Figura 3 - Andamento dell'attacco febbrile
nella HIDS
Temperatura corporea (C) 41

Nonostante lesordio precoce e la persistenza degli attacchi febbrili per tutta la vita, la HIDS ha prognosi favorevole

crescita e alterazioni oculari. Le due malat-

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36 1 2 3 4 5 6 giorni 7 8 9

gen. feb. mar. apr. mag. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic.

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FEBBRE

acuto sono presenti diminuzione dei valori di colesterolo, aumento dei valori di acido mevalonico urinario, aumento importante degli indici infiammatori (leucocitosi neutrofila, valori elevati di VES e PCR). Gli attacchi febbrili proseguono di solito per tutta la vita anche se la frequenza si riduce dopo ladolescenza. I pazienti affetti possono rimanere senza episodi febbrili per mesi o anche per anni. La prognosi di tale patologia buona per mancanza di complicanze quali lamiloidosi e la cronicizzazione dellartrite. Riguardo allamiloidosi, si sempre ritenuto che la HIDS ne fosse del tutto esente; in realt, nel 2004 stato descritto un caso italiano di un paziente con HIDS che ha sviluppato una severa amiloidosi sistemica con insufficienza renale (17). Le possibilit terapeutiche sono scarse: FANS, colchicina, ciclosporina e talidomide si sono dimostrati poco efficaci. Risultati contrastanti si sono avuti con luso della simvastatina che sembra ridurre il numero dei giorni dellattacco febbrile. Gli unici presidi a nostra disposizione sono gli steroidi da somministrare allesordio dellepisodio acuto.Sono riportati studi recenti sullutilizzo della terapia biologica: la risposta alletarnecept variabile mentre sulluso dellanakinra ci sono solo evidenze anedottiche. Entrambi i farmaci sembrano comunque in grado di ridurre il numero e la severit degli attacchi febbrili (18).

La malattia a trasmissione autosomica recessiva con penetranza variabile. Il gene responsabile MEFV (Mediterranean Fe-

BIBLIOGRAFIA
17 Obici L, Manno C, Muda AO, et al. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2004;50:2966-9. 18 Bodar EJ, van der Hilst JCH, Drenth JPH, et al. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model. Neth J Med 2005;63:260-4. 19 Medlej-Hashim M, Loiset J, Lefranc G, et al. Familial Mediterranean Fever: from diagnosis to treatment. Sante 2004;14:261-6. 20 Samuels J, Ozen S. Familial mediterranean fever and the other autoinflammatory syndromes: evaluation of the patient with recurrent fever. Curr opin Rheumatol 2006;18:108-17.

ver ) localizzato sul braccio corto del


cromosoma 16 e codifica per una proteina chiamata pirina o marenostrina. Questo gene viene prevalentemente espresso nelle cellule della linea mieloide. Mutazioni del gene della pirina riducono la sua capacit di modulare lattivit proinfiammatoria della IL-1- , interferendo con i normali meccanismi dellapoptosi e impedendo lo spegnimento del processo infiammatorio. Finora sono state descritte circa 60 mutazioni del gene; le pi frequenti sono cinque, di cui quattro localizzate sullesone 10 (M694V, V726A, M694I e M680I) e una localizzaata sullesone 2 (E148Q). La pi comune (20-65% dei casi), e tra le prime riconosciute, la mutazione M694V che anche quella pi spesso associata a un fenotipo pi grave di malattia e al rischio di amiloidosi sistemica tipo AA. Il 50% dei pazienti omozigoti per la mutazione M694V presenta amiloidosi. La seconda mutazione in ordine di frequenza la V726A (7-35% dei casi): questa mutazione e la E148Q si associano al contrario a un fenotipo di malattia pi lieve. Le caratteristiche principali della FMF sono la presenza di sierositi (recurrent here-

