Diabetes

Mellitus

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Mellitus
Tercera edicin
Sergio A. Islas Andrade
Jefe de la Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas e Investigador Titular, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS; Especialista en Medicina Interna y Doctorado en Ciencias Biomdicas (Diabetes y Metabolismo), UNAM; Investigador Nacional

Diabetes

Mara Cristina Revilla Monsalve

Doctorada en Ciencias, UNAM; Investigadora de la Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS; Profesora de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM

Gerente de divisin: Leonardo Newball Gonzlez Gerente editorial: Alejandro Bravo Valdez Supervisor de edicin: Gabriel Gonzlez Loyola Supervisora de produccin: Olga A. Snchez Navarrete

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja Informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

DIABETES MELLITUS Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2005, respecto a la tercera edicin por, McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Cedro nm. 512, Col. Atlampa Delegacin Cuauhtmoc, 06450 Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736 ISBN 970-10-4806-7 1234567890 Impreso en Mxico
Esta obra se termin de Imprimir en Agosto del 2004 en LITOGRAFICA INGRAMEX Centeno Nm: 162-1 Delegacin Iztapalapa C.P 09810 Mxico D.F

09876432105 Printed in Mxico

Colaboradores

Robert M. Anderson. Educador en Diabetes; Doctor en Educacin, Boston College; Investigador Cientfico Asociado en el rea de Educacin Mdica, Escuela de Medicina, Universidad de Michigan, Ann Arbor; Director Asociado, Centro de Entrenamiento e Investigacin en Diabetes, Universidad de Michigan, Ann Arbor; Miembro de la Asociacin Americana de Educadores en Diabetes y de la Federacin Internacional de Diabetes; Miembro Honorario, Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Activacin y motivacin del paciente diabtico

Martn Arce. Dermatlogo; Diplomado en Micologa Mdica, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S. Mxico, D.F. Alteraciones
cutneas en la diabetes mellitus

Roberto Arenas. Dermatlogo; Jefe, Seccin de Micologa, Departamento de Dermatologa, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S. Mxico, D.F.
Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Jos Francisco Arrela Ortiz. Director del Centro de Educacin y Atencin Mdica en Diabetes (CEYAMED), Morelia, Mich., Mxico; Especialista en Investigacin Biomdica (Diabetes mellitus); Socio Titular de la Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa, A.C; Miembro Fundador del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Member of the American Diabetes Association.
Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus y embarazo

Consuelo Barrn. Endocrinloga Pediatra; Socia Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Alejandro Bravo Cullar. Investigador del Centro de Investigaciones Biomdicas de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Gentica de la diabetes mellitus

vi

Colaboradores

Pablo Campos. Dermatlogo, Hospital de Especialidades, IMSS, Len, Gto., Mxico.

Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Ma. Guadalupe Castro Martnez. Mdica Internista; Jefe, Servicio de Medicina Interna, HGR Nm. 1 "Gabriel Mancera", IMSS; Profesora del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM; Expresidenta del Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Neuropata diabtica Obesidad y diabetes mellitus

Adolfo Chvez Negrete. Mdico Internista; Jefe, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Cardiologa, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F. Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Hemorreologa y diabetes mellitus

Blanca Chong Martnez. Mdica Internista; Adscrita, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F.
Hemorreologa y diabetes mellitus

Vctor Hugo Crdoba Pluma. Jefe, Departamento de Medicina Interna, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S.; Secretario, Asociacin Mexicana para el Estudio del Inmunocompromiso; Profesor Adjunto, curso de Medicina Interna, UNAM; Profesor Adjunto, curso de Introduccin a la Clnica, ULSA; Certificado por el Consejo de Medicina Interna de Mxico. Diabetes e infeccin Jorge Escobedo de la Pea. Doctor en Ciencias; Profesor de Epidemiologa, IMSS; Miembro Titular, Colegio de Medicina Interna de Mxico; Investigador Asociado, IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Miembro de la American Diabetes Association.
Epidemiologa de la diabetes mellitus

Mara Guadalupe Fabin San Miguel. Mdica Internista, Hospital Mdica Sur; Consejera Titular del Consejo Mexicano de Medicina Interna; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C. Diabetes e
infeccin

Sergio F. Fiorelli Rodrguez (QEPD). Medico Internista; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C. Diabetes mellitus y embarazo

Colaboradores

vii

Silvia Esperanza Flores Martnez. Doctora en Ciencias; Investigadora Asociada B, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Candidata a Investigadora Nacional; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Diana Garca Cruz. Especialista en Gentica Mdica; Investigadora Titular, Divisin de Gentica, Instituto Mexicano del Seguro Social; Investigadora Nacional III del Sistema Nacional de Investigadores.
Gentica de la diabetes mellitus

Alejandra G. Garca Zapin. Maestra en Ciencias; Profesora Asociada C, Departamento de Farmacobiologa, Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenieras, Universidad de Guadalajara; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Manuel Gonzlez Ortiz. Mdico Internista; Doctor en Ciencias; Investigador Titular de Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica, Centro Mdico de Occidente, IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Resistencia a la insulina

Clicerio Gonzlez Villalpando. Mdico Endocrinlogo, Hospital ABC; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Retinopata diabtica

Ma. Elena Gonzlez Villalpando. Mdica Oftalmloga, Hospital de PEMEX; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Retinopata diabtica

J. Fernando Guerrero Romero. Mdico Especialista en Medicina Interna; Doctorado en Ciencias Mdicas, Universidad de Nuevo Len; Jefe, Unidad de Investigacin Mdica en Epidemiologa Clnica, IMSS, Durango, Dgo.; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro del American College of Physicians, American Diabetes Association; Titular, Captulo Durango del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Inflamacin y diabetes

viii

Colaboradores

Cecilia Gutirrez vila. Mdica Endocrinloga Pediatra, Hospital General Centro Mdico La Raza, IMSS; Certificada por el Consejo Mexicano de Endocrinologa; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.; Miembro de la American Diabetes Association.
Insulinas

Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez. Psicloga Clnica, Departamento de Endocrinologa, Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Socia Titular, Asociacin Mexicana de Nutricin y Endocrinologa; Asociacin Psiquitrica Mexicana.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Martn Alberto Herrera Cornejo. Mdico Internista; Ex Vocal de Actividades en Provincia del Colegio de Medicina Interna de Mxico.
Neuropata diabtica

Sergio Islas Andrade. Jefe, Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas e Investigador Titular, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Especialista en Medicina Interna y Doctorado en Ciencias Biomdicas (Diabetes y Metabolismo), UNAM; Profesor de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Consejero Titular, Consejo Mexicano de Medicina Interna; Socio Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa; Miembro Fundador, Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.; Miembro de la American Diabetes Association y del American College of Physicians.
Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2 Diabetes y menopausia El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus Diabetes e infeccin Introduccin a las complicaciones crnicas Nefropata diabtica Pie del diabtico Diabetes y dislipidemias

Ma. Gabriela Liceaga Craviotto. Mdica Internista; Adscrita, Servicio de Medicina Interna, HGR Nm. 1 "Gabriel Mancera", IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Obesidad y diabetes mellitus

Colaboradores

ix

Mara Guadalupe Lpez Cardona. M.C.P.; Residente de Investigacin, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Mara Victoria Machorro Lazo. Qumica Farmacobiloga; Tcnica en Investigacin, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Esperanza Martnez Abundis. Mdica Especialista en Medicina Interna; Doctorada en Ciencias Mdicas, Universidad de Guadalajara; Investigadora Titular de la Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica, Hospital de Especialidades, Centro Mdico de Occidente, IMSS; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro, American College of Physicians y de la American Diabetes Association; Miembro, Captulo Jalisco del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Resistencia a la insulina

Luz Mara Meza Molina. Mdica Nefrloga, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F.
Nefropata diabtica

Mara Cristina Moran Moguel. Doctora en Ciencias; Investigadora Asociada A, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Tatiana Mane Palazuelos Genis. Licenciada en Nutricin, Universidad Iberoamericana; Nutriloga, Departamento de Medicina Preventiva, American British Cowdray Hospital; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
La alimentacin del paciente con diabetes mellitus

Guadalupe Partida Hernndez. Maestra en Biologa Experimental; Profesora e Investigadora de la Divisin de Estudios de Posgrado, Facultad de Ciencias Mdicas y Biolgicas "Dr. Ignacio Chvez", Universidad Michoacana de San Nicols de Hidalgo, Morelia, Mich., Mxico; Directora de Educacin e Investigacin, Centro de Educacin y Atencin Mdica en Diabetes (CEYAMED), Morelia, Mich.; Socio

Colaboradores

Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa, A.C.; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus y embarazo

Enrique Prez Pasten. Mdico Endrocrinlogo Pediatra; Educador en Diabetes; Expresidente, Comit de Exmenes del Consejo Mexicano de Endocrinologa; Ex Jefe, Departamento de Endocrinologa, Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Miembro de la American Diabetes Association.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Ma. Cristina Revilla Monsalve. Doctorada en Ciencias, UNAM; Investigadora, Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Profesora de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro Fundador del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Miembro de la American Diabetes Association y Coordinadora de la Olimpiada Nacional de Biologa y Representante de la Olimpiada Internacional de Biologa de la Academia Mexicana de Ciencias.
Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2 Diabetes y menopausia El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus Diabetes e infeccin Diabetes y dislipidemias

Martha Rodrguez Moran. Mdico Cirujano; Maestra y Doctora en Ciencias Mdicas; Investigadora, Unidad de Investigacin Mdica en Epidemiologa Clnica, IMSS, Durango, Dgo.; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro de la American Diabetes Association; Miembro, Captulo Durango del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Inflamacin y diabetes

Luis Guillermo Ruiz Flores. Jefe, Departamento de Psiquiatra y Psicologa, Hospital de Especialidades "Bernardo Seplveda Gutirrez", Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Presidente, Instituto de la Familia, A.C; Profesor Titular de Psiquiatra, Facultad de Medicina, UNAM y de Psicologa Mdica, Universidad Anhuac; Profesor, curso de

Colaboradores

xi

Especializacin en Psiquiatra, IMSS; Miembro de la American Psychiatric Association, Academy of Psychosomatic Medicine y del Grupo de Estudios Avanzados en Trastornos Afectivos; Ex Presidente, Asociacin Mexicana de Psiquiatra.
Depresin en la diabetes mellitus tipo 2

Jos Enrique Snchez Chibrs. Presidente, Consejo Mexicano de Angiologa y Ciruga Vascular; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Pie del diabtico

Jos Snchez Corona. Doctor en Ciencias; Investigador Titular D, Divisin de Medicina Molecular, Director del Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Investigador Nacional Nivel III; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones Gentica de la diabetes mellitus

Hctor Eloy Tamez Prez. Doctor en Ciencias; Jefe de Servicio, Divisin de Educacin e Investigacin, Hospital de Especialidades Nm. 25, IMSS, Monterrey, N.L.; Profesor de Posgrado en Medicina Interna; Profesor de Medicina, Departamento de Ciencias Clnicas, Universidad de Monterrey; Miembro Titular, Asociacin de Medicina Interna de Mxico; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Felipe Vzquez Estupin. Psiquiatra Adscrito, Departamento de Psiquiatra y Psicologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI"; Terapeuta familiar, Instituto de la Familia, A.C; Miembro de la Asociacin Psiquitrica Mexicana, A.C, de la Academy of Psychosomatic Medicine y del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Profesor de Psicologa Mdica, Universidad Anhuac, y del curso de Especializacin en Psiquiatra, IMSS. Activacin y motivacin del paciente diabtico
Depresin en la diabetes mellitus tipo 2

Benjamn Vzquez Vega. Mdico Nefrlogo; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C
Nefropata diabtica

CONTENIDO

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Prlogo Prefacio xvii xix

SECCIN I CLASIFICACIN Y CONTEXTO EPIDEMIOLGICO 1. Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Sergio Islas Andrade Ma. Cristina Revilla Monsalve 2. Epidemiologa de la diabetes mellitus Jorge Escobedo de la Pea 21

3. Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones 35

Silvia Esperanza Flores Martnez Mara Victoria Machorro Lazo Alejandra G. Garca Zapin Mara Guadalupe Lpez Cardona Mara Cristina Morn Moguel Jos Snchez Corona

SECCIN II BASES PARA EL DIAGNSTICO 4. Gentica de la diabetes mellitus Jos Snchez Corona Diana Garca Cruz Alejandro Bravo Cullar

87

5. Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 109 Jos Francisco Arrela Ortiz Guadalupe Partida Hernndez 6. Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2
Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve
xiii

124

xiv

Contenido

SECCIN III DIABETES EN GRUPOS ESPECIALES 7. Diabetes mellitus y embarazo 137 Jos Francisco Arrela Ortiz Sergio F. Fiorelli Rodrguez (QEPD) Guadalupe Partida Hernndez 8. Diabetes y menopausia 158 Ma. Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade 9. Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes
J. Fernando Guerrero Romero Martha Rodrguez Moran

189

SECCIN IV HIPERTENSIN Y RESISTENCIA A LA INSULINA 10. Resistencia a la insulina 203 Manuel Gonzlez Ortiz Esperanza Martnez Abundis 11. Inflamacin y diabetes 215
Martha Rodrguez Moran J. Fernando Guerrero Romero

SECCIN V ALTERACIONES EN LABORATORIO Y HEMORREOLGICAS 12. El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus 223 Mara Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade 13. Hemorreologa y diabetes mellitus
Adolfo Chvez Negrete Blanca Chong Martnez

246

SECCIN VI COMPLICACIONES AGUDAS E INTERCURRENTES 14. Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 255
Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Gabriela Liceaga Craviotto

Contenido

xv

15. Diabetes e infeccin

273

Sergio Islas Andrade Mara Guadalupe Fabin San Miguel Mara Cristina Revilla Monsalve Vctor Hugo Crdoba Pluma

SECCIN VII COMPLICACIONES CRNICAS 16. Introduccin a las complicaciones crnicas Sergio Islas Andrade 17. Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus
Roberto Arenas Martn Arce Pablo Campos 18. Retinopata diabtica 309 Ma. Elena Gonzlez Villalpando Clicerio Gonzlez Villalpando 19. Nefropata diabtica Benjamn Vzquez Vega Luz Mara Meza Molina Sergio Islas Andrade 330

287 290

20. Neuropata diabtica 348 Ma. Guadalupe Castro Martnez Martn Alberto Herrera Cornejo 21. Pie del diabtico 360 Jos Enrique Snchez Chibrs Sergio Islas Andrade

SECCIN VIII MANEJO DEL PACIENTE CON DIABETES 22. La alimentacin del paciente con diabetes mellitus Tatiana Marie Palazuelos Genis

_ 381

23. Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 396
Hctor Eloy Tamez Prez 24. Insulinas 412 Cecilia Gutirrez vila

xvi

Contenido

SECCIN IX ASPECTOS PSICOEMOCIONALES 25. Educacin del paciente con diabetes mellitus Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten

421

26. Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente 429 Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten 27. Activacin y motivacin del paciente diabtico Felipe Vzquez Estupin Robert M. Anderson 28. Depresin en la diabetes mellitus tipo 2 Felipe Vzquez Estupin Luis Guillermo Ruiz Flores SECCIN X ENFERMEDADES COEXISTENTES 29. Obesidad y diabetes mellitus Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Gabriela Liceaga Craviotto 30. Diabetes y dislipidemias 484 Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve NDICE ALFABTICO 502 45 438

_ 469

Prlogo
La tercera edicin del libro de Diabetes mellitus est siendo presentada a la comunidad mdica y cientfica con la ms apropiada coyuntura en el entorno de la diabetes. Como ya lo refirieron los autores en la segunda edicin esta enfermedad es un problema de salud mundial. En esta edicin es referida como una epidemia, ya que actualmente ha incrementado su prevalencia y complicaciones. Los costos humanos y financieros de la diabetes mellitus tienen el potencial de ser una carga no soportable para los sistemas de salud y la sociedad. Afortunadamente, los avances en el campo de la investigacin bsica y clnica nos estn aportando recursos que han demostrado ser efectivos en la prevencin o retardo de la aparicin de la diabetes y sus complicaciones. Esta tercera edicin comprende no slo la mayor parte de tales conceptos, sino su actualizacin, como el caso de los captulos sobre clasificacin, epidemiologa, tratamiento y complicaciones de la diabetes. Muchos de los captulos fueron escritos por autores de amplia experiencia internacional en el campo de la investigacin y el tratamiento. As lo avalan sus diferentes publicaciones. El libro tambin contiene nuevos temas que reflejan los ltimos conocimientos y, por lo tanto, la mejor comprensin del padecimiento. Entre las actualizaciones cabe mencionar, por ms importantes: La diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, una variante de la diabetes desafortunadamente cada vez menos rara. Epidemiologa molecular, que trata acerca de la frecuencia y distribu cin de genes candidatos y de sus polimorfismos, para entender mejor varios de los aspectos fisiopatolgicos y de respuesta al tratamiento de muchas manifestaciones de la diabetes. Tratamiento de diabetes tipo 1 con insulinas. Incluye los novedosos modos de accin con menos efectos secundarios. Tratamiento del diabtico tipo 2 mediante nuevos frmacos con dife rentes modos de accin, cuya finalidad es lograr un mejor control del padecimiento. Diabetes y menopausia e inflamacin, que proporcionan una mejor comprensin de la enfermedad.

Tengo la certeza de que todos los participantes de esta tercera edicin de Diabetes mellitus trabajaron diligentemente para actualizar la prevencin, el tratamiento y las complicaciones de la diabetes y es mi deseo que al publicarla sus esfuerzos se vean coronados con el xito.
Robert Anderson

Universidad de Michigan Ann Arbor

xvii

Prefacio
Una vez ms, presentamos a la comunidad mdica y cientfica dedicada al estudio de la diabetes mellitus la renovacin de este libro, ahora en su tercera edicin. Continuamos unidos al esfuerzo de nuestros colegas y colaboradores por actualizar los diferentes tpicos en relacin con este problema de salud pblica mundial. En la tercera edicin se actualizaron la mayor parte de los captulos y se incorporaron otros nuevos y muy importantes. En la seccin sobre Clasificacin se incluyen las ltimas modificaciones tendientes a disminuir an ms los niveles de glucosa para el diagnstico; revisadas y aprobadas por el comit de expertos que reuni la Asociacin Americana de Diabetes. Se incluyen captulos de actualidad como el de Epidemiologa molecular, en el que son analizados los aspectos epidemiolgicos de los polimorfismos que afectan la presentacin o expresin de la enfermedad. Se incluy tambin un captulo especial de diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes, variante de la enfermedad que est emergiendo como una epidemia dentro de la ya por dems devastadora enfermedad. El lector encontrar ahora un captulo nuevo sobre Inflamacin, aspecto novedoso en la fisiopatologa de la enfermedad. El captulo acerca de hipoglucemiantes orales acceder a la revisin de nuevos frmacos con nuevos mecanismos de accin, tendientes a controlar mejor a los pacientes con diabetes que requieren tratamiento con hipoglucemiantes. Se incorpor tambin un captulo nuevo sobre Diabetes y menopausia que consideramos de suma importancia debido a la alta prevalencia de asociacin entre ambas, y se abordan aspectos convertidos en puntos de controversia sobre el reemplazo hormonal. Por ltimo, se integraron tambin los temas de gran importancia como son la obesidad y las hiperlipidemias, el tratamiento con las nuevas insulinas que ofrecen mayores beneficios al paciente. Como se podr apreciar, esta tercera edicin es ms completa, presenta con mayor profundidad los diferentes temas e incluye nuevos tpicos de inters in-terrelacionados con la diabetes. As, intentamos mejorar ahora las ediciones anteriores con la experiencia de los autores y con la incorporacin de los temas ms actuales. Esperamos que el lector as lo considere.
Sergio A. Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve

xix

SECCIN I

Clasificacin y contexto epidemiolgico

Contenido
1. Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin 2. Epidemiologa de la diabetes mellitus 3. Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin

Sergio Islas Andrade Ma. Cristina Revilla Monsalve

CONCEPTO

La expresin diabetes mellitus por s sola no define a la enfermedad, pero en la prctica, cualquier trastorno que eleve la glucosa plasmtica despus del ayuno tiende a denominarse diabetes mellitus. Algunas enfermedades se acompaan de hiperglucemia persistente y de esta forma presentan caractersticas que permiten suponer el diagnstico. En trminos ms concretos, la diabetes mellitus es una enfermedad determinada genticamente en la que el sujeto que la padece sufre alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las protenas, junto con una deficiencia relativa o absoluta en la secrecin de insulina y con grados variables de resistencia a sta. Cuando la enfermedad alcanza su pleno desarrollo, se caracteriza por hiperglucemia en ayunas y, en la mayora de los pacientes con una larga evolucin de la enfermedad, por complicaciones microangiopticas, en especial renales y oculares, as como macroangiopata con afeccin de las arterias coronarias, enfermedad vascular perifrica y neuropata. Aunque las diferencias fenotpicas mayores en los distintos tipos de diabetes clnica se conocen desde hace muchos aos, slo en el ltimo decenio se increment el conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad, si bien de manera incompleta. Hasta ahora, indica que la diabetes es no slo la simple elevacin de la glucosa sangunea, sino un trastorno muy heterogneo que implica varias anormalidades. Esta heterogeneidad significa que hay diferencias congnitas, ambientales e inmunolgicas entre grupos de pacientes en cuanto a etiologa y patogenia, as como en la evolucin y en la respuesta al tratamiento. De tal forma, la diabetes no es una simple enfermedad, sino un sndrome que debe considerarse desde un punto de vista integral.
CLASIFICACIN

En 1979, el National Diabetes Data Group (NDDG) de los Institutos Nacionales de Salud en Estados Unidos public la clasificacin de la diabetes mellitus y otras categoras de la intolerancia a la glucosa (cuadro 1-1).
3

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-1. Clasificacin de diabetes mellitus y otras categoras relacionadas (National Diabetes Data Group, National Health Institutes, Estados Unidos, 1979)

CLASES CLNICAS DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo I Diabetes mellitus no dependiente de insulina o tipo II No obeso Obeso Diabetes asociada con otras situaciones o sndromes Enfermedad pancretica De etiologa hormonal Inducido por sustancias qumicas o frmacos Anormalidades del receptor de insulina Sndromes genticos Miscelneas Diabetes mellitus gestacional ANORMALIDADES DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA No obeso Obeso Asociada con otras situaciones o sndromes (misma subdivisin de la diabetes mellitus asociada con otras situaciones o sndromes) CLASES CON RIESGO ESTADSTICO* Anormalidad previa de tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus o anormalidades de la tolerancia a la glucosa previas, sin alteracin bioqumica Anormalidad potencial de la tolerancia a la glucosa. Pacientes con antecedentes familiares de diabetes mellitus, macrosoma, problemas obsttricos, miembros de tribus con prevalencia elevada de diabetes mellitus, gemelos idnticos de diabticos, anticuerpos a islotes positivos, obesidad * Sujetos con tolerancia a la glucosa normal, pero en alto riesgo de sufrir diabetes.

En el cuadro 1-2 se presenta la clasificacin que propuso el Comit de Expertos de la Organizacin Mundial de la Salud en 1980, misma que se revis en 1985. Estas clasificaciones tienen en comn el abandono de la terminologa previa, como diabetes qumica, limtrofe, subclnica, latente y diabetes asintomtica. En la clasificacin del NDDG se requieren datos de laboratorio que confirmen ciertas caractersticas genticas e inmunolgicas para poder emplear el trmino diabetes tipo I; adems, se requiere la medicin de anticuerpos contra islotes, que no puede demostrarse en 10 a 15% de los casos con diabetes mellitus dependiente de insulina. Exige adems la determinacin de haplotipos y otros que slo se encuentran disponibles en centros de investigacin y, por tanto, fuera del alcance de laboratorios de rutina convencionales. El Comit de Expertos de la OMS prefiere el trmino diabetes mellitus dependiente de insulina y no el de diabetes tipo I.

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Cuadro 1-2. Clasificacin de la diabetes mellitus y otras categoras relacionadas (Comit de Expertos de la Organizacin Mundial de la Salud, 1985) A. CLASES CLNICAS DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus dependiente de insulina Diabetes mellitus no dependiente de Insulina No obeso Obeso Diabetes mellitus relacionada con malnutricin Diabetes pancretica fibrocalculosa Diabetes relacionada con desnutricin y con deficiencia protenica Diabetes asociada con otras situaciones o sndromes Enfermedad pancretica Enfermedad de etiologa hormonal Inducida por sustancias qumicas o frmacos Anormalidades de la molcula de insulina o sus receptores Ciertos sndromes genticos Miscelneas Diabetes mellitus gestacional ANORMALIDAD DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA No obeso Obeso Asociada con otras situaciones o sndromes B. CLASES CON RIESGO ESTADSTICO* Anormalidad previa de tolerancia a la glucosa Mismo criterio que NDDG Anormalidad potencial de tolerancia a la glucosa Mismo criterio que NDDG * Sujetos con tolerancia a la glucosa normal, con riesgo aumentado de desarrollar diabetes. NDDG, National Diabetes Data Group.

En relacin con la diabetes mellitus tipo II, puesto que no existe una definicin realmente adecuada, se prefiere la denominacin diabetes mellitus no dependiente de insulina. Clases clnicas La diabetes mellitus se subdivide en cuatro grupos diferentes. Las tipo I y tipo II son las formas clnicas ms frecuentes en el mundo occidental, mientras que la relacionada con desnutricin (tercer grupo) es la forma clnica predominante en parte de frica, Asia y el Caribe. El cuarto grupo comprende otras entidades que, en contraste con la diabetes primaria o esencial, son secundarias o asociadas a ciertos sndromes genticos raros.

