Marcadores Cardacos

Bioqumica Clnica Unioeste 2008 Prof.Mnica Tereza Suldofski

LACEPE Laboratrio de Analises Clnicas Ensino e Pesquisa Laboratrio de Bioqumica Clnica

Dor Torcica
Na Inglaterra: 500.000 atendimentos por ano, nos setores de emergncia (Emerg Med J 2001;18:11-4) Nos EUA: 5.000.000 de indivduos com dor no peito ou outros sintomas sugestivos de isquemia miocrdica (J Am Coll Cardiol 2000;35:825-80) No Brasil: estima-se um quantitativo de 4.000.000 de atendimentos anuais por dor torcica (Arq Bras Cardiol 2002;79,supl II)

Diagnstico de Sndrome Isqumico Miocrdico Agudo

O diagnstico inicial de S.I.A. feito por uma combinao de sintomas, achados no exame fsico e alteraes eletrocardiogrficas (ECG) caractersticas Em 49-76% os pacientes com IAM os ECGs no ajudam no diagnstico A confirmao do IAM depende da deteco de marcadores bioqumicos de injria miocrdica

Segundo A Organizao Mundial Da Sade, a Trade Clssica Para a Confirmao Diagnstica Formada Por:

Quadro clnico: dor no peito: pr-cordial

ECG (Eletrocardiograma) em especial com elevaes do segmento ST e onda Q

Triagem Cardaca
Marcadores Bioqumicos cardioespecficos: CKMB, Troponina I, Mioglobina

Os marcadores bioqumicos cardacos so empregados para o diagnstico em pacientes suspeitos de terem desenvolvido IAM O infarto deve ser diferenciado da angina pectris, embolia pulmonar e insuficincia cardaca congestiva (ICC)

Funo dos Marcadores

I. II.

III. IV.

Determinar o inicio do IAM Monitorar o curso do IAM, auxiliando na determinao do tamanho do IAM bem como reconhecendo reinfartos Controlando a reperfuso Estratificao do paciente com angina estvel

Os Marcadores Mais Utilizados Na Investigao Do IAM

CPK CKMB Troponina T(cTnT) e I(cTnI) Mioglobinas Lactato desidrogenase (LD), requer para sua
utilizao o fracionamento da subunidade 1 (LDH 1)

AST(TGO), encontra-se em desuso nesta funo

Marcadores Bioqumicos Para O Diagnstico De Necrose Miocrdica

Analito AST CK CKMB LD Mioglobina Troponina I Especificidade tecidual Baixa Mdia Alta Baixa Mdia Absoluta Janela diagnstica (IAM) Intermediria Intermediria Precoce/intermediria Tardia Precoce Intermediria

Creatinoquinase (CK)
Tambm conhecida como creatinofosfoquinase (CPK) Transporte de energia nas clulas musculares Encontra-se em altas quantidades nos msculos esquelticos, no msculo cardaco e no crebro Quantidades mnimas esto presentes no intestino e nos pulmes, porm no se encontra presente no fgado A CK apresenta-se como um dmero composto por qualquer combinao entre dois monmeros, um muscular (M) e outro cerebral (B)

Cada um tem um peso molecular de 80 kDa codificado por um gene distinto Os tecidos humanos contm trs diferentes fraes da CPK a saber:
- frao MM existe predominantemente na musculatura esqueltica -frao MBexiste predominantemente no miocrdio -frao BBpredominante no crebro

Durante as primeiras 6 semanas de vida fetal, somente a CK-BB sintetizada, mas ao redor da dcima segunda semana de vida embrionria, a CK-MM predominante Independente das isoformas citoslicas existem duas isoformas mitocondriais e tambm duas isoformas denominadas de Macro CK

Macro CK
Macroisoenzima atpica (macroquinase) uma isoenzima de CK (em geral CK-BB)de alta massa molecular que pode causar falsos resultados (positivos ou negativos) no diagnstico do IAM Representa menos de 2% de todas as isoenzimas em estudos eletroforticos Est presente em 4 a 6% dos pacientes, sobretudo os do sexo feminino e com doenas malgnas

CK e suas Isoformas

Citosol

Mitocondrial

Macro CK

CK em Pessoas Saudveis
As concentraes de CK srica so dependentes da idade, raa, sexo, massa muscular e atividade fsica Em geral, homens tm nveis mais elevados que as mulheres e negros tm nveis maiores que os brancos Os nveis em outros grupos raciais no diferem da populao branca