PUNTO CHIAVE

ditary polysierositis) e la brevit dellattacco febbrile (19, 20). La comparsa della febbre improvvisa e in pieno benessere (raggiunge di colpo i 40 C) e la durata dellattacco di 6-96 ore (mai pi di 4 giorni consecutivi). Il periodo intervallare fra un episodio e laltro molto variabile (figura 4). Nel 95% dei casi presente peritonite asettica che si manifesta con crisi parossistiche di dolore addominale; nel 15-30% presente anche pleurite, di solito monolaterale, che si manifesta con crisi dolorose toraciche sempre autolimitantesi. La pericardite rara decorrendo in non pi

Le mutazioni geniche alla base della FMF alterano il controllo del processo infiammatorio

FMF
La FMF (Familial Mediterranean Fever) una patologia autosomica recessiva che interessa in modo particolare popolazioni di origine mediterranea: armeni, greci, libanesi, arabi, turchi e anche italiani. Sono circa 10.000 gli affetti dalla malattia in tutto il mondo. Il primo attacco si verifica nel 50% dei casi entro i 10 anni di et (con massima frequenza intorno ai 4 anni) e nel 90% entro

20 anni. Nel 50% dei casi vi una storia familiare positiva.

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Tabella VI Criteri clinici di diagnosi di Tel Hashomer
][ CRITERI MAGGIORI 1. Episodi febbrili ricorrenti associati a peritonite, sinovite o pleurite 2.Amiloidosi di tipo AA in assenza di malattie predisponenti 3. Risposta favorevole al trattamento continuativo con colchicina ][ CRITERI MINORI
36 1 2 3 4 giorni

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Temperatura corporea (C)

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37

1. Episodi febbrili ricorrenti 2. Eritema tipo erisipela agli arti inferiori 3. FMF diagnosticata in parente di primo grado

gen. feb. mar. apr. mag. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic.

Figura 4 - Andamento dell'attacco febbrile


nella FMF

del gene MEFV tipiche della FMF (M694V, E148Q, M608I) e questo suggerisce che il gene MEFV sia coinvolto nella patogenesi della malattia di Behet. Durante gli attacchi febbrili presente leucocitosi neutrofila e un importante aumento degli indici infiammatori che possono persistere aumentati anche nei periodi afebbrili. Anche al di fuori degli attacchi febbrili tipico un aumento del sieroamiloide A e talora vi anche proteinuria. La diagnosi di FMF dapprima clinica, basata su lanalisi di criteri codificati da Tel Hashomer, e successivamente viene confermata dallanalisi molecolare (tabella VI). Per porre diagnosi di FMF definitiva necessario che siano presenti due criteri maggiori oppure un criterio maggiore e due minori, mentre si parla di diagnosi di FMF probabile quando sono presenti un criterio maggiore e un criterio minore. Grave complicanza della FMF lamiloidosi sistemica che si manifesta con ipertensione arteriosa e proteinuria e, se non trattata, comporta nefropatia fino allinsufficienza renale cronica. Nella FMF tale condizione colpisce quattro volte pi frequentemente i maschi. I depositi di amiloide sono stati trovati principalmente nei reni, ma anche nel tratto gastrointestinale

PUNTO CHIAVE

dell1% dei casi. Nel 3% dei casi presente infiammazione acuta della tunica vaginale, che pu essere confusa con la torsione testicolare, perch entrambe si manifestano con dolore e gonfiore monolaterale. Linteressamento articolare comune e si manifesta solitamente con artrite acuta monolaterale (anca, ginocchio o caviglia), non erosiva, che solo nel 5% dei casi evolve in una forma di artrite cronica persistente. Nel 40% dei casi presente una lesione cutanea eritematosa tipo erisipela, che spesso accompagna lartrite ed

Nella FMF alla febbre si associano tipicamente sierositi, artriti acute e lesioni cutanee di tipo eritematoso

PUNTO CHIAVE

localizzata nella parte bassa delle gambe, sulle caviglie e sul dorso dei piedi. Nel 10% dei pazienti pu essere presente anche dolore muscolare. Meno frequenti sono splenomegalia, linfoadenopatia e congiuntivite. I suddetti sintomi accompagnano la febbre, ma in alcuni casi si pu avere unicamente il rialzo termico. I pazienti affetti da FMF hanno una suscettibilit maggiore a sviluppare vasculiti, tra cui la porpora di Schnlein-Henoch, la malattia di Behet e la panarterite nodosa. In particolare, stato documentato che il 36% dei pazienti affetti da malattia di Behet presentano alcune mutazioni

