Sei sulla pagina 1di 13

La enfermedad de Parkinson (EP) afecta a alrededor del 1% de los la poblacin mayor de 60 aos y se caracteriza por una combinacin de temblor

en reposo, bradicinesia (Significa 'movimiento lento'. Se necesita ms esfuerzo para comenzar ciertos movimientos, lo cual crea dificultades para levantarse de la cama o de una silla.) rigidez, la inestabilidad postural, postura encorvada y la congelacin de la marcha (Niebla). Sin embargo, el espectro clnico tambin se extiende por una amplia variedad de sntomas no motores como la depresin, la apata, trastornos cognitivos, somnolencia, fatiga y dolor. Dado que la prdida de dopamina en el cuerpo estriado es la principal pathochemical sello en la EP, el tratamiento farmacolgico de la enfermedad se ha centrado en la restauracin de la neurotransmisin dopaminrgica. Los tratamientos dopaminrgicos actualmente autorizados PD para modular todos los pasos clave en la transmisin de dopamina, excepto el ms poderoso determinante de Las concentraciones extracelulares de dopamina: el transportador presinpticos de dopamina (DAT). El metilfenidato es un sistema nervioso central estimulante que bloquea la DAT y la noradrenalina (norepinefrina) transportador en el cuerpo estriado y el la corteza prefrontal en particular. Aqu, se presenta para discutir los principales estudios abiertos y controlados aleatorizados estudios sobre el efecto del metilfenidato en los graves trastornos de la marcha (por ejemplo, la niebla) y los sntomas no motores en EP avanzada. Los diversos efectos farmacodinmicos de metilfenidato y la significancia que el frmaco puede tener en el tratamiento de la EP. Sin embargo, hay una falta de ensayos controlados aleatorios en este campo. Por otra parte, la rigurosa seleccin de los tipos y dosis de la que Se requiere tratamientos dopaminrgicos asociados porque estos parmetros pueden influir profundamente en los mecanismos de accin del metilfenidato y los resultados clnicos. Herramientas farmacogenticos pueden ser de uso en el mejor definicin de los pacientes del estudio en funcin de su dopaminrgica metabolismo y la capacidad de respuesta de drogas . 1 Introduccin La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastornos neurodegenerativos ms frecuente en todo el mundo y afecta sobre 1% de la poblacin mayor de 60 aos de edad [1]. La enfermedad se caracteriza por la asociacin de temblor de reposo, bradicinesia, rigidez, inestabilidad postural, postura encorvada y la congelacin de la marcha (niebla). Sin embargo, el espectro clnico tambin se extiende por una amplia gama de sntomas no motores, incluyendo trastornos del sueo, disfuncin autonmica, fatiga y cognitivas, sntomas conductuales y sensoriales [2]. El ncleo neuropatolgicos caracterstico de la EP son la prdida de las neuronas dopaminrgica en la sustancia negra y el depsito de hierro y los agregados de protenas citoplasmticas (cuerpos de Lewy) dentro de neuronas. Los tratamientos disponibles para la PD se limitan a los sntomas alivio. Teniendo en cuenta que la prdida de dopamina en el cuerpo estriado es el resultado de la degeneracin neuronal progresiva de la sustancia negra pars compacta es la pathochemical primaria sello en la EP, el tratamiento farmacolgico de la enfermedad se ha centrado en la restauracin de la neurotransmisin dopaminrgica [3]. Dado que la propia dopamina no atraviesa la mucosa digestiva o la barrera sangre -cerebro, la dopamina es el precursor de L-dopamina ( levodopa ) que ha sido desarrollado para la administracin oral . La levodopa se considera ahora como el tratamiento " estndar de oro" para la EP, mejora en el paciente la funcin motora, actividades de la vida diaria y la calidad de vida. Sin embargo, la levodopa tambin presenta varios Inconvenientes farmacocinticas (estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qu sucede con un frmaco desde el
momento en el que es administrado hasta su total eliminacin del cuerpo.)

- sobre todo su corta vida media. Por lo tanto, el rgimen de administracin de levodopa requerida para la enfermedad avanzada es con frecuencia asociada con el desarrollo de fluctuaciones motoras y la discinesia .La prevalencia de estas complicaciones oscila entre 40 a 50% despus de 4-6 aos de tratamiento [ 4 , 5 ] .

Los inhibidores de la dopamina metabolizar enzimas catecolaminas metiltransferasa ( COMT ) y monoamino oxidasa B ( MAO -B ) se han desarrollado para prolongar la vida media de la levodopa con el fin de limitar las fluctuaciones motoras (es decir, finales de dosis ) Los agonistas de dopamina estimulan directamente los receptores postsinpticos de la dopamina en el cuerpo estriado con el fin de disminuir la necesidad de levodopa y para limitar la aparicin de complicaciones motoras [ 4 , 6 , 7 ] . Sin embargo, el perfil de seguridad del agonistas dopaminrgicos proporciona motivo de preocupacin, ya que diversamente puede inducir trastornos del control de impulsos (ICD, es decir hipersexualidad , ludopata, compra compulsiva y compulsin de comer) , confusin , alucinaciones, ataques de psicosis, excesiva somnolencia diurna y sueo [ 4 , 8 ] . La estimulacin cerebral profunda del ncleo subtalmico o (en menor medida) el globo plido interno es una probado, sistema eficaz de control del motor levodopa relacionados complicaciones [ 9 ] . Sin embargo, estas tcnicas implican neurociruga y, en vista de sus contraindicaciones, slo es apropiado para una pequea proporcin de los pacientes con EP. A pesar del gran nmero de tratamientos disponibles, es evidente que todava existen importantes necesidades no cubiertas en el control de la EP. Por lo tanto, la hiptesis de que el beneficio clnico de la EP podra lograr (1) potenciar an ms la transmisin dopaminrgica a travs de un nuevo mecanismo y (2) potenciacin de otros neurotransmisores, como la noradrenalina (norepinefrina). En efecto, la noradrenalina parece estar implicada en la fisiopatologa de la EP [10]. La prdida neuronal en el locus coeruleus puede ser tan alta como 70%, lo que conduce a una disminucin dramtica en el contenido de noradrenalina en el cerebro-en segundo lugar solamente a la prdida de la produccin de dopamina [11]. La administracin de un a2- adrenrgico disminuye discapacidad motora en la unilateral 6-hidroxidopamina modelo de ratn de la DP [12]. La relacin entre el agotamiento de la noradrenalina y la los sntomas de la EP an est por determinar. Sin embargo, la noradrenalina se cree que participan en la niebla [13], ya que la sinttico precursor de L-treo - DOPS ( Droxidopa ) tiene particular efectos favorables [ 14-16 ] . El metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central que tiene licencia para el tratamiento del trastorno de hiperactividad y dficit de atencin(TDAH ) y la narcolepsia en Europa y los EE.UU. . Metilfenidato es un bloqueador de la dopamina y la noradrenalina por inhibicin del transportador de dopamina presinptica (DAT ) [ 1719 ] y el transportador de noradrenalina (neto ) [ 17 , 20 , 21 ] , en particular en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal [ 22 ] . El frmaco tiene poco efecto sobre el transportador de serotonina [ 17 ] . Al igual que con otros psicoestimulantes utilizados para tratar el TDAH, metilfenidato aumenta la noradrenalina y extraneuronal las concentraciones de dopamina en el cerebro de roedores in vivo. Este aumentar en el flujo de dopamina no se limita a las regiones corticales y el inicio de la accin es rpida, sin lmite mximo en el efecto de la droga [ 23 ] . Sin embargo, difiere de metilfenidato Otros psicoestimulantes (como dextroanfetamina ) en trminos del mecanismo de accin . Por ejemplo, los efectos de dextroanfetamina son independientes de la descarga neuronal tasa. El frmaco acta ltimos desplazando tiendas intraneuronales de catecolaminas , retrasar la recaptacin de catecolaminas y inhibiendo el catabolismo de MAO . Por lo tanto, dextroanfetamina aumenta la concentracin citoplasmtica de las catecolaminas , que se convierten en txicos por auto -oxidacin. Por el contrario, metilfenidato no induce una acumulacin de catecolaminas en el citoplasma ( es decir, permanecen en gran parte catecolaminas extracelular y en la vesculas ) [ 23 ] . El efecto de los metilfenidato es sin embargo casi tan poderosa como la de dextroanfetamina [ 23 ] . Los tratamientos dopaminrgicos actualmente autorizados para PD modular todos los pasos clave en la transmisin de dopamina que no sea el ms potente factor determinante de la extracelular concentracin de dopamina: el DAT, como se demuestra por estudios en ratones knockout DAT [24]. Por lo tanto, metilfenidato tiene