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Tipo I, diabetes mellitus dependiente de insulina

La clasificacin tradicional subdivide a la diabetes tipo I en IA o clsica y IB, primaria o autoinmunitaria. La de tipo I afecta a cerca de 10% de todos los diabticos del mundo occidental. Los factores genticos son muy importantes en la mayora de los pacientes, como lo manifiesta su asociacin con ciertos ant-genos de histocompatibilidad (HLA) del cromosoma 6. Los antgenos HLA B8, BW15, B18, AI, CW3, DW3, DW4, DR3 y DR4 se han relacionado con una pre-valencia elevada; en menor proporcin tambin los antgenos B7 y DW2. Segn el equilibrio que guarde la expresin de estos genes y el ambiente, el dao sobre la clula beta aumenta o disminuye. Entre los factores ambientales figuran ciertas infecciones virales y agentes qumicos superimpuestos o factores genticos que pueden provocar la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta. De esta forma y por razones genticas, existen formas de respuesta inmunitaria anormal (ligadas al sistema HLA), caracterizadas por autoinmunidad celular y humoral francamente anormales. Los anticuerpos contra insulina estn presentes en 80% de los pacientes al momento del diagnstico, pero desaparecen pocos aos despus en el curso de la enfermedad; sta ocurre en la infancia o en la adolescencia. En general, tiene un inicio brusco, con sntomas que dependen de la falta de insulina (poliuria, polifagia, polidipsia, prdida de peso, fatiga) y tendencia a la cetosis. La dependencia de la insulina implica que la administracin de la misma es esencial para prevenir cetosis espontnea, estado de coma y muerte. Dentro de la diabetes mellitus dependiente de insulina, un pequeo porcentaje tiene incluida la autoinmunidad primaria (tipo IB), al concurrir enfermedades autoinmunitarias endocrinas como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, enfermedad de Addison, insuficiencia gonadal primaria y otro tipo de enfermedades autoinmunitarias, como anemia perniciosa, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad celiaca y miastenia grave. Estos pacientes tambin presentan antecedentes familiares de enfermedades autoinmunitarias y endocrinas. Este tipo de diabetes ocurre con ms frecuencia en mujeres que en varones y cursa con un inicio tardo de los sntomas diabticos, usualmente entre los 30 y los 50 aos de edad. Estos pacientes tienen una mayor relacin con antgenos HLA DR3, mientras que la clsica diabetes tipo I (A) se caracteriza por antgenos HLA DR4.
Tipo II, diabetes mellitus no dependiente de insulina

La diabetes mellitus tipo II afecta a casi el 90% de todos los diabticos del mundo occidental. Tambin tiene bases genticas que se expresan por una mayor ocurrencia familiar. Los factores ambientales y el estilo de vida influyen con fuerza en su desencadenamiento y evolucin. Los pacientes con este padecimiento y sobrepeso se subclasifican como obesos. La obesidad cursa adems con resistencia a la insulina, un factor importante en la patogenia de la mayora de los pacientes con este tipo de diabetes. La hiperglucemia en ayunas y la curva de tolerancia a la glucosa suelen mejorar al corregir el peso. En la mayora de los pacientes, el diagnstico se efecta en la edad madura. Una subclase especial de diabetes mellitus no dependiente de insulina incluye a familias con diabetes que puede reconocerse en nios, adolescentes y

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adultos jvenes y se define como diabetes juvenil de inicio en la madurez o tipo MODY (Maturity Onset Diabetes ofthe Young). Se hereda con carcter autosmico dominante. Conviene aclarar que la mayora de los diabticos no dependientes de insulina hereda la enfermedad de otra forma. En la diabetes tipo II no se encuentran relaciones con algn antgeno HLA; tampoco en la variante MODY. Sin embargo, existen tres poblaciones especficas que se asocian con diabetes tipo 2: indios pimes (sur de Arizona y norte de Mxico) con HLA-A2, xhoses (repblica de Sudfrica) con HLA-A2 y nativos de las islas Fidji (Melanesia) con HLA-BW6.
Diabetes mellitus asociada con desnutricin

Se observa en determinadas partes del mundo, con una frecuencia particular en India y algunas regiones de frica. Se observa en gente joven y se caracteriza por una desnutricin protenica grave y emaciacin; es ms frecuente en la diabetes insulinodependiente. En algunos pacientes se evidencian clculos pancreticos en la radiografa abdominal. En estos enfermos la diabetes cursa con gran hiperglucemia sin cetosis.
Otros tipos de diabetes

Incluyen entidades secundarias o asociadas con determinadas alteraciones o sndromes; as, se denominan diabetes asociada con acromegalia o sndrome de Cushing, glucagonoma, etc.; o bien, secundaria a la administracin de ciertos frmacos, como diurticos, preparaciones a base de estrgenos, etctera. Finalmente, la diabetes puede relacionarse con defectos genticos de los receptores de insulina, sea numricos o de afinidad, o con defectos genticos que cursan con anticuerpos contra receptores, con o sin enfermedad autoinmunitaria concomitante. Por su parte, la diabetes gestacional se aborda en el captulo correspondiente y en el de diagnstico, respectivamente, pero en esencia permanece con los mismos criterios. Las clases con riesgo estadstico son aqullas en las que ciertos sujetos con anormalidades en la curva de tolerancia a la glucosa pueden clasificarse de acuerdo con el estado en que se encuentran (cuadros 1-1 y 1-2). El anlisis profundo de la clasificacin lleva a la necesidad de replantearla, algo que se viene comentando desde la primera edicin del presente libro y que constituye una demanda mundial, por las razones que se citan a continuacin. Las clasificaciones anteriores no incorporaban el aspecto dinmico de la enfermedad. sta evoluciona y por lo tanto la expresin fenotpica vara en el mismo individuo, segn el periodo de evolucin, la presencia de complicaciones, etc. Tampoco incorporaban la interrelacin estrecha entre resistencia a la accin de la insulina y su secrecin en la diabetes tipo n. Adems, no tomaban en cuenta los conceptos actuales acerca de la evolucin de la denominada tipo I, sobre todo en el periodo preclnico, ni eran flexibles para cambiar o adoptar nuevos criterios acordes con los avances de la investigacin. No tomaban en cuenta aspectos teraputicos, excepto que fueran dependientes o no de la insulina. Para el investigador son muy simplistas, para el clnico demasiado rgidas y para el epidemilogo demasiado complicadas.

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

En mayo de 1995 se reuni un Comit Internacional de Expertos con el aval de la American Diabetes Association (Asociacin Estadounidense de Diabetes) para analizar los conceptos vertidos en la literatura sobre el tema desde 1979 y decidi efectuar cambios en su diagnstico y clasificacin (cuadro 1-3). Los resultados de consenso de dicho comit se comentan a continuacin. Varios procesos patognicos participan en el desarrollo de la diabetes y abarcan desde la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta pancreticas, con la consecuente deficiencia de insulina, hasta las anormalidades que resultan de la resistencia a sta. La accin deficiente de la insulina se origina por su secrecin inadecuada, la disminucin de la respuesta hstica (tisular), o ambas. Estos defectos coexisten siempre en el mismo paciente: Diversos trastornos, la mayor parte raros, pero con un rasgo en comn: la intolerancia a la glucosa. Grandes diferencias en la prevalencia entre una raza y otra. Los pacientes con intolerancia a la glucosa tienen tambin grandes va riaciones fenotpicas (p. ej., los insulinodependientes con obesidad, los que tienen resistencia a la insulina, etc.). Evidencias genticas, inmunolgicas y clnicas de que las formas de dia betes que inician primariamente en personas jvenes en los pases occi dentales difieren de las que inician en la edad adulta. Existe un tipo de diabetes no dependiente de insulina en personas jve nes que se hereda con carcter autosmico dominante y que es clara mente diferente de la que inicia en nios; dicho trastorno se conoce como diabetes juvenil de inicio en la madurez. Sobre estas bases, el Comit Internacional de Expertos consider proponer cambios a las clasificaciones del NDDG y de la OMS. Los principales aspectos considerados para dichos cambios se detallan a continuacin. 1. Los trminos insulinodependiente y no insulinodependiente se elimi nan debido a que a menudo se confunden (en las siglas tanto en espa ol [DMID y DMNID] como en ingls [IDDM y NIDDM]) y se basan en el tratamiento exclusivo con insulina, ms que en la etiologa. 2. Los trminos tipo I y tipo II deben continuar en uso pero con nmeros arbigos, no con nmeros romanos: tipo 1 y tipo 2. En el caso de la dia betes tipo 1, la mayor parte de los casos se relaciona con marcadores de destruccin inmunitaria de la clula b, incluidos anticuerpos antiin sulina, autoanticuerpos contra insulina, autoanticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico (GAD65) y autoanticuerpos contra fosfatasas de tirosina IA-2, IA-2b. Por lo menos uno o ms de estos an ticuerpos estn presentes en 80 a 90% de los pacientes cuando mues tran hiperglucemia de ayunas. Cuando estos hallazgos no se pueden demostrar, debe emplearse la clasificacin de tipo 1 idioptica. 3. La denominada tipo 2 es la ms prevalente de las diabetes y es el re sultado de la resistencia a la insulina con un defecto en su secrecin. En dicho tipo hay predominio de la resistencia a la insulina que inicia en la edad adulta y presenta una deficiencia relativa de la hormona,

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Cuadro 1-3. Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (Comit de Expertos de la American Diabetes Association, 1997) Diabetes tipo 1* (destruccin de clulas p que conduce a una deficiencia absoluta de insulina): A. Mediada por mecanismos inmunolgicos B. Idioptica II. Diabetes tipo 2* (con variaciones desde la resistencia a la insulina predominante con deficiencia relativa de insulina al defecto en la secrecin predominante con resistencia a la insulina) III. Otros tipos especficos A. Defectos genticos de la funcin de la clula p en: 1. Cromosoma 12, HNF-1 (MODY 3) 2. Cromosoma 7, glucocinasa (MODY 2) 3. Cromosoma 20, HNF-4 (MODY 1) 4. cido desoxirribonucleico mitocrondrial 5. Otras B. Defectos genticos en la accin de la insulina 1. Resistencia a la insulina tipo A 2. Lepracaunismo 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica 5. Otras C. Enfermedades del pncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Traumatismo/pancreatectoma 3. Neoplasa 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis 6. Pancreatopata fibrocalculosa 7. Otras D. Endocrinopatas 1. Acromegalia 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otras E. Sustancias qumicas o frmacos capaces de inducir diabetes 1. Pentamidina 2. cido nicotnico 3. Glucocorticoides 4. Hormona tiroidea 5. Diazxido 6. Agonistas adrenrgicos p 7. Tiacidas 8. Difenilhidantona 9. Interfern a 10. Otras I.

(contina)

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-3. Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (Comit de Expertos de la American Diabetes Association, 1997) (Continuacin) F. Infecciones 1. Rubola congnita 2. Citomegalovirus 3. Otras G. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunolgicamente 1. "Sndrome del hombro rgido" 2. Anticuerpos contra el receptor de insulina

3. Otras
H. Otros sndromes que algunas veces se acompaan de diabetes 1. Sndrome de Down 2. Sndrome de Klinefelter 3. Sndrome de Turner 4. Sndrome de Wolfram 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Sndrome de Lawrence-Moon-Beidel 8. Distrofia miotnica 9. Porfiria 10. Sndrome de Prader-Willi 11. Otras IV. Diabetes mellitus gestacional

* Los pacientes con alguna de estas formas pueden requerir tratamiento con insulina en alguna etapa de la enfermedad. El uso de insulina no clasifica por s solo al paciente.

ms que absoluta. Al menos desde que inicia y a lo largo de la vida de quienes la padecen (que son la mayora de diabticos adultos en el mundo), no es necesaria la insulina para sobrevivir. Asimismo, gran parte de los pacientes con la variante tipo 2 son obesos y la obesidad contribuye a cierto grado de resistencia a la insulina. El hecho de presentar aumento de la grasa abdominal en el perfil antropomtrico, aun sin contar con el criterio de obesidad por sobrepeso, se relaciona con resistencia a la insulina. La mayora de los pacientes con este tipo de diabetes son obesos y la obesidad por s sola causa resistencia a la insulina. Los que no son obesos por sobrepeso pueden presentar aumento de la distribucin de grasa en la regin abdominal. La cetoacidosis no es un acontecimiento frecuente en la diabetes tipo 2 pero, cuando se presenta, constituye una expresin de padecimientos subyacentes como infecciones graves. La diabetes tipo 2 a menudo pasa desapercibida durante mucho tiempo (meses o aos) antes de que la hiperglucemia se haga evidente; sin embargo, estos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares. Se trata de personas que pueden tener concentraciones normales o elevadas de insulina, con niveles elevados de glucosa en sangre. Esto se tradu-

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4.

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6. 7.

ce en un efecto de resistencia a la insulina y un defecto para compensarla. La resistencia a la insulina puede mejorar con reduccin de peso corporal, tratamiento farmacolgico de la hiperglucemia, que por s sola regresar a lo normal, o ambos. Asimismo, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 se incrementa con la edad, con la obesidad y con la prdida de la actividad fsica, algo que se da ms frecuentemente en mujeres con diabetes gestacional, hipertensos e hiperlipidmicos, con variaciones tnicas. La clasificacin del tipo de diabetes relacionada con la desnutricin desaparece, ya que la teora de que la diabetes se origina por una defi ciencia protenica nunca fue convincente. La enfermedad fibrocalculosa del pncreas (subtipo de la asociada con desnutricin) ha sido reclasificada como una enfermedad del pncreas exocrino. El estado de intolerancia a la glucosa permanece dentro de la clasifica cin. Asimismo, se incluye ahora un estado intermedio de intolerancia a la glucosa en ayunas. Los estados de intolerancia a la glucosa e into lerancia a la glucosa en ayunas reflejan pasos intermedios entre la dia betes y la homeostasia de la glucosa. El trmino de intolerancia a la glucosa en ayunas se refiere a los niveles de la glucosa plasmtica en ayunas 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L), pero < 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L). En la nueva clasificacin se ha tomado la glucosa plasmti ca en ayunas de 110 mg/100 ml como superior a la "normal" y, aunque un poco arbitraria, es el lmite en el cual se pierde la fase de secrecin aguda de insulina en respuesta a la administracin endovenosa de glu cosa, situacin que se asocia con un riesgo mayor de desarrollar com plicaciones macrovasculares y microvasculares. Muchos individuos con intolerancia a la glucosa son euglucmicos y pueden tener niveles normales o casi normales de hemoglobina glucosada y manifestar hi perglucemia slo cuando son sujetos a una carga oral de 75 g de glu cosa. En ausencia de embarazo, la intolerancia a la glucosa en ayunas y la intolerancia a la glucosa no son entidades clnicas por s solas, pe ro algo contribuyen como factores de riesgo para presentar diabetes y enfermedad cardiovascular en el futuro. La clasificacin de diabetes mellitus gestacional permanece igual que en las clasificaciones previas (NDDG y Organizacin Mundial de la Sa lud). El grado de hiperglucemia puede variar en la evolucin de la enferme dad (cuadro 1-4).
CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA DIABETES MELLITUS

Los criterios diagnsticos son modificaciones de los recomendados en las clasificaciones anteriores. Los criterios revisados para el diagnstico pueden consultarse en el cuadro 1-5. Hay tres maneras posibles de diagnosticar diabetes; cada una debe confirmarse. Por ejemplo, un paciente con sntomas clsicos y una elevacin casual de la glucosa plasmtica de 200 mg/100 ml o ms, debe someterse a estudio y confirmarse la glucemia al da siguiente con glucosa plasmtica en ayunas

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-4. Alteraciones de la glucosa, etiologa, tipos y etapas

126 mg/100 mi o curva de tolerancia oral con carga de 75 g de glucosa y cifras 200 mg/100 mi a las 2 horas. Los estudios epidemiolgicos cuyos fines sean calcular la prevalencia e incidencia de diabetes pueden basarse en una glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi. Esta recomendacin la formula el Comit de Expertos con el inters de estandarizar criterios y facilitar el campo de trabajo, en especial pa ra disminuir costos y tiempo, lo que permitira realizar un mayor nmero de estudios en grandes grupos poblacionales sin tener que efectuarles a todos la curva de tolerancia a la glucosa. Dicha recomendacin pudiera tender ligeramente a un clculo disminuido de la prevalencia que cuando se utiliza la combinacin de glucosa plasmtica en ayunas y la curva de tolerancia a la glucosa. El Comit de Expertos reconoce que puede haber grupos de pacientes con categoras intermedias que no renan las categoras para el diagnstico de diabetes:

Cuadro 1-5. Criterios para el diagnstico de diabetes mellitus 1. Sntomas de diabetes y una elevacin casual de la glucosa plasmtica 200 mg/100 mi (11.1 mmol/L) Casual se refiere a cualquier tiempo y da, pero sin relacin con el tiempo del ltimo alimento Los sntomas clsicos son poliuria, polidipsia y prdida de peso inexplicable por otras causas o 2. Glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi (7.0 mmol/L). Ayuno se define como la falta de ingestin de caloras por lo menos en las 8 h anteriores o 3. Glucosa a las 2 h > 200 mg/100 mi durante una curva de tolerancia a la glucosa. La prueba debe ser realizada con los criterios de la OMS, utilizando 75 g de glucosa para la carga oral disuelta en agua

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Glucosa plasmtica en ayunas < 110 mg/100 ml = glucosa en ayunas normal. Glucosa plasmtica en ayunas 110 mg/100 ml y < 126 mg/100 ml = intolerancia a la glucosa en ayunas. Glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 ml = diagnstico provisional de diabetes que debe confirmarse, como ya se mencion. Las categoras correspondientes cuando se utiliza la curva de tolerancia a la glucosa son: A las 2 h poscarga < 140 mg/100 ml = tolerancia normal a la glucosa. A las 2 h poscarga 140 mg/100 ml y < 200 mg/100 ml = intolerancia a la glucosa. A las 2 h poscarga 200 mg/100 ml = diagnstico provisional de diabe tes que debe confirmarse, como ya se mencion. El ubicar el punto de corte de 140 mg/100 ml a las 2 h en la curva de tolerancia a la glucosa permite identificar a ms personas con alteraciones de la homeostasia de glucosa que las que se detectaban al determinar la glucosa en ayunas con el valor lmite de 110 mg/100 ml. As, es esencial que los investigadores especifiquen qu parmetro estn utilizando en sus estudios de investigacin. Con objeto de definir el mejor factor de prediccin de diabetes mellitus tipo 2, adems de la curva de tolerancia a la glucosa oral se valoraron las diferentes definiciones de resistencia a la insulina, ya que esta entidad a menudo se asocia con el inicio de diabetes mellitus tipo 2. Para lo anterior se consideraron dos definiciones: la del National Education for Cholesterol Program (NECP) y la versin modificada de la OMS de 1999 para el diagnstico de diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas. La definicin del NECP necesita al menos tres de los siguientes criterios: Aumento de la circunferencia de la cintura (> 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres). Triglicridos elevados (> 1.7 mmol/L). Lipoprotenas de alta densidad bajas (< 1.04 mmol/L en varones y < 1.29 mmol/L en mujeres). Hipertensin arterial (> 130/85) o tratamiento farmacolgico para hipertensin. En la versin modificada de la OMS de 1999 se excluy la microalbuminuria como componente del trastorno, ya que tiene una baja prevalencia en los no diabticos (4%); tambin se excluy la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina documentada por clamp, es decir, una pinza a los pacientes con solucin glucosada por una vena y de insulina por otra. As, la versin modificada de la OMS incluy los siguientes criterios: Glucosa en ayunas > 6.1 mmol (intolerancia a la glucosa en ayunas). Hiperinsulinemia (insulina en ayunas en el ltimo cuartil de la pobla cin no diabtica).

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Y al menos dos de los siguientes: Obesidad (ndice de masa corporal > 30 kg/m2 o relacin cintura-cade ra > 0.9 en varones o > 0.85 en mujeres). Dislipidemia (lipoprotenas de alta densidad < 0.9 mmol/L en varones y > 1.0 mmol/L en mujeres o triglicridos > 1.7 mmol/L). Hipertensin (> 140/90 mmHg o tratamiento de hipertensin). La insulina en ayunas en el cuartal superior estuvo presente en 55.3% de los sujetos que llenaron los criterios del NECP y en 96.4% de los que reunieron los criterios modificados de la OMS. Se diagnostic diabetes en 11.3% de los participantes con seguimiento de siete a ocho aos (13.7% en estadounidenses de origen mexicano y 6.4% en blancos no hispnicos). La sensibilidad para predecir diabetes fue mayor para la intolerancia a la glucosa con los criterios de NECP que con la definicin de la OMS; pero el valor positivo de prediccin fue mayor para intolerancia a la glucosa que para el sndrome metablico con ambas definiciones. El riesgo de diabetes est asociado con la intolerancia a la glucosa y el sndrome metablico, pero est incrementado por la obesidad. Tanto la intolerancia a la glucosa como el sndrome metablico estuvieron asociados en forma independiente con el riesgo futuro de diabetes. Los sujetos que reunieron los criterios del NECP tuvieron un riesgo seis veces mayor de desarrollar diabetes que aquellos que no reunieron dichos criterios. El riesgo aumenta tres veces ms si los sujetos adems tienen antecedentes familiares de diabetes, intolerancia a la glucosa, factores tnicos e insulina en ayunas ms elevada. As, se demostr que la intolerancia a la glucosa y el sndrome metablico definido por el NECP son comparables para definir una diabetes con sensibilidad similar. Sin embargo, la intolerancia a la glucosa tuvo un mayor valor positivo de prediccin que cada una de las definiciones de sndrome metablico. En la poblacin de estadounidenses de origen mexicano, los criterios del NECP permitieron detectar a ms sujetos con riesgo futuro de diabetes melli-tus que los criterios de la OMS. Las pruebas de deteccin en adultos asintom-ticos son punto de controversia; sin embargo, no hay estudios que permitan establecer esta cuestin. Las bases para una deteccin temprana incluyen: 1. Elevacin de la diabetes mellitus tipo 2 en proporciones epidmicas. 2. Prevalencia elevada de diabetes mellitus no diagnosticada. 3. Complicaciones de la diabetes mellitus que se establecen al momento del diagnstico. 4. Aumento de la mortalidad por enfermedad arterial coronaria asociada con intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas. 5. Prevencin o retraso de la diabetes mellitus tipo 2 evidenciada por fr macos o por cambios en el estilo de vida. La intolerancia a la glucosa y la intolerancia a la glucosa en ayunas son fuertes factores de prediccin de diabetes mellitus tipo 2, aunque la primera comnmente se diagnostica en estudios de investigacin clnica e identifica ms a los sujetos en riesgo que la segunda.

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El sndrome metablico es un buen factor de prediccin de diabetes melli-tus, ya que la resistencia a la insulina comnmente se asocia con este sndrome y tambin se asocia con factores metablicos que suelen preceder al inicio de la diabetes mellitus. No obstante, la intolerancia a la glucosa es un mejor factor de prediccin de sujetos con un riesgo elevado de presentar diabetes mellitus que el sndrome metablico. La combinacin de intolerancia a la glucosa y los criterios de NECP permiten detectar a 70% de los sujetos con un riesgo elevado de presentar diabetes. La glucosa plasmtica de ayunas en un punto de corte > 5.4 mmol/L (97.2 mg/100 mi) es un buen factor de prediccin de diabetes mellitus en el estudio de San Antonio. Se necesitan otros estudios para validar esto ltimo y en combinaciones con otros factores de riesgo. Adiposidad visceral e intolerancia a la glucosa La intolerancia a la glucosa se ha asociado con alteraciones en varios factores de riesgo coronario, incluida hiperlipidemia posprandial. Hay un estudio que valora la adiposidad visceral como factor de prediccin de intolerancia a la glucosa, as como de una exagerada lipemia posprandial. Se estudiaron estos lpidos despus de un desayuno estandarizado con un contenido elevado de grasa en una poblacin del rea metropolitana de Qubec. Los varones con intolerancia a la glucosa tuvieron concentraciones significativamente ms elevadas de triglicridos posprandiales a las 4, 6 y 8 h despus del desayuno en comparacin con los sujetos con una curva de tolerancia a la glucosa oral normal (p < 0.05). Estos sujetos tambin tuvieron mayor cantidad de grasa visceral (p < 0.009). La conclusin es que la acumulacin de grasa visceral es un factor importante que est involucrado en el deterioro de la lipemia posprandial en varones con intolerancia a la glucosa. Seguimiento del Reporte del Diagnstico de Diabetes. Comit de Expertos en el Diagnstico y Clasificacin de Diabetes El Comit de Expertos en el Diagnstico y Clasificacin de Diabetes recomend en 1997 el uso de la glucosa plasmtica en ayunas como una prueba para el diagnstico de diabetes mellitus tipo 2. As, separaron el punto de corte para diferenciar entre la presencia y la ausencia de diabetes mellitus; bajaron el nivel de > 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L) a > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L). Este cambio se bas en la elevada incidencia y prevalencia de retinopata diabtica que inicia con cifras de 126 mg/100 mi. De este modo, los niveles de glucosa plasmtica en ayunas se definieron como < 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L). No se recomend el uso de niveles de HbAlc para el diagnstico debido a lo variable de la metodologa utilizada para la prueba, la cual exhibe variaciones importantes en los no diabticos. Aunque la curva de tolerancia a la glucosa oral se reconoci como una prueba til para el diagnstico de diabetes mellitus fue descartada en la prctica clnica por varias razones, sobre todo por su costo elevado y su menor re-producibilidad. La categora de intolerancia a la glucosa se mantuvo, con niveles de glucosa plasmtica en ayunas < 126 mg/100 mi, con cifras de glucosa a las 2 h des-

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pues de 75 g de glucosa de 140 a 199 mg/100 mi. El rango del valor de glucosa plasmtica en ayunas entre "normal" y diabetes se denomin intolerancia a o anomalas a la glucosa en ayunas. Los valores son de 110 a 125 mg/100 ml (6.9 mmol/L). La OMS recomend que a los individuos con anomalas a la glucosa en ayunas se les efectuara la curva de tolerancia a la glucosa oral para descartar diabetes. Se han efectuado diferentes informes a partir de la publicacin de los criterios de la American Diabetes Association, tomando en cuenta los niveles de glucosa plasmtica en ayunas y de glucosa a las 2 h para predecir diabetes (cuadro 1-6). En general, se ha preferido la glucosa plasmtica en ayunas para diagnosticar diabetes en vez de la glucosa a las 2 horas. La categora de intolerancia a la glucosa se ha asociado en la actualidad con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, as como eventos cardiovasculares. En contraste, las anomalas (intolerancia) de la glucosa en ayunas se ha asociado mucho menos con eventos cardiovasculares y mortalidad por enfermedad cardiovascular. El National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) ha supervisado estrechamente a los laboratorios de Estados Unidos para que utilicen controles estandarizados y valoren adecuadamente los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Ahora se han podido comparar mejor los resultados. Estudios adicionales sugieren que la HbAlc puede ayudar al diagnstico de diabetes. En el Comit de Expertos de la American Diabetes Association se plante la posibilidad de disminuir los puntos de corte de la glucosa plasmtica en ayunas y de la glucosa a las 2 h con base en los estudios que sealan un incremento de la retinopata con niveles de glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L). El estudio DECODE ha informado que la glucosa a las 2 h -180 puede implicar un riesgo similar que la glucosa plasmtica en ayunas de 126 mg/100 mi. El criterio actual de la OMS para el diagnstico de diabetes en estudios epidemiolgicos es una glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o una glucosa a las 2 h > 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) en la curva de toleran-

Cuadro 1-6. Lmites para el diagnstico de diabetes y grados de alteraciones de la glucosa (American Diabetes Association, noviembre 2003, enero 2004) Prueba Categora Normal Intolerancia a la glucosa en ayunas Intolerancia a la glucosa Glucosa plasmtica en ayunas < 100 mg/100 ml (< 5.6 mmol/L) 100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L) Glucosa a las 2 h < 140 mg/100 ml (< 7.8 mmol/L)

140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11 mmol/L)

Diabetes*

126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/L)

200 mg/100 ml(> 11.1 mmol/L)

* El diagnstico debe ser confirmado en das separados.