La prognosi della FMF gravata, soprattutto nei maschi, dallo sviluppo di amiloidosi, e pu essere significativamente migliorata dalla terapia con colchicina

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(diarrea, malassorbimento), nel fegato (epatopatia, ittero, segni di ipertensione portale), nella milza, nel cuore (aritmie, insufficienza cardiaca congestizia) e nella tiroide. La diagnosi di amiloidosi AA viene posta attraverso biopsia rettale o osteomidollare: vi una tipica positivit delle fibre di amiloide al colorante Rosso Congo. La prognosi dipende in larga misura dalla presenza di amiloidosi. Prima delluso della colchicina, lamiloidosi si osservava nel 60% dei pazienti di et inferiore a 40 anni e costituiva la causa principale di morte. Il trattamento con colchicina ha significativamente migliorato la prognosi riducendo questa complicanza. In assenza di amiloidosi la prognosi buona. La colchicina il farmaco di prima scelta con dosaggio di 1 mg/die (aumentabile a 2-3 mg in caso di mancata risposta) in 1-2 somministrazioni. Sotto i cinque anni si preferisce iniziare con 0,5 mg/die. Previene gli episodi febbrili nel 60% dei pazienti e li riduce nel rimanente 20-30%. Nel 5-10% inefficace (forse per scarsa complian-

CIAS1-patie
Si tratta di tre sindromi che possono decorrere con febbre periodica, molto rare e trasmesse con modalit autosomica dominante: FCAS (Familial Cold Autoin-

flammatory Syndrome) detta anche FCU


( Familial Cold Urticaria ), MWS ( Muckle

Wells Syndrome) e CINCA (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome) detta anche NOMID (Neonatal Onset Multisistemic Inflammatory Disease). Sebbene abbiano caratteristiche diverse, sono raggruppate insieme perch tutte associate alla mutazione del gene CIAS1 (Cold Induced Autoinfiam-

matory Syndrome) (21). Il gene, chiamato


anche NALP3 o PYPAF1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q44) e codifica per una proteina, la criopirina, espressa nei polimorfonucleati, nei monociti, nei linfociti attivati e nei condrociti. La criopirina coinvolta nei meccanismi dellinfiammazione tramite la sua capacit di legare la procaspasi1, una proteina proinfiammatoria che, attraverso una catena di reazioni, porta allattivazione di NF-kB, il quale migra nel nucleo dove induce la trascrizione dei geni che codificano per diverse citochine dellinfiammazione. Sono state riportate circa 50 mutazioni di CIAS1. Leffetto di queste mutazioni si traduce in un difetto di apoptosi dei neutrofili, che pertanto contribuiscono al mantenimento del processo infiammatorio. La variet fenotipica delle sindromi la conseguenza di variabili livelli di attivit di tale procaspasi1. Lo spettro clinico diviene progressivamente ingravescente dalla FCAS, alla sindrome di Muckle-Weels, fino alla sindrome CINCA. La FCAS, autosomica dominante, sicuramente la meno grave tra le tre patologie: inizia di solito nel primo anno di vita ed caratterizzata, dopo alcune ore dallesposizione al freddo, da un rash che, a

BIBLIOGRAFIA
21 Neven B, Callebaut I, Prieur AM, et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cellmediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, CFU. Blood 2004;103:2809-15.

ce ). Anche nei casi in cui la colchicina


non previene gli episodi febbrili, previene lamiloidosi probabilmente diminuendo la produzione epatica della proteina amiloide A. La colchicina non pu bloccare un attacco in atto e, quindi, in questo caso si pu somministrare un FANS per sollevare dai dolori che caratterizzano la malattia. stata studiata lefficacia di farmaci alternativi alla colchicina: in particolare, la talidomide che sembra avere effetti benefici sulla riduzione del numero degli attacchi febbrili se utilizzata a dosaggi di 200 mg/die, ma gravata a lungo termine a questo dosaggio da importanti effetti collaterali, e linterferon- per via sottocutanea, che ha dato risultati contrastanti. Sono in corso studi per valutare leventualit di un beneficio con lutilizzo di

PUNTO CHIAVE

Nelle CIAS1-patie la prognosi migliore se si instaura presto una terapia adeguata con anakinra

farmaci anti-TNF quali letanercept e anti IL-1 come lanakinra.

