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EL VIRUS DE LA INFLUENZA

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INTRODUCCIN
El virus de la influenza tiene la particularidad de afectar al tracto respiratorio de los humanos ocasionando una infeccin aguda altamente contagiosa que puede autolimitarse o de lo contrario ocasionar epidemias o pandemias de alto impacto para la salud pblica. La influenza se presenta como epidemias locales o regionales anuales a la que se denomina influenza estacional (1). Asimismo, interacta con bacterias causando sinergismos, provoca complicaciones no solo respiratorias sino en varios aparatos y sistemas del organismo humano y aunque generalmente provoca cuadros leves e inocuos, los mismos pueden provocar incapacidad temporal del individuo afectado debido a las caractersticas de los sntomas respiratorios que hacen muy difcil desenvolverse con normalidad durante uno o dos das. Esto puede, frecuentemente, ocasionar ausentismo escolar y laboral. Este virus tiene la particularidad de presentar cambios en el genoma con frecuencia, lo que determina una variacin antignica (1). Anualmente, estos cambios de estructura hacen con que no exista capacidad de reconocerlo inmunolgicamente y la poblacin expuesta est nuevamente en riesgo de infectarse. El virus puede ser del Tipo A, B y C. Siendo las caractersticas morfolgicas de ellos similares (2). La inestabilidad gentica de este virus da lugar a la aparicin de pandemias las cuales se han caracterizado por un aumento de la morbilidad y mortalidad. En el siglo XX, la llamada "Gripe Espaola"

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(1918-1919) fue la primera. En Per, se calcula que el ndice de mortalidad en Iquitos fue tan alto como 2.9% mayor que en Lima (1.6%) (3). La siguiente, se inici en 1957, al norte de China y rpidamente se disemin a todo el mundo. Finalmente en 1968, denominada como "La Gripe Asitica", se extendi rpidamente por todo el mundo, con alta morbilidad, pero menor letalidad que las anteriores En el siglo XXI una nueva variante apareci y fue llamada "Swine Flu", despus se le denomin A/H1N1 pandmica y hay varias siglas que han sido usadas en las publicaciones para su denominacin. Fue producto de un cambio gentico mayor y se presentaron gran nmero de casos que se diseminaron por varios continentes ocasionando la primera pandemia de este siglo. Esta se caracteriz por ser no tan agresiva como inicialmente se pensaba y la evolucin de las comunicaciones sirvi para diseminarla pero tambin para conseguir rpidamente informacin de lo que iba ocurriendo en otras latitudes, en el caso de Per, aprendimos mucho de lo que pasaba en Mxico y su experiencia llegaba casi en tiempo real a nosotros, lo que sirvi para estar preparados (4.

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FISIOPATOLOGIA
la inestabilidad genetica que poseen hace que facilmente puedan eludir la respuesta inmune del husped mediante cambios en sus genes que se traduce en cambios en los antgenos de superficie. modificaciones genmicas menores llamadas "antigenic drift" ocurren en los virus de influenza a y afectan a la hemaglutinina (h) y la neuraminidasa (n) al modifcarse algunos aminocidos. suceden frecuentemente y resultan en la aparicin de nuevas cepas en un mismo subtipo. el intercambio gentico entre diferentes virus de humanos y animales produce un cambio mayor. este es llamado "salto antignico" (antigenic shift) y resulta en la aparicin de un distinto virus con nuevas protenas de superficie, hemaglutinina (h) y neuraminidasa (n). Esta capacidad de adaptacin que poseen los virus de la influenza para eludir las defensas del husped explicara los ciclos endmicos, epidmicos y pandmicos que se suceden en el tiempo. Este virus se transmite por la va area, a travs de los estornudos las secreciones respiratorias expelidas entran en contacto con utensilios, ropa o superficies que pueden contaminarse. El virus al superar los mecanismos de defensa del epitelio respiratorio, puede penetrar hasta las clulas epiteliales por endocitosis (5.6) y producir la infeccin que puede llevar a complicaciones en grupos de riesgo como nios, ancianos y pacientes con enfermedades cardiopulmonares previas. El virus de la influenza interacciona con bacterias patgenas respiratorias tales como Streptococcus pneumoniae y potencian el dao que ocasionan al parnquima pulmonar (6,7,8). Existe evidencia de un sinergismo letal entre