un valor potencial en el tratamiento de la EP. Las dosis orales (que vara de 0,5 a 0,8 mg / kg) aument fuertemente la concentracin de dopamina extracelular en el cerebro en general y en el cuerpo estriado, en particular [22]. Metilfenidato Tambin puede potenciar la accin de la levodopa mediante la inhibicin red, como se sugiere en estudios de frmacos noradrenrgicos (por ejemplo, antagonistas de los receptores a2-adrenrgicos) [25]. Desde noradrenrgico neuronas tambin estn implicados en la liberacin de dopamina, metilfenidato puede restaurar el dopaminrgico / noradrenrgica balance de neurotransmisores [21, 26]. El metilfenidato se evalu por primera vez en una muy pequea cohorte de pacientes con EP en 1961. Una dosis de 0,5-1 mg / kg / da se asoci con una mejora en los movimientos voluntarios y una disminucin de la rigidez [27]. Sin embargo, los efectos de metilfenidato se atribuye principalmente a su impacto en la estado de nimo (es decir, que est euphemizing accin), que se asoci con el aumento de la inquietud y el insomnio en algunos pacientes. Esto podra explicar en parte la falta de un mayor desarrollo del metilfenidato en la EP. De hecho, el metilfenidato tiene siempre se ha considerado como un tratamiento para trastornos de atencin, con efectos potencialmente valiosos sobre la cognicin y comportamiento, pero no (al menos directamente) sobre los sntomas motores. Sin embargo, el metilfenidato ha despertado el inters renovado porque se sugiri que los trastornos de la marcha en la EP fueron profundamente influenciados por los trastornos de atencin. Aqu, se presenta en el principal abierto y doble estudios (Tabla 1) de los efectos del metilfenidato en trastornos de la marcha graves (es decir, FOG) y los sntomas no motores en EP avanzada. En mayo de 2012, se realizaron bsquedas en PubMed con los trminos 'metilfenidato' y 'la enfermedad de Parkinson. Para cada sntoma o conjunto de sntomas, que examinarn las limitaciones diversos estudios y las fuentes potenciales de sesgo. A continuacin, proponemos nuevas medidas para el desarrollo de las indicaciones de la droga en la EP. Trastornos de la marcha Los efectos beneficiosos de los tratamientos dopaminrgicos de hoy en da en la calidad de vida y autonoma personal son a menudo contrarrestados en el largo plazo por la aparicin de la marcha trastornos (incluyendo la marcha hipocinesia y niebla). Alteraciones de la marcha y las cadas estn asociadas con enfermedad avanzada y un tiempo ms largo desde el inicio de la enfermedad [28]. Las alteraciones de la marcha se caracterizan principalmente por paso anormal regulacin de la longitud (que conduce a irregulares, pequeos pasos) y por lo tanto una velocidad de marcha ms lenta, es decir, la marcha hipocinesia [ 29 ] . Adems, la niebla se define por un breve, la ausencia de episdica ( o una marcada reduccin en ) la progresin hacia adelante del pie ,a pesar de que el paciente desea dar un paso [ 30] . El mecanismo de la enfermedad subyacente para la niebla no es totalmente entendido, pero es claramente multifactorial. Se trata de control fundamental de la etapa de escalamiento y el momento (incluyendo andar variabilidad), el estado cognitivo y afectivo, visual trastornos de percepcin y control de motor de ms alto nivel [30] . Acoplamiento Postura marcha tambin parece ser anormal. Clnicamente, episodios FoG ocurren ms comnmente en complejo entornos que requieren la integracin de los diversos estmulos sensoriales. En la vida diaria, la niebla se produce sobre todo cuando el paciente est comenzando, torneado, caminar entre obstculos o en espacios cerrados (por ejemplo, pasar de una estrecha puerta) o al llegar a un destino, pero a veces puede surgir durante recta caminando en un espacio abierto. Torneado alrededor parece ser el desencadenante ms fuerte. El rendimiento de tareas duales y / o la presencia de estrs tambin pueden aumentar la frecuencia de aparicin de la niebla [31] . Por otra parte, Episodios FoG tienden a ser ms largo y ms Optimizacin del tratamiento con levodopa es la teraputica principal opcin en estas condiciones [30, 32]. Sin embargo, el aumento la dosis de levodopa con el fin de

