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PRINCIPI DI TERAPIA

Capitolo 5 Principi di terapia |

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Direttore Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica Azienda Ospedaliera Niguarda Ca Granda Milano

Elena Piozzi

Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica Azienda Ospedaliera Niguarda Ca Granda - Milano

Alessandra Del Longo

Impiego della tossina botulinica nei muscoli oculari

Alan B Scott ha introdotto negli anni 80, dopo studi sperimentali su animali, luso della tossina botulinica di tipo A per il trattamento degli strabismi paralitici, in fase precoce, al fine di ridurre od eliminare la diplopia. Limpiego di tale sostanza stato successivamente esteso ad altre forme di strabismo e ad altre patologie oculari (nistagmo, blefarospasmo) ed extra-oculari (emispasmo facciale, torcicollo spasmodico essenziale, paralisi spastiche). Alcune sue propriet la rendono idonea allimpiego terapeutico: la durata dazione relativamente breve gli effetti reversibili nel tempo lassenza di manifestazioni sistemiche la possibilit di ripetute somministrazioni la reversibilit di alcuni effetti indesiderati locali. Esistono 6 tipi di tossina botulinica (A, B, C, D, E e F), la tossina A quella utilizzata nella pratica clinica.

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GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILIT OCULARE

Tabella 1.

Meccanismo dazione
La tossina botulinica unesotossina neurotropica prodotta dal Clostridium Botulinum, composta da una catena pesante e da un catena leggera con un peso molecolare totale di 150 KDa. Presenta unaffinit per i recettori pre-sinaptici della placca motrice mediante la porzione terminale carbossilata della sua catena pesante (Tabella 1). La penetrazione avviene, tramite un meccanismo di endocitosi, in cui la catena pesante penetra la membrana vescicolare per formare un canale attraverso il quale la catena leggera passa nel citoplasma. Tramite un meccanismo di tipo enzimatico le proteine della terminazione nervosa si trasformano in molecole inibitrici bloccando la liberazione di acetilcolina. Nei giorni successivi alliniezione di tossina botulinica si evidenzia in microscopia elettronica la riproliferazione dei bottoni assonali pre.sinaptici10. La tossina provoca quindi una denervazione chimica reversibile determinando una degenerazione assonale distale.

Ne consegue azione prolungata ma transitoria sul funzionamento della placca motrice, con conseguente ostacolo alla contrazione e insorgenza di paralisi flaccida. La tossina botulinica non supera la barriera ematoencefalica limitando i suoi effetti a livello del sistema nervoso periferico.

Effetti collaterali/ Complicanze


La tossina botulinica pu diffondere ai tessuti limitrofi paralizzando le giunzioni neuro-muscola-

Figura 1. (a) pre-tossina; (b) ptosi post-tossina: a 7 giorni; (c) post-tossina: a 1 mese

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ri di muscoli adiacenti a quello iniettato. Leffetto collaterale pi frequente la ptosi (Figura 1). Le complicanze locali legate alliniezione possono essere lemorragia sottocongiuntivale e la pi rara perforazione del bulbo15. La ripetizione del trattamento pu comportare: la formazione di anticorpi antitossina con perdita di efficacia della stessa; la denervazione cronica con atrofia muscolare analoga alle sequele del botulismo umano. La somministrazione di tossina botulinica controindicata nella miastenia gravis e in altre forme di miopatie e neuro miopatie, in presenza di ipersensibilit individuale per i componenti della formulazione (lalbumina usata come eccipiente), e, solo in via teorica, in contemporanea alluso di altri farmaci (aminoglicosidi, beta-bloccanti).

Tossina per uso clinico


La tossina di tipo A usata nella clinica. I preparati pi utilizzati sono: Dysport A (IPSEN-France) e Botox (Allergan). Sono differenti in termini di concentrazione: 1 ng di Dysport corrisponde a 16 ng di Botox, per cui 1U di Botox equivale a 4U di Dysport. Liniezione viene eseguita nel muscolo iperfunzionante con due modalit: per via trans congiuntivale (possibilmente sotto controllo elettromiografico) previa apertura della congiuntivale (visione diretta del muscolo).

La tossina botulinica iniettata mediante ago 29-30 G, in anestesia topica nel soggetto adulto collaborante, in anestesia generale in et pediatrica. Le diluizioni del farmaci sono riportate nella tabella 2. Il trattamento post-operatorio consigliato lassociazione antibiotico-cortisonica per uso topico.