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zioni del visus. Lamiloidosi renale costituisce una complicanza non frequente. La terapia di elezione per tutte e tre le CIAS1-patie si basa sulla somministrazione di anakinra. Diversi studi confermano il ruolo patogenetico fondamentale svolto in queste malattie dallinterleuchina-1-. La somministrazione di anakinra, che inibisce il legame dellinterleuchina al suo recettore naturale espresso sulle cellule dellinfiammazione, conduce a reversibilit del quadro cutaneo entro quattro ore dallinizio del trattamento e a scomparsa degli altri sintomi entro due settimane. Nello stesso tempo diminuiscono i livelli sierici del siero-amiloide A e degli altri indici infiammatori. La prognosi buona se si avvia una terapia adeguata, ma peggiore nella CINCA (22, 23).

dispetto del nome comunemente assegnato alla malattia (orticaria a frigore), non orticarioide ma generalmente maculopapuloso, non pruriginoso, accompagnato da febbre moderata, cefalea, astenia, artromialgie e interessamento oculare con congiuntivite. In qualche caso pu complicarsi con amiloidosi. La MWS, sempre autosomica dominante, contraddistinta da un quadro clinico del tutto simile a quello dellorticaria a fri-

gore ma non scatenato dallesposizione


al freddo. Si tratta di episodi di esantema maculopapuloso, non pruriginoso, febbre della durata di circa due giorni, congiuntivite e meno frequentemente artrite. Si associano spesso sordit neurosensoriale e, meno frequentemente, disendrocrinopatie, aftosi orale, ernie addominali e dismorfie. Lesordio avviene nella prima infanzia. Complicanza temibile lamiloi-

OBIETTIVO

dosi nel 25% dei casi. La CINCA la sindrome pi grave e pi rara: a trasmissione autosomica dominante, il suo esordio multisistemico avviene in et neonatale e pu essere fatale. Il processo infiammatorio cronico progressivo interessa soprattutto il sistema nervoso centrale e si manifesta con meningite cronica asettica, spasticit, deficit motori e ritardo psicomotorio associato ad atrofia cerebrale. La cute viene coinvolta da un rash polimorfo persistente, diffuso non pruriginoso, che compare fin dalla nasci-

Q LA SINDROME PAPA
LA SINDROME DI BLAU
Si tratta di altre due sindromi rarissime che hanno correlazione con le febbri periodiche genetiche. Sono forme morbose che non decorrono con febbre periodica ma con uno stato autoinfiammatorio che si manifesta con sintomi gravi a carico delle articolazioni e della cute. La PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoder-

Descrivere gli aspetti clinici e fornire i criteri diagnostici e terapeutici per la sindrome PAPA e la sindrome di Blau

ma gangrenosum, Acne) esordisce in et


infantile con unartrite oligoarticolare, erosiva e destruente, che colpisce le grandi articolazioni. Tipicamente si ha un versamento articolare purulento, ma non sono presenti neutrofili nellessudato e non stato mai isolato alcun agente patogeno. Accompagna lartrite il pioderma gangrenoso, manifestazione cutanea caratterizzata da lesioni pustolose, eritematose e dolenti, che progressivamente si ulcerano al centro, ma anche tipica la formazione di ascessi cutanei in sede di piccoli traumi o di iniezioni. Nella-

BIBLIOGRAFIA
22 Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Kastner D, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92. 23 Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al. Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Gen 2002;71:198-203.

ta, mentre le articolazioni sono interessate da unartropatia invalidante e deformante; inoltre presente ipertrofia patellare. Queste alterazioni sono responsabili di disabilit e possono rallentare laccrescimento. La febbre non presente nella totalit dei casi. I pazienti presentano un caratteristico aspetto dismorfico, soprattutto a livello del capo, che compare tardivamente rispetto ai primi segni della malattia. Sono state riscontrate visceromegalie, sordit neurosensoriale e altera-