controlar trastornos de la marcha con la niebla se puede restringir de manera significativa por (1) el empeoramiento de las complicaciones motoras relacionadas con levodopa, (2) induccin o confusin o somnolencia, y (3) progresiva ineficiencia como la enfermedad empeora. Resultados de los pacientes pueden ser decepcionantes, ya que los frmacos dopaminrgicos y profunda del cerebro estimulacin tiene un efecto mayor en las seales de las extremidades relacionadas de trastornos de la marcha en s [9]. Hay una necesidad de estudios diseado para determinar si el metilfenidato puede mejorar trastornos de la marcha y de la niebla a travs de la combinacin la accin del frmaco sobre la dopamina y la noradrenalina. Grave cuando el paciente ya no responde a dopaminrgica tratamiento o durante la fase de un " off- drogas". En efecto, trastornos de la marcha asociada con niebla parece estar relacionada principalmente a gravedad de la enfermedad y un estado hipodopaminrgico [ 32 ] . Los estudios de etiqueta abierta Un estudio inicial, abierto por Auriel et al. [33] evaluaron el uso agudo de metilfenidato 20 mg en 21 sin demencia, pacientes con EP no estimulados que estaban libres de los principales trastornos posturales o de la marcha ( Hoehn y Yahr II -III ) y tenan regmenes dopaminrgicas estables. La principal criterios de eficacia para la marcha hipocinesia fueron la duracin de la prueba de Up- and-Go temporizado (TUG: levantarse de una silla, caminar 3 m, volverse y regresar al asiento posicin), la velocidad de la marcha, el tiempo paso y paso- a-paso variabilidad (evaluado por medio de interruptores de pie durante una Caminata de 2 minutos). El rendimiento en una tarea de tapping con la Tambin se evalu la mano dominante. Las evaluaciones se hicieron en las pacientes " habitual" las condiciones en las drogas "antes y a continuacin, 2 h despus de la administracin de metilfenidato. Los investigadores observaron mejoras significativas en todos los parmetros de la marcha, pero no en el rendimiento tapping. El metilfenidato se asoci con una ligera mejora en la atencin. Estos resultados de los estudios acordados con el informe de Nutt et al. [19] , en el que el metilfenidato 0,2 o 0,4 mg / kg no tuvo efecto sobre la marcha o la realizacin de una tarea tocando cuando administrado solo (es decir, despus de la retirada de antiparkinsoniano medicamentos ). Sin embargo, el frmaco mejor la marcha cuando administrado 2 h despus de la infusin de levodopa en pequeo estudio de etiqueta abierta por Pollak et al. [34] examin el efecto de una dosis baja (10 mg) metilfenidato en la niebla en cinco pacientes con enfermedad periodontal grave (Hoehn y Yahr III-IV) durante el estado de "apagado". Todos los pacientes fueron dopa sensible. Todos los medicamentos antiparkinsonianos fueron retiradas para al menos 12 h, y los pacientes se evaluaron antes y a continuacin, 2 h despus de la administracin de metilfenidato. Puesto que el objetivo primario del estudio fue evaluar el efecto de metilfenidato en la aparicin de la niebla, los pacientes sentados fueron instruidos para ponerse de pie y caminar dos sillas a lo largo de una figura en forma de ocho caminos. Las variables de eficacia primarias, fueron el tiempo total de marcha, el tiempo total de congelacin y el nmero de los episodios de niebla. La administracin de metilfenidato en dosis bajas se asoci con mejoras en todos estos ( aca va el cuadro) parmetros. Los resultados del estudio demostraron que el metilfenidato puede mejorar la marcha y la niebla en la EP avanzada pacientes, sin la necesidad de levodopa exgena. Sin embargo, A falta de datos clnicos sobre los signos no axiales de PD impide a uno sacar conclusiones en cuanto a un dopaminrgica- como la accin del metilfenidato En un estudio abierto , Devos et al. [ 35 ] a prueba el efecto de alta dosis ( 1 mg / kg ) metilfenidato en trastornos de la marcha , dado que las dosis bajas del frmaco ( * 0.25 mg / kg ) slo puede ocupando la mitad de los archivos DAT estriatal en los seres humanos [ 18 ] . Metilfenidato fue administrada durante un perodo de 3 meses a 17 PD pacientes avanzados (duracin media de la enfermedad 17 aos) tratamiento de estimulacin ncleo subtalmico . Siete de los los pacientes tenan un diagnstico clnico de demencia. La eficacia fue ciegamente evaluado antes y despus del curso

de metilfenidato. Las pruebas se realizaron despus de la retirada de medicamentos dopaminrgicos y justo despus de la administracin aguda de metilfenidato. La principal parmetros de eficacia fueron el tiempo para completar el Acuerdo Stand( SWS ) Prueba de Walk- Sit ( levantarse de una silla, caminar 7 m , dndose la vuelta , caminar de regreso 7 m y sentarse ), el nmero de pasos y el nmero de episodios de niebla. Agudo la administracin de metilfenidato ya sea con levodopa o sin levodopa se asoci con un menor nmero de pasos y un plazo de ejecucin de prueba inferior (con respecto a la ' offdrug , en - estimulante ' ) condiciones . Los dos frmacos redujeron los parmetros a un rango similar y tenan efectos aditivos en esta poblacin. Doce de los 17 pacientes se muestran FoG episodios, ya sea en el " de las drogas , el estimulante " o " offstimulant , condiciones en levodopa ' . Haba una no significativa tendencia hacia un menor nmero de episodios de niebla en la condicin ' en - levodopa, en - metilfenidato. Desemejante los estudios anteriores, la administracin crnica de dosis alta metilfenidato (tanto en la presencia y ausencia de Medicamentos dopaminrgicos) ciertamente tenan un efecto sobre la marcha trastornos en la EP avanzada. Sin embargo, la naturaleza especfica de los efectos del metilfenidato sobre episodios niebla y otros signos dopa - sensible en la EP an no se ha establecido. Ensayos controlados aleatorios Se llevaron a cabo recientemente dos ensayos clnicos aleatorios [36, 37]. El primero fue un nio de 6 meses, doble ciego, controlado con placebo, de un solo centro, aleatorizado, cruzado en 27 pacientes. El segundo fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y multicntrico realizado en 69 pacientes. Los dos estudios tenan objetivos similares y son complementaria, a pesar de los efectos observados de metilfenidato en marcha alteraciones en PD difiere. Espay et al. [36] reclutado pacientes con EP en etapa avanzada de la marcha impedimentos [una puntuacin de 1 o ms para el artculo 29 de la Enfermedades Escala Unificada parte de Parkinson (UPDRS) III; Hoehn y Yahr III]. Personas dementes o Se excluyeron aquellos sometidos a estimulacin subtalmico. Los pacientes incluidos fueron asignados al azar a 12 semanas de el tratamiento con placebo o metilfenidato 1 mg / kg. Hubo un perodo de lavado de 3 semanas antes del cambio a la otra medicacin del estudio. Las evaluaciones se realizaron tanto en la presencia y la ausencia de medicamentos dopaminrgicos. Gait se evalu usando un 144-en. (3,66 m) electrnica sistema de pasarela. Las variables de inters fueron zancada longitud, velocidad de la marcha, la marcha cadencia y una puntuacin compuesta marcha (incluyendo la velocidad de la marcha y la longitud de la zancada). La autoadministracin La congelacin de la marcha Cuestionario (FOSQ [38]) y una andar diario se utilizaron para evaluar niebla. Comparacin con el placebo, metilfenidato se asoci con slo una ligera mejora en la puntuacin compuesta de andar en el "off-levodopa ' condicin y no mejor la escala FOGQ, el Puntuacin diario congelacin o las variables cinemticas. Los UPDRS puntuacin motora no se ha mejorado (en relacin a placebo) por los metilfenidato. En el segundo estudio , 69 pacientes que sufren de graves PD (a pesar de la optimizacin de los tratamientos farmacolgicos y subtalmico parmetros de estimulacin) y niebla ( subscores C2 para el artculo 14 de FOGQ , punto UPDRS Parte II 15 para la marcha en el 'on' condicin y UPDRS parte III artculo 30 para la marcha en el ' on- levodopa "condicin ) fueron aleatorizados 1:1 a metilfenidato o placebo durante 3 meses . La eficacia primaria parmetro era el nmero de pasos en la prueba de SWS. Segundo parmetros de eficacia incluyeron el tiempo para completar las SWS prueba , el nmero y la duracin de los episodios durante el FoG Trayectoria FoG (que inclua FoG factores desencadenantes, como la marcha iniciacin y terminacin, rpida 360 ? y 540 ? vueltas , una paso estrecho y doble tarea [ 39 ] ) y el cuestionario puntajes ( el FOGQ y un diario de cadas) . Todas las pruebas se realizaron tras la retirada de los medicamentos dopaminrgicos y despus de la