A CK elevada no perodo neonatal (at 10 vezes o valor normal), provavelmente como resultado do trauma de parto. As crianas, principalmente meninos tm valores discretamente maiores que o dos adultos Durante a vida adulta, os nveis de CK aumentam discretamente com a idade para declinar na velhice Baixos nveis so encontrados nos estgios precoces da gestao, em pessoas com vida sedentria e durante perodos prolongados de repouso no leito Elevaes transitrias da CK, geralmente menores que 5 vezes o normal so comuns aps trauma muscular, injees intramusculares, procedimentos cirrgicos, ou exerccio fsico moderado a severo

CK No Infarto Agudo Do Miocrdio

Seguindo isquemia miocrdica aguda, a CK srica total comea a aumentar em 4 a 8 horas, atinge seu pico em 12 a 24 horas e declina aos valores de base em 2 a 3 dias A elevao da frao MB altamente sensvel (98-99%) e especfica (95-97%) para o diagnstico de infarto agudo do miocrdio Tanto a sensibilidade como a especificidade so mais altas aps 12 a 16 horas do incio dos sintomas Assim, uma CKMB normal 6 a 10 horas aps o incio dos sintomas praticamente exclui a possibilidade de IAM

Como uma pequena quantidade de CKMB (1 a 3%) est presente nos msculos esquelticos, a elevao percentual da CKMB (CKMB/CK total x 100) mais importante que o valor absoluto para o diagnstico de IAM e aumenta a especificidade do teste Nos primeiros 2 a 3 dias aps o infarto, a CKMB encontra-se geralmente acima de 5% do valor da CK total, geralmente entre 10 e 15%, mas nunca excede 40%

Alm disso, medidas seqenciais da CK total e da CKMB so teis para monitorar o aumento e a queda dos nveis sricos Em geral, quando a CKMB aumenta mais que 25% entre duas medidas separadas por 4 a 12 horas, isto altamente sugestivo de IAM

1)

2)

3)

Alm de se basear na histria e no exame fsico, pistas para estabelecer que o aumento da CKMB proveniente dos msculos esquelticos em vez do cardaco incluem um ou mais dos seguintes critrios: percentagens de CKMB menores que 5% no so compatveis com IAM elevaes importantes da CK-total de mais que 20-30 vezes os valores normais no so compatveis com infarto um curso temporal atpico de elevao da CKMB (prolongado), deveria levantar suspeita contra o diagnstico de IAM

Embora as medidas seriadas da CK total e da CKMB tenham sido usadas como os principais marcadores para o diagnstico do IAM, essa prtica est mudando para incluir substncias de liberao mais rpida como a mioglobina e marcadores cardacoespecficos como a troponina T e a troponina I Os nveis de mioglobina srica, os quais no so cardaco-especficos, atingem o pico srico muito precocemente (entre 1 a 4 horas) aps o infarto do miocrdio A troponina I e T, as quais regulam o processo de contrao mediado pelo clcio, esto presentes nos msculos cardaco e esquelticos, embora elas tenham diferentes seqncias de aminocidos e sejam codificadas por diferentes genes

As fraes cardacas de troponina, particularmente a troponina I, so altamente especficas e no esto presentes no msculo esqueltico Como as concentraes de troponina I em indivduos normais quase zero, sua sensibilidade maior que da CKMB, permitindo a deteco de pequenos graus de necrose do miocrdio Aps o IAM, a troponina I comea a aumentar em 3 horas, atinge um pico em 24 horas e persiste elevada por 7 a 10 dias Portanto, alm de ser altamente sensvel e especifica, a troponina I tambm til para detectar infarto do miocrdio na fase subaguda

Metodologias Para Determinao Da CKMB

Imunoinibio,eletroforese, cromatografia em coluna e a quimioluminescncia (MASSA) Imunoinibio que consiste em utilizar um anticorpo anti M e com isso dosar apenas a subfrao B do MB circulante, uma vez que a frao BB predomina no crebro, sendo contido pelas meninges

Solicitao Da Dosagem Do CK Total

Solicitao da dosagem do CK total quando se solicita frao MB, uma prtica recomendvel com o propsito de poder identificar ou suspeitar de fraes sricas atpicas Nestes casos observa-se uma proximidade do valor da CK total e de sua frao MB Este fato tem sido minimizado com a introduo da dosagem de CKMB por massa