Indicazioni
Lutilizzo della tossina pu essere a scopo diagnostico o terapeutico (Tabelle 3 e 4). Come riportato nelle tabelle e in letteratura, differenti forme di strabismo possono beneficiare di

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questo trattamento isolato o associato a chirurgia tradizionale.

Predittivit pre-chirurgia diplopia


La tossina botulinica pu essere utilizzata per identificare pazienti adulti, con strabismo costante e di lunga durata, ad alto rischio di sviluppo di diplopia intrattabile post chirurgica. La diplopia intrattabile pu essere una rara complicanza della chirurgia dello strabismo nei pazienti adulti (3%). Luso dei prismi, al fine di valutare lallineamento chirurgico e la conseguente diplopia, non sempre ha un ruolo prognostico corretto. La tossina botulinica, al contrario, simula pi correttamente lesito dellintervento chirurgico riducendo il numero di falsi positivi9 permettendo cos il trattamento di pazienti altrimenti esclusi per rischio elevato.

Simulazione in casi elettivi del risultato chirurgico


La tossina botulinica permette di valutare lallineamento motorio post chirurgico in pazienti affetti da strabismo paralitico consentendo di fare diagnosi differenziale tra paralisi e paresi. In base alla risposta del muscolo si attua il trattamento chirurgico idoneo con miglior previsione del risultato. Recentemente, in letteratura, stata riportata la sua possibile efficacia nella valutazione pre-operatoria della sindrome di Duane6 per selezionare i pazienti meritevoli del trattamento chirurgico.

Esotropia infantile essenziale (o congenita)


Il dibattito ancora aperto tra esperti di strabologia sul timing idoneo alla correzione chirurgica dello strabismo infantile essenziale al fine di ottenere il miglior risultato sensoriale. Il razionale delluso della tossina botulinica nellesotropia infantile essenziale si basa sul trattamento precoce e pi conservativo in alternativa al trattamento chirurgico, per conseguire non solo un riallineamento motorio, ma la possibilit di una funzione binoculare simile a quella fisiologica. La conseguente exotropia che si riduce nel tempo passando per una fase, se pur breve, di ortoforia o di quasi ortoforia dovrebbe permettere,

nel periodo plastico, una cooperazione tra i due occhi, tale da stabilire una sensorialit utile per mantenere lallineamento oculare. Riferendoci invece allipotesi dellesotono come causa dellesotropia congenita, la creazione di una temporanea exotropia, in et molto precoce, andrebbe a interrompere quella che viene definita la spinta simil-magnetica alladduzione4. Luso nei primi mesi di vita di tossina botulinica potrebbe sradicare leffetto delleccessivo tono di convergenza ristabilendo un equilibrio motorio. Non c accordo unanime nella letteratura sul timing delliniezione, ma tenendo conto di quanto detto sopra riteniamo efficace, in accordo con Campos, non oltre i 6-7 mesi di vita3. Chino et al hanno mostrato, su studi condotti sugli animali, un recupero quasi completo della visione binoculare quando lo strabismo trattato precocemente5. Nelluomo il periodo sensibile per il recupero della visione binoculare non chiaramente stabilito. Sappiamo bene che oltre let di comparsa dello strabismo, importante la durata dello stesso. Zhang et al hanno dimostrato, che un periodo di tre giorni di strabismo negli stadi precoci di acquisizione della visione binoculare, sufficiente per avere conseguenze definitive nei primati16. Il raggiungimento di una microtropia il pi precocemente possibile una preoccupazione costante e discussa degli strabologi. La microtropia permette di riportare il sistema visivo in condizioni subnormali ad unet di estrema plasticit cerebrale, tale da permettere una normalizzazione della visione binoculare. Qur e Birch ritengono che il microstrabismo sia il miglior risultato motorio tale da permettere uno stato di pseudo-fusione e grossolana stereopsi che rafforza nel tempo il risultato ottenuto14, 2. dunque possibile che il trattamento precoce con la chirurgia o la tossina crei una condizione motoria in grado di ottenere una pseudo-fusione tale da mantenere e consolidare nel tempo il risultato. Mc Neer riport stereopsi in alcuni casi da lui trattati12. Campos ha pubblicato nel 2000 i risultati del trattamento con tossina botulinica in 60 bambini

