Louis Pasteur y la Dissymetrie

En 1848, Louis Pasteur estudio las sales de cido tartrico cristalino, derivado del vino, e identifico y separo dos clases distintas de cristales los cuales fueron imagenes en espejo. La muestra original (era una mezcla 50:50 de la molecula en sus dos formas de cristalizacion).

Louis Pasteur (1822-1895)

William Thomson, primer Barn Kelvin. (define quiralidad)

Belfast Irlanda Llamo a cualquier figura geomtrica, o grupo de puntos, quiral, y digo que tiene quiralidad, si su imagen en un espejo plano, idealmente realizada, no puede ser llevado a coincidir con ella misma. Definicion dada por Lord Kelvin en 1904 en Baltimore Lectures on Molecular Dynamics and the Wave Theory of Light. Barn Kelvin (1824-1907)

Cl Br H F Br

Cl H F

Cushny y la Farmacologia Quiral

Considera que el "receptor" quiral al combinarse con los enantimeros de un frmaco produce complejos con el receptor-frmaco diastereoisomrico. ..diferencia en la accin no reside en la facilidad con la cual la combinacin qumica es formada, sino en las caractersticas fsicas del compuesto resultante (Cushny, 1926)

Arthur R. Cushny 1866 - 1926

Arthur Cushny y Farmacologa Quiral

(-)-Hioscimina es casi exactamente dos veces ms activo que la atropina [()Hioscimina] (1904). (-)-Adrenalina es dos veces mas potente que la ()adrenalina su racemato como vasoconstrictor (1908); la (-)adrenalina es de 12-15 veces ms potente que la (+)adrenalina sobre los vasos simpticos (1909). Biological Relations of Optically Isomeric Substances (1926)
Arthur R. Cushny 1866 - 1926

El Nobel de Qumica en 2001

William S. Knowles

Ryoji Noyor

K. Barry Sharpless

El premio Nobel de Qumica en 2001 trat sobre molculas que existen en dos formas, imgenes especulares (enantimeros) una de la otra. A menudo es importante producir slo una de ellas, ya que a pesar de ser tan similares, poseen funciones diferentes en nuestras clulas. Ejemplos: S-Amlodipino, S-Atenolol, S-Metoprolol.

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/

El Nobel de Qumica en 2005

The Nobel Prize in Chemistry 2005 was awarded jointly to Yves Chauvin, Robert H. Grubbs and Richard R. Schrock "for the development of the metathesis method in organic synthesis".

Que es un una molcula Quiral?

Una molcula quiral es aquella que cuenta con un carbono asimtrico

IMAGEN ESPECULAR

NH3

ATOMO DE CARBONO CON SUS CUATRO ENLACES

CARBONO CARBONO

COOH

COOH

NH3

HO H

H H

ATOMO DE CARBONO ASIMETRICO SIMETRICO HO

S(-)Pantoprazol o Levopatoprazol R(+)Pantoprazol o Dextropantoprazol

ISOMERIA ESTRUCTURAL

B D C

B D C

R= Rectus

S= Sinistrus

La actividad de un frmaco es un tema de esteroselectividad

Hipotesis de Easson & Stedman (1933)

EUTOMERO Efecto farmacolgico deseado

DISTOMERO Efecto farmacolgico no deseado o adverso

Biochem J, 1933, 27:1257

Ventajas de los Productos Ismeros Puros

Perfil menos complejo en su farmacodinamia y mas selectivo. Un perfil farmacocintico menos complejo. Potencial para una mejora en el ndice teraputico. Reduce el potencial para interacciones complejas de los frmacos. Menos complejas relaciones entre las concentraciones en plasma y sus efectos. Que se traducira en: Requerimientos de dosis, o sea mayor potencia. Efectos Adversos. Accin Teraputica.