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el virus de influenza y los patgenos bacterianos que pueden ser responsables del exceso de mortalidad durante la epidemia y pandemia de influenza (7,9). Asimismo, pueden otros aparecer problemas complicaciones severos como cardacas (10), neurolgicas (11) y

mioglobinuria (12), sndrome de Reye (13,14) miositis (15) y sndrome del choque txico (16). En el 2009, con la llegada de la cepa pandmica se describieron tambin complicaciones pulmonares, neurolgicas y cardacas, entre otras (17,18,19. La neumona es una complicacin entre los nios y el curso puede ser severo, especialmente entre los 6 meses y 4 aos y los que tienen asma (20).

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Aspectos epidemiolgicos
La vigilancia centinela de influenza y otros virus respiratorios en el Per ha demostrado que el virus de influenza circula todo el ao en el pas, pero ciertas caractersticas se han evidenciado por regiones. El virus de influenza A ha predominado en la mayora de los aos entre el 2006 y 2009, salvo brotes especficos de influenza B en unidades militares.
(21)

En la regin norte (Tumbes, Piura) y selva se evidenci circulacin viral en todo el ao, y hay una tendencia a la estacionalidad en la regin andina del sur del pas (Arequipa, Cusco y Puno) donde se evidencia circulacin principalmente en la poca que empieza la temporada fra que es entre abril y julio. Los subtipos de influenza estacional A (H1N1) y A (H3N2) son predominantes en todos los grupos de edad (22). Figura 1 (Tomado y modificado de Plos One Laguna et al. (22)). En los menores de 5 aos y ms evidente en los menores de 1 ao, circulan en una mayor proporcin otros virus respiratorios como virus sincitial respiratorio (RSV), adenovirus y parainfluenza.

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Figura 1. Distribucin temporal por semana epidemiolgica de casos confirmados de influenza A y B. Per Jun 2006- May 2009. Tomado y modificado de Plos One (22).

En la figura 1 vemos como hasta mayo del 2009 la circulacin del virus de influenza A era predominante en el pas En Per, se evaluaron los resultados de 1400 cultivos antes y despus de la llegada de la cepa pandmica. Despus del 9 de mayo del 2009 cuando aparece la cepa pandmica, el virus de influenza A (H1N1) pdm 2009, fue el predominante en todos los grupos de edad desplazando a los otros subtipos estacionales (23). Figura 2 (Tomado de Plos One Laguna et al (23)). Despus de la semana epidemiolgica 24 del ao 2009, la cepa pandmica desplaza a la cepa estacional del virus tipo A y mantiene esa preponderancia por todo el ao. Figura 3 (Tomado y modificado de Plos One Laguna et al. (23)).

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Figura 2. Tomado y modificado de Plos One (23).

Figura 3. Distribucin viral por semana epidemiolgica, antes y despus de la pandemia. Per 2009

El virus se expandi rpidamente con una distribucin casi igual entre hombres y mujeres siendo los ms afectados los del grupo etreo de 5 a 14 aos de edad. Al parecer los primeros casos se diseminaron a partir de escolares que viajaron a Punta Cana, Repblica Dominicana de donde aproximadamente una docena volvieron con sntomas respiratorios
(24)

. El

nmero de casos secundarios que se presentan despus de un caso, se

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denomina ndice de reproduccin y su smbolo es R0. Durante la pandemia del 2009, en Per, este ndice se estim entre 1.6-2.2 para Lima metropolitana y 1.3-1.5 para el resto del Per (24,25). Asimismo durante la pandemia, mientras que en Lima, Arequipa y Trujillo circulaba ya el virus pandmico, en el rea de selva (Iquitos) los casos no se presentaban y circulaba predominantemente el virus de tipo B Figura 4 (Tomado y modificado de Plos One Laguna et al. (23)).