administracin aguda de levodopa . Como en el estudio de Espay et al. [36] , la mejora de la marcha ( el nmero de pasos en la prueba SWS ) slo se observ en el " offdopaminrgico condiciones de drogas " . Sin embargo, la niebla era menos frecuente en el grupo de metilfenidato (en relacin con el placebo grupo), tanto en condiciones ' off- y drogas en dopaminrgica. La puntuacin FOGQ fue menor en el metilfenidato grupo que en el grupo de placebo Curiosamente, mundial funcin motora (la puntuacin UPDRS III motor) fue ligeramente mayor en el grupo de metilfenidato. La tasa de abandono el estudio en su conjunto fue baja (5,8 %). Discusin Las diferencias entre los resultados obtenidos, respectivamente, por Espay et al. [36] y Moreau et al. [37]. puede ser debido a las diferencias en el diseo del estudio (es decir, 6 meses de seguimiento en los el estudio de Espay et al. [36], con el potencial para ms progresin pronunciada de los signos axiales que durante el 3 meses de perodo de seguimiento de Moreau et al. [37], estudio poblacin (pacientes sometidos ncleo subtalmico estimulacin en Moreau et al. [37]) y la evaluacin FoG (cuestionarios mtodo y una evaluacin objetiva Moreau et al. [37] en comparacin con los cuestionarios y una electrnica pasarela, que no podra haber provocado FoG suficiente, en Espay et al. [ 36 ] ) . Los resultados se pueden resumir por diciendo que la administracin de metilfenidato en DP fue asociada con un mejor andar en los estudios abiertos y en el segundo (ms grande) , doble ciego , placebo controlado estudio [ 37 ] . Hubo menos sntomas motores de la ausencia de levodopa y un menor nmero de episodios de niebla antes y despus de un desafo con levodopa aguda. Este beneficio tena un impacto positivo en las actividades de la vida diaria y la calidad De la vida [37] . Por lo tanto, el metilfenidato puede ser una nueva teraputica opcin para el alivio de trastornos de la marcha con niebla en estimulado los pacientes con EP. Sin embargo, a largo plazo el riesgo / beneficio equilibrio (especialmente en trminos de empeoramiento de los signos axiales y el potencial de riesgo cardiovascular en los ancianos) no tiene sido establecido. Sera interesante evaluar la atencin y las funciones ejecutivas bajo estandarizada fuera de levodopa y en levodopa condiciones, con el fin de verificar las interacciones con frmacos dopaminrgicos. Este diseo sera quiz han permitido la identificacin de mejora atencional rendimiento despus de 90 das de tratamiento con metilfenidato y podra haber establecido correlaciones ms directas entre la atencin, funcin ejecutiva y la niebla. Por ltimo, la beneficio podra ser variable de un paciente a otro en particular con respecto a el nivel de dopaminrgica asociada tratamientos y algunos factores farmacogenticos . El trabajo es necesario para establecer si no estimulados pacientes (es decir, con dosis ms altas de tratamientos dopaminrgicos) o aquellos en etapas menos avanzadas de la EP (es decir, dosis ms bajas) tambin podra beneficiarse del tratamiento con metilfenidato. En cuanto, los putativos factores frmaco genticos de la variabilidad interindividual, el polimorfismo COMTval158met pareca interactuar con el metilfenidato y la levodopa y la influencia el nmero de respondedores FoG [ 37 ] . Pacientes COMTmet / MET puede mostrar una mayor actividad dopaminrgica prefrontal basal, lo que aumentara an ms con metilfenidato y por lo tanto reducir el empaamiento. Por el contrario, los pacientes COMTval / val con baja actividad dopaminrgica prefrontal basal puede requieren una mayor estimulacin dopaminrgica (es decir metilfenidato y levodopa ) si la neblina se reducir [ 37 ] . La impacto de este polimorfismo y los dems debe ser evaluada en una poblacin ms grande. Los signos no motores 3.1 Depresin La depresin es muy frecuente en la EP, el 40% de los pacientes muestran sntomas depresivos y el 25% tienen depresin mayor De hecho, la depresin a menudo precede a las caractersticas del motor cardinales de la EP y por lo tanto es uno de los principales sntomas de la enfermedad [ 40 ] . Por otra parte , no existe una correlacin aparente entre la duracin de la enfermedad y la gravedad de la depresin debido a