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affetti da esotropia essenziale: l88% dei pazienti ha ottenuto un buon allineamento motorio (entro + l0 pD) indicando i 6-7 mesi come et ideale per il trattamento3. Let critica di sei mesi motivata dalle seguenti osservazioni: limmaturit del muscolo retto mediale rende lo stesso pi sensibile alla chemiodenervazione; non si sono ancora instaurati i cambiamenti morfologici muscolari dipendenti dalla contrattura; viene favorito lo sviluppo di un meccanismo sensorio-motorio, auto-aggiustante, che supporta lallineamento binoculare stabile in orto o vicino ad orto-posizione; le connessioni centrali tra sistema motorio e sensoriale possono essere ancora modificate; non si sono ancora consolidati quei fenomeni innervazionali tali da rendere pi difficoltoso il cambiamento dellangolo originale di deviazione. La tecnica utilizzata open sky (Figura 4) con iniezione simultanea della tossina in entrambi i muscoli retti mediali in anestesia generale

Figura 4. Tecnica open-sky: (a) individuazione del muscolo previa piccola apertura congiuntivale; (b) iniezione tossina botulinica nel ventre muscolare

Figura 2. (a) pre-tossina; (b) post-tossina: a 1 mese si nota exodeviazione; (c) post-tossina: a 3 mesi

mediante maschera laringea. Il tempo chirurgico breve. I vantaggi di questa tecnica sono la visione diretta del muscolo con evidenziazione del ponfo di inoculo riducendo i fenomeni di diffusione del farmaco ai tessuti contigui con minor o assenti effetti secondari, in particolare la ptosi palpebrale. necessario, come per ogni procedura chirurgica, il consenso dei genitori al trattamento, accompagnato da unestesa nota informativa che riporti i dati della letteratura. Luso della tossina infatti off-label per i bambini al di sotto dei 2 anni. La tossina pi usata il Botox, le dosi riportate in letteratura variano da Autore ad Autore. In genere la dose usata 2.5-3 U per muscolo. Il monitoraggio post intervento deve essere molto attento, specie nel primo mese, con controlli ravvicinati per valutare gli effetti della tossina. In particolare si osserva la riduzione o scomparsa del deficit dei muscoli retti esterni con concomitante comparsa di exotropia di durata variabile, in genere non oltre i 30 giorni (Figura 2). A tale fase segue il passaggio da ortotropia a esotropia a piccolo angolo. Questo risultato pu subire cambiamenti nel tempo, per cui indispen-

Figura 3. (a) pre-tossina; (b) post-tossina a 18 mesi con correzione lieve ipermetropia

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sabile mantenere un controllo anche a distanza. Non sempre al buon risultato motorio si associa un uguale successo dal punto di vista sensoriale, inteso come raggiungimento di una stereopsi valutabile mediante Lang o Titmus Test. Importante il controllo della refrazione al fine di correggere i difetti refrattivi o le variazioni possibili (Figura 3). Levidenziazione di iperfunzioni verticali pu essere indice di recidiva dellesotropia. In caso di ricomparsa dellesotropia non riteniamo utili ulteriori iniezioni. Quando non si sia ottenuto un buon risultato motorio si procede allintervento chirurgico tradizionale. Nella nostra esperienza, lintervento chirurgico post-tossina, rispetto alla chirurgia isolata, richiede una recessione di minore entit.

con tossina botulinica intraoperatoria, avevano un angolo di deviazione finale entro le 10 DP di eso o exotropia. Il risultato favorevole a lungo termine imputato dagli Autori non allo sviluppo della fusione (1 solo ha ottenuto un miglioramento della visione binoculare) ma allindebolimento di sufficiente durata del muscolo iniettato tale da permettere il rafforzamento del muscolo antagonista. Si pu paragonare leffetto della tossina con quello che si ottiene nello strabismo a grande angolo con la tecnica della sutura di trazione. Gregg7 riporta risultato stabile a 2 anni dallintervento in 17/23 pazienti affetti da esotropia infantile a grande angolo (65-100 DP).