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cia a la glucosa oral. Utilizando el criterio de glucosa a las 2 h en comparacin con el de la American Diabetes Association de 1997 con solamente el criterio de glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi, la diferencia promedio en la prevalencia de diabetes en 16 poblaciones europeas de ocho pases (26 190 sujetos) fue +0.5% (-4 a +13%). Con base en el Tercer Estudio Nacional de Salud (Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESIII) en el cual se discutieron los criterios de 1997, la diferencia en la prevalencia de diabetes no fue significativamente diferente al comparar las poblaciones con el criterio de glucosa plasmtica en ayunas de 1997. En el estudio europeo DECODE en que se incluy a 1 517 personas con diabetes, slo 28% cumpli con ambos criterios. El 40% reuni slo el criterio de glucosa plasmtica en ayunas y 31% slo reuni el criterio de glucosa a las 2 h. El 51% no reuni el criterio de slo glucosa plasmtica en ayunas y el 59% no reuni el criterio de slo glucosa a las 2 h. La discrepancia entre los estudios europeos y norteamericanos tal vez se explique por el hecho de que los sujetos en norteamrica son ms obesos y tienen una mayor elevacin de la glucosa plasmtica en ayunas; adems, no incluyen a personas mayores de 75 aos de edad, quienes presentan elevacin de glucosa a las 2 h. Las diferencias en la prevalencia de diabetes utilizando un criterio en lugar de otros puede interpretarse como un indicador de dos formas tempranas de diabetes mellitus tipo 2. El Comit de Expertos, con toda esta informacin, sugiere que los niveles queden igual. La categora de intolerancia (anomalas) a la glucosa en ayunas fue introducida para delimitar la zona entre los lmites superior y normal; as, la intolerancia a la glucosa qued en la zona ubicada entre dichos lmites. El mtodo para seleccionar el lmite inferior de anomalas de la glucosa en ayunas pudiera identificarse como el umbral de glucosa plasmtica en ayunas con el cual se eleva el riesgo de complicaciones clnicas y metablicas. Los datos del estudio de las islas Mauritania en el ocano ndico muestran que con el umbral actual de glucosa plasmtica en ayunas no existen riesgos de enfermedad cardiovascular ni de mortalidad por todas las causas o para diabetes, por lo que habr que disminuirlo a ~5.8 mmol/L. El estudio DECODE recientemente inform que la mortalidad se incrementa con niveles muy bajos o muy elevados de glucosa plasmtica en ayunas; adems de que los niveles de glucosa a las 2 h son un riesgo continuo de mortalidad. En estudios sobre los indios pimes se ha encontrado que el riesgo de diabetes aumenta con concentraciones de glucosa plasmtica en ayunas de alrededor de 100 mg/100 mi. Los valores de anomalas de la glucosa en ayunas por s sola y de intolerancia a la glucosa por s sola para predecir el desarrollo de diabetes son similares en algunas pero no en todas las poblaciones. La sensibilidad de las anomalas de la glucosa en ayunas como originalmente fue definida es menor que para intolerancia a la glucosa en la mayor parte de las poblaciones; sin embargo, la especificidad de la intolerancia a la glucosa puede ser mayor, como en el caso de las islas Mauritania. La intolerancia a la glucosa permite identificar a un gran nmero de individuos que pueden desarrollar diabetes, ya que la intolerancia a la glucosa es ms comn que las anomalas de la glucosa en ayunas. Los valores de glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml o de glucosa a las 2 h > 200 mg/100 ml han sido recientemente revisados por el Comit de Expertos (datos no publicados). As, el

18

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

valor ideal de glucosa plasmtica en ayunas con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100% corresponde a un rango glucmico entre 81 y 126 mg/100 ml (4.5 - 7.0 mmol/L); dicho valor fue de 103 mg/100 ml (5.7 mmol/L) en una poblacin holandesa, de 97 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en indios pimes; de 94 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en una poblacin de las islas Mauritanias y tambin de 94 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en una poblacin de San Antonio. Todos estos valores sugieren que 110 mg/100 ml fue inadecuadamente elevado como valor inferior para las anomalas de la glucosa en ayunas. De este modo, el punto de corte de 100 mg/100 ml o 5.6 mmol/L para anomalas de la glucosa en ayunas debe optimizar la sensibilidad y especificidad para predecir diabetes. Asimismo, el disminuir los valores de anomalas de la glucosa en ayunas tambin resultar en un virtual incremento de la proporcin de sujetos con intolerancia a la glucosa, los cuales pudieran diagnosticarse mediante los niveles de glucosa plasmtica en ayunas. En resumen, con los datos revisados, se sugiere que el punto de corte para anomalas de la glucosa en ayunas debiera reducirse de 110 mg/100 ml a 100 mg/100 ml y el de anomalas de la glucosa en ayunas debiera redefinirse como una glucosa plasmtica en ayunas de 100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L). Tambin se recomienda que el punto de corte de la curva de tolerancia a la glucosa oral permanezca como glucosa a las 2 h de entre 140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11.0 mmol/L). BIBLIOGRAFA
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1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin

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20

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

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Epidemiologa de la diabetes mellitus

Jorge Escobedo de la Pea

La epidemiologa es la ciencia que estudia la ocurrencia y distribucin de las enfermedades, as como los factores relacionados con ellas. Para estudiar la ocurrencia, la epidemiologa hace uso de tres medidas fundamentales: 1. Tasa de incidencia. 2. Incidencia acumulada. 3. Prevalencia. Estas medidas permiten conocer la magnitud de un padecimiento, lo mismo que su distribucin por determinadas variables, como edad, sexo o rea geogrfica. Los factores relacionados con la ocurrencia y distribucin son de dos tipos bsicos: a) factores de riesgo que incrementan la frecuencia de la enfermedad y b) factores protectores que disminuyen su presencia en la poblacin. La tasa de incidencia mide la velocidad con la que un individuo o una poblacin transita del estado de ausencia de enfermedad (o de salud) al estado de enfermedad. Se obtiene al dividir el total de casos nuevos de una enfermedad entre el tiempo-persona de observacin de una poblacin en riesgo. Se expresa como el nmero de casos por 100 000 aos-persona (en un ao calendario corresponde a 100 000 habitantes). La incidencia acumulada mide el riesgo de enfermar. Algebraicamente corresponde a una proporcin, por lo que oscila de cero a uno. A diferencia de la tasa de incidencia, que es una medida instantnea con dimensin, la incidencia acumulada requiere que se seale el tiempo. Por ejemplo, una incidencia acumulada de 0.5 a 10 aos indica que el 50% de la poblacin tiene el riesgo de enfermar en el periodo sealado. Estas dos medidas expresan la incidencia de una enfermedad de dos formas distintas pero complementarias. La tasa de incidencia valora qu tan rpido se enferma una poblacin. Cualquier medida preventiva debe de impactar en esta velocidad de enfermar. La incidencia acumulada mide el riesgo de enfermar, el cual se modifica en la medida en que un individuo se expone a los factores de riesgo para enfermar. Finalmente, la prevalencia sirve para calcular la proporcin de enfermos en un grupo poblacional en un momento dado. Se calcula como la proporcin de enfermos entre el total de la poblacin. Al igual que la incidencia acumula21

22

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

da, algebraicamente corresponde a una proporcin y oscila de cero a uno. Mide el riesgo de estar enfermo en un momento dado. La prevalencia puede compararse a un tanque de agua, donde la llave de entrada es la tasa de incidencia (la velocidad de entrada) y la salida es la tasa de curacin o de muerte (tasa de letalidad). En el caso de la diabetes, el cierre del flujo de salida (la letalidad es menor gracias al tratamiento mdico actual) y el incremento en la llave de entrada (el aumento en la incidencia) hacen que el nivel de agua en el tanque (la prevalencia) est incrementndose progresivamente. INCIDENCIA Recientemente se han publicado varios trabajos sobre la incidencia de la diabetes mellitus tipo 2 a nivel mundial. La conformacin de grandes cohortes de seguimiento permite conocer la tasa de incidencia y la incidencia acumulada de la diabetes. En el cuadro 2-1 se presentan algunos informes recientes sobre la tasa de incidencia de diabetes tipo 2, la cual oscila desde valores muy bajos, como en
Cuadro 2-1. Algunos informes sobre incidencia de diabetes mellitus tipo 2 Estudio y edad Ao de publicacin y seguimiento Tasa de i Varones Mxico City Diabetes Study Individuos 35 a 64 aos Cohorte en Dallas, Texas Varones blancos, profesionistas 30 a 79 aos San Antonio Heart Study Estadounidenses blancos y de origen mexicano 35 a 64 aos ARIC Study Estadounidenses blancos y negros 45 a 64 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos NHANES1 Estadounidenses 25 a 74 aos 2001 6.3 aos 2000 6 aos en promedio 2001 7 a 8 aos 142 ncidencia* Mujeres 121 Total 1 754

283

8 633

270

286

3 682

2001 3 a 6 aos

1 893

1 531

12 261

2001 16 aos 2002 10 aos 2003 15.6 aos 350

254

84 941

295

69 852

6 190

(contina)

2-Epidemiologfa de la diabetes meiiitus Cuadro 2-1. Algunos informes sobre incidencia de diabetes meiiitus tipo 2 (Continuacin) Estudio y edad Ao de publicacin y seguimiento Tasa de incidencia* Varones Mujeres Total

23

Women's Health Study Mujeres profesionales de la salud 45 aos EPIC Norfolk Study Voluntarios 40 a 74 aos Nurses Health Study Enfermeras 45 a 72 aos ARIC Study Estadounidenses blancos y negros 48 a 67 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos

2003 6 aos 2004 3 a 7 aos 2004 4 aos 2004 6 aos 1 240 409

413

38 489

240

21 472

345

72 178

11 615

2004 18 aos 282

280

85 060

Health Professional Follow-up 2004 Study Varones profesionales de la 12 aos salud 40 a 75 aos British Regional Heart Study Varones britnicos 40 a 59 aos Oslo, Noruega Trabajadores de 5 compaas 40 a 59 aos Skaraborg Diabetes Registry Poblacin total de Skaraborg, Suecia Todas las edades Finish Twin Cohort Gemelos en Finlandia > 17 aos Cohorte en Japn Varones econmicamente activos 35 a 59 aos Cohorte en Japn Varones econmicamente activos 20 a 40 aos Cohorte en Australia Nativos australianos 15 a 77 aos * Por 100 000 aos-persona. 1999 12 aos 2000 22.5 aos 1999 Registro

42 872

320

6 919

324

1 947

256

231

Poblacin total de Skaraborg, Suecia 22 778

2003 20 aos 2003 7 aos 2003 14 aos 1999 8 aos

131

129

900

2 953

435

4 757

2 030

464

24

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Mxico o en Finlandia, hasta valores sumamente elevados, como los observados en el estudio de riesgo de aterosclerosis en comunidades (estudio ARIC) que son 10 veces mayores. Estas tasas de incidencia son susceptibles de comparacin y expresan diferencias en la velocidad de enfermar en las distintas poblaciones. No obstante, hay que tener cautela al hacer comparaciones, toda vez que los grupos de edad suelen ser diferentes y los criterios diagnsticos de diabetes pueden variar entre los diferentes grupos de estudio. En este sentido, es importante sealar que recientemente ha habido una confluencia en los dos principales criterios diagnsticos de diabetes tipo 2: el establecido por la American Diabetes Association y el propuesto por la Organizacin Mundial de la Salud. A fines del siglo pasado se lleg finalmente a un acuerdo conjunto, lo que permitir tener mayor consistencia en el diagnstico de la enfermedad en estudios posteriores. A su vez, el grupo de edad incluido en un estudio puede condicionar tasas de incidencia diferentes, ya que como se ver ms adelante, entre mayor es la edad, mayor es la incidencia de este padecimiento. Por consiguiente, la inclusin de individuos jvenes en una cohorte de seguimiento para calcular la incidencia condicionar valores ms bajos, mientras que el limitar el estudio a edades tardas tendr el efecto contrario. A pesar de ello, las cifras del cuadro 2-1 dan una idea clara de la importancia de la diabetes en diferentes grupos poblacionales. Para entender los valores del cuadro, puede tomarse como ejemplo el caso de Mxico, el cual muestra una tasa de incidencia en varones de 142 por 100 000 aos-persona, un poco mayor que en mujeres, que es de 121 por 10"5, que corresponde a 142 casos nuevos de diabetes por cada 100 000 aos-persona. Queda claro que en un ao calendario, 100 000 habitantes contribuyen con esa cantidad de aos-persona. Como se mencion anteriormente, la incidencia acumulada es la otra medida de incidencia, la cual expresa el riesgo de enfermar en un periodo determinado. En el cuadro 2-2 se presentan valores de incidencia acumulada calculada en diversos estudios, los cuales muestran el riesgo de enfermar en diferentes poblaciones. Cabe destacar el riesgo observado en los indios pimes, donde uno de cada cinco individuos entre 18 y 74 aos tiene el riesgo de enfermar de diabetes en seis aos. Este riesgo se incrementa sensiblemente en los indios estadounidenses si ya existe intolerancia a la glucosa (al menos uno de cada tres enfermarn en cuatro aos) y es ms bajo en los habitantes de la isla Mauricio. Los clculos recientemente realizados en Estados Unidos indican que el riesgo de por vida en un individuo nacido en el ao 2000 y hasta que cumpla 80 aos ser de 32.8% para los varones y de 38.5% para las mujeres. Este riesgo es mayor en los individuos de origen latino, en quienes se ha calculado un riesgo de 45.4% para los varones y de 52.5% para las mujeres. En cuanto a la diabetes mellitus tipo 1, el cuadro 2-3 muestra tasas de incidencia en diferentes grupos poblacionales. En Mxico, al igual que en varios pases del continente americano, esta enfermedad es menos frecuente que la de tipo 2. La mayor incidencia ocurre en naciones del norte de Europa y en aquellos pases del continente americano con descendientes de estos pases.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-2. Algunos informes sobre la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 Estudio publicacin poblacin y seguimiento y edad en aos Japanese-American Community Diabetes Study 276 nisei, 61.8 aos (promedio) 205 sansei, 40.1 aos (promedio) Cohorte en Isla Mauricio 2 605 habitantes 25 a 74 aos Cohorte de Indios Pima 165 indios Pima del ro Gila 18 a 74 aos Strong Heart Study 3 683 indios americanos 45 a 72 aos ARIC Study 12 251 blancos y negros americanos 45 a 64 aos Cohorte en Finlandia 4 304 sujetos con examen mdico 40 a 69 aos Ao de Incidencia acumulada Varones Total 2000 6 y 10 aos 6 aos 2000 5 aos 27.4% 9.3% 19.2% 3.1% Mujeres

25

6.1%

22.0% 2001 6.2 aos 2002 4 aos 2002 9 aos 2004 23 aos 7.2% 10.85% 8.9% 19.6% Tolerancia a la glucosa normal 11.3% Intolerancia a la glucosa 37.0% 11.8%

PREVALENCIA

Como se mencion anteriormente, la prevalencia es el riesgo de estar enfermo en un momento dado. Existen diversos estudios de prevalencia en diferentes poblaciones y al igual que en el caso de la incidencia, los estudios de prevalencia tienen la limitante del criterio diagnstico. A su vez, los grupos de edad incluidos en los estudios limitan la comparacin. Los datos del cuadro 2-4 presentan los resultados por grupo de edad de algunos estudios nacionales. Prcticamente en todos los informes, la prevalencia se incrementa con la edad. Hay que considerar que la prevalencia se ve afectada, como ya se mencion, por la incidencia del padecimiento y su duracin. Si la enfermedad dura ms tiempo (por una menor letalidad), la prevalencia se incrementa. Por supuesto, un incremento en la incidencia condiciona automticamente una mayor prevalencia. Mxico es uno de los pases con mayor prevalencia de diabetes tipo 2; se calcula que ocupa el dcimo lugar por el nmero de diabticos a nivel mundial y que tan slo en 20 aos ms ocupar un nada prestigioso sptimo lugar. En los cuadros 2-5 y 2-6 se muestran algunos estudios de prevalencia de diabetes tipo 2 que se han realizado en Mxico, desde los estudios pioneros en el decenio de 1960, hasta los resultados de la Encuesta Nacional de Salud realizados a fines del siglo pasado.

26

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 2-3. Algunos informes de diabetes mellitus tipo 1 Tasa de incidencia Lugar Nios 23.4 28.00 19.1 14.6 10.2 5.6 6.2 2.9 20.2 6.9 1.7 4.7 1.0 0.2 8.3 0.1 2.4 2.5 6.6 Nias 24.7 20.8 16.4 15.4 13.3 Total 24.0 24.5 17.8 15.0 11.7 6.5 7.0 4.3 8.0 8.0 1.6 3.8 0.9 0.4 8.3 0.1 2.0 2.9 5.7 1.5 37.0 43.6 22.4 36.0 29.5 19.9 36.5 36.8 21.2

Alberta, Canad Isla Principe Eduardo, Canad Allegheny, PA, Estados Unidos Jefferson, Al, Estados Unidos Chicago, IL, Estados Unidos Avellaneda, Argentina Crdoba, Argentina Corrientes, Argentina Tierra del Fuego, Argentina Sao Paolo, Brasil Santiago, Chile Bogot, Colombia Paraguay Lima, Per Montevideo, Uruguay Caracas, Venezuela Barbados Cuba Repblica Dominicana Veracruz, Mxico Finlandia Sardinia, Italia Noruega

7.5
7.9 5.7 0 9.1 1.5 2.9 0.8 0.6 8.3 0.2 1.6

3.4
4.9

* Por 100 000 aos-persona.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-4. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad

27

18 a 29
Lugar Estados Unidos Blancos (EUA) Negros (EUA) Mxico-americanos (EUA) Canad (nacional) Mxico (nacional) Suecia (V) Suecia (M) Finlandia (V) Finlandia (M) Polonia (V) Polonia (M) 25 a 34 Australia (nacional) 0.3 aos 1.9

30 a 39 aos 3.8

40 a 49 aos 5.8 3.9 6.2 7.3 2.2

50 a 59 aos 10.9 8.0 13.8 16.0 6.6 18.1 4.5 6.1 9.6 6.0 9.0 7.2 55 a 64 13.1

60 a 69 aos 14.5 12.6 20.9 24.4 9.8 22.3 13.9 14.3 9.2 7.8 15.7 17.7 65 a 74 17.9

>70 aos 14.9 13.2 17.5 21.7 13.5 22.4 16.7 13.1

2.3 1.8 1.0

9.9 5.3 4.4 4.7 3.8 9.5 2.6

5.6 19.1 >75 23.0

35 a 44 2.4

45 a 54 6.2

Cuadro 2-5. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad en Mxico Grupo de edad Lugar Sudzal, Sitilpech y Sanaba, Yucatn Alvaro Obregn, D.F. Mxico Durango, Dgo. Cauanalan, Mx. Venustiano Carranza, D.F. Alvaro Obregn, D.F. (V) Alvaro Obregn, D.F. (M) Mxico, D.F. 42 (V) Mxico, D.F. 42 (M) Pobl. rural, Durango (V) Pobl. rural, Durango (M) Cuajimalpa, D.F. (V) Cuajimalpa, D.F. (M) 1964 1964 1973 1974 1990 1992 1992 1994 1994 1997 1997 1998 1998 6.0 5.4 5.1 6.4 2.8 2.5 8.1 4.9 12.0 17.2 8.1 17.0 3.6 3.8 7.5 13.7 20.8 37.5 30.3 34.3 3.1 5.2 22.7 17.1 12.0 23.1 2.7 5.8 19.6 23.9 2.3 1.98 2.9 4.6 8.5 12.3 18.5 6.1 10.6 2.9 3.4 9.8 9.3 Ao 1963 35 a 44 aos 45 a 54 aos 55 a 64 aos >65 aos Total 1.3

28

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Cuadro 2-6. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad en Mxico de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud Sexo Ao 0 a 39 aos 2.4 2.2

40a49 aos
10.1 16.4

50a59 aos
16.4 9.7

60 a 69 aos 19.9 24.4

70 a 79 aos 19.5 25.1

80 aos

Total

Varones Mujeres

2000 2000

11.1 14.7

7.2 7.8

FACTORES RELACIONADOS CON LA OCURRENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Los factores relacionados con la ocurrencia de diabetes son aquellos que incrementan (factores de riesgo) o reducen su presencia. Los factores de riesgo son aquellas caractersticas del individuo o del ambiente que incrementan la probabilidad de enfermar. En la diabetes, los principales factores de riesgo tienen que ver con la carga gentica y con los estilos de vida. Se ha observado que existe una fuerte predisposicin gentica, de forma que la ocurrencia de diabetes se incrementa si los padres padecen la enfermedad. En la poblacin mexicana se ha observado que la prevalencia de diabetes es de 5.9% si ninguno de los padres la padece, de 10.2% si uno de ellos est enfermo y de 19.5% si ambos progenitores son o fueron diabticos. La edad es otro factor de riesgo conocido; a mayor edad, mayor la probabilidad de desarrollar diabetes. En cuanto al sexo, los datos disponibles son discordantes. En algunos pases, la enfermedad puede predominar en algn sexo, pero en Mxico, por ejemplo, la ocurrencia es similar en varones y mujeres. El grupo tnico o raza se ha relacionado con la ocurrencia de diabetes. En este sentido se ha planteado la hiptesis del "gen ahorrador", mediante el cual los seres humanos respondieron en las pocas de hambruna con una resistencia a la accin de la insulina. Este efecto, protector en un tiempo, result deletreo con el desarrollo ontognico, de forma tal que en condiciones de abundancia de alimentos y falta de actividad fsica, la resistencia a la insulina propici el desarrollo de diabetes. Lo cierto es que existe suficiente evidencia emprica de que los procesos de aculturacin u occidentalizacin de los estilos de vida han propiciado un incremento en la ocurrencia de diabetes, sobre todo en poblaciones en las que la diabetes mellitus tipo 2 era prcticamente desconocida en los aos previos a los procesos de aculturacin. Tal vez uno de los mejores "experimentos" naturales en este sentido ha sido el observado con los indios pimes. Los que habitan en Arizona, Estados Unidos, tienen la prevalencia ms alta jams observada de diabetes tipo 2, mientras que los que habitan en el estado de Sonora, Mxico, presentan una ocurrencia despreciable. Los integrantes del primer grupo han modificado sensiblemente su estilo de vida y la obesidad y el sedentarismo los caracteriza; por otro lado, las condiciones de vida de los integrantes del segundo grupo son similares a las de sus ancestros, con una dieta rica en carbohidratos complejos y pobre en grasas saturadas, as como con una actividad fsica intensa.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-7. Algunos estudios de prevalencia (%) de diabetes tipo 2 en grupos poblacionales nativos o indgenas Grupo poblacional Indios estadounidenses y de Alaska Indios yaquis en Arizona, EUA Indios pimes, Mxico Indios estadounidenses y de Alaska Indgenas mixteos, Mxico Indgenas mazatecos, Mxico Indios estadounidenses y de Alaska Hawaianos nativos Indgenas zapotecos y mixes, Mx. Indgenas otomes, Mxico Inuit de Groenlandia (Nuuk) Inuit de Groenlandia (Qasigianngult) Inuit de Groenlandia (Uummannaq) Indios estadounidenses y de Alaska Indios zunis, Nuevo Mxico, EUA Ao 1990 1991 1994 1994 1995 1997 1997 1998 2000 2001 2002 2002 2002 2002 2003 14.5 18.0 15.9 27.5 6.0 10.3 0 1.6 8.74 18.9 3.4 11.0 12.4 3.7 2.2 7.04 22.2 6.2 Varones 7.01 Mujeres 5.14 Total 6.15 40.5 8.57 11.5 1.98 2.0 7.95 20.4 5.4 4.4 9.5 8.2 14.5 15.3

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El cuadro 2-7 muestra resultados recientes de prevalencia en poblaciones nativas. Se observan algunos grupos en que la prevalencia actual es sumamente elevada. Los estudios que se han realizado en indgenas mexicanos muestran una prevalencia creciente, lo cual sin duda refleja un cambio en los estilos de vida. Esta hiptesis se relaciona con lo observado en aos recientes, en que los productos de bajo peso al nacer tienen una mayor prevalencia de diabetes, como se muestra en el cuadro 2-8. Como ya se mencion, los estilos de vida estn fuertemente relacionados con la ocurrencia de diabetes. La dieta rica en grasas saturadas y en azcares simples, as como el sedentarismo, son condiciones que caracterizan al mundo

Cuadro 2-8. Prevalencia de diabetes segn el peso al nacimiento Peso en gramos al nacer < 2 500 2 500 a 2 999 3 000 a 3 499 3 500 a 3 999 4 000 a 4 499 Prevalencia de diabetes tipo 2 30.2% 18.4% 16.3% 17.1% 18.2% 32.2%

4 500

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moderno y que se relacionan estrechamente con la presencia de diabetes. Se ha calculado que ms del 90% de los casos de diabetes pueden atribuirse a estilos de vida de alto riesgo, de forma tal que la mayor parte de los casos de diabetes son potencialmente prevenibles. No obstante, el consumo moderado de azcar en la dieta puede no ser un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes. A su vez, una mayor razn de grasas poliinsaturadas:grasas saturadas en la dieta se asocia con un menor riesgo de diabetes. La diabetes tambin se asocia con la obesidad y la hipertensin arterial. Se ha propuesto que estos padecimientos comparten un sustrato fisiopatolgico comn de resistencia a la insulina, cuya expresin fenotpica puede ser hipertensin, diabetes o ambas, entre otras. Lo cierto es que las cifras de presin arterial en la adolescencia pueden predecir la ocurrencia de diabetes 20 a 25 aos despus en la edad adulta. La obesidad y el tiempo de obesidad incrementan el riesgo de diabetes, mientras que la prdida de peso lo reduce, al igual que la actividad fsica. Recientemente se han notificado otros factores de riesgo, as como factores protectores (que disminuyen el riesgo) relacionados con la diabetes. En relacin con la dieta, el consumo de antioxidantes, magnesio, los complementos vitamnicos o una dieta rica en fibras de cereales pueden reducir la ocurrencia de diabetes. Por su parte, el consumo elevado de alcohol incrementa el riesgo de diabetes, no as su consumo moderado, que puede tener un efecto protector. Otros factores relacionados con un mayor riesgo de diabetes son los niveles elevados en ayunas de cidos grasos libres, una menor condicin fsica (capacidad cardiopulmonar), la depresin, la grasa visceral, el roncar y el consumir agua con niveles elevados de arsnico inorgnico. El tabaquismo incrementa el riesgo de diabetes y el tabaquismo en el embarazo se asocia con un mayor riesgo de inicio temprano de la diabetes en el producto. Los cnyuges de los pacientes con diabetes tambin tienen mayor riesgo de enfermar y la escolaridad est igualmente relacionada con su ocurrencia. Tanto en la encuesta nacional de salud de Mxico como en la de Estados Unidos se observ que a menor escolaridad, mayor la ocurrencia de diabetes.
PREVENCIN DE LA DIABETES TIPO 2 Prevencin primaria

Recientemente se han publicado los resultados de varios estudios relacionados con la prevencin de la diabetes mellitus. Sin embargo, estos estudios se han dirigido a personas con intolerancia a la glucosa, es decir, un estadio previo a la diabetes mellitus (o prediabetes) que probablemente forme parte de un continuo en la evolucin de la enfermedad. El programa de prevencin de diabetes estudi a 3 234 individuos en tres grupos de intervencin que incluyeron cambios en los estilos de vida y dos grupos de tratamiento farmacolgico, uno con metformina y el otro con placebo. Al cabo de un promedio de 2.8 aos de seguimiento se observ que hubo una reduccin de 58% en la ocurrencia de diabetes en el grupo de cambios en el estilo de vida y de 31% en el de metformina. Los cambios en el estilo de vida

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incluyeron una prdida del 7% o ms del peso corporal luego de 150 min de ejercicio a la semana. El estudio finlands de prevencin de diabetes que incluy a 522 adultos tambin encontr una reduccin del 58% en la ocurrencia de diabetes en personas sometidas a una intervencin intensiva de cambios en el estilo de vida, que incluyeron la reduccin de al menos el 5% del peso corporal, la reduccin en el consumo de grasas saturadas, el incremento en el consumo de fibras y ejercicio. Otros estudios han observado una reduccin menor en la ocurrencia de diabetes con el uso de otros frmacos (TRIPOD, STOP-NIDDM), como troglitazona o acarbosa.
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Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Silvia Esperanza Flores Martnez Mara Victoria Machorro Lazo Alejandra G. Garca Zapin Mara Guadalupe Lpez Cardona Mara Cristina Moran Moguel Jos Snchez Corona

INTRODUCCIN La diversidad o variabilidad gentica se debe a variaciones en la secuencia del genoma; por lo tanto, en un sentido amplio, el concepto de diversidad se hace sinnimo de polimorfismo (en su significado literal, muchas formas) o ms concretamente polimorfismo gentico, cromosmico, de secuencia o de cido desoxirribonucleico. El polimorfismo afecta tanto a regiones codificadoras del genoma (polimorfismo gnico) como no codificadoras (polimorfismo gentico). En ambos casos puede consistir en la variacin de un solo par de bases del cido desoxirribonucleico o, menos frecuentemente, de miles o millones de pares de bases (pb). El primer caso se conoce hoy en da como polimorfismo de un solo nucletido. La variacin de las secuencias de cido desoxirribonucleico se produce cada 100-300 pb. Por lo tanto, es de esperarse que la mayor parte de los genes presenten variaciones en cada una de las poblaciones humanas. Las secuencias variantes (mutaciones) con una frecuencia mayor al 1% en la poblacin suelen llamarse polimorfismos y aquellas con una frecuencia menor al 1% se denominan alelos raros. Para la mayora de los individuos, el riesgo de adquirir una enfermedad depende de una interaccin compleja entre alelos comunes, cada uno con efectos pequeos que se combinan de manera aditiva. El polimorfismo se presenta en dos versiones: 1. Polimorfismo fisiolgico o normal, de inters en estudios familiares, en la identificacin de individuos, en la expresin de protenas fisiolgicas, para el anlisis de ligamiento que conduce al mapeo gentico, etctera. 2. Polimorfismo patolgico, de inters en el diagnstico presintomtico y prenatal de enfermedades genticas y para determinar la compatibili dad para trasplantes, igualmente puede definir el riesgo de padecer enfermedades multifactoriales, como la diabetes mellitus, as como condicionar la respuesta a los frmacos.
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Seccin /-Clasificacin y contexto epidemiolgico

El polimorfismo tal vez logre alcanzar una trascendencia distinta desde el punto de vista funcional, dependiendo de si afecta a regiones no codificadoras del genoma, as como del modo como afecte al mensaje gentico de dichas regiones. En cuanto a la parte codificadora del genoma humano, se cree que alrededor de tres cuartas partes son monomorfos, es decir, genes nicos compartidos sin variacin entre los individuos. Estos constituyen la parte del genoma comn o "de referencia", que define la especie y determina sus caractersticas. La cuarta parte restante son polimorfos. Sus variaciones, en muchos casos mnimas, determinan el polimorfismo gentico. Aun cuando la variabilidad est localizada en una secuencia codificadora, el polimorfismo puede no tener consecuencias sobre el fenotipo (es decir, sobre el producto gnico), principalmente por dos motivos: uno es que no se altere la secuencia protenica codificada y el otro que la variacin ocurra en una regin de la protena que no es esencial para su funcin. Dado que el estudio del cido desoxirribonucleico permite establecer las diferencias genticas entre los organismos y logra una individualizacin biolgica precisa, y adems porque es posible encontrar diferencias en el cido desoxirribonucleico genmico entre individuos aproximadamente cada 100 a 300 pb, un enfoque para el anlisis de variaciones en el cido desoxirribonucleico es comparar regiones polimrficas del genoma, es decir, regiones que se saben diferentes entre individuos. De esta forma, aunque la mayor parte de estas regiones polimrficas no originan enfermedades en forma directa, en ocasiones pueden localizarse muy cerca de mutaciones o polimorfismos involucrados en los procesos patgenos, lo que las hace tiles como marcadores genticos; dichos marcadores tienen una herencia mendeliana simple y no se modifican por el ambiente, la edad o por cuadros patolgicos. Se han seguido dos estrategias en la bsqueda de los genes encargados de la predisposicin hereditaria para enfermedades multifactoriales como la diabetes mellitus. En primer lugar se encuentra el estudio de genes candidatos, es decir, de genes que codifican para protenas que juegan un papel conocido en la fisiopatologa de la enfermedad. Se trata de estudios de casos y controles en que se busca una posible asociacin (tambin conocidos como estudios de asociacin) entre las variantes allicas de los genes seleccionados a priori y el desarrollo de la enfermedad. En segundo lugar se encuentran los rastreos del genoma (genome-wide scanning), en los cuales se estudian a parejas de hermanos en busca de la presencia del ligamiento gentico para heredar determinadas regiones del genoma, definidas por marcadores polimrficos, as como para desarrollar la enfermedad. La forma ms directa de detectar un polimorfismo es establecer la secuencia del cido desoxirribonucleico, pero por lo complejo de su metodologa, se suele acudir a otras tcnicas, entre las que destaca el anlisis de polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restriccin (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Este enfoque no se basa en un cambio fenotpico (un cambio identificable de la expresin de caracteres morfolgicos o funcionales), sino en la deteccin de aquellas variaciones de la secuencia del cido desoxirribonucleico (codificadora o no) que tienen como consecuencia un cambio en la secuencia de reconocimiento de una enzima de restriccin. Por tanto, los fragmentos de restriccin que se obtienen difieren con el alelo.