Figura 4. Distribucin viral de influenza A pH1N1 por regiones y por semana epidemiolgica durante la pandemia. Per SE One (23
(19-28)

. Tomado y modificado de Pos

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En el 2010 y 2011, despus de la pandemia, nuevamente circula virus de influenza A pero esta vez con predominancia del tipo A (H3N2) estacional y con una mnima circulacin del virus pandmico A (H1N1) pdm 2009 y permaneciendo casi ausente el A (H1N1) estacional (Figura 5)

Figura 5. Distribucin viral mensual de los subtipos de virus de influenza y otros virus. Per 2010 -2011.

Asimismo en nuestro pas no se haba identificado la mutacin que confiere resistencia a los inhibidores de la neuroaminidasa (oseltamivir) (26) pero en julio del 2012, NAMRU-6 lo encontr por primera vez en una muestra procedente de Puno, Per (42). La transmisin de la influenza durante la pandemia, afect principalmente a nios y adultos jvenes, pero se evidenci que los grupos de mayor edad tuvieron mayores tasas de mortalidad y letalidad. La mayora de las veces las muertes estuvieron relacionadas con la presencia de otras enfermedades de base (comorbilidad) o con la presencia de factores de riesgo.

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Diagnstico

El virus se puede detectar por medio del cultivo celular y para eso se emplean hasta cuatro lneas celulares: MDCK, VERO E6 ,VERO 76, LLMCK2. Asimismo se puede detectar el virus por medio de PCR convencional o el rt-PCR (en tiempo real) siendo que durante la pandemia el diagnstico fue exclusivo con primers especficos que se diseminaron desde el CDC en EEUU. Tambin se puede realizar inmunofluorescencia.

Medidas de Prevencin y control

Las medidas de prevencin en esta infeccin son eficaces y pueden controlar la diseminacin viral. Intervenciones combinadas para disminuir la transmisin han mostrado gran eficacia y durante la ltima pandemia del 2009 han servido enormemente. Medidas no farmacuticas: Son eficaces para la mitigacin de la pandemia y en perodos interpandmicos. Aislamiento de los casos: Si evitamos que un paciente con influenza circule, la cantidad de contactos disminuir. Una profesora enferma, un cocinero o un chofer de servicio pblico que estn estornudando y tosiendo al pblico que atiende, ser mejor tenerlos en casa. Durante la vigilancia centinela, antes de la pandemia, utilizamos una prueba rpida de 94% de especficidad que brinda el beneficio al paciente de recibir descanso mdico reduciendo la circulacin del paciente y se evita, adems, el uso indebido de antibiticos (22). Durante la pandemia del

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2009, el aislamiento de casos, cuarentena, fue controversial (27), pero en lo referente al cierre de los colegios para disminuir la circulacin, en Per, la medida fue eficaz reduciendo la transmisin
(22,25)

. En Mxico lleg un

momento en que la asistencia a los restaurantes, cines y la circulacin en vehculos de servicio pblico estuvo casi totalmente abolida. En una pandemia, la bsqueda de febriles y sintomticos en aeropuertos es una medida muy relativa y controversial. No parece tener eficacia tcnica mas puede tener un efecto poltico. Puede servir para detectar los primeros casos que llegan al pas (27,28).