Paralisi nervi cranici


Paralisi acuta del VI nervo cranico: la chemiodenervazione, trattamento elettivo, pu restaurare la visione binoculare, in alternativa ad altri trattamento ortottici, e prevenire la contrattura del retto mediale. Nelle forme croniche lutilizzo preoperatorio serve a valutare lo stato di contrattura del retto mediale e/o meglio quantificare le procedure chirurgiche. La procedura chirurgica non deve essere effettuata prima di 3-4 mesi dalliniezione. La trasposizione dei muscoli retti verticali sul muscolo retto mediale il trattamento chirurgico della paralisi totale del VI nervo cranico11. Prima dellintervento importante valutare, mediante le duzioni forzate, la limitazione dellabduzione: in caso dimpossibilit allabduzione alla trasposizione va associata la recessione del retto mediale. La possibile complicanza, pi frequente nel soggetto anziano, della chirurgia su pi muscoli lischemia del segmento anteriore: per evitare tale complicanza lalternativa liniezione di tossina botulinica sul retto mediale.

Paralisi nervi cranici iatrogena


La tossina botulinica pu essere impiegata nel trattamento di alcune forme di paralisi iatrogena dei muscoli oculari. A seguito di intervento di chirurgia per cataratta, per distacco retinico o applicazione di placca radioterapica per melanomi coroideali pu verificarsi uno strabismo verticale da deficit del retto inferiore con conseguente diplopia. Liniezione di tossina botulinica riduce il deficit migliorando la diplopia nello sguardo in basso evitando un ulteriore intervento1.

Rafforzamento della chirurgia tradizionale


Il ruolo della tossina botulinica anche di aumentare lefficacia di interventi tradizionali di recessione/resezione negli strabismi a grande angolo13, 8. Nelle deviazioni superiori a 45-50 PD che richiedono recessioni sovra-massimali dei retti mediali o recessione retti mediali associate a resezione/ duplicatura retti laterali la tossina pu avere i seguenti vantaggi: minor chirurgia minor formazioni cicatrici evitare/posticipare la chirurgia di altri muscoli ridurre la limitazione delle duzioni nelle recessioni sovra-massimali. Nel lavoro di Ozkan13, 7 dei 10 pazienti trattati

Strabismo consecutivo
Lipercorrezione una complicanza potenziale della chirurgia dello strabismo. Possono essere proposti pi trattamenti: prismi, esercizi ortottici, modificazione delle lenti, o ulteriore chirurgia. La tossina botulinica una possibile opzione di

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trattamento. Uno studio retrospettivo di esotropia consecutiva, dopo correzione chirurgica di exotropia, evidenzi che il 42% di pazienti con capacit fusionale avevano raggiunto un buon allineamento con liniezione di tossina11. La tossina pu essere considerato un trattamento di prima scelta nei pazienti di qualunque et, con exotropia ipercorretta, per la possibilit di ristabilire la fusione e per la scarsit degli effetti collaterali.

Nostra esperienza
Noi abbiamo sottoposto a trattamento con tossina botulinica 77 bambini affetti da esotropia essenziale infantile. Criteri di inclusione: angolo di deviazione > di 30D; alternanza; et massima 7 mesi. Criteri di esclusione: variabilit dellangolo; anisometropia; patologie neurologiche associate. stata effettuata iniezione nei muscoli retti mediali di 2.5 U di tossina A previa apertura congiuntivale (Figura 4). I risultati a 9 mesi dal trattamento sono riassunti nella tabella 5. Il 32.8% ha ottenuto un buon risultato da ortoforia a +10 P, laltro 32,8 % ha mantenuto langolo di deviazione 10-20 DP, il 31,3 ha un angolo di deviazione > di 20D. A lungo termine dei 61 pazienti che hanno effettuato il follow-up 23 pazienti (37.7%) non hanno necessitato di chirurgia.

Tossina botulinica e bupivacaina


La bupivacaina (BUP), per la sua azione anestetica in grado di modificare le fibre muscolari con effetto di rafforzamento del potere contrattile del muscolo. Le modificazioni chimiche, indotte dallanestetico, stimolano la proliferazione di cellule con conseguente formazione di nuove fibre muscolari e miociti che sostituiscono il muscolo danneggiato. Ne consegue modificazione/rafforzamento della funzione contrattile dello stesso in termini di forza elasticit e grandezza. Liniezione di tossina botulinica nel muscolo antagonista incrementa leffetto dellanestetico migliorando il risultato motorio in alcune forme di strabismo17.

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Botulimun toxine injection for