3-Epidemiologfa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

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As, para cualquier enfermedad hace falta determinar si hay un componente gentico en su etiologa. Los estudios en familias y en gemelos permiten determinar el componente gentico y el riesgo de la enfermedad en los familiares de un caso ndice o propsito. El conocimiento del riesgo de recidiva de una enfermedad entre los familiares y la equiparacin de curvas de parmetros de enfermedades, como la tensin arterial o la concentracin de colesterol plasmtico entre familias normales y enfermas (anlisis de compenetracin o mezclado), pueden ser indicadores del modelo de herencia. Lo anterior se refiere a la probabilidad de que la enfermedad sea causada por un gen principal con herencia dominante o recesiva, si es ocasionada por una cierta cantidad de genes (herencia oliggnica o polignica) o si los factores ambientales son mayormente la causa (herencia multifactorial). A diferencia de las enfermedades monognicas, la manifestacin clnica en las enfermedades multifactoriales es un reflejo del efecto combinado o de la interaccin acumulada de alteraciones producidas por factores genticos (mutaciones, a veces simultneas en un nmero impreciso de genes) y ambientales o exgenos (de todo tipo: nutricional, agentes txicos, estrs, etc.). As, una estrategia para definir los determinantes genticos en la expresin del fenotipo diabtico es un estudio de casos y controles en el cual se pueda analizar la distribucin de marcadores de cido desoxirribonucleico en grupos de sujetos con o sin diabetes mellitus no emparentados. Otra estrategia, denominada prueba de transmisin de desequilibrio, involucra el anlisis de transmisin de un rasgo de padres heterocigotos a la descendencia afectada, pero tiene una desventaja derivada de la dificultad de obtener cido desoxirribonucleico de ambos padres.
INFLUENCIA DE LOS FACTORES GENTICOS EN EL DESARROLLO DE LA DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus es un trastorno metablico de etiologa multifactorial caracterizado por hiperglucemia crnica con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, los pidos y las protenas que obedece al defecto en la secrecin, la accin o ambos, de la insulina. Los factores de riesgo asociados con una mayor incidencia de diabetes mellitus son la etnia, cuya influencia se relaciona con una predisposicin gentica mayor, y los factores ambientales, como son la dieta y la actividad fsica. En este sentido, se ha descrito que el bajo peso al nacer se asocia con un dficit en el crecimiento intrauterino, con posibles consecuencias sobre el metabolismo futuro en la funcin de las clulas pancreticas. Asimismo, los antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 se relacionan con una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad debido a los componentes genticos, mientras que la diabetes gestacional es un indicador de una mayor posibilidad de desarrollar el padecimiento, ya que el embarazo se comporta como un factor diabetgeno. Por otro lado, existen efectos deletreos sobre la sensibilidad a la insulina relacionados con la obesidad, el envejecimiento y la vida sedentaria, convirtindolos en importantes factores de riesgo.

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Como se mencion anteriormente, la resistencia a la insulina se identifica como el defecto primario en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2, esto basado en estudios longitudinales en donde inicialmente el incremento en la secrecin de insulina puede compensar la resistencia a la hormona, pero la hiperglucemia crnica ocasiona la falla de las clulas p. La asociacin de la normoglucemia o la hiperglucemia con la hiperinsulinemia es la caracterstica predominante de la resistencia a la insulina, en la cual hay distintos mecanismos implicados en la disfuncin de los receptores para la insulina y de la cascada de sealizacin que normalmente culmina en el transporte de glucosa hacia el interior de la clula. La evidencia que sugiere que los factores genticos contribuyen a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2 se relaciona con una elevada concordancia entre gemelos monocigotos, una elevada prevalencia en ciertos grupos tnicos y una elevada prevalencia en la descendencia de los sujetos afectados. A su vez, se encontr que los gemelos dicigotos con bajo peso al nacer, si bien no los homocigotos, mostraron cifras mayores de presin arterial en reposo y ante estrs mental, por lo que se considera que el retraso en el crecimiento intrauterino y el riesgo de enfermedades crnicas de la edad adulta, que aumentan la morbimortalidad cardiovascular, estn predeterminados genticamente. La diabetes mellitus tipo 2 requiere que ocurra una serie de desrdenes al mismo tiempo, ms que la probabilidad de que ocurran de manera independiente. De este modo, un grupo de genes involucrados en etapas clave de la homeostasis de la glucosa pudieran presentar combinaciones de alelos que predispongan al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Se ha propuesto llamar "diabetogenes" a este grupo de genes. La principal aplicacin de este concepto es el hecho de una posible combinacin desfavorable de varios diabetogenes que podran prevalecer en diferentes subgrupos de pacientes, o aun en familias, lo cual permite la identificacin del defecto primario en este tipo de alteraciones. Se han descrito diferentes polimorfismos en los genes involucrados en la homeostasia de la glucosa, algunos de los cuales se han asociado con el desarrollo de la diabetes mellitus, al igual que diversas manifestaciones relacionadas con la fisiopatologa de dicha enfermedad cuando se analizaron de manera aislada; sin embargo, cuando se comparan con otras etnias, estos resultados son contradictorios, posiblemente como reflejo del diferente grado de participacin de tales marcadores genticos entre cada poblacin. Es posible considerar un gran nmero de diabetogenes, entre los cuales se encuentran la glucocinasa, las protenas involucradas en el mecanismo de internalizacin de la glucosa, la insulina, el receptor de insulina, el sustrato 1 del receptor de insulina, otros sustratos de la cinasa de tirosina, las molculas involucradas en procesos de sntesis y liberacin de la insulina, los factores que controlan el transporte transendotelial de la insulina, las enzimas encargadas del metabolismo intracelular de la insulina, los elementos encargados de controlar la expresin gentica de la insulina y los elementos que controlan los procesos de crecimiento y regeneracin de las clulas , los receptores nuclea- res hepticos, las protenas que contienen homeodominios, las protenas bsicas hlice-asa-hlice, el receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma, la leptina y el receptor de leptina, entre otros.

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FACTORES GENTICOS EN EL DESARROLLO DE COMPLICACIONES EN LA DIABETES MELLITUS

Como es ampliamente sabido, la diabetes mellitus es un problema de salud pblica, ya que es una de las principales causas de morbilidad relacionada con ceguera, insuficiencia renal y amputaciones. Adems, es la tercera causa de muerte en Mxico, como resultado de la tendencia a desarrollar cardiopatas, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia renal. La nefropata diabtica es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en individuos con diabetes mellitus tipo 1 y 2. La diabetes no controlada incrementa el desarrollo de esta complicacin; sin embargo, la susceptibilidad gentica a la hiperglucemia, que es parcialmente la causa de las lesiones glomerulares, tambin es un factor importante. Este hecho se ilustra muy bien en el caso de hermanos con diabetes no controlada durante mucho tiempo y donde slo uno de los hermanos desarrolla proteinuria. La identificacin de factores moleculares que son la causa de la susceptibilidad gentica incrementa el entendimiento de la patognesis de la nefropata diabtica, provee herramientas diagnsticas para identificar a los pacientes en riesgo y orienta en cuanto al tipo de tratamiento nefroprotector que se debe administrar. En general, los avances teraputicos explorados en la diabetes mellitus tipo 1 con nefropata diabtica han sido aplicados a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropata diabtica; sin embargo, los resultados no han sido reproducibles. El estudio de la patologa vascular y renal y la respuesta a los tratamientos se han explorado en poblaciones lo ms homogneas posibles con grado de afeccin renal y vascular similar. Para el tratamiento de las complicaciones en diabticos tipo 2 se pueden distinguir tres grupos de frmacos: 1. Antirrennicos (fase experimental). 2. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (de eficacia probada). 3. Antagonistas de los receptores de angiotensina II que son utilizados para el tratamiento de la hipertensin arterial y que cuentan con accin nefroprotectora al regular dicha hipertensin. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han demostrado un efecto protector contra el deterioro de la funcin renal en pacientes con diabetes tipo 1 y nefropata clnica. Estos efectos benficos parecen deberse al mejoramiento de la hemodinamia glomerular y no pueden ser explicados slo por la accin antihipertensiva de estos frmacos. El efecto beneficioso observado tras el empleo de frmacos antagonistas de angiotensina II no slo obedece a su capacidad para regular la presin arterial, sino a que tambin disminuyen la proteinuria y retardan la progresin de la enfermedad renal, aunque en ocasiones hay pacientes que no responden al tratamiento. Las variaciones en la respuesta al tratamiento antihipertensivo y sus implicaciones clnicas estn relacionadas con la va de administracin y la presencia de enfermedades concomitantes, as como con el gnero, la edad, el grupo tnico y los factores genticos. Al existir diferentes vas metablicas involucradas en la farmacocintica y farmacodinamia de los frmacos antihipertensivos, se

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pueden considerar diversos productos gnicos involucrados en estos procesos, entre los cuales la familia de protenas citocromo P450 representa el principal mecanismo de biotransformacin, ya sea para la activacin del frmaco o para su eliminacin, resultando en el manejo de complicaciones o en la prevencin de su desarrollo. Se han descrito variantes para cada una de las protenas de citocromo P450, las cuales muestran diferencias en la velocidad del metabolismo de los frmacos, lo que repercute directamente en su actividad farmacolgica y, por ende, en la progresin de la enfermedad hacia sus complicaciones. As, son varios los genes que se asocian con la predisposicin y el desarrollo de las complicaciones en la diabetes mellitus, como los genes del sistema renina-angiotensina, el factor de necrosis tumoral alfa, el xido ntrico, las sin-tasas y los genes de citocromo P450, como se detalla ms adelante.
CONCEPTO DE CONTIGIDAD FUNCIONAL: COMPLEJO INSULINA-RECEPTOR DE INSULINA-SUSTRATO 1 DEL RECEPTOR DE INSULINA

El concepto de "contigidad funcional" surge como la interaccin en tiempo y espacio de la insulina, el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina, originando una seal que se trasmite a travs de este complejo proteni-co para llevar a cabo la serie de reacciones intracelulares que caracterizan la actividad biolgica de la insulina. Si se considera este concepto, se podra abordar a los genes que codifican para estas protenas, y esperar que las modificaciones en la secuencia de los mismos no condicionen la prdida total de su funcionalidad, sino que ste sea un efecto sinrgico en las protenas actuantes que reduzca la respuesta de este sistema y lo haga disfuncional. Este concepto de contigidad funcional se acua para el complejo protenico producto de los genes de insulina, del receptor de insulina (insulin receptor, INSR) y del sustrato 1 del receptor de insulina (insulin receptor substrate 1, IRS1) (fig. 3-1). Insulina La insulina es la hormona predominante en el metabolismo de la glucosa, es decir, su mecanismo de accin se da principalmente sobre dicho monosacrido. Para conseguir una homeostasia adecuada se requiere que: 1. El pncreas secrete insulina de una manera regulada (secrecin de insulina). 2. La insulina evite la salida de glucgeno heptico y promueva la disponibilidad de la glucosa (sensibilidad a la insulina). 3. La glucosa sea internalizada en las clulas en presencia de insulina. La insulina desempea un papel importante en el almacenaje de combustibles como el glucgeno y los triglicridos e inhibe la degradacin de dichos combustibles; estimula la sntesis e inhibe la degradacin de protenas. Asimismo, ejerce una accin directa, positiva o negativa, sobre la expresin de ciertos genes, estimulando las seales de transduccin al unirse con su receptor (fig. 3-2).

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Fig. 3-1. Complejo insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina. La formacin del complejo origina el concepto de contigidad funcional a travs de la interaccin intermolecular e intramolecular. La GRB2, m-SOS y ras no se incluyen en este concepto, ya que participan de manera comn y compartida con otras vas de sealizacin diferentes a la de la insulina.

Fig. 3-2. Liberacin de insulina y sntesis del efecto metablico. La glucosa, constitutivamente internalizada por GLUT2 a las clulas fJ del pncreas, incrementa la concentracin de trifosfato de adenosina mediante la giucocinasa y finalmente libera insulina, con los consecuentes resultados metablicos en los diferentes tejidos. Sin embargo, la liberacin de insulina tambin es modulada por los factores hepticos nucleares (1a, 1 p y 4a), como se ha demostrado en la diabetes MODY. Datos recientes sugieren que el promotor del gen INS es blanco para los factores hepticos nucleares 1 a y 1 p.

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Secrecin de insulina

La secrecin de insulina por parte de las clulas P de los islotes de Langerhans del pncreas es favorecida por la concentracin de glucosa y aminocidos, por medio de hormonas como el glucagon y la adrenalina y por neurotransmisores como la acetilcolina, mientras que la noradrenalina y la somatostatina la inhiben. La molcula de insulina se deriva de la preproinsulina, la cual, luego de perder la secuencia lder, da origen a la proinsulina, un precursor que genera insulina mediante protelisis, liberando pptido interno C. La produccin de insulina a partir del precursor proinsulina es un proceso que requiere energa dependiente del trifosfato de adenosina y la accin de enzimas procesadoras especficas: proprotenas convertasas (proprotein convertase 1, 2, 3, PCI/3 y PC2), las cuales se encuentran localizadas en los granulos secretores. La molcula final de insulina consta de una cadena A de 21 aminocidos y una cadena B de 30 aminocidos, unidas por dos puentes disulfuro.
Sealizacin de la insulina

La accin de la insulina puede valorarse en la clula en tres niveles. El primero de ellos se relaciona con el receptor de insulina (glicoprotena transmembra-nal con actividad de la cinasa de tirosina), el sustrato 1 del receptor de insulina y las molculas que interactan con dicho sustrato. El segundo nivel es una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones en los residuos de serina cuyas acciones se centran alrededor de la enzima cinasa de protena activada por mi-tgenos (mitogen-activated protein, MAP). Por ltimo, el tercer nivel incluye el transporte de las molculas de glucosa, de las enzimas para la sntesis de glucgeno y lpidos y de las protenas involucradas en la accin de la insulina sobre la expresin gnica y el crecimiento celular (fig. 3-3). Una vez que la insulina se ha unido con su receptor, se activa en ste la mencionada actividad intrnseca de cinasa de tirosina, la cual estimula principalmente a dos sustratos protenicos del receptor de insulina, el sustrato 1 del receptor de insulina y el sustrato 2 del receptor de insulina, localizados justo debajo de la membrana celular. A su vez, esto genera una cascada de sealizacin que, en ltima instancia, es la encargada de mediar la actividad metablica y de inducir cambios en la expresin gnica. Una vez fosforilados los sustratos del receptor de insulina, se unen a varias molculas efectoras. Una va efectora incluye la activacin de la cascada ras/cinasa de MAP que, aunque no es necesaria para activar el transporte de glucosa, juega un papel importante en la accin mitognica de la insulina. La otra va efectora activa la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphoinositide-3-kina-se, PIK3). La PIK3 fosforila a su vez varias protenas, siendo una de ellas el transportador de glucosa tipo 4 (glucose transponer type 4, GLUT4). Tras su activacin, el GLUT4 migra hasta la membrana celular, donde realiza el transporte activo de glucosa (fig. 3-3). As, el mecanismo de formacin del complejo "insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina", inmediatamente recluta a las protenas transportadoras de glucosa (del tipo GLUT4) hacia la membrana plasmtica. Por otro lado, dicho mecanismo de formacin del complejo desencadena la cascada de reacciones que culminan en la activacin de glucgeno sintasa, protena que lleva a cabo la sntesis de glucgeno.

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Fig. 3-3. Cascada de sealizacin de la insulina. La insulina se une a su receptor mediante dos dominios de unin presentes tanto en la cadena A como en la B. Las clulas que expresan el receptor de insulina, y una vez que sta ha sido unida, cambian el patrn de expresin de los genes y el metabolismo celular. As, et efecto inducido por la insulina (mediante la creacin, conduccin y traduccin de la seal por el complejo insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina) incluye la internalizacin de glucosa, la sntesis de glucgeno, la inhibicin de la liplisis, la sntesis de cidos grasos y el incremento en la sntesis de protenas. La traduccin de la seal inicial mente incluye la fosforilacin de las protenas-sustrato del receptor de insulina, con la consecuente fosforilacin de GRB, Shc y mSOS, lo que se traduce finalmente en la modificacin del metabolismo celular.

Gen de insulina y diabetes mellitus

El gen que codifica para la insulina consta de 1 430 pb y se encuentra ubicado en el cromosoma 11, en la regin pl5.5, flanqueado por los genes de hidroxila-sa de tirosina en el extremo 5' y del factor de crecimiento 2 tipo insulina (insu-lin-like growthfactor-2, IGF 2) en el extremo 3'. Este gen origina una molcula de cido ribonucleico de 1 431 nucletidos, con un 65% de contenido de guaninas y citosinas. El gen tiene 3 exones y 2 intrones: un intrn de 179 pb que interrumpe la secuencia de la regin 5' no traducida (exn 1) y un intrn de 786 pb que interrumpe la regin que codifica para el pptido C. El exn 2 codifica para el pptido seal, la cadena B y parte del pptido C; el exn 3 codifica para el resto del pptido C y la cadena A. La secuencia nucleotdica del gen est altamente conservada, no as una regin que se encuentra 363 pb en el extremo 5' del sitio de inicio de la transcripcin, la cual es altamente variable. Se han detectado polimorfismos en este gen en las posiciones 216, 1045, 1367 y 1380 mediante secuenciacin gnica. Dos de estos polimorfismos fueron

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analizados en dos poblaciones abiertas caucsicas; uno se identific con la enzima de restriccin MaelII (que detecta una transversin de T por A en la posicin 216 del intrn A del gen INS, A216T) y el otro con la enzima Pstl (que detecta otra transicin de una C por T en la posicin 1367 de la regin 3' no traducida, T1367C). Los porcentajes de heterocigosidad encontrados fueron de 42% para MaelII y de 30% para Pstl. Al analizar estos polimorfismos en una poblacin mexicana con caractersticas de sndrome metablico se encontr una asociacin del polimorfismo Malll con hiperinsulinemia y del polimorfismo Psfl con hipertrigliceridemia y con al menos una anormalidad del sndrome metablico. En 1995, Bennet y Lucassen establecieron una regin de susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1 al estudiar marcadores dentro o relacionados al gen INS en una regin de 4.1 kb. De estos marcadores, tres se localizan en la regin 5' del gen, cuatro son intragnicos y tres se ubican en la regin 3'. Luego de excluir nueve de estos marcadores, encontraron que un minisatlite de un nmero variable de repeticiones seguidas (variable number of tndem repeats, VNTR) ubicado a 363 pb en 5' del sitio de inicio de la transcripcin est estrechamente relacionado con el desarrollo de la diabetes. Este VNTR consiste de repeticiones seguidas (una tras otra) de 14 pb y de alelos, que se dividen en tres clases; los alelos de clase 1 tienen entre 26 y 63 unidades de repeticin (dos tercios de la poblacin caucsica estudiada muestra este alelo); los alelos de clase 3 tienen entre 141 y 209 unidades de repeticin (un tercio de la poblacin caucsica estudiada presenta este alelo), y por ltimo, los alelos de clase 2, que son intermedios entre las clases 1 y 3 (extremadamente raros en la poblacin caucsica estudiada). Debido a la composicin rica en guanina-citocina y al gran tamao alcanzado por este VNTR, los alelos de clase 1 slo se pueden identificar mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR), pues no es posible amplificar mediante la PCR a los alelos de clase 2 y 3. Por otro lado, algunos estudios han demostrado el estrecho desequilibrio de ligamiento entre los alelos de clase 1 del VNTR y el marcador (ty-rosine hydroxylase intron 1, THO1) del intrn 1 del gen de la hidroxilasa de tirosina. Receptor de insulina
Creacin, conduccin y traduccin de la seal

La familia de receptores de insulina incluye al receptor de insulina IGF-1 y al receptor relacionado con insulina (insulin-related receptor, IRR), as como a otro receptor, cuya secuencia es homologa a la secuencia de otros dos receptores, pero sus ligandos son desconocidos. El receptor de insulina es un heterotetrmero constituido por dos tipos de subunidades, denominadas alfa y beta. La subunidad at, de 135 kd, se localiza en el espacio extracelular de la membrana plasmtica. Esta subunidad se encuentra unida por puentes disulfuro a la subunidad P (95 kd). La subunidad a del receptor de insulina presenta el sitio de unin de la insulina. La subunidad a es glicosilada y extracitoplasmtica y las regiones entre los aminocidos 83 y 103 y la "regin rica en cistena" (205 y 316 aminocidos) son importantes para la unin de la insulina.

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La interaccin entre la insulina y el receptor de insulina ocurre en la porcin correspondiente a la subunidad a en los aminocidos 83 y 103 y los aminocidos 205 y 316. Se especula que la unin de la insulina a su receptor induce cambios conformacionales o una dimerizacin de las subunidades alfa del propio receptor a travs de cambios en los puentes disulfuro formados entre los residuos de aminocidos de la posicin 432, 468 y 524 de las cadenas a. Una vez que se generan los cambios conformacionales de las subunidades alfa del receptor de insulina, stos son conducidos hacia las subunidades beta y modulan la actividad de la cinasa de tirosina de esta ltima. Cuando se ha generado la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina, se lleva a cabo una amplificacin de la seal a travs de la autofosforilacin. El evento crucial para la autoactivacin del receptor de insulina es la fosforilacin de los residuos de Tir 1158,1162 y 1163. La fosforilacin de estos tres residuos de Tir ocurre como una cascada de autofosforilacin en que la transicin de un estado difosforilado y trifosforilado representa el paso final de la activacin. Por otro lado, no est claro si pueda ocurrir la transfosforilacin de las subunidades del receptor de insulina. A diferencia de muchos receptores de factores de crecimiento y de citoci-nas, el receptor de insulina se une pobremente a las protenas SH2. Adems del sustrato 1 del receptor de insulina, existen algunas otras protenas que funcionan como interfase entre el receptor de insulina y otras protenas SH2, entre las que se encuentran diferentes sustratos celulares, como las que constituyen a la familia de protenas de los sustratos del receptor de insulina (insulin receptor substmtes, IRS), ppl20 (protena heptica fosforilada durante la estimulacin por insulina) y una protena ecto-ATPasa (involucrada en el movimiento activo de molculas pequeas a travs de la membrana celular del hepatocito). En los adipocitos, la protena ppl5 es fosforilada en su residuo de Tir bajo condiciones bajas de glucosa, pudiendo as asociarse con protena fosfatasa de tirosina 2 contenedora de dominio (domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP2). El papel de las protenas ppl20 y ppl5 en la accin de la insulina an no ha sido dilucidado.
Gen del receptor de insulina y diabetes mellitus

El gen INSR se ubica en 19pl3.2-13.3 y se expande dentro de una regin de 120 kb. Este gen est constituido por 22 exones y 21 intrones; los exones 1-11 codifican para la subunidad a mientras 12 al 22 lo hacen para la subunidad p. Adems, los exones 2 y 3 codifican para la regin donde se une la insulina y los exones 17 al 21 para la regin rica en tirosina, donde se lleva a cabo la fosforilacin. El receptor de insulina existe en dos isoformas, las cuales contienen subunidades alfa de 719 y 731 aminocidos, resultantes de cortes y empalmes alternativos de intrones en el precursor del cido ribonucleico mensajero, especficamente en la regin codificada por el exn 11. Las mutaciones en este gen condicionan sndromes de resistencia a la insulina extrema, como lepracaunismo, sndrome de Rabson-Mendelhal y acantosis nigricans debido a una prdida total en la actividad de esta protena. Asimismo, existen datos suficientes para concluir que el 1% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son portadores de una mutacin en el gen INSR en estado heterocigoto.

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Entre las regiones polimrficas descritas en el gen INSR se encuentran tres sitios localizados en el exn 3, identificados mediante la digestin con enzimas de restriccin; un sitio polimrfico est localizado en el intrn 2 y corresponde a una variacin en el nmero de repeticiones de una secuencia corta (ATTT/TC). Se ha descrito que el polimorfismo Ns, el cual se localiza en el exn 8, est asociado con hipertensin esencial en pacientes caucsicos con hiperinsulinemia y resistencia moderada a la insulina; sin embargo, en la poblacin mexicana no se encontr asociacin con ninguna de las caractersticas del sndrome metablico. Otro polimorfismo, que se localiza en el intrn 9 y se ha identificado con la enzima Rsal, tambin se ha asociado con hipertensin esencial. Sustrato 1 del receptor de insulina Aunque el sustrato 1 del receptor de insulina fue descubierto como un sustrato para el receptor de insulina, actualmente se sabe que es un sustrato tanto para receptores tipo insulnicos como para la familia de los receptores de interleucina 6, 2, 4, 9,13 y 15 e interferones a, P y y. El sustrato 1 del receptor de insulina forma parte de una familia de protenas que son sustratos del receptor de insulina, las cuales se proponen como mediadores de varios procesos de respuesta celular.
Sealizacin del sustrato 1 del receptor de insulina

El sustrato 1 del receptor de insulina es una protena citoslica constituida por 1 242 aminocidos cuyo peso molecular es de 131 kd. La funcin de dicha protena es actuar como protena de acoplamiento mltiple para molculas transductoras de seales involucradas en una variedad de funciones celulares que se regulan una vez que la insulina se une a su receptor. El sustrato 1 es altamente fosforilado en residuos de Ser y rpidamente fosforilado en residuos Tir en respuesta a la insulina. Esta protena contiene 21 sitios posibles de fosforilacin en residuos de Tir, algunos de ellos localizados en grupos de aminocidos que se unen a protenas SH2, incluida la subunidad reguladora p85 de PIK3, GRB2, fosfolipasa Cg y SHP2. Tambin contiene ms de 30 sitios potenciales de fosforilacin Ser/Tre en las regiones que son reconocidas por diferentes cinasas, como cinasa de casena II, cinasa de protena C, cinasa de protena B/oncogn Akt (protein kinase B/oncogene Akt, PKB/Akt) y MAP del ciclo de divisin celular 2, as como sitios de fosforilacin consensos para cinasas de protena dependientes de monofosfato de adenosina cclico y monofosfato de guanosina cclico (fig. 3-4). Aunque el sustrato 1 est altamente conservado en secuencia entre la rata y el ser humano, tiene una extensa similitud con otras protenas conocidas. La interaccin del receptor de insulina con un nmero limitado de molculas, incluidos los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina, adems de Shc, sugiere que podra existir un mecanismo comn. La porcin terminal N del sustrato 1 del receptor de insulina presenta una interaccin con la Tir960 del receptor de insulina. Este dominio est conservado en los sustratos, as como en la protena Shc, por lo que se ha definido una regin de 160 aminocidos para la interaccin con el receptor de insulina.