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DOSSIER

FEBBRE

dolescenza i pazienti con PAPA presentano acne cistica severa. Si eredita con modalit autosomica dominante. La malattia dovuta a mutazione del gene PSTPIP1 (Proline-Serine-Threonine Phosphata-

Web bibliografia
][ Pediatric Rheumatology International Trials Organisation www.printo.it ][ Conosciamoci meglio www.conosciamocimeglio.it ][ Internet Periodic Fevers http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers

PUNTO CHIAVE

se Interacting Protein 1 ) localizzato sul


cromosoma 15. La proteina PSTPIP1 mutata, si lega alla pirina codificata dal gene MEFV della Febbre Mediterranea Familiare con maggiore coesione riducendo il ruolo della pirina nel modulare lattivit proinfiammatoria dellIL-1-, contribuendo cos a mantenere attivo il processo infiammatorio attraverso un rallentamento dei meccanismi che portano allapoptosi. Tale meccanismo patogenetico spiega perch la PAPA sia considerata una malattia autoinfiammatoria e suggerisce che la PAPA e la FMF siano malattie in qualche modo correlate, dal momento che seguono vie biochimiche comuni. La terapia con farmaci biologici (etanercept ma soprattutto anakinra) si dimostrata efficace. La sindrome di Blau esordisce tipicamente prima dei 5 anni di et e si manifesta con unartrite poliarticolare simmetrica non erosiva granulomatosa grave che predilige le grandi e piccole articolazioni. Frequenti sono le tenosinoviti. A livello cutaneo sono presenti esantemi, particolar-

Pur non essendo febbrili, le sindromi PAPA e di Blau assomigliano alle febbri periodiche per lorigine genetica e i processi infiammatori che colpiscono le articolazioni e la cute

mente nella superficie posteriore del tronco e degli arti. Si associano, inoltre, sintomi oculari (uveite bilaterale, granulomatosa, ma anche cataratta, glaucoma, retinopatia, neurite ottica), renali (nefrite interstiziale, stenosi dellarteria renale da vasculite) ed epatopatia. una forma ereditaria autosomica dominante: le mutazioni finora note (una decina) riguardano il gene NOD2/CARD15 localizzato sul cromosoma 16 - lo stesso gene che contribuisce alla patogenesi del morbo di Crohn. interessante notare che le mutazioni associate al morbo di Crohn e alla sindrome di Blau interessano loci differenti del gene.Va inoltre segnalato che mutazioni di tale gene sono state riportate anche nella sarcoidosi a esordio precoce, suggerendo che le tre malattie condividano uno stesso difetto genetico.

PUNTO CHIAVE

Da quanto finora noto, si ipotizza una base genetica comune per la sindrome di Blau, il morbo di Crohn e la sarcoidosi precoce


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Test di autovalutazione
Il test consente di verificare lapprendimento dei nuclei di aggiornamento presentati nel Dossier: preparato in modo da valutare in prima persona una metodologia di formazione per obiettivi piuttosto che specifiche nozioni di carattere mnemonico.

ATTENZIONE: OGNI QUESITO PU AVERE UNA SOLA RISPOSTA CORRETTA


Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro Plebani
Unit di Pediatria, Unit di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica dell'Universit degli Studi di Brescia

1
Quale tra questi elementi clinici non tipico delle forme di febbre periodica?
T a elevato valore degli indici di flogosi in corso di episodio febbrile T b pieno benessere nell'intervallo libero tra un episodio febbrile e l'altro T c esordio in et adulta T d esordio in et infantile T e buona risposta della febbre alla terapia steroidea

T b intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estremamente lungo T c febbre elevata T d periodi febbrili molto prolungati T e aumento degli indici di flogosi

6
Quale tra questi quadri clinici suggerisce la diagnosi di neutropenia ciclica?
T a febbre periodica che si accompagna a otite purulenta T b febbre periodica che si accompagna a peritonite T c febbre periodica che si accompagna a edema periorbitario T d febbre periodica che si accompagna a porpora cutanea T e febbre periodica che si accompagna a esantema similorticarioide cronico