que el ltimo puede a veces slo aparecer en la tarde etapa del PD [ 40-42 ] . Muchos investigadores han sospechado que la depresin en la EP tiene un mecanismo etiolgico especfico. La condicin es a menudo sensible a dopaminrgica medicamentos y se correlaciona con el grado de anatmica y dao funcional a las fibras dopaminrgicas derivadas de el rea ventral tegmental - (VTA) del mesencfalo (normalmente se conoce como el "sistema dopaminrgico mesolmbico) Los trazados de circuito neuronal de la noradrenalina y serotoninrgicos sistemas y sus conexiones con el prefrontal corteza y el sistema mesolmbico tambin estn involucrados [43-45]. Inhibidores de la recaptacin de serotonina son bien tolerados y constituyen el tratamiento de eleccin para la depresin en PD [46,47]. Sin embargo, en un estudio aleatorizado, doble ciego, tambin se ha demostrado que un predominantemente noradrenrgica / inducida por los antidepresivos tricclicos una ms intensa a corto plazo efecto en la depresin parkinsoniano de la recaptacin de serotonina inhibidor [48] . Por modulacin de la dopamina y la noradrenalina recaptacin, el metilfenidato puede tener algunos efectos tiles el estado de nimo en la EP. 3.1.1 Los estudios de doble ciego de un Metilfenidato aguda desafiar En el estudio de Nutt et al . [ 19 ] , una dosis oral aguda de hasta 0,4 mg / kg de metilfenidato se administr solo o en combinacin con una infusin de levodopa ( 0,5-1 mg / kg / h ) en ocho pacientes con EP . No hay efectos en el estado de nimo o ansiedad eran observa , de acuerdo con la autoevaluacin en una escala analgica que van desde " muy deprimido " a " muy feliz" . En un DoubleBlind estudio , Cantello et al . [ 49 ] evaluaron la conducta cambios asociados con la inyeccin intravenosa de metilfenidato o placebo ( 1 ) 13 deprimido y 11 pacientes con EP sin depresin , ( 2 ) 14 sin TP pacientes con depresin mayor y ( 3 ) 12 controles sanos . Hubo al por lo menos un intervalo de 3 das entre infusiones lentas (0,4 mg / kg ms de 3 min ) . Cambios en el estado psquico eran autopercepcin en una Escala de 0-5 en el momento de la inyeccin de metilfenidato y 15, 30, 60 y 120 min despus. El comportamiento de los sujetos fue Tambin ciegamente evaluado por un neurlogo. Despus de al menos 72 h de medicacin dopaminrgica, los pacientes con EP deprimidas eran menos capaz de distinguir entre el frmaco activo y el placebode los pacientes con EP no deprimidos y los controles. Metilfenidato no produjo ningn cambio de humor hacia un estado euthymic o eufrico, mayor es la nivel de los pacientes de la depresin, peor su respuesta (en trminos de estado de nimo) en el frmaco activo. En los controles deprimidos la administracin de metilfenidato se asoci con un alivio significativo de los sntomas depresivos. En sujetos sanos, la inyeccin intravenosa de pequeo a dosis medias de simpaticomimticos centrales como el metilfenidato es seguido por un sndrome de euforia caracterstica, con una sensacin de bienestar, la activacin psquica, locuacidad y un aumento general de la actividad locomotora en 50% de los sujetos [50]. En el PD, el metilfenidato parece tener pocos efectos subjetivos cuando se administra en la ausencia de la levodopa. Se ha sugerido que una disminucin de la sntesis de dopamina endgena y la liberacin podra hacer que los pacientes con EP menos sensible a methylphenidateinduced efectos subjetivos [51]. En efecto, la misma dosis de metilfenidato puede haber dado lugar a un efecto menor en la EP los pacientes debido a su agotamiento de la dopamina es mayor que en no PD pacientes (es decir, pacientes con EP pueden requerir dosis ms altas de metilfenidato). En efecto, la anhedonia ms pronunciada en el grupo de Parkinson deprimidos pueden correlacionar con degeneracin del VTA / mesolmbico dopaminrgico circuitos, que se sabe que se producen en enfermedad periodontal grave [50]. Por otra parte, el tratamiento farmacolgico sostenido en la EP puede alterar las respuestas psicomotrices a los retos agudos con dopaminrgica drogas (incluyendo el metilfenidato y la levodopa) y por lo tanto causar sensibilizacin cruzada [52]. A largo plazo, efectos de reincidencia, la terapia con medicamentos dopaminrgicos en pulsos en PD puede provocar varios cambios neuronales, como la discinesia,

fenmenos de dosis final, las fluctuaciones no motoras y conductuales anomalas (estereotipias, los CDI y compulsivos auto-administracin de levodopa, etc). Sin embargo, individuo observaciones de pacientes revel dos casos de respuesta pacientes en el subgrupo PD deprimida, con significativa motor y las fluctuaciones positivas no motores 2 h tras la administracin intravenosa administracin y las mejoras en trminos de rigidez, la marcha y disartria y una sensacin de bienestar [50]. En un estudio doble ciego de 15 pacientes con medicamentos Nai ve, Evans et al . [52] evaluaron el estado de nimo , los parmetros psicomotores y la recompensa efecto potenciador de un desafo aguda con levodopa ms metilfenidato 75 min despus de una aguda la administracin de placebo . El propsito de la administracin de placebo antes de frmaco activo en este estudio fue la reduccin de los efectos de expectativa consciente de los efectos de drogas notificadas, analizar tanto los efectos de la esperanza de la verdadera droga efectos. Las sesiones de ensayo se repiten en el mismo los pacientes despus de una mediana de 16,7 meses de continua terapia con frmacos dopaminrgicos. Estado de nimo se evalu en un escala analgica visual cada 20 min . Recompensa de respuesta se evalu a travs de la recompensa Organizar Cognitiva Responsividad Objetivo Hgase una prueba basal y luego 80 min Despus de la administracin de metilfenidato y 60 min despus de la la administracin de placebo. En condiciones medicacin Nai ve, levodopa mejora la funcin motora, pero no afecta. Despus de ms de un ao de tratamiento con frmacos dopaminrgicos, metilfenidato aguda mejor afecto positivo (en comparacin con la condicin de Nai ve) 3.1.2 Discusin En trminos de diseo, los estudios antes mencionados slo evaluar los efectos agudos (sobre todo a travs de auto-evaluacin) e hicieron No utilice escalas sensibles [53]. Los datos adicionales son por lo tanto requeridos. Estudios experimentales sobre el efecto a largo plazo de una mayor dosis de metilfenidato en el estado de nimo podran ser de valor. Como primer paso, se recomienda el uso de un estudio doble ciego, placebo-, diseo del estudio controlado aleatorio y la administracin de instrumentos validados por los psiquiatras. 3.2 La apata La apata se caracteriza por la falta de inters, prdida de iniciativa, disminucin de la motivacin, el esfuerzo en la realizacin de las actividades cotidianas y la indiferencia o aplanamiento del afecto. Es con frecuencia considerado como un sntoma de depresin, pero a veces se produce en la ausencia de un trastorno del estado de nimo [ 54 ] . La apata es frecuente en PD, con una prevalencia estimada de entre el 13,9 y el 60% [ 55 , 56 ] , en funcin de los criterios de diagnstico y la inclusin o no de los pacientes con demencia y / o depresin . De hecho, la apata es ms frecuente en la enfermedad en etapa tarda y por lo tanto la prevalencia tiene ha estimado en 15 % en pacientes con enfermedad estable, 30 % en pacientes fluctuantes y el 56% en los pacientes con demencia [57]. Esquemticamente, se puede considerar al menos dos formas diferentes de la apata: la apata dopaminrgico, con denervacin mesolmbico [ 58 ] , y una condicin no - sensibles a levodopa que se produce ms adelante en la EP y que puede ser predictivo de la aparicin de demencia [ 59 ] . Los tratamientos especficos para cada uno de los dos tipos Actualmente se carece. 3.2.1 Casos Clnicos Chatterjee y Fahn [ 60 ] informaron el caso de un paciente PD en los que la administracin de metilfenidato 5 mg dos veces alda redujo drsticamente la apata grave. 3.2.2 Los ensayos controlados aleatorios Moreau et al. [37] informaron de que la administracin crnica de metilfenidato en dosis altas (por 3 meses) se asoci con una reduccin significativa en la apata en un subgrupo de siete pacientes con EP avanzada. La apata se midi en la escala validada de la apata Lille Rating Scale (LARS). Sin embargo, el estudio no fue diseado especficamente para estudiar la apata, la puntuacin LARS es un criterio