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Fig. 3-4. Mecanismos de sealizacin y regulacin de los efectos desencadenados por la insulina. A, si se limita la va slo a la internalizacin de glucosa y a la sntesis de glucgeno, entonces es posible puntualizar la participacin de IRS1 e IRS3 para la activacin de PIK3, PDK1 y cinasa de protena B o cinasa de serina-treonina-protena (AKT). Esta ltima fue descrita recientemente como esencial en el mantenimiento de la homeostasia de la glucosa en ratones. Aparentemente, esta va es modulada por laminina y resistina, inhibiendo el efecto de la insulina mientras es necesaria la presencia de lipina para no producir un sndrome de intolerancia a la glucosa (http://www.thescientificworld.com07/09/01). GLUT4 responde a diferentes hormonas pero por diferentes mecanismos. La translocacin inducida por insulina ocurre a travs de PIK3, mientras que la inducida por endoteiina 1 utiliza la va que involucra la protena heterotrimrica GTPasa (G), G*ll y la protena G pequea reguladora de actina, el factor de difosfato de adenosina-ribosilacin (Axf)-6. Sin embargo, ya que el desensamblaje de actina F inducido por la truneulina B inhibe la translocacin de GLUT4, no importa si es inducido por insulina o endoteiina; as, estas vas convergen en algn sitio donde la actina juega un papel importante. B, la PTP1B desfosforiia al receptor de insulina, por lo tanto, limita o suprime la seal de la insulina. La cinasa de protena B fosforila a PTP1B, inactivando la actividad de la fosfatasa. De esta manera, la cinasa de protena B regula al receptor de insulina mediante un mecanismo de retroalimentacin que depende de la disponibilidad de PTP1B (http://www.thescientificworld.com07/09/01).

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Gen del sustrato 1 del receptor de insulina (IRSl) y diabetes mellitus

El gen IRS1, localizado en el cromosoma 2q36-37, contiene la regin 5' no traducida y la regin codificadora completa en un solo exn. El cido ribonucleico mensajero del gen IRSl es poco abundante y existe en versiones de 6.9 kb y 6 kb en tejido humano y slo de 9.5 kb en roedores. El cido ribonucleico mensajero del gen IRSl puede detectarse en muchos tejidos fetales humanos. Una de las preguntas cruciales con respecto al sustrato 1 del receptor de insulina es si participa de manera importante en la diabetes mellitus tipo 2 o en el desarrollo de resistencia a la insulina. La respuesta no es concisa por la dificultad para manipular esta protena a nivel molecular, aunque en algunos sistemas se han encontrado pequeas cantidades de sustrato 1 del receptor de insulina, lo que origina poca actividad en la sntesis de glucgeno y de cido desoxirribonucleico estimulada por insulina, misma que se incrementa hasta en 20 veces una vez que se transfecta el gen IRSl; paradjicamente, la sobreexpresin resulta en resistencia a la insulina. Una posibilidad es que la concentracin incrementada del receptor de insulina y del sustrato 1 del receptor de insulina en la clula y la hiperfosforilacin del sustrato causen seales de duracin limitada o inapropiadas. Esta compleja relacin entre el sustrato 1 del receptor de insulina y el receptor de insulina podra ser parcialmente causante de la resistencia a la insulina observada en dos modelos experimentales: diabetes en ayuno y diabetes insulinopnica (estreptozocina), en que dichos modelos se encuentran bajo un sistema de niveles elevados de receptor y sustrato. El estudio molecular del gen IRSl en individuos normales y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ha revelado varios polimorfismos que producen sustituciones de aminocidos. El polimorfismo Gli972Arg del gen IRSl es el que se asocia con ms frecuencia con diabetes mellitus tipo 2, donde la variante Arg972 representa el doble de prevalencia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparacin con sujetos controles; cabe mencionar que se encontr con mayor frecuencia en nios brasileos con bajo peso al nacer, mientras que en jvenes daneses con antecedentes de bajo peso al nacer no present asociacin. Adems, en un estudio realizado en la poblacin mexicana, esta variante se ha encontrado en una frecuencia mnima. Varios datos sugieren que un defecto molecular simple en la sealizacin de la insulina, el cual involucra una interaccin defectuosa entre la PIK3 y el sustrato 1 del receptor de insulina, pudiera resultar tanto en resistencia perifrica a la insulina como en secrecin alterada de sta, ya que los portadores de la variante Arg972 muestran niveles menores tanto de pptido C como de insulina en ayunas en comparacin con los no portadores. Laakso investig en 1994 la frecuencia y el significado clnico de las variantes en la regin codificadora del gen IRSl en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y encontr tres sustituciones de aminocidos en 40 pacientes finlandeses (7.5%): Gli81Arg, Ser892Gli, Gli971Arg. No obstante, un ao antes ya se haba sugerido que los polimorfismos Ala512Pro y Gli972Arg en el gen IRSl eran comunes en daneses con diabetes mellitus tipo 2. Debido a que Ser892Gli elimina un sitio de fosforilacin Ser que est localizado inmediatamente en el nico sitio SH2 de unin SH2/N-terminal para GRB2, Laakso consider una influencia potencial de este polimorfismo en la traduccin de la seal y una repercusin en la respuesta metablica de insulina.

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La generacin de ratones dobles heterocigotos con mutaciones nuil en los genes de INSR, IRS1, IRS2 o en cualquier combinacin de los anteriores, permiti a Kido et al. analizar la importancia de la va de sealizacin de la insulina, ya que el 40% de los ratones heterocigotos para las tres mutaciones nuil desarrollaron diabetes, mientras que slo el 20% para heterocigotos INSR e IRS1,17% para los dobles heterocigotos INSR e IRS2 y 5% para heterocigotos del INSR. Aunque la heterocigosidad combinada para INSR, IRS1, IRS2 result en un nmero similar de diabetes mellitus, hubo diferencias significativas en las anormalidades metablicas. En 1996, Esposito et al. demostraron la delecin de dos repeticiones directas GGT en las posiciones 722 y 723 mediante el anlisis del polimorfismo conformacional de hebra simple en la regin correspondiente a los codones 624 a 755 del gen IRS1. Debido a que la delecin fue encontrada en uno de 220 cromosomas estudiados (uno de 126 cromosomas de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no emparentados y 94 cromosomas de sujetos normoglucmicos), no fue considerada como polimorfismo.
PROTENAS DEL SUSTRATO DEL RECEPTOR DE INSULINA

El receptor de insulina, una vez que ha sido activado mediante autofosforilacin, tambin fosforila a diversas protenas, tanto de membrana, como citoslicas. Para que una protena (integrada a membrana o libre en citosol) sea sustrato del receptor de insulina para fosforilarla, debe contener residuos de ti-rosina localizados en secuencias que son distinguidas especficamente por el receptor de insulina. Se han reconocido por lo menos dos diferentes clases de IRSP de acuerdo con el mecanismo por el cual se unen al receptor de insulina: protenas-sustrato integradas a la membrana y protenas-sustrato citoslicas. Las protenas-sustrato integradas a la membrana, adems de tener una alta concentracin local, tienen una vecindad con el receptor de insulina, que dicho sea de paso, tambin es una protena integrada a la membrana plasmtica. Esta proximidad fsica favorece la unin de otras glucoprotenas al receptor, como ppl20/HA4, SHPS-1, SIRP y SHP2. Las protenas-sustrato citoslicas presentan dominios de unin a fosfotirosina (phosphotirosine binding domains, PTB), entre las que se encuentran las protenas IRS (IRS-1,2,3 y 4) y tambin Shc. Los sustratos del receptor de insulina son molculas mediadoras de la seal de insulina y mantienen las funciones celulares bsicas, como diferenciacin celular, crecimiento, supervivencia y metabolismo. Estos sustratos del receptor de insulina actan como protenas de acoplamiento mltiple para diferentes molculas de sealizacin intracelu-lar que contienen dominios SH2. Los cuatro miembros de la familia de sustratos del receptor de insulina tienen estructura considerablemente similar, pero diferente distribucin en los tejidos, localizacion subcelular, unin al receptor de insulina e interaccin con protenas que contienen dominios SH2. Estas diferencias pueden contribuir a la especificidad en la capacidad de cada uno de los sustratos del receptor de insulina para mediar las diferentes seales biolgicas involucradas en la sealizacin va insulina. Los cuatro miembros de esta familia estn constituidos por una regin terminal N altamente conservada de aproximadamente 100 aminocidos, llamada dominio de homologa a plectrina, la cual se une a PIK3. Esta regin es seguida

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por el dominio PTB, el cual est involucrado en el reconocimiento de la secuencia NPEpY (asparagina-prolina-cido glutmico-fosfotirosina). Dicha secuencia se localiza en la regin yuxtamembranal de la subunidad p del receptor de insulina. Finalmente, hay una regin terminal C menos conservada de longitud variable, la cual contiene mltiples sitios de tirosina potencialmente fosforilables que representan los sitios de unin para protenas especficas que contienen dominios SH2, tales como PIK3, GRB2, fosfolipasa Cy y protena fosfatasa de tirosina 2 contenedora de dominio. Las cuatro protenas contienen los motivos pYXXM (fosfotirosina-cualquier aminocido-cualquier aminocido-metionina) que se unen a los dominios SH2 unos tras otros en la subunidad reguladora p85 de PIK3, activando la subunidad cataltica pllO de la enzima. Los principales sustratos del receptor de insulina son los sustratos 1 y 2 debido a que son los ms involucrados en la sealizacin por va de la insulina. El sustrato 1 del receptor de la insulina fue el primer sustrato identificado y representa el prototipo de la familia de sustratos del receptor de la insulina. El desarrollo de resistencia a la insulina se ha conseguido en ratones experimentales con delecin gnica (knockout) que carecen ya sea de IRS1 o IRS2. Por otra parte, la sobreexpresin de protenas IRS mimetiza la accin de la insulina en el tejido adiposo (fig. 3-2). La PIK3 consiste de dos subunidades, una reguladora p85 y otra cataltica pllO, y fosforila fosfatidilinositoles asociados con la membrana celular, dando productos como el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (phosphatidylinosol-3,4,5triphosphate, PIP3). ste es un fosfolpido que se une a dominios de homologa a plectrina comunes a muchas protenas de sealizacin y el cual adems dispara la activacin de la cascada de cinasa de protena serina/treonina, que incluye a las cinasas de protena dependientes de fosfoinositoles (3'-phosphoinositide-dependent protein kinase, PDK), PKB/Akt (encargada de cambiar de sitio GLUT4 a membrana de adipocitos), una isoforma atpica de cinasa de protena C (protein kinase C, PKC) y p70 cinasa (fig. 3-4). Diversos modelos experimentales, ex vivo e in vivo, permiten concluir que la PIK3 es un mediador importante de la accin metablica de la insulina (inhibicin de la accin metablica de la insulina por wortmanina), transfeccin con mutantes inactivas de p85 e inhibicin de la accin de insulina y mutantes de PIK3 constitutivas que mimetizan la accin de la insulina. La respuesta celular a la insulina est mediada a travs del receptor insulnico, como glucoprotena especfica en la membrana plasmtica de las clulas blanco. La membrana celular tambin presenta otra glucoprotena, la PCI, la cual es una protena transmembranal clase II que est presente en muchas clulas, pero cuya funcin se desconoce, aunque se observ su sobreexpresin en un cultivo celular de fibroblastos de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 con resistencia a la insulina marcada, mientras que disminuy la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina. La PCI es una protena de 873 aminocidos codificada por un gen PCI, localizado en la regin 6q22-q23, en donde dos grupos han encontrado ligamiento para esta regin en pacientes estadounidenses de origen mexicano con diabetes mellitus tipo 2, as como en diabetes neonatal transitoria. Se han descrito varios polimorfismos en el gen PCI; el polimorfismo K121Q se ha asociado con niveles elevados de glucosa e insulina, as como con resistencia a la insulina y la progresin de la enfermedad renal.

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OTROS GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y SUS COMPLICACIONES Transportadores de glucosa

El transporte facilitado de glucosa al interior de las clulas P lo realizan transportadores constitutivos de glucosa denominados GLUT2 (cuadro 3-1), seguido por la fosforilacin de la glucosa mediante glucocinasa. Las caractersticas de este tipo de glucocinasa parecen indicar que su distribucin est limitada a pocos tejidos y que su cantidad es restringida, pero que tiene alta afinidad por su sustrato. Esta glucocinasa es diferente de la hexocinasa, que tambin se encuentra en las clulas de los islotes, aunque la primera tiene una mayor afinidad por su sustrato y se encuentra en menor concentracin. La glucosa cierra los canales de potasio sensibles a trifosfato de adenosina
(adenosine triphosphate-sensitive K+ channels, KATP) mediante el desequilibrio

del trifosfato de adenosina-difosfato de adenosina a travs del metabolismo oxidativo de la glucosa. La generacin de trifosfato de adenosina adems favorece que el trifosfato de adenosina libre se una a un receptor asociado a membrana, lo que resulta en la despolarizacin de la clula y el cierre de KATP, el cual es tnicamente abierto por la unin de Mg-difosfato de adenosina a un receptor diferente sobre el canal. En conclusin, el incremento de la gluclisis eleva los niveles de ATP, reduce los de ADP y cierra el canal KATP, lo que se traduce en la liberacin de insulina inducida por glucosa. Debido a que KATP consiste en una protena especfica que se asocia con una protena receptora de sulfonilurea, que tambin une trifosfato de adenosina y Mg-difosfato de adenosina, el cierre del canal est ntimamente relacionado con la respuesta de las clulas p ante el efecto de secretagogos, como las sulfonilureas.
Cuadro 3-1. Familia de protenas transportadoras de glucosa Isoterma Localizacin cromosmica 1p35 Localizacin Distribucin hstica

GLUT1

Membrana celular

Encargada del transporte constitutivo de glucosa en muchas clulas Es expresada primordialmente en hepatocitos e islotes pancreticos Se expresa en el cerebro y otros tejidos

GLUT2

3q26

GLUT3 GLUT4

12p13 17p13 En ausencia de insulina se localiza en las vesculas intracelulares

Se expresa en tejidos en los cuales el transporte de glucosa est sujeto a su regulacin por la insulina, incluyendo msculos esqueltico y cardiaco y al tejido adiposo

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Finalmente, aunque la glucosa es el principal secretagogo de insulina a travs de la glucocinasa, existen otros mecanismos que regulan la secrecin de insulina que tambin pueden relacionarse con sta, como puede apreciarse en la figura 3-2. Glucocinasa La glucocinasa desempea una funcin importante en la homeostasis de la glucosa, ya que funciona como sensor de la glucosa en las clulas P del pncreas y como controlador del metabolismo de glucosa en el hgado. Esta enzima es la encargada de iniciar la gluclisis al fosforilar a la glucosa y convertirla en glucosa-6-fosfato. Es una protena que presenta dos isoformas, pancretica y heptica, constituidas de 465 y 466 aminocidos, respectivamente. La diferencia en el nmero de aminocidos de estas isoformas se debe a la presencia de regiones promotoras de tejido especfico, aunque las consecuencias funcionales de estas diferencias se desconocen. El gen de la glucocinasa se localiza en 7pl3-14, se extiende en una regin de ms de 20 kb y est constituido de 10 exones. El exn 1 presenta un corte y empalme alternativo para clulas beta del pncreas y el hgado debido a la presencia de regiones promotoras de tejido especficas, de ah que se subdivida en exn la, Ib y le, siendo los tipos la y le los utilizados en el pncreas, mientras que el Ib se usa en el hgado. Se han descrito ms de 30 diferentes mutaciones a lo largo del gen. Estas mutaciones, presentes en regiones codificadoras del gen, alteran las funciones de la enzima, presentndose un tipo particular de diabetes mellitus, la diabetes juvenil de inicio en la madurez tipo 2, mejor conocida como MODY 2 (maturity-onset diabetes of the young type 2). Sin embargo, la importancia de las mutaciones en el gen glucocinasa en la diabetes mellitus tipo 2 sigue siendo motivo de controversia, debido a informes de estudios de asociacin con discrepancias, resultados de estudios de ligamiento negativo y baja prevalencia de mutaciones asociadas con este tipo de diabetes mellitus. Luego de analizar las mutaciones en las regiones promotoras del gen glucocinasa en las clulas P del pncreas y del hgado se esperara que stas daaran la expresin de la glucocinasa y pudieran contribuir a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2, aunque entre la poblacin japonesa, dichas mutaciones mostraron una prevalencia menor en sujetos con diabetes mellitus tipo 2. Algunos estudios se han enfocado hacia la observacin de la actividad de la glucocinasa para inducir la secrecin de insulina contra mutaciones existentes en el gen glucocinasa. Los resultados indican que algunas mutaciones en el gen glucocinasa ocasionan una reduccin en la vida media de la enzima, lo que conduce a hiperglucemia crnica por elevacin del umbral de glucosa e induccin de la secrecin de insulina; ese efecto se asocia con diabetes mellitus tipo 2. Estos estudios tambin manifiestan que la prdida de regulacin pudiera no deberse a mutaciones dentro del gen, sino en regiones cercanas al mismo que controlen su expresin en forma deficiente y que al paso del tiempo pudieran contribuir a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2. Entre las regiones que se han encontrado cercanas al gen glucocinasa estn los polimorfismos microsatlites glucocinasa 1, glucocinasa 2 y glucocinasa 3. El polimorfirmo glucocinasa 1 consiste en una regin de repeticiones compuesta

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de dinucletidos del tipo CT y CA, ubicados aproximadamente a 10 kb de la regin 3' del gen glucocinasa. Este presenta seis alelos, cuya longitud va de 180 a 205 pb, donde los alelos de 180 y 205 pb fueron los nicos alelos en estadounidenses de origen africano, mientras que el alelo de 201 pb se observ slo en caucsicos. El polimorfismo glucocinasa 2, ubicado aproximadamente 6 kb corriente arriba del exn la presenta seis alelos que van de 127 a 143 pb. El polimorfismo glucocinasa 3, ubicado a 4.3 kb corriente arriba del exn la, consiste en series de repeticiones CA y GA, descritos en cinco alelos con una variacin en tamao que va de 268 a 276 pb. A diferencia de los polimorfismos glucocinasa 1 y glucocinasa 2, el polimorfismo glucocinasa 3 presenta un alto grado de heterogeneidad en caucsicos, asiticos y estadounidenses de origen africano. Algunos estudios han buscado la asociacin de la diabetes mellitus tipo 2 con estos polimorfismos en diferentes poblaciones, cuyos resultados evidenciaron una asociacin para el polimorfismo glucocinasa localizado en la regin 3' no traducida, aunque otros estudios no excluyen totalmente una posible asociacin del polimorfismo glucocinasa 2. Otro poli: orfismo localizado en la posicin -30 del promotor del gen glucocinasa especfico de clulas (3 del pncreas consiste en un cambio G por A. La variante de este polimorfismo se ha asociado con una reduccin en la funcin de las clulas P del pncreas en la poblacin estadounidense de origen japons. Factores nucleares hepticos El factor nuclear heptico 4a es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas y se expresa en el hgado, el rion, el intestino delgado y los islotes pancreticos. Activa una variedad amplia de genes esenciales, incluidos los involucrados en el metabolismo del colesterol, los cidos grasos y la glucosa, as como en la diferenciacin heptica. La perturbacin heptica del gen factor de hepatocitos nucleares 4 (hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF 4a) en el ratn resulta en letalidad embrionaria, lo cual indica la importancia de este factor de transcripcin en el desarrollo y la diferenciacin celular. El HNF 4a es un activador principal del HNF la, el cual es necesario para la expresin de tejido especfico de genes en el hgado, el rion y el pncreas. El gen de HNF 4a se localiza en 20q y est constituido por 12 exones. A lo largo del gen se han informado diferentes mutaciones asociadas con diabetes mellitus MODY 1, as como con diferentes polimorfismos. Se han analizado dos polimorfismos en caucsicos: 1) el polimorfismo V49M localizado en el exn le (regin codificadora de un dominio de transactivacin dependiente de ligando) que resulta en la sustitucin del aminocido Tre por He codificado en el exn 4 (Trel30Ile), un cambio encontrado con mayor frecuencia en pacientes diabticos; y 2) el polimorfismo V255M (exn 7), que en pacientes diabticos daneses mostr una diferencia en la frecuencia allica contra sujetos control, aunque estos datos no fueron similares en caucsicos estadounidenses; en estado heterocigoto se ha asociado con una disminucin en la secrecin de insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa. El gen HNF 4y est estructuralmente relacionado con HNF 4a y al igual que este ltimo, se expresa en los islotes pancreticos, lo que hace que se considere un gen candidato a diabetes mellitus tipo 2, aunque no se han encontrado mutaciones en pacientes con MODY. Este gen est localizado en el

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cromosoma 8, consta de 12 exones y est organizado en los exones 1 y 2, que codifican para la regin 5' no traducida. El exn 2a, el cual es un exn alternativo que se encuentra en transcripcin en el rion, y los exones 3 al 11 contienen la protena y la regin 3' no traducida. Se han informado diferentes polimorfismos a lo largo del gen, uno de ellos el localizado en el exn 7, cuya sustitucin G por A suele condicionar un cambio de M190I en pacientes japoneses con diabetes tipo MODY de 0.46 y en no diabticos de 0.54; se desconoce su frecuencia en otras poblaciones, as como su participacin en la diabetes mellitus tipo 2. El HNF 6 define la nueva clase ONECUT de protenas de homeodominio, la cual contiene una regin de unin a DNA bipartita consistente de un dominio de corte y una variante de homeodominio. Este factor estimula la transcripcin del gen HNF 4 y HNF 3, cuyos productos a su vez estimulan la transcripcin del factor promotor de insulina 1 (insulin promoter factor 1, IPF1), cuyas mutaciones se asocian con MODY 4. Durante el desarrollo del pncreas, HNF 6 se expresa en el epitelio protodiferencial, el cual contiene el precursor de las clulas beta, las cuales coexpresan HNF 3p e IPF1. En el hgado, el HNF 6 controla la sntesis de enzimas que regulan el metabolismo de glucosa. El HNF 6 se localiza en el cromosoma 15q21.1-21.2 y est constituido por dos exones. Algunas mutaciones en este gen se han asociado a pacientes con MODY. El polimorfismo Pro75Ala no mostr diferencias en la frecuencia allica al compararse con sujetos control tolerantes a la glucosa, aunque en jvenes sanos caucsicos se asoci con un ndice de masa corporal incrementado y disminucin de la sensibilidad a insulina en comparacin con sujetos con fenotipo silvestre. El HNF la es un factor de transcripcin que se expresa en conjunto con HNF 4a, cuyas mutaciones se asocian con MODY, aunque no se consideran un componente principal de las formas comunes de diabetes mellitus tipo 2. Por otro lado, se han descrito tres polimorfismos (I27L, A98V, S287N) en el gen HNF la en pacientes con las formas comunes de diabetes mellitus tipo 2 y sujetos no diabticos. Aunque no se encontr ninguna influencia biolgica para el polimorfismo S287N, se observ que el polimorfismo A98V est asociado con una variacin interindividual en la respuesta de pptido C srico y con una disminucin en la respuesta a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa en sujetos no diabticos. Por su parte, el polimorfismo I27L se asoci con una disminucin en la secrecin de insulina a los 30 min despus de una carga de glucosa en sujetos familiares de diabticos y con resistencia a la insulina. Otro de los factores de transcripcin de clulas son las HNF 3, protenas que se identificaron originalmente como factores mediante la transcripcin de tejido especfica del gen transtirretina. Tambin se identific su papel en la expresin de genes asociados a MODY, como HNF 1 1 , 4 e IPF1. Hay tres protenas estructurales relacionadas con las protenas HNF 3, y , las cuales se unen a travs de dominios de unin a DNA. La falta de expresin de cada uno de estos genes en ratones nu/nu ha mostrado que la ausencia de la protenas HNF 3, resulta en la disminucin de la expresin de glucagon e hipoglucemia; HNF 3 no presenta ningn efecto, mientras que HNF 3 es letal. El HNF 3 consta de tres exones que se distribuyen en una regin de aproximadamente 4.5 kb en la regin 20pll. El exn 1 codifica la mayor parte de la re-

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gin 5' no traducida, el exn 2 codifica un nucletido de la regin 5' no traducida y los aminocidos 1 al 23 con intrn 2 seguido del codn 23 y el exn 3 codifican para los aminocidos 24-457 y la regin 3' no traducida. La secuencia de aminocidos est altamente conservada. Se han informado mutaciones en este gen asociadas con MODY, lo mismo que diferentes polimorfismos, como los descritos en el codn 97 C/T y el 279 A/G. Receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma El receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma (peroxisome proliferative activated receptor gamma, PPAR-) es un factor de transcripcin que pertenece a la misma familia de receptores nucleares que los receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. Tiene una funcin fundamental en la diferenciacin de adipocitos. Se han identificado diversas variantes en el gen PPAR- que incluyen una variante rara que corresponde a una mutacin con ganancia de funcin (Proll5Gln) asociada con obesidad, pero no con resistencia a la insulina; dos mutaciones con prdida de funcin (Val290Met y Pro467Leu) descritas en tres individuos con resistencia intensa a la insulina y peso corporal normal; y una mutacin silenciosa o imperceptible (CAC478CAT), as como el polimorfismo Prol2Ala en PPAR- , polimorfismo que se asoci con bajo peso al nacer y resistencia a la insulina. El polimorfismo Prol2Ala es el resultado de una mutacin de sentido equivocado CCA a GCA en el codn 12 del exn B del gen PPAR- . Este exn codifica para el residuo terminal N que define la isoforma PPAR- 2 especfica del adipocito, identificada por primera vez en 1997. Las frecuencias del alelo variante (Ala) son de 12% en caucsicos, de 10% en nativos estadounidenses, de 8% en samoanos, de 4% en japoneses, de 3% en estadounidenses de origen africano, de 2% en naurua-nos y de 1% en chinos. En caucsicos, el grupo racial con la frecuencia ms alta, la prevalencia de portadores del polimorfismo es casi del 25 por ciento. La primera evidencia de asociacin entre el polimorfismo Prol2Ala en el gen PPAR- y diabetes mellitus tipo 2 se observ en estadounidenses de origen japons, en los cuales la frecuencia de la variante rara Ala fue de 9.3% en sujetos con tolerancia a la glucosa normal contra slo el 2.2% en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este estudio se describi una reduccin del 75% en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus conferida por el alelo Ala. De cinco estudios subsecuentes, slo uno fue capaz de reproducir la asociacin significativa; sin embargo, en un metaanlisis que incluy a los seis informes se demostr una reduccin significativa en el riesgo de 21%. El riesgo resultante atribuible a la poblacin se calcul en cerca de 25%. En otras palabras, si la poblacin total portara el alelo Ala, la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 podra ser 25% menor. El efecto del polimorfismo Prol2Ala probablemente es mediado por una sensibilidad incrementada a la insulina, la cual puede ser secundaria a la supresin ms eficiente de la liberacin de cidos grasos libres del tejido graso, donde se expresa exclusivamente la isoforma PPAR- 2. Es probable que tambin estn comprometidas la modulacin de la expresin y la liberacin de adipocitocinas, que influyen en la sensibilidad a la insulina. Los efectos in vivo del polimorfismo son secundarios a alteraciones en el tejido adiposo. La reduccin moderada en la actividad transcripcional de PPAR-

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y, como resultado del polimorfismo, modula la produccin y liberacin de factores derivados del adipocito. Ambas disminuyen la liberacin de cidos grasos libres desensibilizantes de insulina y factor de necrosis tumoral alfa y favorecen la liberacin incrementada de la hormona adiponectina sensible a la insulina, que al mejorar la sensibilidad a sta suprime de manera secundaria la produccin de glucosa. El efecto en la poblacin de este polimorfismo puede ser modulado por factores genticos y ambientales, como obesidad, grupo tnico y tasa de cidos grasos saturados:insaturados. Por otra parte, una vez que la diabetes se ha desarrollado, el efecto protector del alelo Ala podra perderse, ya que se han descrito complicaciones vasculares y disfuncin incrementada de clulas p. Calpana 10 La calpana 10 es una proteasa de cistena no lisosmica que, a diferencia de otras calpanas, carece del dominio IV, que es el sitio de unin de la subunidad cataltica (semejante a la calmodulina dependiente de calcio); sin embargo, en su lugar contiene una regin terminal C. Se expresa en diferentes tejidos involucrados con la patognesis de la diabetes mellitus, como los islotes pancreticos, el msculo y los adipocitos. Aunque su funcin especfica no se ha determinado, se sabe que acta sobre ciertos sustratos celulares que intervienen en las seales intracelulares, en las seales de proliferacin-diferenciacin y en las seales derivadas de la activacin mediada por la insulina. El gen Je la calpana 10 se localiza en 2q37.3 y abarca 65 674 pb de longitud. Este gen est constituido por 15 exones y 14 intrones. Su expresin es ubicua y su actividad transcripcional est elevada en los islotes pancreticos, los msculos y el hgado, lo cual sugiere que probablemente participa en la regulacin de la secrecin y accin de la insulina, as como en la regulacin del sustrato 1 del receptor de la insulina y en la produccin de la glucosa heptica. Se ha descrito que diferentes alelos en el gen calpana 10 podran contribuir a la susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en diferentes poblaciones, incluidos los estadounidenses de origen mexicano. Particularmente Hanis y colaboradores han sugerido que de los diferentes polimorfismos descritos en las regiones intrnicas de este gen, el haplotipo 112/121 generado por la variacin en tres polimorfismos de un solo nucletido (single nucleotide polymorphism, SNP), el SNP-43 (4852G/A, intrn 3), el SNP-19 (insercin de 132 pb en el nucletido 7920 del intrn 6) y el SNP-63 (16378C/T, intrn 13) representan un riesgo de 2.8 para desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Asimismo Hori-kawa et al. analizaron el haplotipo formado por los SNP-43, SNP-19 y SNP-63, pero solamente encontraron asociacin con el SNP-43 en estadounidenses de origen mexicano. Por otro lado, se encontr que la combinacin de cuatro polimorfismos en este gen (SNP-44, SNP-43, SNP-19 y SNP-63) representan un haplotipo de riesgo y que el polimorfismo SNP-44 (4841T/C, intrn 3) posiblemente participa en la susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 2 en familias de origen britnico e irlands. En cuanto a la poblacin finlandesa, el haplotipo 1121/1121 se asocia con un elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, al igual que con caractersticas relacionadas con diabetes mellitus tipo 2, como resistencia a la insulina y niveles elevados de cidos grasos libres.