CKMB MASSA

Determina a concentrao de CKMB no plasma em lugar da sua atividade Quimioluminescncia, utilizando um anticorpo monoclonal especfico para a subfrao MB, no sofre interferncia das fraes atpicas quando circulante Apresenta sensibilidade de 97% e especificidade de 90% para diagnstico de IAM Os testes de massa detectam leses no miocrdio 1-2 horas antes que a CKMB A CKMB massa apresenta, como principal limitao, aps dano em outros tecidos no cardacos

Teste Da Atividade Da CKMB

Painel A: A B C D
Mostra as isoformas clssicas mais os Macro CK tipo 1 e 2

Painel B:
Mostra as isoformas que so habituais circulantes no soro

Painel C e D:
Mecanismo de funcionamento imunoinibio

Lactato Desidrogenase (LD)

8-12 horas a partir da dor pr-cordial Atinge o mximo em 24-48 horas As elevaes so 3 a 4 vezes o LSR, mas pode atingir at 10vezes Cuidados:
coleta para no ocorrer hemlise transporte ou separao da amostra pacientes com vlvula cardaca prosttica

Testes No- Enzimticos Para O IAM

Mioglobina
uma heme-protena de ligao do oxignio presente no msculo esqueltico e cardaco Leses celulares durante o infarto agudo do miocrdio liberam mioglobina na circulao sangunea

Mioglobina
em torno de 2 horas aps a dor precordial e seus picos so atingidos dentro de 5-12 horas retornando ao normal em 24-36 horas aps o infarto A mioglobina no especfica para o msculo cardaco e pode ser liberada em diversas condies alm do IAM: dano muscular esqueltico, aps cirurgia, leso do msculo esqueltico, paciente com atrofia muscular progressiva, insuficincia renal grave, uso de cocana, etc;

Mioglobina
Pico plasmtico: em 1 a 4 horas Durao: < 24 horas Pequena especificidade Uma medida isolada de mioglobina, com um ECG no-diagnstico, no deve ser confivel para fazer diagnstico de IAM

Troponinas
So protenas contidas no aparelho miofibrilar do sarcmero das clulas que constituem as fibras musculares que o ncleo bsico do aparelho contrtil da fibra muscular esqueltica e cardaca So compostas de mltiplas subunidades: troponina I (subunidade inibidora da actina) troponina T (subunidade ligada miosinatropomiosina)

troponina C (subunidade ligada ao clcio e reguladora

da contrao)

Troponinas
A troponina existe em trs isoformas: duas no msculo esqueltico e uma no msculo cardaco As isoformas mais usadas para o diagnstico do IAM so: troponina T (cTnT) e a troponina I (cTnI)

Dados clnicos mostraram que as troponinas so marcadores precoces do IAM, sendo liberadas praticamente ao mesmo tempo que a CKMB permanecem elevadas por 10-12 dias aps o infarto

Caractersticas Das Troponinas

Alta sensibilidade e especificidade na deteco ou excluso do IAM Avaliao do risco em doentes com Angina de Peito Instvel (deteco de microinfartos) Possibilidade de diagnstico tardio de infarto do miocrdio at uma a duas semanas aps o inicio da dor Ajuda na triagem dos pacientes com dores no peito Monitorizao no invasiva de teraputica tromboltica Monitorizao de leso cardaca durante e aps cirurgia geral

Troponina T
Detectada de 3 a 12 horas aps o IAM No sangue at 10 dias Nveis de 0,1 a 0,2 ng/ml Dosar admisso, 4, 8 e 16 horas

Troponina T
Injria no miocrdica com elevao da TnT: Rabdomilise Distrofia muscular (TnT fetal) Polimiosite Insuficincia renal Pacientes em dilise (creatinina < 2mg/dl)

Troponina I
No expressa em msculo esqueltico humano durante o desenvolvimento fetal, aps trauma ou durante regenerao da musculatura esqueltica altamente especfica para o miocrdio No sangue de 7 a 10 dias aps a necrose

Troponina I
Para cada aumento de 1 ng/ml da TnI, o risco de mortalidade aumenta significativamente O risco existe mesmo nos pacientes com CKMB normais Deteco de microinfartos