El lavado de manos asiduo con o sin agregado de antispticos (29,30). Sin lugar a dudas, es una medida eficaz. Asimismo, evitar toser en la mano al cubrirse la boca, hacindolo en la flexura del brazo evitar la diseminacin de secreciones al dar la mano a otra persona. Medidas de barrera como guantes, batas, y mscaras con mecanismo de filtracin: Este es el aislamiento adecuado. El uso de las mscaras es realmente de ayuda para la prevencin. En los hospitales las mscaras simples "quirrgicas" se deben utilizar para evitar la transmisin. El personal expuesto a aerosoles, como por ejemplo quien aspira a un paciente infectado en la unidad de cuidados intensivos, debe usar la mscara con mecanismo de filtracin llamado N95. En las casas el uso de mscaras ha probado prevenir la transmisin sobre todo cuando se usan dentro de las 36 horas de iniciados los sntomas Medidas farmacuticas Tratamiento antiviral: Existen cinco agentes virales para el tratamiento de la infeccin por influenza. De ellos cuatro ya estn aprobados para el
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(31)

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uso farmacolgico: La amantadina, la rimantadina y los llamados inhibidores de la neuraminidasa: el oseltamivir y el zanamivir. Los antivirales pueden mitigar la severidad de la infeccin reducir la duracin de la enfermedad y las complicaciones asociadas. El tratamiento instituido tempranamente es ms efectivo (32). El virus 2009 H1N1 es susceptible a oseltamivir, zanamivir usados durante la pandemia reduciendo el nmero de complicaciones y muertes (33). Antes de la pandemia del 2009 difcilmente se encontraba algn clnico en Per que hubiese usado antivirales para tratar una infeccin por influenza. No haba experiencia en el tema y adems, no se encontraban disponibles en el Per, especialmente los inhibidores de la neuraminidasa. 1. Adamantanes: La amantadina o rimantadina: Tiene accin solo contra el subtipo A. Frmacos de administracin oral y que se indicaba a 5mg/kg de peso por da c/12 hrs para los nios de 1 a 9 aos de edad y 100 mg al da c/12 hrs cuando el nio tiene ms de 45 kgs. por dos a cinco das. Estos frmacos no tienen actualmente uso en esta infeccin debido a la presencia de resistencia (34) detectada en 95.5% de los aislamientos A/H3N2, inclusive en Per (35).

2. Inhibidores de neuraminidasa: oseltamivir y zanamivir: Tienen accin contra ambos subtipos A y B. Oseltamivir est recomendado en nios de 1 ao de edad y Zanamivir en 7aos una vez al da basndose en experiencias previas (36). El oseltamivir puede reducir significativamente la duracin de la enfermedad en 1.25 a 1.5 das, en nios
(37,38) (32)

. Durante la

pandemia se autoriz el uso en menores de un ao a 3mg/Kg/dosis

. En estudios

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randomizados de adultos [39,40] se ha demostrado que el tto con antivirales dentro de las 48 horas de iniciados los sntomas reduciendo la enfermedad en 1 a 2 das. Si se detecta la mutacion H275Y se debe cambiar oseltamivir por zanamivir (2), por ahora esa mutacin se ha detectado en solo una muestra proveniente de Puno, Per (42). Existen dos frmacos para uso endovenoso: peramivir y zanamivir. Actualmente se encuentran en investigacin en ensayos clnicos (32).