secundario examinado en los pocos individuos apticos dentro de un gran grupo de pacientes de la ltima etapa con EP con graves trastornos de la marcha. 3.2.3 Discusin No hay suficientes datos para sacar conclusiones firmes sobre el beneficio de metilfenidato en parkinsoniano apata, incluso aunque esto parece plausible. Un estudio doble ciego, controlado con placebo, ensayo clnico aleatorio que utiliza el LARS para por lo tanto se requiere medida de la apata dopaminrgica. En efecto, hay Hay directrices actuales de tratamiento para esta condicin. Dado que ( 1 ) los sntomas hiperdopaminrgico (DAI, etc) son con frecuencia inducida por agonistas dopaminrgicos y ( 2 ) , en contraste , hipodopaminrgico sntomas (por ejemplo, la apata y la depresin) se inducen con frecuencia por la retirada parcial tratamiento dopaminrgico asociada con el inicio de estimulacin ncleo subtalmico , la apata puede ser relevado por agonistas dopaminrgicos . Sin embargo, hay serias preocupaciones con respecto a la induccin de la DAI con este ltimo [61]. Por lo tanto la cuestin del riesgo relativo de ICD induccin por dopaminrgica agonistas y metilfenidato surge. En la 69 pacientes con EP avanzada incluidos en el ensayo clnico de grave trastornos de la marcha, slo uno inform la mejora de un preexistente, adiccin oculta, sexual en la administracin de un agonista de la dopamina. Por otra parte, los CDI no se repiten en El tratamiento con metilfenidato en los muchos pacientes que tenan experimentado un trastorno de este tipo durante el tratamiento con agonistas dopaminrgicos anteriores en el curso de la enfermedad [37] . 3.3 Atencin Los diversos estudios de metilfenidato y la funcin cognitiva han arrojado resultados contradictorios. La ligera reduccin en tiempo de reaccin sencilla inform en varios estudios abiertos no ha sido confirmado por estudios aleatorios doble ciego 3.3.1 Los estudios de etiqueta abierta Auriel et al. [33] estudiaron 21 pacientes con EP, antes y despus 2 h despus de la administracin de una sola dosis de metilfenidato 20 mg. Atencin (medido como una simple reaccin tiempo) se ha mejorado significativamente, mientras que la memoria y desempeo visuoespacial se mantuvieron sin cambios. Del mismo modo, en otro estudio de cada diez pacientes no dementes (puntuacin Mattis C130), los autores observaron que la atencin sostenida fue mejor en un curso de 3 meses de metilfenidato. La el tiempo medio de respuesta en la tarea simple reaccin significativamente disminuy y no hubo ningn cambio significativo en la respuesta exactitud. El rendimiento en la tarea reaccin eleccin no hizo cambiar. Para los siete pacientes con demencia (puntuacin Mattis\ 130) en este estudio, la atencin sostenida no se modific a los 3 meses de tratamiento con metilfenidato. Por otra parte, Hubo un empeoramiento de la atencin selectiva, ya que la media tiempo de reaccin en la tarea de reaccin eleccin aument significativamente (a pesar de la ausencia de un efecto en la precisin) [35]. 3.3.2 Los ensayos controlados aleatorios En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, piloto, Camicioli et al. [62] administrada oral de metilfenidato 0,2 mg / kg o placebo y ( 30 minutos ms tarde ) una 1 - h intravenosa infusin de levodopa ( 2 mg / kg / h ) o placebo a cinco PD los pacientes despus de la retirada de los medicamentos antiparkinsonianos . Los investigadores observaron un tiempo de reaccin opcin ms baja con metilfenidato (en relacin a placebo), pero no pudo ver ninguna efectos en el tiempo de reaccin simple, la atencin y el ejecutivo funcin (en el trmino de prueba de color de Stroop y un ordenamiento dgito test). La ausencia de un efecto sobre el tiempo de reaccin y sencillo atencin se confirm por Moreau et al. [37] en un DoubleBlind , controlado con placebo y aleatorizado de 69 pacientes . 3.3.3 Discusin En la actualidad, existen datos que apoyen un efecto beneficioso de la metilfenidato en los trastornos de atencin en la EP. En efecto, tiempos de reaccin han sido investigados principalmente como una secundaria