Critrios diagnsticos de IAM

OMS, 1979 na poca, CKMB atividade Em 1999 novas recomendaes:
dois nveis de referncia, uma para IAM e para diagnstico de leso miocrdica mnima

Em agosto de 2000:
nveis de troponina CKMB massa

Critrios Enzimticos Para Diagnstico Do IAM

seriado, ento decrscimo da CKMB plasmtica, com uma variao > 25% entre dois valores CKMB > 5% da atividade total da CK > 50% na atividade da CKMB entre duas amostras, separadas por pelo menos 4h Se somente uma amostra disponvel, elevao de pelo menos duas vezes no valor da CKMB basal CKMB massa (protena)= 7ng/ml

Recomendaes Para a Utilizao Dos Marcadores De Leso Miocrdica Mioglobina:

precoce no especfico diagnstico de excluso indicado para avaliar o sucesso da reperfuso ps medicao tromboltica

CKMB:
CKMB massa melhor que atividade valor prognstico em IAM

Troponina T ou I:
diagnstico tardio especificidade prognstico

Angina
A angina causada pelo estreitamento das artrias que conduzem sangue ao corao A limitao da irrigao sangunea provoca uma deficincia no suprimento de nutrientes e de oxignio nesse rgo A dor sinal de que o corao est recebendo menos sangue do que precisa

Histria, Exame Fsico, Diagnstico Diferencial

A angina uma sndrome clnica caracterizada por dor ou desconforto em qualquer das seguintes regies: trax, epigstrio, mandbula, ombro, dorso ou membros superiores sendo tipicamente desencadeada ou agravada com atividade fsica ou estresse emocional e atenuada com uso de nitroglicerina e derivados

A angina usualmente acomete portadores de DAC com comprometimento de, pelo menos, uma artria epicrdica

Classificaes
Divide a dor torcica em trs grupos: tpica, atpica e no cardaca A angina tambm classificada como estvel e instvel importante identificar a angina instvel, pois est muito relacionada com um evento coronariano agudo

Angina Instvel
Importncia clnica e epidemiolgica: Nos Estados Unidos a angina instvel (AI) a causa cardiovascular mais comum de internao hospitalar, e tambm a responsvel pela maioria das internaes em unidades coronarianas Durante a evoluo, uma parte desses pacientes desenvolve elevaes nos marcadores bioqumicos de dano miocrdico, configurando o quadro de infarto agudo do miocrdio (IAM) sem supradesnvel do segmento ST Estas duas entidades (AI e IAM), compem as sndromes isqumicas miocrdicas instveis (SIMI) sem supradesnvel do segmento ST

Marcador(es) bioqumicos de leso miocrdica devem ser mensurados em todo paciente com suspeita de SIMI(sndromes isqumicas miocrdicas instveis) O(s) marcador(es) devem ser medidos na admisso e repetidos pelo menos uma vez, 6-9h aps (preferencialmente 9-12h aps incio dos sintomas), caso a primeira dosagem seja normal ou discretamente elevada CKMB massa e troponinas so os marcadores bioqumicos de escolha Idealmente, caso disponveis, troponina e/ou CKMB massa devem ser dosadas em todos pacientes com suspeita clnica de SIMI

Insuficincia Cardaca Congestiva

O mecanismo responsvel pelos sintomas e sinais clnicos de IC pode ser a disfuno sistlica, diastlica ou ambas, de um ou ambos os ventrculos A IC em adultos est, geralmente, relacionada disfuno ventricular esquerda sistlica, ou seja, IC sistlica, mas cerca de 30% dos adultos com IC clnica tm disfuno diastlica isolada do ventrculo esquerdo (VE), caracterizando a IC diastlica

Novos Conceitos de Fisiopatologia

Nos ltimos anos, ampliaram-se os conhecimentos sobre a IC Estabeleceu-se, assim, que, aos distrbios hemodinmicos inicialmente deflagrados, se associam alteraes sistmicas, do micito, apoptose, da remodelao cardaca e do interstcio, disfuno endotelial, ativao neurohormonal (angiotensina II, catecolaminas, endotelina, aldosterona), pr-inflamatria, fatores do crescimento, permitindo compreender o carter progressivo da IC Hormnios (vasodilatadores e diurticos) esto envolvidos na IC: peptdeos natriurticos, bradicinina e dopamina