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Al analizar el polimorfismo SNP-43 en la poblacin japonesa se concluy que el estado homocigoto G/G para dicha variante polimrfica representa un riesgo de desarrollar hipertensin y dislipidemia en sujetos delgados con alteracin en la sensibilidad a la insulina, mientras que al analizar en conjunto los polimorfismos SNP-43 y SNP-44 no se encontr asociacin con el fenotipo diabtico; a diferencia de la asociacin con niveles elevados de colesterol en suero. Lo anterior permiti concluir que la combinacin puede ser un factor de riesgo, no para diabetes mellitus, pero s para un aumento en los niveles de colesterol en suero y por ende para obesidad. Sin embargo, los polimorfismos SNP-43, SNP-56 y SNP-63 no confirieron susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en la poblacin finlandesa. Asimismo, existen estudios realizados en poblaciones caucsicas de orgenes escandinavo, dans y suizo, as como japons, en los que no se encontr una asociacin entre los SNP-43, SNP-19 y SNP-63 y diabetes mellitus tipo 2. Leptina Se ha descrito que existen diferentes mecanismos que sustentan la asociacin de la insulina y la leptina con el contenido de grasa corporal. El efecto de la ganancia de peso y la reduccin de la sensibilidad a la insulina parecen explicar la variacin de la concentracin de insulina de acuerdo con la cantidad de grasa corporal. Conforme aumenta el peso, la secrecin de insulina debe incrementarse para compensar la resistencia a la misma y as conservar la homeostasia de la glucosa. La falla de las clulas beta del pncreas para adaptarse al incremento en la secrecin de insulina causa hiperglucemia y probablemente contribuye a la asociacin de diabetes mellitus tipo 2 con obesidad. La leptina es una protena difusible, denominada as porque su funcin es mantener delgado al organismo; ejerce su funcin al reducir la ingestin de alimento y promover la liberacin de energa mediante la activacin de su receptor, particularmente en hipotlamo. La falla en su secrecin o en la activacin del receptor resulta en una falta de inhibicin de la ingestin de caloras, en una ausencia de gasto de energa y por lo tanto en el desarrollo de obesidad. El ob fue el primer gen cuya mutacin en estado homocigoto (ob/ob) se identific en ratones obesos y con resistencia a la insulina. La clonacin y se-cuenciacin del gen referido y su localizacin en el cromosoma 6 del ratn, as como su homlogo en el ser humano (gen LEP) fueron obra de Zhang et al. (1994), lo que permiti conocer la protena que codifica, a la que se denomin protena OB o leptina. El gen LEP se localiza en el cromosoma 7 en la regin 7q31.1; tiene 20 kb de longitud y consta de tres exones separados por dos intro-nes. En la regin 5' flanqueadora se localiza la secuencia TATA A (a nivel del nucletido -28), as como algunos sitios potenciales de regulacin de la transcripcin, como la secuencia CCAAT (amplificador de unin a protenas) y las secuencias de elementos de respuesta a glucocorticoides. La leptina, producto protenico del gen LEP, es una protena de 16 kd que consta de 167 aminocidos; de stos, los primeros 21 corresponden al pptido seal. Esta protena es sintetizada principalmente por las clulas maduras del tejido adiposo y secretada hacia la circulacin. Cabe mencionar que el RNA mensajero de leptina y de su receptor tambin se han identificado en rganos como el cerebro, el estmago, el msculo y la placenta. La mayor proporcin

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de leptina circulante se une a protenas transportadoras, como la macroglobulina alfa 2. La estructura secundaria de la leptina de ser humano presenta un puente disulfuro entre los residuos de cisterna en las posiciones 96 y 146 de la cadena polipeptdica, que le confieren integridad y estabilidad. Las mutaciones que involucran a cualquiera de estas dos cisternas originan una protena biolgicamente inactiva. En su forma tridimensional, la leptina presenta una estructura globular con cuatro hlices y dos lminas ; el extremo terminal C es el principal encargado de sus efectos biolgicos. Se ha descrito que la leptina establece un sistema de enlace que conecta al cerebro con la periferia, al formar un mecanismo regulador que ayuda a mantener los depsitos de grasa y el peso corporal en forma homeosttica. Dicho sistema comprende tambin un pptido hipotalmico, llamado neuropptido Y, el cual estimula el consumo de alimentos, disminuye la termognesis y aumenta el nivel plasmtico de insulina y corticosteroides. Dado que el neuropptido Y produce hiperfagia y la leptina hipofagia, entre ambos factores pudiera existir una relacin funcional en el ser humano. Tomando en cuenta que la leptina parece estar involucrada en el mecanismo de conservacin de energa durante periodos de privacin alimenticia y en la prevencin de la obesidad durante los periodos de exceso energtico, se ha investigado la relacin entre la insulina y la leptina. La administracin de insulina de manera aguda (horas) y crnica (das) in vivo e in vitro aumenta los niveles de cido ribonucleico mensajero de LEP en el tejido adiposo de roedores. Sin embargo, en humanos no hay un aumento sbito posprandial de leptina en individuos delgados, obesos o diabticos. Los niveles de leptina srica en personas aumentan entre la medianoche y la madrugada y disminuyen entre el medioda y mediados de la tarde. Receptor de leptina Se han identificado cinco isoformas del receptor de leptina en seres humanos (LEP-Ra, LEP-Rb, LEP-Rc, LEP-Rd y LEP-Re), las cuales tienen una amplia distribucin en diferentes tejidos y son generadas por el empalme alternativo del RNA mensajero. En las cinco isoformas vara la longitud del dominio intrace-lular; hay isoformas cortas (a, c, d y e) en mltiples tejidos, incluidas clulas he-matopoyticas circulantes y glndulas linfoides. La isoforma LEP-Re, que posee la porcin citoplasmtica ms corta y carece de dominio transmembrana, posiblemente sea un receptor soluble con funcin de protena transportadora. La isoforma LEP-Rb consta de 1 165 aminocidos y su dominio intracelular es el ms largo; se expresa predominantemente en el hipotlamo y media los efectos biolgicos de la leptina; inicia la sealizacin por tres mecanismos principales: 1. Mediante su unin y a travs del residuo aminoacdico Tir985 se acti va la cinasa Janus tipo 2 (Janus kinase 2, JAK2), la cual es una cinasa de tirosina que contiene regiones tipo SH2 y que media la cascada de se alizacin intracelular. 2. El residuo aminoacdico Tirll38 es un sitio de reconocimiento para la protena receptora-transmisora de seal y activadora de transcripcin

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tipo 3 (signal tmnsducer and activator of transcription 3, STAT3). Esta va

induce a un inhibidor por retroalimentacin, el supresor de la seal de

citosina tipo 3 (suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3), as como a

efectores positivos importantes de la accin de la leptina. 3. Finalmente, los sitios de fosforilacin de tirosina en JAK2, junto con los sitios del receptor, probablemente reclutan numerosas protenas de sealizacin no definidas. La activacin dependiente de JAK2 de la va de IRSP, PIK3, parece regular un potencial de membrana en las neuronas que expresan LEP-R y contribuye a la regulacin de la alimentacin. El gen del receptor de leptina (LEP-R) se localiza en el cromosoma 1 en la regin lp31.3-32; consta de 20 exones y 19 intrones. La estructura primaria del producto protenico del gen del receptor de leptina muestra homologa con los miembros de la familia de la clase I de atocinas. El receptor de leptina es una protena simple transmembrana, la cual muestra un dominio extracelular de 840 aminocidos, un dominio transmembrana de 34 aminocidos y uno intra-celular de longitud variable.
Polimorfismos en los genes de leptina y en el receptor de leptina

En cuanto a los polimorfismos descritos en el gen de leptina, en un estudio realizado en la poblacin irlandesa se analiz la distribucin del polimorfismo A19G (el cual es una sustitucin de G por A en el nucletido 19 del exn 1 no traducido del gen LEP) en 141 sujetos obesos y 64 sujetos no obesos y se encontr que el alelo G19 se presenta con una frecuencia de 67.2% en los sujetos obesos, mientras que en los sujetos no obesos lo hace con una frecuencia de 66.9%. Sin embargo, no hay diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de estudio, adems de que este polimorfismo no se asoci con ninguna variable relacionada con la obesidad, incluidos el peso y el ndice de masa corporal. En contraste, este polimorfismo mostr una prevalencia de 62% en otro estudio y se observ que los individuos homocigotos para el alelo G19 muestran una concentracin de leptina significativamente menor. En otro estudio en que se analiz el marcador microsatlite, el cual es una repeticin tetranucleotdica localizada a 157 pb corriente abajo del extremo del ltimo exn en la regin 3' del gen LEP que genera 27 alelos hipotticos incluidos en un fragmento de 121-225 pb, slo se identificaron 15 alelos con una heterocigosidad de 85%; siete alelos clase I de 121-145 pb y ocho alelos clase II de 197-225 pb. Aunque las distribuciones de las frecuencias allicas para este marcador no mostraron diferencias entre sujetos controles y pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la frecuencia del alelo case I fue mayor en el grupo de sujetos con un mayor ndice de masa corporal. Adems, hubo una tendencia de mayor peso corporal en sujetos con genotipo I/I, sugiriendo que el alelo clase I podra estar asociado con un mayor peso corporal. En cuanto al anlisis de polimorfismos en el gen del receptor de leptina, en un estudio se demostr que en cuanto al polimorfismo Gln223Arg (CAG/CGG) localizado en el exn 6 del gen LEP-Rb, el 26.8% de los pacientes estudiados eran homocigotos para el alelo Arg223, mostrando menores cifras de tensin arterial que los homocigotos para Gln223; adems, se concluy que los polimorfismos

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LislO9Arg y Gln223Arg de LEP-R son ms frecuentes en varones obesos que desarrollan hipertensin, a diferencia de los obesos no hipertensos. En otro estudio se analizaron siete variantes polimrficas en el gen LEPRb, incluidos los polimorfismos Gln223Arg (sustitucin de A por G en el nu-cletido 638 del exn 6) y Prol019Pro (sustitucin de G por A en el nucletido 3057 del exn 20). Estos polimorfismos presentaron frecuencias de 91 y 85%, respectivamente, en sujetos obesos. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadsticamente significativas cuando se compararon con sujetos no obesos. A pesar de lo anterior, se han descrito frecuencias de 89% para el alelo Arg223 en sujetos obesos de la regin de Nauru, de 75% en indios pimes (EU) y de 45% en la poblacin britnica. Factor de necrosis tumoral alfa El factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha, TNF-) es una citocina involucrada en diferentes vas de sealizacin celulares con dos respuestas celulares bien establecidas, la induccin de la muerte celular y la activacin de transcripcin gnica para la supervivencia celular. El TNF- induce apoptosis por activacin de la cascada de caspasas, as como procesos independientes de caspasa. Por otro lado, el TNF- activa el factor nuclear kappa B y la protena activadora 1, los cuales inducen la expresin de genes involucrados en la inflamacin, el crecimiento celular y la regulacin de seales. En sujetos con resistencia a la insulina se ha demostrado la expresin de TNF- en el msculo esqueltico, mientras que esta expresin se encuentra incrementada en sujetos obesos en una relacin estrecha con la elevacin de los niveles de insulina. Estas observaciones sugieren que el TNF- altera la accin de la insulina, y el mecanismo probable involucra una disminucin en la actividad del receptor a insulina cinasa de tirosina, por lo cual se considera que juega un papel patolgico importante. Se han identificado dos polimorfismos en el promotor del gen TNF. El primero es una sustitucin de G por A en la posicin -308, designada como alelo TNF2; el segundo polimorfismo es una sustitucin de G por A en la posicin -238, designado como alelo TNFA-A. Un estudio reciente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 demostr que no hay diferencias en las frecuencias de los alelos TNF2 y TNFA-A en comparacin con sujetos controles sanos. Aunque este estudio no excluye la posibilidad de que los polimorfismos en el promotor de TNF- puedan influir en la expresin de TNF-a y contribuir en la gravedad del fenotipo de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2 es el resultado de una combinacin de defectos primarios inherentes y cambios metabli-cos secundarios, como hiperglucemia crnica e hipertrigliceridemia. Sin embargo, otro estudio demostr que el alelo TNFA-A (-238 del promotor de TNF-) disminuye la resistencia a la insulina y aplica para sujetos no diabticos con antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 y sujetos control sin antecedentes familiares de diabetes. La explicacin ms obvia de la asociacin entre el alelo TNFA-A y la disminucin en la resistencia a la insulina es que el polimorfismo -238 es funcionalmente importante y produce una disminucin en la expresin del gen de TNF-, lo que disminuye la disfuncin o la alteracin en la accin de la insulina.

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Reductasa de aldosa Cuando los niveles de galactosa se elevan, la va metablica de los polioles se activa a partir de la reductasa de aldosa y de la deshidrogenasa de 1-hexonato, siendo la reductasa de aldosa la enzima principal de esta va. El galactitol, el producto de la reduccin de la galactosa por la reductasa de aldosa, no es un sustrato para la enzima siguiente en la va de los polioles, por lo que se acumula en los tejidos y es excretado en la orina. La reductasa de aldosa es una enzima de la familia de la reductasa de aldosa dependiente de nicotinamida-adeninanucletido-fosfato (NADPH) en su forma reducida, que se ha implicado en el desarrollo de complicaciones en diabticos. El gen de la reductasa de aldosa se halla en 7q35 y se expande en casi 18 kb organizados en 10 exones, dando lugar a un RNA mensajero de 1 384 bases que es traducido en una protena de 316 aminocidos (aproximadamente 36 kd). A lo largo de este gen se han encontrado diversos polimorfismos asociados con el desarrollo de nefropata diabtica en algunas poblaciones. Uno de los polimorfismos ms estudiados tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2 es el microsatlite (AC)n que se encuentra en la regin promotora del gen. Algunos estudios en chinos y britnicos han encontrado una asociacin significativa entre la presencia del alelo Z-2 y el desarrollo de nefropata diabtica, mientras que en otros estudios realizados en caucsicos y coreanos no se encontr dicha asociacin. El desarrollo de diabetes se ha asociado con otro polimorfismo, tambin localizado en el promotor, en la posicin -106 (C-106T). En un estudio familiar que incluy 166 tradas-casos (caso y ambos padres) y 83 tradas-control (control y ambos padres) se encontr una asociacin entre el alelo -106T y el desarrollo de complicaciones renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Asimismo, el portar el alelo -106T se asoci en forma significativa con nefropata diabtica en tres de cuatro grupos estudiados: pacientes con diabetes mellitus tipo 1 originarios de la ciudad de Belfast, Irlanda; pacientes con diabetes mellitus tipo 1 del Norte de Irlanda; y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 del Norte de Irlanda; pero no en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de la etnia de los indios pimes. Por otro lado, junto con el polimorfismo C(-12)G, el marcador -106T tambin estuvo fuertemente asociado con retinopata diabtica en la poblacin china. Sintasas de xido ntrico Las sintasas de xido ntrico son enzimas que oxidan el grupo guanidina de la L-arginina en un proceso que consume cinco electrones y resulta en la formacin de xido ntrico con formacin estequiomtrica de L-citrulina. Esta sntesis se lleva a cabo mediante dos pasos. El primero de ellos es la oxidacin de dos electrones de arginina, formando Nw-hidroxiarginina, proceso dependiente de calcio, calmodulina y NADPH e inactivado por monxido de carbono. El segundo paso, que es la conversin de Nw-hidroxiarginina a xido ntrico y ci-trulina, an no est bien establecido, aunque se propone que, al igual que el primer paso, sea un proceso dependiente de calcio, calmodulina y NADPH, con inhibicin a travs de monxido de carbono y arginina. La hiperglucemia inhibe la actividad de las sintasas de xido ntrico en clulas endoteliales cultivadas mediante la activacin de la va hexosamina por

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sobreproduccin mitocondrial de superxido. Se ha demostrado que la glucosa funciona como un barredor, formando aductos con xido ntrico. La obesidad se asocia con una disfuncin en la regulacin endotelial de la produccin de xido ntrico. Por otro lado, se ha identificado un claro defecto en la actividad de las sintasas de xido ntrico estimulada por insulina en el msculo de sujetos con diabetes mellitus tipo 2 controlada. De las tres isoenzimas que sintetizan xido ntrico, el cual participa en la regulacin del tono vascular, dos se han asociado con complicaciones de la diabetes mellitus. La sintasa de xido ntrico-II (o sintasa inducible de xido ntrico) se localiza en el cromosoma 17 y se ha demostrado la participacin de diferentes polimorfismos de esta isoforma en el desarrollo de retinopata diabtica. La sintasa de xido ntrico-III (sintasa endotelial de xido ntrico) se localiza en el cromosoma 7q 5-36, abarca 21 kb y consta de 26 exones. La protena tiene 1 203 aminocidos y es producida por endotelios, clulas epiteliales bron-quiolares, placenta, plaquetas y miocardiocitos. Hay mltiples evidencias de que la vasodilatacin dependiente de xido ntrico se encuentra alterada en sujetos con diabetes mellitus. Se han identificado varios polimorfismos en el exn 7, los cuales se han asociado con complicaciones en diabetes mellitus tipo 2 (retinopata, albuminuria, hipertensin esencial, nefropata), aunque estas asociaciones no son constantes entre diferentes grupos tnicos. DNA mitocondrial Las mutaciones en el DNA mitocondrial pueden afectar la produccin de ATP, provocando un fenotipo clnico particular y debilidad muscular, as como la concentracin intracelular de molculas de sealizacin, como el calcio o el glutamato. Pocas mutaciones en el cido desoxirribonucleico mitocondrial se han asociado con diabetes mellitus, siendo la ms comn la mutacin A3264G en el gen ARNt (Leu,UUR). Se trata de una diabetes mellitus transmitida por lnea materna, que se acompaa de sordera neurosensorial y que tiene su origen en un defecto de los procesos de fosforilizacin oxidativa en la clula beta, traducindose en una disminucin en la secrecin de insulina. La mutacin A3243G en el cido desoxirribonucleico mitocondrial se asocia con diabetes mellitus con herencia materna en caucsicos y japoneses, aunque en sujetos chinos se encontr en dos de 75 sujetos no relacionados con diabetes mellitus tipo 2. Los portadores de la mutacin A3243G muestran una marcada reduccin en la secrecin de insulina de primera y segunda fase en comparacin con los no portadores al realizarles una prueba de clamp hiperglucmico en 10 mmol/L de glucosa. Ms raramente, la diabetes puede formar parte de otra patologa mitocondrial, el sndrome de miopata, encefalopata, acidosis lctica y apopleja o
MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke).

Sistema renina-angiotensina La renina por s misma es una enzima y no una sustancia vasoactiva, como se muestra en la figura 3-5. Acta enzimticamente sobre otra protena plasmtica, denominada sustrato de renina o angiotensingeno, para liberar un pptido de 10 aminocidos, la angiotensina I. Tiene propiedades ligeramente

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Fig. 3-5. Esquema del sistema renina-angiotensina.

vasoconstrictoras, pero no son suficientes para causar alteraciones significativas en la funcin circulatoria. La renina persiste en la sangre entre 30 min y 1 h y permanece produciendo la formacin de angiotensina I durante todo este tiempo. Pocos segundos despus de la formacin de angiotensina I, la enzima convertidora de angiotensina escinde dos aminocidos de la molcula, dando origen a la angiotensina II, la cual permanece slo 1 a 2 min en la sangre debido a que se inactiva rpidamente por mltiples enzimas sanguneas e hsticas (tisulares) denominadas angiotensinasas. Por otro lado, la enzima convertidora de angiotensina, adems de convertir la angiotensina I a angiotensina II, cataliza la degradacin de bradicinina a productos inactivos. La angiotensina II es un vasoconstrictor extremadamente potente y tiene otros efectos adems de los que afectan a la circulacin. El sistema renina-angiotensina, a travs de su produccin de angiotensina n, genera acciones consideradas como no clsicas: estimula la proliferacin y la hiperplasia celular, activa los factores de crecimiento (como el factor de crecimiento beta, que estimula la sntesis de colgena y disminuye su degradacin) y en conjunto forma una constelacin de factores que predisponen a la glomerulosclerosis. Durante su permanencia en la sangre, la angiotensina II ejerce dos efectos principales que pueden elevar la presin arterial. El primero, la vasoconstriccin, se produce rpidamente. La constriccin arterial aumenta la resistencia perifrica, elevando as la presin arterial. La discreta constriccin de las venas hace que aumente el retorno venoso sanguneo al corazn, ayudando as a que el corazn bombee contra la presin creciente. El segundo es su accin sobre los rones para disminuir

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la excrecin de agua y electrlitos (sodio y cloro), lo que aumenta lentamente el volumen de lquido extracelular, que despus eleva la presin arterial a lo largo de un periodo de horas o das. Este efecto a largo plazo, que acta sobre el mecanismo del volumen del lquido extracelular, es incluso ms potente que el mecanismo vasoconstrictor agudo para terminar de normalizar la presin arterial. Existen dos receptores hsticos para la angiotensina II: tipo 1 y tipo 2. El tipo 1 es mediador de la vasoconstriccin, la retencin de agua y sodio, la proliferacin fibroblstica, la hipertrofia de miocitos, la activacin del sistema adrenrgico, la accin citotxica en el miocardio, la estimulacin de la produccin de radicales superxido y la alteracin de la expresin de genes. El tipo 2 es mediador de la vasodilatacin, los efectos antiproliferativos, la diferenciacin celular, la reparacin hstica (tisular), la apoptosis, la degeneracin neuronal y el desarrollo embrionario, principalmente. Renina Es producida principalmente por el aparato yuxtaglomerular del rion. Es miembro de la familia de la proteasa de aspartil y es sintetizada como una prepro-protena de 37 a 40 kd. Posee secuencias similares en los extremos terminales C y N, las cuales forman estructuras que rodean el sitio activo. Es altamente especfica para su sustrato. En seres humanos el gen que la codifica se localiza en el cromosoma Iq32, se extiende a lo largo de 12 kb y posee nueve exones y ocho intrones. Sobre la regin promotora 5' tiene secuencias para control por AMP cclico y un nmero de receptores esteroideos. El producto de la transcripcin es un cido ribonucleico mensajero de 1.5 kb. La proenzima tiene 340 aminocidos, de los cuales los primeros 43 son escindidos para dar una enzima activa. Se han descrito al menos cuatro polimorfismos de restriccin (fmdlll, Taql, Hinfl y Bgll) y una delecin (155 pb) en los exones 2 y 3; sin embargo, no se ha demostrado la asociacin de alguna de estas variantes con la falla del tratamiento nefroprotector con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Angiotensingeno El angiotensingeno de ser humano tiene un peso molecular de 50 kd. El deca-pptido angiotensina 1 se localiza en su parte terminal N; es codificada por un gen localizado en el cromosoma Iq42-q43 (cercano al gen de renina), el cual posee cinco exones y cuatro intrones y se extiende a lo largo de 13 kb. El RNA mensajero de este gen se expresa slo en el hgado y de ah es secretado al plasma. Entre las 15 variantes moleculares informadas en este gen se encuentra una en el nucletido 704, lo que origina un cambio de Met por Tre en el codn 235 (M235T) y otra localizada en el nucletido 522, lo que genera un cambio de Tre por Met en la posicin 174 de la protena (T174M). Los desrdenes en este gen se han asociado con susceptibilidad a la hipertensin y con preeclampsia. Enzima convertidora de angiotensina I La enzima convertidora de angiotensina puede encontrarse en forma de dos isoenzimas, una somtica y otra germinal. Sus dominios terminales C y N pre-

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sentan un grado de homologa del 89% y posee dos sitios catalticos dependientes de zinc. Est compuesta por 1 306 aminocidos, de los cuales 29 constituyen un pptido-seal. Su peso molecular se estima en 146.6 kd. En personas, el gen que la codifica se localiza en el cromosoma 17q23, se extiende a lo largo de 21 kb y posee 26 exones y 25 intrones. Da origen a dos transcritos, el primero en clulas endoteliales vasculares y epiteliales renales de 4.2 kb y el segundo, de 3.0 kb, en los testculos. El polimorfismo ms estudiado es la insercin/delecin (I/D) de una secuencia repetitiva de 287 pares de bases en el intrn 16. Se ha demostrado ampliamente la asociacin de este polimorfismo con la hipertensin, el infarto miocrdico, la hipertrofia ventricular izquierda, la aterosclerosis coronaria, la miocardiopata hipertrfica, la glomerulosclerosis y la nefropata diabtica. Se ha demostrado que estas formas de expresin DD, DI e II estn asociadas con la efectividad del tratamiento nefroprotector con bloqueadores beta, pero principalmente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Un estudio demostr un decremento significativo en la tasa de filtracin glomerular de pacientes diabticos tipo 2 con nefropata diabtica y tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con genotipo DD en comparacin con el observado en pacientes similares pero con genotipo ID o II. Por otro lado, se observ una correlacin significativa entre los niveles de glucemia e insulina en ayunas del polimorfismo I/D en nios con antecedentes de bajo peso al nacer. Receptor tipo 1 para angiotensina II Como ya se mencion, la angiotensina II, el producto central del sistema reni-na-angiotensina, ejerce sus efectos en el equilibrio hidroelectroltico y en la regulacin del tono vascular a travs de al menos dos subtipos de receptores farmacolgicamente distintos, el receptor de angiotensina II tipo 1 y el de tipo 2. El de tipo 1, constituido por 359 aminocidos, regula la vasoconstriccin, la liberacin de la aldosterona y la absorcin renal de sodio, as como el crecimiento celular vascular. El gen que codifica para este receptor, el gen receptor de angiotensina II tipo 1, se localiza en 3q21-q25. Contiene por lo menos cinco exones; los primeros cuatro exones constituyen secuencias 5' no traducidas y la regin codificadora est contenida en un solo exn. Se han descrito diferentes polimorfismos en este gen, uno de los cuales representa el cambio de A por C en la posicin 1 166 (A1166C) y otro es una repeticin (CA)n. Ye et al., encontraron que el alelo D del gen de la enzima convertidora de angiotensina y el alelo C1166 del gen receptor de angiotensina II tipo 1 confieren una susceptibilidad para enfermedad arterial coronaria. Asimismo, Xue et al., encontraron una asociacin del polimorfismo A1166C con hipertensin arterial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no as con nefropata diabtica o con alguna caracterstica de sndrome metablico y diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, los resultados en cuanto a la asociacin de polimorfismos de este gen con diabetes mellitus o sus complicaciones son diversos. Por ejemplo, al analizar los polimorfismos -228G/A, -1424C/ G y -521 C/T del gen receptor de angiotensina II tipo 1 en caucsicos, no se encontr ninguna asociacin