Criterio de eficacia en pequeas poblaciones de pacientes y / o en condiciones no estndar (es decir, potencialmente efectos de confusin de otros frmacos dopaminrgicos, todos que tienen una influencia positiva o negativa en la atencin y actuaciones ejecutivas). Podemos plantear la hiptesis de que los efectos de metilfenidato pueden diferir radicalmente de acuerdo con la dosis de los frmacos dopaminrgicos, el paciente de estado cognitivo (por lo menos en demente vs no dementes pacientes) y el estadio de la enfermedad (es decir, los diferentes niveles de deplecin dopaminrgica mesocortical en latestage temprana vs enfermedad). Por otra parte, otros factores farmacogenticos debe ser tambin controlado para, tales como la COMTval158met estado que influye en las actividades cognitivas subcorticofrontal 3.4 Somnolencia La somnolencia es un sntoma incapacitante que se produce con frecuencia en PD como resultado de muchos factores diferentes : la enfermedad crnica , tratamientos farmacolgicos fatiga (por ejemplo, agonistas de la dopamina ,levodopa, benzodiazepinas , antidepresivos , clozapina , quetiapina y agentes cardiovasculares ) y co morbilidades ( apnea sndrome de Down y la narcolepsia secundaria ) [ 64 ] . 3.4.1 Los estudios de etiqueta abierta Una reduccin significativa en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) puntuacin se observ en 17 pacientes con EP que toman 1 mg / kg /da de metilfenidato durante 3 meses, aunque hubo sin ataques de sueo [35] . 3.4.2 Los ensayos controlados aleatorios En un estudio doble ciego reciente , se observ una de tres puntos disminucin de la puntuacin de ESS ( como criterio secundario) en un grupo de 35 pacientes con EP avanzada despus de 3 meses de altas dosis( 1 mg / kg / da ) metilfenidato , en comparacin con 34 pacientes tratados con placebo [ 37 ] . 3.4.3 Discusin En vista de la falta de tratamientos validados para la somnolencia en los PD, los resultados anteriores pueden ser de gran valor para la paciente. En efecto, el modafinilo es el nico tratamiento considerado que probablemente eficaz en este sentido por el Movimiento Trastorno de la Sociedad, aunque la prueba de un controlado aleatorio juicio carece [64] . Por lo tanto, hay una necesidad de un estudio controlado aleatorio que considera como su sueo criterio principal de eficacia. Las dosis y tipos de dopaminrgica medicamentos tambin deben ser rigurosamente controlados. En efecto, la adjuncin de metilfenidato en pacientes que ya tomar dosis altas de agonistas dopaminrgicos slo puede ser efectiva si el rgimen dopaminrgica ya ha sido optimizado. 3.5 La fatiga La fatiga es un sntoma no motor comn en PD y puede tener efectos importantes en la funcin diaria de entre 36 y 56 % de los pacientes [65] . La fatiga central se define como un fracaso para iniciar o mantener las tareas que requieren ya sea mental, o el esfuerzo fsico. 3.5.1 Los estudios de etiqueta abierta En 2007, Nutt et al. [66] metilfenidato evaluado en 13 pacientes con EP fluctuantes en funcin del motor principal resultado y una puntuacin del cuestionario fatiga. Los pacientes tomaron metilfenidato 0,4 mg / kg / da en tres dosis (por la maana, dosis del medioda y las 4 pm) y levodopa se redujo en paralelo (para evitar las fluctuaciones motoras). A pesar de un buen motor resultado, el efecto sobre la fatiga no logr alcanzar estadstica importancia; esto puede haber sido debido a la pequea muestra tamao , la presencia de fluctuaciones motoras y / o la reduccin en la dosis diaria de levodopa . 3.5.2 Los ensayos controlados aleatorios Mendonc una et al [67] los pacientes con EP seleccionados informar significativa la fatiga ( a pesar de la optimizacin del tratamiento con frmacos antiparkinsonianos estndar ) y aleatorios que reciban un curso de 6 semanas de cualquiera de metilfenidato ( 30 mg / da , n = 17 ) o placebo (n = 19) .la criterio principal de eficacia fue el cambio desde la basal en las calificaciones

de dos cuestionarios separados fatiga , auto-reporte : la Escala de Severidad de la Fatiga (FSS ) y multidimensional Inventario de la fatiga (MFI ) . Secundario resultados incluyen la puntuacin motora UPDRS. Catorce los pacientes en el grupo de metilfenidato y 16 en el grupo placebo grupo complet el estudio. En el brazo de tratamiento, la media Puntuacin FSS post- tratamiento fue 6,5 puntos inferior a la puntuacin basal (43,8) y el FSS media fue 8,4 puntos inferior a la puntuacin media de referencia ( 51 ) . Estos cambios fueron estadsticamente significativos. La reduccin en las puntuaciones en el grupo placebo fue menor y no significativa .Los eventos adversos se observaron con mayor frecuencia en el grupo de placebo. 3.5.3 Discusin La apata es un posible factor de confusin para la fatiga en la EP pero no fue analizado sistemticamente en los antes mencionados estudios. Por otra parte, los sntomas de depresin, somnolencia y trastornos de atencin pueden solaparse. Los estudios futuros se lo tiene que controlar todos estos parmetros y de destino para evaluacin correcta. En una revisin basada en la evidencia de la eficacia de los tratamientos para los sntomas no motores de la EP, El trastorno grupo de trabajo consider que la Sociedad Movimiento metilfenidato es probable que sea eficaz para la fatiga, aun que no haba suficiente evidencia para recomendar el tratamiento con el medicamento a tal efecto [64]. 3.6 Dolor Diferentes tipos de dolor (con diferentes fisiopatolgico mecanismos) se producen en la EP. Dejando a un lado reumatolgicas dolor (que responde en parte a la no -esteroides anti-inflamatorios drogas [AINE]), dos tipos de dolor neurolgico se han descrito: dolor nociceptivo y dolor neuroptico [68] . Estos sntomas apenas se han estudiado y hay existen pautas de tratamiento que no sean el aumento de la dosis de medicamentos dopaminrgicos. 3.6.1 Un estudio doble ciego de metilfenidato aguda Desafiar La administracin intravenosa de hidrocloruro de metilfenidato que ejerce un efecto analgsico en sensorial primaria sntomas en un grupo de pacientes con EP [69].En vista de la mecanismo de accin de metilfenidato en el sistema nervioso central , la observado mediacin adrenrgico y serotoninrgica de su efecto analgsico y la demostracin de la alteracin de centro metabolismo de la serotonina en el grupo de pacientes , se puede ahora concluir que noradrenrgica y serotoninrgica alterada transmisin en la mdula espinal y dopaminrgico central deficiencia tiene un papel en la fisiopatologa del dolor en PD . 3.6.2 Discusin El metilfenidato puede poseer propiedades analgsicas que merece ser investigado en un ensayo aleatorio, controlado, clnico. Una mejor caracterizacin de los diferentes tipos de dolor encontrado en la EP no obstante, ser necesario, ya que no todos pueden responder de la misma manera a una determinada estrategia de tratamiento. 4 Seguridad Metilfenidato adversas asociadas a haber sido ampliamente descrito en los nios (y, en menor medida, los adultos) sufren de TDAH [70,71]. La mayor frecuencia hechos denunciados son dolor gastrointestinal, dolor de cabeza y disminucin del apetito. Por el contrario, los datos sobre pacientes con EP han venido de un pequeo nmero de ensayos clnicos con muestras pequeas (excepto la ltima controlado aleatorio juicio, que se refiere a 69 pacientes) [37]. Sin embargo, los eventos adversos en la poblacin PD parecan estar similares a los reportados en el TDAH, con nuseas, vmitos, gastritis, prdida de apetito y dolor de cabeza. El insomnio fue slo se inform en un paciente, aunque la ltima dosis fue tomada antes de las 4 pm El disfuncin erctil inform en ensayos TDAH anteriores tambin se observ en la poblacin PD con trastornos disautonoma y sexual [37]. Total la seguridad era buena, con eventos en general leves , transitorios y muy pocos eventos adversos graves en ambas poblaciones de pacientes [ 37 , 70 ] . Esto puede deberse en parte al cumplimiento de las contraindicaciones que figuran en el resumen de producto caractersticas de