Peptdeos Natriurticos
So, normalmente, secretados pela musculatura atrial (ANP) e ventricular (BNP) Ambos, ANP e BNP, tm aes vasodilatadora e natriurtica Ademais, h evidncias de que exercem supresso dos nveis plasmticos de noradrenalina, renina e aldosterona, alm de inibirem a hipertrofia mioctica e a fibrose intersticial

Avaliao Laboratorial
A avaliao laboratorial implica identificar a gravidade e a presena de condies clnicas associadas, especialmente: - anemia, policitemia, insuficincia renal, sndrome nefrtica, diabetes mellitus, tireotoxicose e hipotireoidismo Recomenda-se a realizao de alguns exames bsicos: hemograma, glicemia em jejum, creatinina srica, sdio e potssio plasmticos e anlise de urina (tipo I)

Exames Laboratoriais Adicionais

Devem ser realizados de acordo com as necessidades clnicas (e.g.: dosagem do TSH quando houver suspeita de disfuno tireoidiana, perfil lipdico em pacientes com histria de dislipidemia ou doena coronariana manifesta)

Peptdeo Natriurtico B (BNP)

O BNP polipeptdeo formado por 32 aminocidos, que contm um anel de 17 aminocidos comum a todos os peptdeos natriurticos Principais peptdeos natriurticos : Peptdeo natriurtico atrial (ANP), produzido no trio Peptdeo natriurtico (BNP), produzido no ventrculo cardaco Peptdeo natriurtico do tipo C (CNP) , sintetizado no endotlio vascular

I. II.

III.

Os dois primeiros, cardacos especficos, devido suas propriedades diurticas e natriurticas e como antagonistas do sistema reninaangiotensina-aldosterona, influenciam o equilbrio de eletrlitos e fludos no organismo A fonte de produo do BNP so os ventrculos, razo pela qual ele mais acurado para o diagnstico que outros peptdeos natriurticos O estmulo para a liberao de BNP parece ser a expanso do volume ventricular e a sobrecarga de presso

O BNP est elevado em pacientes com insuficincia cardaca congestiva (ICC), estando relacionado diretamente gravidade da doena e ao prognstico Sabe-se, tambm, que em pacientes com disfuno sistlica do ventrculo esquerdo (VE), mesmo sem apresentar IC, o sistema peptdico j est ativado

Recomendao Para O Emprego De Dosagem De BNP

Auxlio no diagnstico de IC na sala de emergncia Determinao da gravidade de pacientes com IC Diagnstico diferencial em relao a outras doenas Diagnstico de insuficincia cardaca diastlica isolada Monitorizao do tratamento e avaliao da resposta teraputica Rastreamento de disfuno ventricular na populao geral

A Dosagem
Existem duas (2) metodologias com registro no Ministrio da Sade (Brasil): 1-A primeira, uma dosagem rpida que mede diretamente no sangue total do paciente, usando uma tecnologia de imunoensaio miniaturizada 2-A segunda, um imunoensaio de eletroquimioluminescncia Os valores de referncia variam em funo da faixa etria , sexo e a tcnica usada

Embolia Pulmonar
Ocorre como conseqncia de um trombo, formado no sistema venoso profundo, que se desprende e, atravessando as cavidades direitas do corao, obstrui a artria pulmonar ou um de seus ramos, da o termo adotado por muitos grupos de doena venosa tromboemblica

Avaliao Laboratorial na EP

Gasometria Arterial
de baixa especificidade e moderada sensibilidade para o diagnstico de EP A gasometria deve orientar a necessidade de oxigenioterapia suplementar e de ventilao mecnica em pacientes instveis

D-Dmero
O D-dmero, um produto de degradao da fibrina, pode ser realizado atravs de vrias tcnicas, sendo o ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) considerado o de melhor acurcia com sensibilidade de 97% e especificidade de 42% O mtodo de avaliao semiquantitativo pela tcnica do ltex o mais utilizado Porm com nveis de acurcia inferiores aos realizados pelo mtodo ELISA

Marcadores De Necrose Miocrdica

Os marcadores de necrose miocrdica, creatinoquinase e troponina I podem estar elevados na EP O infarto do VD desencadeado por um episdio de EP, com valores da CKMB acima da normalidade, foi demonstrado por Adams e cols A elevao da troponina I est associada disfuno do VD