2
Si definisce febbre di origine sconosciuta, o FUO, una febbre che:
Ta Tb Tc Td dura da almeno 3 settimane dura da almeno 2 settimane periodica non risponde all'antipiretico classico (paracetamolo, ibuprofen) T e risponde prontamente alla terapia steroidea

7
Quale tra queste forme una causa di febbre ricorrente molto improbabile in un bambino di 1 2 anni?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS PFAPA HIDS FMF CINCA

3
Quali tra questi esami non sono considerati di primo livello nella diagnosi di FUO?
Ta Tb Tc Td Te emocromo indici di flogosi esame urine e urinocoltura Rx torace agoaspirato midollare

8
Qual la caratteristica clinica principale della TRAPS?
T a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estremamente regolare T b periodi febbrili molto brevi T c febbre elevata T d periodi febbrili molto prolungati T e aumento degli indici di flogosi

4
Qual la principale causa di FUO in et infantile?
Ta Tb Tc Td Te collagenopatie malattie infettive esordio di tumori immunodeficienze endocrinopatie

9 5
Qual la caratteristica clinica principale della HIDS?
T a episodi febbrili brevi (3-8 giorni) con intervallo breve (ogni 4-8 settimane) T b assenza di linfoadenopatia T c febbre elevata T d periodi febbrili molto prolungati T e elevata frequenza di amiloidosi

Qual la caratteristica clinica principale della PFAPA?


T a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estremamente regolare

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DOSSIER FEBBRE

10
Qual la caratteristica clinica principale della FMF?
T a episodi febbrili ricorrenti estremamente brevi (massimo 4 giorni) T b episodi febbrili ricorrenti estremamente lunghi T c febbre elevata T d associazione frequente con sintomi oculari T e trasmissione ereditaria autosomica dominante

T c FMF T d PFAPA T e CINCA

16
Quale/i isotipo/i di immunoglobuline, oltre alle IgD, /sono spesso elevato/i nella HIDS?
Ta Tb Tc Td Te IgM IgG IgA IgE IgM e IgG

11
Quale tra queste forme di febbre periodica trasmessa con eredit autosomica recessiva?
Ta Tb Tc Td Te PFAPA TRAPS CINCA HIDS o sindrome da iper IgD Sindrome di Muckle Wells

17
Quale tra queste forme risponde molto bene alla terapia con colchicina?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS HIDS FMF PFAPA CINCA

12
Quale tra questi non un criterio clinico diagnostico di FMF (secondo Tel Hashomer)?
Ta Tb Tc Td Te febbre e sierositi presenza di amiloidosi risposta favorevole al trattamento con colchicina risposta favorevole alla terapia con steroide eritema tipo erisipela agli arti inferiori

18
Quale tra queste forme a maggior rischio di amiloidosi?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS HIDS FMF PFAPA CINCA

13
Quale tra questa forme di febbre periodica si accompagna tipicamente a sintomi neurologici?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS HIDS FMF PFAPA CINCA

19
Quale tra queste forme risolta completamente, nella maggior parte dei casi, dalla tonsillectomia?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS HIDS FMF PFAPA CINCA

14
In quale tra queste forme di febbre periodica si associa la presenza di fascite e panniculite a carico degli arti?
Ta Tb Tc Td Te TRAPS HIDS FMF PFAPA CINCA

20
Quale tra queste terapie biologiche la terapia di elezione nelle CIAS1 -patie?
Ta Tb Tc Td Te adalimumab anakinra etanercept rituzimab infliximab

15
In quale di queste forme presente un eritema erisipeloide del dorso dei piedi e delle caviglie?
T a TRAPS T b HIDS

Risposte al test di autovalutazione di Ap N.6 giugno 2007


1a, 2c, 3c, 4,d 5a, 6a, 7c, 8a, 9a, 1 0c, 1 1a, 1 2b, 1 3a, 1 4a, 15a, 1 6d, 1 7d, 1 8c, 1 9a, 20d

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