metilfenidato, que son principalmente neurolgica psiquitrica, cardaca y (en menor medida)(Sndrome de Gilles de la Tourette) y endocrinolgicos (hipertiroidismo) fenmenos [71] . De acuerdo con las directrices emitido por el Instituto Nacional del Reino Unido para la Salud y Excelencia Clnica (NICE), el sndrome de Tourette no puede ser una verdadera contraindicacin [72,73]. Se ha informado de que la confusin y alucinaciones puedan surgir en las poblaciones en riesgo de esquizofrenia y / o sntomas psicticos [70,71]. Pacientes con EP que previamente sufrido alucinaciones (ya sea familiar o no a los agonistas dopaminrgicos o psicosis parkinsoniana) puede por lo tanto representan una poblacin en riesgo de metilfenidato. Otro alto riesgo psiquitrico corresponde al estado de nimo modulacin en pacientes con tendencias suicidas que se muestran, depresin severa y (en particular) mana / bipolar trastorno [70,71]. En efecto, una leve, episodio transitorio de hipomana se observ en una mujer que sufre de trastorno bipolar y la enfermedad de Parkinson. El caso se resolvi despus de una dosis reduccin [37]. La anorexia nerviosa tambin representa una contraindicacin. En PD, disminucin del apetito y un peso medio prdida de 2,2 kg durante un perodo de 3 meses tambin han sido descritos, con la estabilizacin durante un openlabel subsiguiente fase de extensin [37]. Los casos graves de ansiedad informan empeorar durante el tratamiento con metilfenidato y por lo tanto, al menos, requieren un seguimiento. En un ensayo doble ciego, ninguno de los 69 pacientes con EP con ansiedad report un empeoramiento de su condicin. Sin embargo, algunos eventos adversos (tales como dolor en el pecho) puede, de hecho, estar relacionados con la ansiedad [37] y requieren una mayor investigacin. Adiccin tambin representa una contraindicacin psiquitrica arquetipo primordial mencion en el resumen de caractersticas del producto. Como se discuti por encima de, slo un paciente PD inform la mejora de una preexistente, oculta, la adiccin sexual siguiente la administracin de un agonista de la dopamina. Por otra parte, los CDI no se repitan durante el tratamiento con metilfenidato en los muchos los pacientes que haban sufrido un trastorno de este tipo durante el tratamiento con agonistas dopaminrgicos anteriores en el curso de la enfermedad [37]. Por lo tanto, el metilfenidato tiene que ser fuertemente contraindicado en pacientes con EP con una adiccin en curso. El tratamiento de combinacin con un agonista de la dopamina puede necesitar ser tambin evitado por la misma razn. La hiptesis mediante el cual se DAI menos inducidos por el metilfenidato que por agonistas dopaminrgicos mritos de investigacin. Por ltimo,los eventos adversos cardiovasculares pueden ser graves si las contraindicaciones de la droga no son rigurosamente observado , especialmente en vista de la avanzada edad de la DP poblacin . En el TDAH, el metilfenidato est contraindicada en los casos de trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves probabilidad de progresar como resultado de clnicamente significativa aumentos en la presin arterial o la frecuencia cardaca. Semestral chequeos con un cardilogo se recomiendan para no grave trastornos cardacos [71] . En los pacientes con ADHD , corazn ritmo y la presin arterial deben ser controlados y registrados en una curva de percentiles ( 1 ) antes y despus de cada cambio de dosis y ( 2 ) cada 3 meses (segn las directrices NICE ) [ 72 ] o cada 6 meses (segn el resumen de producto caractersticas de metilfenidato ) [ 71 ] . En la mayor ensayo clnico hasta la fecha, slo leves, transitorios cardiovascular.Se informaron eventos adversos, que incluan un caso de extrasstoles ventriculares y dos casos aislados de dolor en el pecho [37] . La frecuencia cardiaca media aument significativamente (por tres latidos por minuto), pero la presin arterial no cambi significativamente en una poblacin con hipotensin prevalente y hipervariabilidad relacionada con disautonoma . Por lo tanto, en PD , se recomienda una cuidadosa y completa examen cardiovascular antes de la iniciacin de metilfenidato , con el fin de identificar a los pacientes con pasado o presente las enfermedades cardiovasculares y la isqumica. Los pacientes deben

entonces estar estrechamente vigilados, con un ECG y la presin arterial medicin al menos cada 3 meses. La mayora de las descripciones de los eventos adversos de los metilfenidato provienen de ensayos clnicos de corta duracin. Dado que el metilfenidato se prescribe como un tratamiento a largo plazo, hay una necesidad de los estudios de seguridad a largo plazo. Por ltimo, hay una necesidad de estudiar la interaccin entre el metilfenidato y los inhibidores de la MAO -B . Aunque esta doble inhibicin (es decir, la inhibicin de la MAO- B y la inhibicin de DAT) podra ser de gran inters en la EP para una mayor potenciacin dopaminrgica, el perfil de seguridad de esta combinacin no tiene sido evaluados y sigue siendo contraindicado. 5 Conclusin La experiencia a largo plazo con metilfenidato (un pozo caracterizado medicamentos con una relativamente buena relacin riesgo / beneficio, siempre y cuando las contraindicaciones son rigurosamente observado) sugiere que debera ser clnicamente probado para la el alivio de los diversos trastornos sintomticos en la EP. Este tipo de investigacin clnica costara menos que el desarrollo de nuevas entidades qumicas. Hay una necesidad de ensayos controlados aleatorios en estas posibles nuevas indicaciones. Los muchos estudios en curso que buscan para caracterizar Los sntomas no motores ayudarn a definir la mejor eficacia puntos finales para los ensayos futuros. Por otra parte, los medicamentos dopaminrgicos tendr que ser controlado rigurosamente en estas estudios, ya que los resultados pueden ser radicalmente diferente en pacientes que toman dosis bajas versus altas concomitantes de levodopa y / o agonistas dopaminrgicos . El reciente desarrollo de herramientas de farmacogentica tambin pueden ser de uso en una mejor definicin de los subgrupos de pacientes (ya sea como una inclusin criterio o para analizar las mejores respondedores) . Sin embargo , la riesgo / balance beneficio a largo plazo , especialmente en trminos de ( 1 ) el mantenimiento de los beneficios y ( 2 ) el potencial cardiovasculares riesgo ( accidente isqumico transitorio y muerte sbita / arritmia ventricular ) en los ancianos , sin embargo, tiene que ser establecido .