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con alguna caracterstica del sndrome metablico ni la diabetes mellitus, pero s se informa un ligero desequilibrio del ligamiento de los polimorfismos -2228G/A y +1166A/C (alelos -2228A y +1166C). Por otro lado, se ha descrito que el polimorfismo C573T del gen receptor de angiotensina II tipo 1 es un factor protector para la excrecin de albmina urinaria en la hipertensin esencial. Receptor de angiotensina II tipo 2 A diferencia del receptor de angiotensina II tipo 1, el papel del receptor de angiotensina II tipo 2 en enfermedades vasculares an no se ha definido. El gen que codifica para este receptor, el gen receptor de angiotensina II tipo 2, se localiza en Xq22-23 (Genbank AY324607). Hasta ahora se han descrito al menos quince SNP en este gen, de los cuales los polimorfismos 1675A/G y 3123C/A se han asociado con el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular en pacientes hipertensos. El polimorfismo 1675A/G se asoci con un riesgo de presentar un incremento en la presin arterial sistlica, particularmente en aquellos individuos portadores del alelo 1675A, mientras que el alelo 1675G fue protector. Asimismo, los pacientes hipertensos portadores del haplotipo 1675A/3123A presentaron un mayor riesgo para desarrollar un evento cardiovascular.
Citocromo P450

Los citocromos P450 constituyen un grupo de familias de enzimas del tipo he-motiolato localizadas en el retculo endoplsmico liso, as como en las mitocon-drias. Estas enzimas se nombran con una clave que inicia con el prefijo CYP ms un nmero arbigo de acuerdo con la familia a la que pertenecen, luego con una letra mayscula que corresponde a la subfamilia, seguida de un nmero arbigo que designa la isoforma particular. Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son los principales catalizadores de las reacciones del metabolismo de fase I en los frmacos, en que el 54% de esta actividad corresponde a la familia CYP2. A su vez, las subfamilias CYP2C y CYP2D son las enzimas principales en el metabolismo de frmacos y otras sustancias exgenas. El metabolismo de los frmacos antihipertensivos se realiza principalmente a travs de las isofor-mas CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4; sin embargo, dicho efecto puede verse modificado por el efecto inductor o inhibidor de otros frmacos, alimentos o txicos. Tambin se han encontrado diferencias marcadas en el metabolismo de los frmacos asociadas con la presencia de polimorfismos en los genes que codifican para estas isoformas. En una regin de 500 kb proximal a 10q24 se localiza un conjunto de genes de la subfamilia CYP2C. Uno de estos genes codifica para la isoforma CYP2C9, la cual participa en la oxidacin de componentes endgenos, como la progesterona y el cido araquidnico, aunque su funcin principal se ejerce en el metabolismo oxidativo de los frmacos, como el losartan y otros xenobiticos. Adems de la variante silvestre CYP2C9.1 se han descrito 11 variantes de la enzima, las cuales se derivan de SNP encontrados tanto en la regin codificadora como en la reguladora del gen. De estas variantes, al menos dos estn asociadas con la actividad metablica intrnseca reducida de la enzima; los ale-

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los CYP2C9*2 (430OT) y CYP2C9*3 (1075A>C) y el alelo silvestre CYP2C9*1 se han analizado en diferentes poblaciones. En la poblacin caucsica se ha encontrado que las frecuencias para los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 estn en el rango de 0.08 a 0.18 y de 0.03 a 0.16, respectivamente, mientras que sus frecuencias son menores en estadounidenses de origen africano. En contraste, el alelo CYP2C9*4 (1076T>C) slo se ha encontrado en un paciente epilptico de origen japons, en quien se observ que el metabolismo para fenitona estaba disminuido. Por otro lado, los alelos CYP2C9*5 (1080OG) y CYP2C9*6 (818delA) se han observado en sujetos de origen africano e hispanos, pero estuvieron ausentes o fueron extremadamente raros en caucsicos y asiticos. El gen CYP2C19 tambin forma parte del conjunto de genes de CYP2C localizados en 10q24. Este gen est constituido por aproximadamente 173 kb y codifica para una protena de 490 aminocidos cuyo peso molecular es de 55.94 kd, encargada del metabolismo del propranolol. Para la variante CYP2C19.1 se han informado tres alelos, CYP2C19*1A, CYP2C*1B (99OT; 991A>G) y CYP2C*1C (991A>G), que dan origen al fenotipo silvestre, y 16 SNP, los cuales se han relacionado con una disminucin en la actividad de CYP2C19. El metabolismo de frmacos como el propranolol, el metoprolol, el timolol y el carvedilol es llevado a cabo por la isoenzima CYP2D6, una protena de 497 aminocidos y aproximadamente 56 kd. Esta enzima es codificada por el gen CYP2D6 localizado en 22ql3.1, el cual est constituido por aproximadamente 15 kb. Se han encontrado ms de 60 SNP en este gen, muchos de ellos asociados con la disminucin o el incremento del metabolismo de frmacos antiepilpticos, antidepresivos tricclicos, neurolpticos y frmacos antiarrtmicos, as como otros sustratos, como agentes bloqueadores adrenrgicos beta. As, se demostr que los chinos portadores del alelo CYP2D6*0 mostraban un metabolismo lento para el metoprolol, lo que permiti sugerir una disminucin en la dosis farmacolgica. El gen CYP3A4 pertenece a un conjunto de genes localizados en la regin 7q21.1, se expande en una regin de 27 kb y codifica para una protena de 502 aminocidos con un peso molecular aproximado de 57 kd. Dicha protena es la encargada del metabolismo del losaran, la nifedipina, el verapamilo y el dil-tiazem, entre otros. En este gen se han informado ms de 35 SNP, algunos de ellos asociados con la disminucin en el metabolismo de frmacos. El polimorfismo -290A>G (CYP3A4-V) localizado en el promotor del gen CYP3A4 se encuentra con mayor frecuencia en estadounidenses de origen africano (55%) y en menor proporcin en hispanos (9%) y caucsicos (4%), mientras que no se encontr en estadounidense de origen asitico. Se ha descrito que los portadores del alelo G presentan una disminucin del 30% del ndice metablico heptico, aunque los estudios in vitro no revelaron ningn efecto sobre la expresin de la enzima.
APLICACIONES DEL ESTUDIO DE POLIMORFISMOS DEL DNA

El estudio de los polimorfismos que tienen una contribucin mnima o leve a la susceptibilidad frente a ciertos procesos patolgicos posee inters mdico, especialmente en la prevencin de enfermedades complejas.

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Los polimorfismos que tienen una participacin directa en la aparicin de un fenotipo patolgico son evidentemente aplicables para el diagnstico, lo mismo que para el estudio de los mecanismos moleculares de la enfermedad (patologa molecular). As, la reduccin de la resistencia a la insulina o el mejoramiento de la secrecin defectuosa de la insulina mediada por glucosa pueden retrasar o prevenir la progresin a diabetes mellitus tipo 2. De esta forma, la deteccin de sujetos con resistencia a la insulina asociada con factores de riesgo adicionales, como los de ndole gentica, permite reconocer un riesgo incrementado para desarrollar diabetes mellitus tipo 2. De acuerdo con todo lo anterior y en apego al concepto de que la diabetes mellitus es una entidad multifactorial, el diagnstico precoz de esta enfermedad involucrara la definicin de marcadores tanto clnicos como bioqumicos y gentico-moleculares que permitan identificar a sujetos de riesgo, as como la posible aparicin de complicaciones en aquellos que ya la desarrollaron. Todo esto debe llevar al establecimiento de un algoritmo diagnstico que redunde en la reduccin de los altos ndices de morbimortalidad por diabetes mellitus tipo 2. BIBLIOGRAFA
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SECCIN II

Bases para el diagnstico

Contenido
4. Gentica de la diabetes mellitus 5. Etiopatogenia, cuadro cltnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 6. Patogenia, cuadro cltnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

Gentica de la diabetes mellitus

Jos Snchez Corona Diana Garca Cruz Alejandro Bravo Cullar

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La clasificacin de la diabetes mellitus (DM) en idioptica y diabetes o intolerancia a la glucosa relacionada con sndromes de etiologa gentica y otras alteraciones, resulta de utilidad porque la mayor parte de los casos de DM pertenece a la primera categora. La variante idioptica se subdivide en dependiente de insulina o tipo 1, no dependiente de insulina o tipo 2 (de inicio en el adulto), gestacional y asociada con otros desrdenes mdicos. En cuanto a la diabetes que se vincula con sndromes genticos, si bien no se comprende en todos los casos, los riesgos de recurrencia se establecen mejor por la forma de herencia de esos sndromes. De acuerdo con las causas de la diabetes mellitus, la American Diabetes Association (ADA) recientemente public nuevos criterios diagnsticos. El Comit de la ADA recomienda usar la denominacin tipo 1A para la diabetes mediada por procesos inmunitarios con destruccin de los islotes de las clulas beta pancreticas y la denominacin tipo IB para la que no es mediada por procesos inmunitarios y se acompaa de una grave deficiencia de insulina. Alrededor de 90% de los nios de raza blanca presentan diabetes mellitus tipo 1A, mientras que el 50% de los nios de origen hispnico o negro no presentan todas las caractersticas de la diabetes mellitus tipo 1A, como son la ausencia de autoanticuerpos antiislotes o alelos del complejo mayor de histocompatibilidad de alto riesgo.
ESTUDIOS GENTICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

La hiptesis de que la diabetes mellitus es un trastorno hereditario se apoya en los antecedentes familiares. Un mtodo para investigar la agregacin familiar es comparar la prevalencia de diabetes en parientes especficos de individuos afectados con los parientes de controles no diabticos por medio de distintos marcadores, como pruebas de tolerancia a la glucosa oral o intravenosa e inducida por cortisona, mostrando que la prevalencia es ms alta entre los parientes de diabticos (usualmente entre 10 y 30% para los padres o parientes
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Seccin Il-Bases para el diagnstico

cercanos) en comparacin con una prevalencia de hasta el 6% en los parientes de individuos no diabticos. Los estudios en gemelos confirman la importancia de los factores genticos en la etiologa de la diabetes. Como los gemelos monocigticos comparten todos los genes, se espera una concordancia mayor en aquellas alteraciones de etiologa puramente gentica, mientras que los dicigticos, al compartir la mitad de sus genes, presentan concordancia equivalente a la de los hermanos. La concordancia para la diabetes mellitus tipo 1A es de aproximadamente 50% para los gemelos monocigticos, lo cual sugiere que depende tanto de factores ambientales como genticos, pues el riesgo para los parientes en primer grado es de 5%. La concordancia entre diabetes mellitus tipos 1 y 2 es muy diferente.
HETEROGENEIDAD GENTICA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Las evidencias clnicas y genticas permiten identificar a la diabetes tipos 1 y 2 como dos grupos distintos (cuadro 4-1), segn se desprende de estudios en gemelos y fisiolgicos. Adems, los estudios inmunolgicos permiten determinar la importancia de estos mecanismos en la etiologa de la diabetes tipo 1, lo que no ocurre para la tipo 2. El descubrimiento de la inmunidad mediada por clulas organoespecficas de los islotes pancreticos, as como la demostracin de los anticuerpos contra las clulas beta de estos mismos islotes, permiti poner de manifiesto un mecanismo autoinmunitario en la patogenia de la diabetes dependiente de insulina. En un principio, estos mecanismos solamente se detectaron en diabticos dependientes de insulina con una enfermedad endocrina autoinmunitaria coexistente, si bien poco despus se identificaron en diabticos juveniles (60 a 80%). Los estudios de anticuerpos anticlulas de los islotes apoyan la distincin entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, ya que los autoanticuerpos estuvieron presentes en 30 a 40% en el primer grupo y slo en 5 a 8% en el ltimo. Los principales determinantes genticos en la diabetes mellitus tipo 1A se hallan en el complejo mayor de histocompatibilidad, con mltiples polimorfismos de varios loci gnicos. La asociacin de los antgenos HLA ha permitido establecer las diferencias etiolgicas entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, encontrando que alrededor del 95% de los pacientes con tipo 1 tienen DR3, DR4 o ambos. En cuanto a los haplotipos para este tipo de diabetes, cabe decir que ms del 90% de los pacientes presentan ya sea el haplotipo DR3, DQ2 (DQ2 = DQAl*0501, BDQl*0201) o el haplotipo DR4, DQ8 (DQ8 = DQAl*0301, DQBl*0302) y uno u otro de estos haplotipos se encuentran en 40 a 50% de la poblacin de raza blanca. Sin embargo, en la diabetes mellitus tipo 1 A, entre 30 y 50% de los pacientes son heterocigotos para DR3, DQ2/DR4, DQ8 comparados con el 2.4% de la poblacin general. La presencia de heterocigotos DR3/DR4 es mayor en pacientes que presentan la enfermedad antes de los cin-co aos de edad (50%) y ms baja en adultos con diabetes mellitus tipo 1A. Los estudios epidemiolgicos describen que los individuos que portan el haplotipo DR4/DQ8 y DR3/DQ2 presentan la mayor predisposicin a la diabetes mellitus tipo 1 cuyo componente inmunolgico es conocido. Es interesante que muchos de los pacientes no dependientes de insulina, aun positivos a anticuer-

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

pos, evolucionen con el tiempo a dependientes de insulina. Ellos tienen una respuesta plana de insulina a la carga de glucosa y tambin presentan los ant-genos DR3 y DR4; esto sugiere que desde la perspectiva etiolgica, dichos casos pertenecen a la categora dependiente de insulina. Los estudios inmuno-lgicos permiten separar las alteraciones (juvenil o adulto) y combinar otras (dependientes de insulina y no dependientes de insulina).
DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y DIFICULTADES EN EL ANLISIS GENTICO

El descubrimiento de la asociacin de los antgenos HLA con la diabetes mellitus tipo 1 hizo suponer que la utilizacin de esa asociacin en estudios apropiados podra dejar claro el mecanismo gentico. Sin embargo, si bien es cierto que las asociaciones con HLA prueban ser una herramienta til en la investigacin del mecanismo gentico y su patogenia y aunque se ha identificado la regin gentica que confiere la principal susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1, el modo de herencia an es motivo de controversia, ya que se proponen diferentes formas de herencia. Existen muchos factores que confunden los intentos para analizar la gentica de la diabetes mellitus tipo 1, como la penetrancia reducida, la confusin de ligamiento y asociacin y la heterogeneidad en esta patologa. La penetrancia reducida indica que lo que se hereda en la diabetes mellitus tipo 1 es la susceptibilidad a la enfermedad; se requieren otros factores, presumiblemente ambientales, para convertir esta susceptibilidad en un cuadro clnico. La nica estimacin es la concordancia en gemelos y la mejor estimacin es quiz que un tercio de las personas con los genes para diabetes mellitus tipo 1 desarrollar la enfermedad clnica. Otro problema es la probable asociacin de HLA con la diabetes mellitus tipo 1 tanto en la poblacin como en familias, entendindose por asociacin la presencia de dos o ms caractersticas fenotpicas en miembros de una familia, ms all de lo que se espera al azar. Si la enfermedad ocurre con ms frecuencia en un alelo particular de un locus gentico bien definido, entonces el rasgo con determinacin gentica usualmente se considera importante en la patogenia de la enfermedad. Por ligamiento se entiende un fenmeno diferente, las posiciones relativas de los loci gnicos en el mapa cromosmico, es decir, si dos genes estn ligados (localizados cerca uno del otro en el mismo cromosoma), tienden a acompaarse uno al otro en la meiosis y entonces se segregan juntos de manera vertical en el rbol genealgico. Sin embargo, en razn del entrecruzamiento o recombinacin durante la meiosis, los alelos especficos en loci ligados no se asociarn con la enfermedad a travs de la poblacin. La asociacin por lo general conlleva cierta relacin etiolgica entre el alelo marcado y la enfermedad; por ejemplo, la asociacin entre el grupo sanguneo O y las lceras duodenales. Por lo tanto, el ligamiento es casi siempre un fenmeno que sucede dentro de familias y no a travs de poblaciones, mientras que la asociacin es un fenmeno de poblaciones y no de familias. Sin embargo, lo que sucede con la regin HLA es totalmente diferente, ya que los alelos en varios loci de HLA estn en "desequilibrio de ligamiento". La explicacin ms simple para entender el desequilibrio de ligamiento es que las fuer-

4-Gentica de la diabetes mellitus

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zas selectivas tienden a discriminar y, por lo tanto, retienen ciertas combinaciones ventajosas de antgenos.
MODOS DE HERENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Algunos proponen que la susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo 1 se transmite en diferentes formas de herencia; se basan sobre todo en estudios de antgenos HLA en la poblacin y en estudios de haplotipos HLA en familias. La asociacin de diabetes mellitus tipo 1 involucra dos antgenos, HLADR3 y DR4, presentes en alrededor del 95% de los casos. Sin embargo, dichos antgenos no son patognomnicos de la DM tipo 1; aunque la mitad de la poblacin estadounidense tiene uno u otro y 1 a 3% posee ambos, alrededor de 0.5% de los individuos desarrollan diabetes mellitus tipo 1. La posibilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 aumenta en 12 a 24% si uno de los hermanos la presenta con HLA-DR3-DR4. Actualmente se sabe que la regin HLA clase II consta de por lo menos tres loci gnicos: DR, DQ y DP, los cuales codifican una glucoprotena algo diferente que consiste en dos cadenas peptdicas a y p. En las poblaciones caucsicas, el locus con susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 1 fue el DQ con el alelo DQ 1*0302, presentando un riesgo ms alto. En pacientes estadounidenses de origen mexicano con diabetes mellitus tipo 1 fueron los alelos DR 1*0402-DQ 1*0302. Por otra parte, los alelos DQ l*0411-DQ 1*0302 (haplotipos de nativos estadounidenses) protegen contra la diabetes mellitus tipo 1. En poblaciones caucsicas y mexicanas de origen estadounidense, el locus DPI participa en la susceptibilidad a diabetes mellitus tipo 1 y muchos loci de la clase II estn incluidos en la susceptibilidad a la variante tipo 1 con asociaciones tanto a las regiones DQ, DQ, DP y DR; sin embargo, todava no est claro si estos genes causan riesgo de diabetes mellitus tipo 1. Existen al menos dos formas de susceptibilidad a diabetes mellitus tipo 1: la asociada con DR3 y la asociada con DR4. Esta ltima parece actuar de manera autosmica dominante. La forma DR3 (forma autoinmunitaria) se caracteriza por una persistencia de anticuerpos de clulas de los islotes pancreticos e inmunidad mediada por alelos antipancreticos, as como una prdida relativa a la respuesta de los anticuerpos a la insulina exgena y una edad de aparicin en adultos. La otra forma es la asociada con DR4, la cual presenta un incremento en la respuesta de los anticuerpos a la insulina exgena, inmunogenicidad a la insulina y una edad de aparicin ms temprana; tambin puede presentar estacionalidad, as como relacin con infecciones virales. Tambin se ha observado un aumento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 entre descendientes de varones afectados en comparacin con las mujeres afectadas y se encontr que los padres con el alelo DR4 tienen mayores probabilidades de transmitir este alelo a sus hijos diabticos o no diabticos que las madres con este mismo alelo. En estudios de frecuencia de genotipos en probandos caucsicos con diabetes mellitus tipo 1, la transmisin de padres afectados a hijos afectados indica que el alelo DR3 predispone a una forma "parecida a la recesiva", el DR4 a una forma "parecida a la dominante" o "intermedia" y un efecto sinrgico con los dos tipos HLA, pues DR2 da un efecto

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

protector y DR5 uno levemente protector; DR1 y DRw8 dan efectos predisponentes y DR3 y DR4 francamente predisponentes. Sin embargo, la susceptibilidad para diabetes se define mejor con la combinacin de alelos HLA-DR y HLA-DQ. En estudios de susceptibilidad que analizaron los alelos HLA-DQ se observ que HLA-DQwl.2 era protector, encontrndose en slo el 2.3% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en comparacin con 36.4% de los pacientes controles. Este efecto tena una "proteccin dominante" sin importar que otro alelo estuviera presente. Por otra parte, HLA-DQw8 incrementa el riesgo para diabetes mellitus tipo 2 con un efecto de "susceptibilidad dominante". Cuando los alelos DR y DQ se expresan especficamente de manera autosmica dominante, pueden proteger de la diabetes mellitus tipo 1A. La molcula protectora ms comn es DQAl*0102, DQBl*0602, la cual est presente en el 20% de poblacin control, mientras que slo est presente en el 1% de los nios con diabetes mellitus tipo 1A. Tambin son tiles los estudios de deteccin para cualquiera de los siguientes marcadores inmunolgicos: anticuerpos de las clulas de los islotes, autoanticuerpos de microinsulina, autoanticuerpos GAD6 y autoanticuerpos ICA512. Las pruebas de deteccin de cualquiera de los tres anticuerpos garantiza que se detecten todos los individuos positivos a los anticuerpos mltiples.
GENES NO-HLA Y DIABETES MELLITUS TIPO 1

Se ha identificado un segundo locus para la diabetes mellitus tipo 1; se encuentra cerca del gen de la insulina, en el brazo corto del cromosoma 11. La aplicacin de la metodologa reciente, como la prueba de la distorsin de la transmisin, ha apoyado su participacin en la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1. Debido al carcter heterogneo, polignico, o ambos, de la enfermedad, tambin se ha relacionado con una veintena de loci que no pertenecen al complejo mayor de histocompatibilidad. Actualmente se considera que slo un loci ha sido bien identificado (en el cromosoma Ilp5.5), el cual contribuye aproximadamente con el 10% de la agregacin familiar de la diabetes mellitus tipo 1A. Esta es una regin polimrfica del gen de la insulina descubierta en 1984 como resultado de la presencia de un nmero variable de repeticiones en tndem cerca de la regin reguladora 5'. Se ha propuesto que los loci que estn arriba y abajo del gen de la insulina pueden estar involucrados y los estudios sugieren que esta regin 5' de repeticiones en tndem de nmero variable (variable number tndem repeats, VNTR) es la causante, pero todava no est claro si tal regin acta sobre la regulacin del gen de la insulina o influyen otros loci. En su forma larga (< 100 repeticiones clase III) se asocia con proteccin para la diabetes. En algunas poblaciones se ha asociado otro locus con la diabetes mellitus tipo 1A, el IDMM12 en el cromosoma 2q33 con polimorfismos del antgeno 4 (CTLA-4) asociado con los linfocitos T citotxicos. Se han localizado otras regiones de genes candidatos, como los loci en el cromosoma 15q26 (DMIDM3), cromosoma Ilql3 cerca del locus del factor 3 de crecimiento del fibroblasto (DMID4), cromosoma 6q (DMID5 y DMID8) y cromosoma 2q31 cerca de HOXD8 (DMID7). Se han sugerido alrededor de 10 loci

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en otras regiones cromosomicas 18q, 3q, 4q y 13q; sin embargo an no se han identificado los genes causales. Asimismo, an queda por investigarse la posibilidad de que exista un efecto aditivo en el caso de HLA y la regin del gen de la insulina, o bien que haya interacciones sinergistas. En modelos animales de diabetes tambin se apoya la importancia de los genes no-HLA en la susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 1; el ratn con diabetes que no se deriva de obesidad (non obese diabetes, NOD) es el mejor modelo de diabetes mellitus tipo 1, principalmente por su similitud con el ser humano, ya que presenta una insulitis parecida a la de las personas, as como un gen de susceptibilidad (Iddl), que ha mostrado estar directamente ligado con el complejo mayor de histocompatibilidad murino. Otras evidencias que apoyan lo anterior son la homologa en la secuencia del gen NOD I-A (Iddl) y el alelo humano HLA-DQBl*0302. Adems, se han localizado alrededor de 14 genes que estn involucrados en el desarrollo de la insulitis y la diabetes mellitus tipo 1 en el ratn con diabetes que no se deriva de la obesidad. Por otra parte, algunos loci pueden causar no slo susceptibilidad o proteccin para desarrollar diabetes mellitus tipo 1, sino que tambin podran estarse llevando a cabo interacciones epistsicas; algunos datos sugieren que ciertos loci actan de manera independiente y otros por epistasis. Por ejemplo, aunque en un estudio se ha descrito al gen de la regin 5' de la insulina como de riesgo para los individuos HLA-DR4, estudios posteriores sugieren que esta regin acta independiente del HLA. Se ha asociado un incremento del riesgo en individuos HLA-DR3 y el alotipo Glm(2) (cadena pesada de inmunoglobulina), as como con G3m(5) e individuos HLA-DR4. Tales interacciones son ms complejas, como en los alotipos Gm y RFLP del receptor de cadena |3 de las clulas T en la diabetes mellitus tipo 1. En un estudio en japoneses se describi recientemente un nuevo subtipo de diabetes mellitus tipo 1, de aparicin ms rpida y ausencia de anticuerpos relacionados con la diabetes. Se sugiere que un rotavirus, activado por la tripsina que produce el pncreas exocrino, invade los islotes en cultivo de tejidos, causa una infeccin silenciosa (imperceptible) y conduce a la prdida de clulas beta mediada por clulas T antes que puedan desarrollarse los anticuerpos anticlulas de los islotes.
MODELOS ANIMALES

Los ratones NOD y las ratas BB (biobreeding) parecen modelos excelentes de la diabetes mellitus tipo 1 autoinmunitaria. Se sugiere que los genes clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y los linfocitos T son importantes en la patogenia de la destruccin celular de los islotes. Efectivamente, los linfocitos T activados de ratas BB con diabetes aguda pueden transferir diabetes a otros animales. Recientemente, en estudios de la descendencia de madres NOD deficientes de clulas B (para eliminar la transmisin de inmunoglobuli-nas maternas), se observ que los anticuerpos prevenan la aparicin de diabetes en ratones NOD. El trabajo con ratones transgnicos ha permitido el estudio de los principales autoantgenos implicados en la etiologa de esta enfermedad; los principales

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son la insulina, la descarboxilasa de cido glutmico-65, la protena de choque trmico 60 y la carboxipeptidasa H e IA-2 entre otros. Insulina Las respuestas de clulas T contra la preinsulina y la proinsulina dependen del polimorfismo del locus HLA-DQ (2) y se cree que la susceptibilidad o proteccin asociada con DQ8 y DQ6 depende de la naturaleza de la respuesta de la clula T y de los epitopos reconocidos. Tanto en la molcula de preinsulina como en la molcula de proinsulina, el epitopo inmunognico ms importante reconocido en el contexto HLA-DR4 es DRB*0401. Como en condiciones normales este epitopo es destruido durante la generacin de la molcula madura de la insulina, los autores sugieren que sta es la causa de la respuesta poco frecuente de las clulas T contra dicha hormona en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Descarboxilasa del cido glutmico-65 Se ha descrito tanto en individuos como en ratones NOD (modelo animal de la diabetes mellitus humana tipo 1), en respuestas de clulas T y en anticuerpos contra descarboxilasa del cido glutmico-65. Los esfuerzos recientes para caracterizar epitopos humanos de la descarboxilasa del cido glutmico-65 en el contexto de HLA-DQ8, ya sea en presencia o ausencia de molculas CD4 de seres humanos, han revelado que los pptidos 521 a 535 y 509 a 519 de la descarboxilasa del cido glutmico-65 inducen una respuesta de las clulas T en ratones transgnicos HLA-DQ8, a pesar de la baja afinidad de su unin. Sin embargo, estos resultados, aunque interesantes, resultan cuestionables, ya que los ratones empleados en el estudio no eran deficientes para molculas endgenas del complejo mayor de histocompatibilidad (I-Ab+). Tambin se han visto alteraciones en el reconocimiento y procesamiento de la descarboxilasa del cido glutmico-65 en ratones que tienen dos genes del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (DR3/DQ8). As, es posible sealar que la presencia de dos molculas clase II puede afectar seriamente la respuesta de las clulas T a pptidos humanos de descarboxilasa del cido glutmico-65, ya sea complementando o suprimiendo los epitopos reconocidos por los alelos individuales. Adems, ocurre una manifestacin autoinmunita-ria temprana debido a las interacciones epistsicas.
FACTORES AMBIENTALES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Los datos en gemelos monocigticos con una concordancia de diabetes mellitus de aproximadamente 20 a 40%, indican la participacin de factores ambientales en la etiologa de la diabetes mellitus tipo 1. Se trata de los agentes ambientales que llegan a funcionar como iniciadores (virus o sustancias qumicas), o alternativamente como factores precipitantes, para convertir a la diabetes preclnica en una enfermedad clnica en sujetos con susceptibilidad gentica.