Vacunacin
Actualmente la vacuna se basa en antgenos HA derivados de viriones desnaturalizados o virus vivos atenuados inactivos. Debido a la variacin anual se hace una formulacin nueva cada ao. Presenta problemas logsticos puesto que debe prepararse a partir de huevos embrionados y cuando la produccin comenz ya no puede haber modificacin. Asimismo la vacuna se basa en una seleccin de cepas circulantes, que se recogen durante el ao previo y de acuerdo al patrn que estudia el comit que se rene al final de cada ao en Europa, se decide cual ser la frmula para la vacuna del siguiente ao. La vacuna constar siempre de tres componentes, las cepa A/H1N1, la cepa A/H3N2 y el subtipo B. La formulacin se hace para el hemisferio norte y para el hemisferio sur. Puede ocurrir que la vacuna que est en uso en un ao determinado, no cubra a alguna de las cepas que estn circulando en ese perodo de tiempo, como ocurri en algunos aos en Per (22). Muchas veces alguna de las tres cepas que se incluyeron en las vacunas de un ao especfico no protegieron a la poblacin que, estuvo expuesta a una cepa diferente a la de la
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formulacin de la vacuna. Sin embargo, eso no significa que se deba proscribir la vacunacin. La vacuna protege a la gran mayora de la poblacin y brinda un gran beneficio a la salud pblica, especialmente a las poblaciones vulnerables. Por otro lado, se busca tener vacunas que puedan proteger mucho ms que solo un ao y por eso se han iniciado estudios con la llamada Vacuna recombinante Influenza (M2eflagellin (41). Ella se basa en la premisa que el Antgeno M2e no es variable en humanos y se expresa en la membrana de clulas infectadas. As la vacuna que actualmente est en FASE I de investigacin, consigue producir niveles altos de anticuerpos contra el antgeno M2e y protegen contra la enfermedad reduciendo la replicacin viral. La fase I en 60 sujetos adultos, demostr respuesta inmune adecuada. El ao siguiente a la pandemia, el 2010, se utilizo en Per una vacuna monovalente con la cepa adecuada para cubrir a la poblacin. Despus de eso se volvi a usar la cepa trivalente. En el primer trimestre de este ao 2013 se notific un nuevo virus de influenza aviar A (H7N9) a partir de genes de diferentes aves. En China se han reportado una centena de casos humanos con una tasa de letalidad superior al 20,0%. An no se conoce la fuente de infeccin y no se ha encontrado nexo epidemiolgico entre los casos y hasta la primera quincena de mayo del 2013 no se tiene evidencia de transmisin sostenida de humano a humano. Con certeza, estamos frente a un nuevo episodio de esta infeccin viral que en mayo del 2009 apareci en nuestro pas con una "cepa pandmica" y que aproximadamente cuatro aos despus presenta una nueva variacin que tiene en zozobra al mundo cientfico.

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Conclusin
La infeccin por el virus de la influenza puede producir un cuadro simple con malestar general o por otro lado puede impedir el normal desenvolvimiento de las actividades de una persona produciendo ausentismo laboral o escolar y puede llegar a causar complicaciones mdicas tan graves que merezcan el ingreso a unidades de cuidados intensivos o la muerte. Queda claro que las medidas de prevencin y control son efectivas y debemos hacer el esfuerzo de implementarlas. Descargo de responsabilidad y derechos de autor: Las opiniones y afirmaciones contenidas aqu son propias del autor y no deben interpretarse como posicin oficial o que reflejan la opinin del servicio naval de los Estados Unidos o ninguna agencia del gobierno. El presente trabajo no est protegido por leyes de derechos de autor, ya que constituye contribucin del gobierno de los Estados Unidos. Financiamiento: La participacin de NAMRU-6 fue financiada por el Sistema de Vigilancia y Respuesta de Defensa Global de Infecciones Emergentes (DoD-GEIS), unidad de trabajo (Work Unit No. 847705 82000 25GB B0016) dentro del estudio NMRCD.2002.0019 aprobado por el Comit de tica del NAMRU-6 de acuerdo a todas las regulaciones federales que protegen a los sujetos humanos.

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44.

Mdico Infectlogo, Universidad Nacional Mayor de San Marcos

(UNMSM), Lima-Per. Magster en Enfermedades Infecciosas y parasitarias. Universidad de Brasilia, Brasilia, Brasil. Doctor en Medicina Tropical, Universidad Federal del Tringulo Mineiro, Uberaba, Brasil.. Sub Director del Departamento de Virologa del Centro de Investigacin de Enfermedades Tropicales, NAMRU-6, Lima, Per.

Doctor : RdddfvwsfvwONNY dicdcoRAMOS RAMOS

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FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DANIEL ALCIDEZ CARRION

MICROBIOLOGIA

Doctor : RdddfvwsfvwONNY dicdcoRAMOS RAMOS

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