Ismeros Aislados en la Gastroenterologia: Inhibidor de la Bomba de Protones Innovado

La Potencia es debida a la especificidad de unin del principal isomero del Levopantoprazol con las Cistenas 813,822 que controlan la produccin de Hidrogeniones en la Bomba de Protones

IBP y sus aminoacidos a los que se unen IBP Levopantoprazol Lanzoprazol Rabeprazol Omeprazol Esomeprazol Residuos de Cisteina 813,822 813,321 813,321,892 813,892 813,892

Restoration of Acid Secretion Following Treatment With Proton Pump Inhibitors Gastroenterology 123(5):1588-1597, 2002

Niveles hepticos de cada una de las formas de CYP450

Bajos niveles!!!
P4502D6 P4502C19 P4502C9 Other P4502E1

P4502C8 P4501A2 P4503A4 P4502B6 P4502A6

25

S-Pantoprazole: Indian Clinical Trial

PROTOCOL CODE : Emc/S-Panto/GERD/02/2004

TRIAL DESIGN Multicentric, randomized, double-blind, parallel group, comparative clinical trial

DEMOGRAPHIC VARIABLES
Reference group (Pantoprazole 40 mg) Number of patients 182 Test group (S-pantoprazole 20 mg) 187

Male : female

115:67

114:73

Age in years (Mean SD)

42.3 11.7

42 12.3

26

S-Pantoprazole: CT data

Fig.1 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 14 days
% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS

100 90 80 70 60 50 40
%
64.3 57

Day 14
73.5* 67.8* 58.2 51 66.4 58.6 72.7 67.8

RE G UR G IT A TI O N

BU RN

BL O A TI NG

HE A RT

DY SP HA G IA

NA US EA

REF TEST

Up to 74% patients experience relief in 14 days vs. 59% with racemate

27

S-Pantoprazole: CT data

Fig.2 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 28 days

100 90 80 70 60 50 40
HE A RT

% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS 92.9* 85.5* 74.4 82.4 86.7* 76.5

Day 28
84.7 79.3

81.3 81.3

RE G UR G IT A TI O N

BU RN

BL O A TI NG

DY SP HA G IA

NA US EA

REF TEST

Up to 93% patients experience relief in 28 days vs. 83% with racemate

28

S-Pantoprazole: CT data

Percentage improvement in heart burn, acid regurgitation & bloating in two treatment groups on day14 & 28
100

Summary
Day_28 Day_14

90

80

70

60

50

40

29

S-Pantoprazole: CT data 95% confidence interval analysis for differences between proportions*,

(Absolute Risk Reduction)

Symptom; day Absolute Risk Reduction (% test - % ref) +11.1% +15.3% +10.5% +16.8% +10.2% 95% C.I. for difference in improvement Lower limit +2.7% +5.3% +3.6% +5.7% +1.4% Upper limit +19.4% +25.0% +17.5% +27.9% +19%

HEARTBURN; day 28 ACID REGURGITATION; day 14 ACID REGURGITATION; day 28 BLOATING; day 14 BLOATING; day 28

* Only significant differences in favor of test group have been analyzed.

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S-Pantoprazole IV at half the dose of racemate was found to be an effective and safe PPI option for patients with peptic ulcer and/or moderate to severe GERD.
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RESOLUCION PREPARATIVA (desde casi el 1900) 1.-Se hace a pequea escala en laboratorios de investigacin con fines no comerciales. 2.-Se obtiene solo el 50% de ismero deseado y el otro 50% debe ser descartado ya que es el ismero no deseado en el momento de la resolucin. 3.-No sirve para fines comerciales.

RESOLUCION DE ALTA EFICIENCIA (mediados de los 80s) 1.-Se hace a gran escala generalmente en plantas farmacuticas de alta tecnologa con fines comerciales usando patentes propias de este tipo de desarrollos. 2.-Se obtiene el ismero de alta pureza y con una prdida minima de aproximadamente el 5% del total de lo producido en forma de ismero no deseado. 3.-Sirve para fines comerciales