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Por otra parte, es bien conocida la evidencia de agentes virales en algunos informes, en los que algunos sujetos desarrollaron diabetes de manera consecutiva a un episodio infeccioso. Los estudios comparativos de ttulos de anticuerpos virales y bacterianos en diabticos tipo I y controles no diabticos muestran una evidencia limitada con respecto a la participacin de agentes infecciosos (parotiditis). Algunos autores no encontraron evidencia de aumento de ttulos para virus coxsackie B en casos de diabetes de aparicin reciente, pero otros sugieren que los ttulos de coxsackie B y B4 son bajos en la diabetes mellitus tipo 1. Estudios ms recientes utilizaron las tcnicas moleculares para detectar la prevalencia del DNA viral. Los genes de citomegalovirus (CMV) integrados al genoma humano se detectaron por hibridacin molecular con una sonda de CMV especfica para personas, la cual fue positiva en 22% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en comparacin con 2.6% de los controles. Parece que la infeccin persistente por CMV es fundamental en la patogenia de algunos casos de diabetes mellitus tipo 1, ya que parece haber una relacin muy estrecha entre el gen del CMV y los anticuerpos anticlulas de los islotes. Se han encontrado antgenos especficos para coxsackie B en los islotes de Langerhans y el virus coxsackie B4 se aisl en un paciente con aparicin aguda de diabetes mellitus tipo 1. Los virus que pueden infectar las clulas pancreticas beta in vitro son grupos de virus coxsackie B, rubola y CMV, los cuales quiz produzcan cambios patolgicos in vivo en las clulas beta. De hecho, los mejores modelos humanos de agentes infecciosos que causan diabetes provienen de pacientes con rubola congnita y de series de estudios en la poblacin infantil con infecciones virales, quienes subsecuentemente desarrollaron diabetes mellitus tipo 1. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 y de otras enfermedades autoinmunitarias aumenta en nios y adultos jvenes con rubola congnita. Los casos de rubola congnita con diabetes mellitus tipo 1 tienen una frecuencia aumentada de HLA-DR3 y DR4, as como disminucin de HLA-DR2. Se sabe que agentes qumicos tambin pueden causar diabetes mellitus tipo 1 tanto en animales como en seres humanos. La estreptozocina y el aloxn son agentes diabetgenos en la rata, aunque todava se desconoce la manera en que se produce la toxicidad; en personas se consideran diabetgenos el raticida N-3-piridilmetil-N'-nitrofenilurea (RH-787; Vacor) y la estreptozocina. La documentacin de que anticuerpos elevados contra las protenas de la leche de vaca al cambiar por sta la alimentacin al seno materno en nios con diabetes mellitus tipo 1, apoya la hiptesis de inicio de un dao celular a travs de este mimetismo molecular.
ASESORAMIENTO GENTICO EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Las recomendaciones para el asesoramiento gentico se basan en riesgos de recurrencia empricos; esto es, los riesgos de recurrencia reales vistos en grandes series de pacientes. El riesgo de recurrencia del hermano de un diabtico tipo 1 es de 5 a 10% y el riesgo para su descendencia de 2 a 5%. La descendencia de padres con diabetes mellitus tipo 1 tendr un riesgo de 4 a 6%, mientras que si existe el antecedente slo en la madre, el riesgo ser de 2 a 3%. Aquellos hermanos que

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comparten ambos haplotipos tienen un riesgo mayor, en especial si el caso ndice tiene tanto DR-3 como DR-4. DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y EMBARAZO Los descendientes de madres con diabetes mellitus tipo 1 tienen un riesgo mayor de sufrir anomalas congnitas; mientras en la poblacin general es de 2 a 3%, en ellos es de a 6 a 10%. Las malformaciones incluyen los sistemas esqueltico, renal, cardiaco y nervioso central; las de mayor riesgo relativo son la regresin caudal, la agenesia renal, la transposicin de grandes vasos, los defectos de los tabiques interventricular e interauricular, la transposicin cardiaca, la hipoplasia femoral focal con facies inusual y los defectos de cierre del tubo neural (anencefalia, mielomeningocele). Por otra parte, los niveles elevados de hemoglobina glucosilada (HbAIc) estn asociados con un riesgo alto de malformaciones y el control de la glucosa antes de la concepcin disminuye de manera significativa la incidencia de malformaciones congnitas. Con base en lo anterior se recomiendan pruebas de diagnstico prenatal durante el segundo trimestre del embarazo, sonografa, ecocardiografa fetal (entre las 18 y 22 semanas de gestacin) y las determinaciones de fetoprotena alfa con el fin de descartar defectos de cierre del tubo neural. DESRDENES AUTOINMUNITARIOS ASOCIADOS CON DIABETES MELLITUS Enfermedad celiaca Aproximadamente uno de cada 10 pacientes con diabetes mellitus tipo 1A expresan autoanticuerpos IgA contra la transglutaminasa (TGA). En ms de la mitad de estos individuos se detecta la enfermedad celiaca en la biopsia intestinal. Tambin existe una alta prevalencia de autoanticuerpos contra TGA en los parientes en primer grado de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1A que no estn directamente asociados con autoanticuerpos contra los islotes pancreticos. Enfermedad de Addison En Estados Unidos esta enfermedad se presenta aproximadamente en uno de cada 10 000 individuos. Uno de cada 50 individuos con diabetes mellitus tipo 1A presenta autoanticuerpos contra hidroxilasa-21, de manera que cerca de uno de cada cuatro de estos pacientes progresa a enfermedad de Addison. Enfermedad tiroidea En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la prevalencia de la peroxidasa tiroidea es de 22%. La prevalencia de anticuerpos antitiroideos es alta y su presencia puede ser asintomtica por aos. Algunos grupos recomiendan la determinacin de la hormona estimulante del tiroides una vez al ao para vigilar la aparicin de diabetes tipo 1.

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Anemia perniciosa La prevalencia de autoanticuerpos parietales es del 18% en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Estos autoanticuerpos pueden ser los causantes de la disminucin de la secrecin de cido gstrico como resultado de la atrofia inducida por los autoanticuerpos. Vitligo Esta enfermedad tambin se relaciona con diabetes mellitus tipo 1, al igual que otras enfermedades autoinmunitarias. Alergia y resistencia a la insulina Todos los pacientes tratados con insulina subcutnea, incluida la insulina humana, producen autoanticuerpos contra ella y pueden desarrollar algunas reacciones alrgicas. Los niveles extremadamente elevados de estos anticuerpos (> 0.2 micromolar o 30 000 microunidades/ml) por encima de la capacidad de unin de la insulina (los niveles circulantes de insulina son de 5 a 500 microunidades/ml) se asocian con resistencia a la hormona. Factores ambientales A pesar de que durante mucho tiempo se han buscado agentes ambientales, slo la infeccin congnita de la rubola se ha asociado concluyentcmente con la enfermedad. Sin embargo, cabe destacar que se han informado otras causas como posibles factores de riesgo; as pues, por una parte se menciona el consumo de leche de vaca, los enterovirus y la vitamina D y por otra parte, en algunos pacientes con otras afecciones autoinmunitarias, se han informado autoanticuerpos contra los islotes beta del pncreas en aquellos que han recibido tratamiento con interfern alfa. Anticuerpos y prediccin Actualmente es posible predecir el desarrollo de la diabetes tipo 1A con una certeza razonable. Esto es posible sobre todo en los parientes que desarrollan la enfermedad. La expresin de dos o ms autoanticuerpos (descarboxilasa de cido glutmico-65, IA-2, o autoanticuerpos antiinsulina) tiene valor de prediccin para la descarboxilasa de cido glutmico-65 tipo 1A, excediendo el 90% entre los parientes de los pacientes con diabetes tipo 1; por el contrario, la presencia de un solo autoanticuerpo resulta en un riesgo de tan slo el 20 por ciento. SNDROMES GENTICOS ASOCIADOS CON LA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Existen alrededor de 70 alteraciones genticas entre cuyas manifestaciones figura la intolerancia a la glucosa, adems de la gran variedad de mecanismos

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patogenticos que pueden ocasionarla. Oscilan desde una deficiencia absoluta de insulina, insulinopenia, deficiencias en la interaccin de la insulina y su receptor y resistencia relativa a la insulina en los sndromes hereditarios que cursan con obesidad. Dichas alteraciones pueden subdividirse en formas recesivas y dominantes y en formas no genticas. Existe otra variedad de sndromes que se caracterizan por una marcada resistencia a la insulina, cuya fisiopatologa se defini por estudios del receptor de la insulina y su interaccin. De esta forma, las alteraciones se clasifican en algunos de los tres grupos: 1) disminucin en el nmero de receptores, 2) disminucin de la afinidad al receptor y 3) antagonistas humorales al receptor.
DIABETES MELLITUS TIPO 2

La diabetes mellitus tipo 2 es reconocida fenotpica y genotpicamente como un desorden heterogneo que se expresa de diferentes maneras, con una etiologa que permanece pobremente explicada en el 75 al 85% de los casos. Entre los hechos que confirman la multifactorialidad de la etiologa y la contribucin de genes en la anormalidad de la tolerancia a la glucosa se observan la resistencia a la insulina, la secrecin de insulina y el ndice de masa corporal, los cuales presentan una herencia de 26, 50 y 80%, respectivamente. Para varios autores existe consenso de que las alteraciones en la secrecin de insulina constituyen el principal factor de predisposicin a la diabetes mellitus tipo 2; asimismo, la resistencia a la insulina tambin es un factor de predisposicin, pero de menor importancia. Otra caracterstica importante en relacin con diferentes genes diabetgenos y de susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 2 es que su prevalencia vara con la poblacin; por ejemplo, 50% en la poblacin pime, < 2% en China y 8.2% en Mxico. Se han efectuado algunos estudios para investigar la asociacin del complejo mayor de histocompatibilidad y la diabetes mellitus tipo 2. A este respecto se puede mencionar que HLA-DQ7 se asocia con la resistencia a la insulina en la poblacin estadounidense de origen africano, lo cual indica un desequilibrio de unin con el locus HLA-DQ. Por otra parte, quienes padecen diabetes mellitus gestacional presentan un incremento en la frecuencia de HLA-A33, DR2 y DR9. De esta manera, las pacientes que llegan a desarrollarla tienen una frecuencia significativamente mayor de HLA-B41, DR2 y una frecuencia ms baja de DR1 y DR6 que los controles. Recientemente, el grupo de Gorodesky en la poblacin mestiza mexicana encontr una frecuencia significativamente menor de los loci DRB 1*0403 y DRBl*0701 en personas no diabticas con antecedentes familiares de diabetes. Los autores remarcan la importancia de que estos alelos se asocian con la proteccin contra la diabetes mellitus tipo 2 cuando muestran cido glutmico en la posicin 74, como previamente se haba mostrado en la proteccin contra la diabetes mellitus tipo 1. El anlisis de los factores que intervienen en la funcin de la insulina permite concluir que existen diferentes pasos donde la liberacin de sta, as como el ejercicio de su funcin, pueden modificarse (cuadro 4-1).

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Si se atienden los hallazgos bioqumicos que definen a la diabetes mellitus tipo 2, entre los que destacan la resistencia a la insulina o las concentraciones reducidas de la misma, se pueden presumir los mecanismos implicados en cada una de las dos condiciones. Elementos que sugieren la participacin gentica Existen muchos estudios y hallazgos que permiten concluir la participacin de factores genticos en el desarrollo de la diabetes mellitus 2. Tal vez el ms importante es la concordancia en gemelos monocigticos, la que casi es completa. Sin embargo, las diferencias encontradas en estudios poblacionales, especialmente cuando se contrastan etnias, permiten sugerir que estas diferencias tambin son genticamente determinadas. La mayor evidencia de las bases genticas de la diabetes mellitus es la transmisin familiar en un tipo particular de diabetes mellitus, la denominada diabetes juvenil de inicio en la madurez (maturity-onset diabetes ofthe young, MODY), que fue claramente identificada como un subtipo autosmico dominante de diabetes mellitus no dependiente de insulina y en la cual se conocen diferentes loci, tanto ligados al gen autosmico dominante en el cromosoma 20, como con el gen de la gluco-cinasa en el cromosoma 7 (la cual causa la mayor parte de casos de MODY), y otro en el cromosoma 12. Gen de insulina Existen mutaciones en el gen de la insulina cuyo efecto se traduce en una insulina anormal, con actividad biolgica reducida. Las mutaciones que dan origen a dicha alteracin son principalmente puntuales. Los pacientes portadores de estas mutaciones, que se heredan en forma autosmica dominante, se caracterizan por un inicio en la edad adulta, con hipoglucemia, hiperinsulinemia, niveles normales de pptido C y respuesta normal a la insulina exgena. Hay tres mutaciones de sentido equivocado que dan lugar a insulinas mu-tadas, las cuales son un buen ejemplo de estas mutaciones puntuales en el gen de la insulina. Insulina Chicago, en la cual existe una sustitucin de fenilalanina por leucina en la posicin 25 de la cadena beta. Insulina Los Angeles, tambin en la cadena beta pero en la posicin 24 y la sustitucin es de fenilalanina por serina. Insulina Wakayama, que se caracteriza por una sustitucin de valina por leucina pero en la posicin 3 de la cadena alfa. Otras mutaciones descritas involucran el sitio de hidrlisis del pptido C, por lo que ste no puede ser procesado a insulina. Los pacientes con esta alteracin muestran hiperinsulinemia. En estudios poblacionales se ha demostrado que estas mutaciones representan slo el 0.5% en la diabetes mellitus no dependiente de insulina. Existen otras variaciones en la secuencia de nucletidos denominadas polimorfismos que no repercuten en la funcin del producto del gen. En particular en la regin adyacente al extremo 5' del gen de la insulina se han descrito

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unos polimorfismos denominados repeticiones en tndem de nmero variable, aunque su asociacin con diabetes mellitus no dependiente de insulina permanece en controversia debido a los resultados positivos con los alelos clase 3 y negativos en otras poblaciones. Gen receptor de insulina El receptor de insulina es una protena transmembrana con dos subunidades alfa y dos beta, codificadas ambas por un mismo gen localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (pl3.2-pl3.3). Puesto que la diabetes mellitus no dependiente de insulina a menudo cursa con una resistencia perifrica a la hormona, que parece ser el defecto inicial en el desarrollo de sta, resulta un gen muy atractivo para su estudio y relacin de sus lesiones moleculares con la DM no dependiente de insulina. Las mutaciones del gen, que se heredan de manera autosmica recesiva, causan tres entidades que se caracterizan por su resistencia a la insulina (debido a que modifican el sitio de unin en el receptor de la insulina) e incluyen lepracaunismo, sndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes hipertrfica y resistencia a la insulina tipo A. Se ha descrito que entre el 0.1 y el 1% de la poblacin es heterocigota para este tipo de mutaciones. Al igual que en el gen de insulina, ste tambin presenta polimorfismos, y aquellos de longitud obtenidos por enzimas de restriccin (RFLP) han sido particularmente estudiados en relacin con la diabetes mellitus no dependiente de insulina. Los resultados fueron positivos en la poblacin hispana, estadounidense de origen africano y china, pero negativos en la poblacin caucsica. Protenas transportadoras de glucosa Los transportadores de glucosa (glucose tmnsporters, GLUT) son una familia de protenas cuya funcin consiste en facilitar el transporte de la glucosa a travs de la membrana celular. Cada protena transportadora se expresa por una distribucin en tejidos (tisular) caracterstica: GLUT1 se expresa en la mayor parte de las clulas, aunque el DNA com plementario fue originalmente aislado de cultivo de tejidos, eritrocitos y cerebro. Su locus se encuentra en Ip35 y es el encargado del transporte constitutivo de glucosa. GLUT2, aunque se expresa tambin en hepatocitos, ha sido visualizado como sensor de glucosa, segn lo sugiere un modelo animal en el cual la reduccin del nmero de GLUT2 en las clulas beta contribuye a la secrecin defectuosa de insulina. Se ha asignado su locus en el cromo soma 3 en la regin q26. GLUT3, aunque se encuentra en diferentes tipos de clulas, se expresa especialmente en tejidos del sistema nervioso central y la placenta y su locus se localiza en 12pl3. GLUT4, una protena cuyo gen se encuentra en el pl3 del cromosoma 17. Se expresa principalmente en tejidos en los que el transporte de glucosa es regulado por la insulina. Por lo tanto, es el principal transportador de glucosa en el msculo cardiaco, el msculo esqueltico y el tejido adipo-

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so. Este transportador es reclutado hacia la membrana celular slo cuando el receptor es estimulado por la insulina. El estudio de la expresin de GLUT4 en tejido adiposo de pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina ha mostrado un decremento en dicha expresin. Sustrato 1 del receptor de la insulina El sustrato 1 del receptor de la insulina es una protena citoplasmtica con un peso molecular de 131 kd constituida por 1 240 aminocidos. Su funcin es actuar como protena de acoplamiento mltiple para molculas transductoras de seales como respuesta a la unin insulina-receptor de insulina para el transporte in-tracelular de glucosa. Presenta 15 sitios potenciales para fosforilacin y un sitio de unin para ATP; sin embargo, carece de actividad de la cinasa de protena. El locus se encuentra en el cromosoma 2 en la regin 2q35-q36.1 y el gen comprende una regin flanqueadora 5'; el exn 1 contiene un marco de lectura de 3 726 pb y una regin intrnica de 3 000 pb que separa los ltimos 1 500 pb de la regin flanqueadora 3'. Se han descrito diferentes polimorfismos de las regiones tanto flanqueadoras como exnicas cuya frecuencia vara con las poblaciones estudiadas en asociacin con diabetes mellitus no dependientes de insulina. Diabetes juvenil de inicio en la madurez Existe un subtipo de diabetes mellitus no dependiente de insulina denominado diabetes juvenil de inicio en la madurez o MODY, tambin conocida como diabetes juvenil no dependiente de insulina. Las descripciones tempranas de familias con este subtipo sugirieron una homogeneidad en el cuadro clnico, caracterizado por diabetes benigna sin complicaciones, de inicio temprano, con un modo de herencia autosmico dominante. La primera asociacin de MODY fue con el gen autosmico dominante y por lo tanto el primer locus de MODY fue asignado al cromosoma 20 en el brazo largo; inmediatamente despus tuvo lugar la vinculacin de MODY con el gen de glucocinasa y, en consecuencia, un segundo locus fue asignado al brazo corto del cromosoma 7. Las mutaciones dentro de la regin codificadora del gen de la glucocinasa son la causa de la mayor proporcin de familias con MODY (60%) en la poblacin francesa. De esta manera, mientras se presume que los polimorfismos au-tosmicos dominantes en MODY estn ligados al locus de MODY en el mismo cromosoma, las mutaciones en el gen de la glucocinasa causan la diabetes juvenil de inicio en la madurez. Existen evidencias de la participacin de otros genes, lo cual se detalla en el captulo 3. Otros genes candidatos Se han considerado otros genes como candidatos para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina o cuando menos sus alelos se han tomado en cuenta como factores de riesgo; sin embargo, en ellos su relacin es menos clara. Dentro de tales genes destaca el de la lipoproteinlipasa, en el cual se describi la asociacin de polimorfismos de sitios de restriccin y hallazgos bioqumicos del sndrome X o resistencia a la insulina en sujetos hispanos no

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diabticos. De la misma manera, los genes de las apolipoprotenas han sido investigados con resultados positivos para el alelo E2 en la poblacin caucsica, pero negativos en otras poblaciones. Existen evidencias que el gen de Apo B y que las variaciones del racimo de genes de apolipoprotena A1/C3/A4 contribuyen al riesgo para desarrollar diabetes mellitus no dependiente de insulina. El gen de la sintasa de glucgeno ha sido estudiado en vinculacin con la diabetes mellitus no dependiente de insulina y sus resultados son por dems controvertidos, ya que en la poblacin francesa el alelo Aj de este gen fue significativamente ms comn en diabetes mellitus no dependiente de insulina; sin embargo, el anlisis de ligamiento en la poblacin caucsica negativo. Mutaciones en el DNA mitocondrial Se han descrito mutaciones en el cido desoxirribonucleico mitocondrial entre las que destaca la mutacin en el nucletido 3 243 correspondiente al gen mitocondrial que codifica para el RNAt de leucina, la cual se ha descrito en casos de diabetes y sordera con una clara transmisin materna, as como en el sndrome de miopata, encefalopata, acidosis lctica y episodios semejantes a
apopleja o MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episo-

des). Las mutaciones en el DNA mitocondrial explicaran la transmisin materna de diabetes mellitus no dependiente de insulina, pero su frecuencia no es concordante con el exceso de dicha transmisin, por lo que deben considerarse otros factores. Como puede concluirse, muchos de los polimorfismos en los genes candidatos han dado resultados positivos en ciertas poblaciones. No obstante, debido a que la mayora de los pacientes con diabetes mellitus no muestra un patrn de herencia mendeliano, es difcil que se deba a un solo gen y el que muestre tendencia familiar apoya la predisposicin gentica. En la actualidad, el grupo del autor est investigando la asociacin de polimorfismos en diversos genes candidatos (haplotipos) en diabetes mellitus y trastornos relacionados. Asesoramiento gentico en diabetes mellitus no dependiente de insulina En aquellas familias en las que la diabetes mellitus obedece a mutaciones en el gen de la insulina, tanto las que alteran su estructura como las que alteran su maduracin, el riesgo de recurrencia depender de si la mutacin es de novo o si se hered, previa caracterizacin molecular, hasta en un 50%, al igual que en los pacientes con el subtipo MODY, en quienes el estudio genealgico es coherente con una forma de herencia autosmica dominante. En la mayor parte de los casos con diabetes mellitus el riesgo de recurrencia es de 10 a 15%.
BIBLIOGRAFA Acton RT, Roseman JM, Bell DS et al. Genes within the mayor histocompatibility complex predict NIDD in African-American women in Alabama. Diabetes Care 1994;17:1491-1494.

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Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1

Jos Francisco Arrela Ortiz Guadalupe Partida Hernndez

En la actualidad, la diabetes mellitus tipo 1 se considera un trastorno crnico de autoinmunidad celular que destruye las clulas beta del pncreas. Adems, el hecho de que se hayan identificado desrdenes no autoinmunitarios que tambin llevan al desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 (diabetes juvenil de inicio en la madurez, diabetes latente autoinmunitaria del adulto, diabetes neonatal, sndromes de resistencia a la insulina e hiperglucemia transitoria), obliga a establecer un buen diagnstico diferencial, ya que un gran nmero de pacientes considerados como no dependientes de insulina realmente se encuentran en etapas tempranas de una diabetes tipo 1. As, el trmino diabetes mellitus tipo 1 se emplea para definir la diabetes autoinmunitaria que se presenta a cualquier edad y en que, por lo general, el individuo requiere de insulina para sobrevivir.
SUSCEPTIBILIDAD GENTICA

La evolucin de la diabetes mellitus tipo 1 comienza con la susceptibilidad gentica que se expresa mediante los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) presente en el brazo corto del cromosoma 6p21.3. La susceptibilidad est determinada por la interaccin de mltiples genes con factores ambientales y, a pesar de la agregacin familiar de la enfermedad, no hay un patrn de herencia identificable, de manera que la mayor parte de los casos ocurre en ausencia de antecedentes familiares de diabetes meitus. Sin embargo, los hijos de padres con diabetes tipo 1 tienen un riesgo de hasta 95% de desarrollarla. El HLA incluye las molculas clase I (A, B y C) y clase II (DR, DQ y DP), involucradas en la presentacin de antgenos contra linfocitos T. La mayor parte de los genes HLA son altamente polimrficos, lo que resulta en una variacin muy amplia. De la clase I, los antgenos B8 y B15 frecuentemente se asocian con la diabetes dependiente de insulina. En la poblacin japonesa, los HLA identificados 109

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

corresponden al B5, B12 y B54, que son los mismos marcadores para la raza negra y los latinoamericanos, si bien con menor frecuencia. Cuando en un mismo individuo se asocian los antgenos B8 y B15, aumenta el riesgo de que se presente la diabetes. En las poblaciones inglesa y francesa, el B7 tiene un efecto protector. Los genes clase II estn fuertemente relacionados con la susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1. A la fecha y mediante el mapeo del genoma humano, se han identificado al menos 20 regiones cromosmicas diferentes. Cada molcula es un heterodmero constituido por dos cadenas polipeptdicas: alfa y beta, y un nmero asignado para identificar los diferentes aminocidos de su serie. Los genotipos ms comunes para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 son los DR3 (DQ2)/DR4 (DQ8), DR4 (DQ8)/DR8 (DQ4), DR4 (DQ8)/DR17 (DQ2) y DR9 (DQ9)/DR17 (DQ2) con una frecuencia del 90% en personas con diabetes mellitus tipo 1 de raza blanca y 30% en la poblacin general. Cuando un individuo presenta alguno de los haplotipos DR2, DR7 (DQ9), DR15 (DQ6) o ambos, no desarrolla diabetes por ello, pues a stos se le atribuye un papel protector; adems, su inoculacin en animales de experimentacin previene el desarrollo de la enfermedad y su presencia previene el desarrollo de la diabetes en familiares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con anticuerpos contra los islotes. Los genes de las clases I y II del HLA pueden presentarse en asociacin allica (unidos en desequilibrio); las asociaciones ms comunes son B8 con DR3, B15 con DR4 y B7 con DR2 (esta ltima asociacin brinda un doble efecto protector). En la poblacin general, el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 es del 0.7%, porcentaje que se incrementa al 10% cuando el individuo porta los haplotipos DR3/DR4. Otro factor, aunque con menor asociacin de susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1, es la presencia en el brazo corto del cromosoma 11 del gen que codifica para insulina, el cual tiene un gran polimorfismo que, durante el desarrollo embrionario, afecta el tiempo de expresin de la molcula hormonal en las clulas beta o en el timo y que en su momento modifica la tolerancia inmunolgica a la misma. Se ha sugerido que la autoinmunidad se activa antes de los cinco aos de edad. INDUCCIN DE LA AUTOINMUNIDAD La induccin de la inmunidad en la diabetes mellitus tipo 1 se basa en estudios realizados en gemelos idnticos. Se estima que es de aproximadamente 30% y en los seres humanos se asocia con infeccin congnita por rubola y tiroiditis autoinmunitaria. Existen evidencias de que la protena del virus de la rubola se parece al autoantgeno de 52 kd de los islotes, causante de la intolerancia inmunolgica a determinados rganos, entre los que se encuentran la tiroides y el pncreas, donde altera de forma permanente a las clulas beta. Otros fagos que se han asociado con la induccin de la autoinmunidad son el virus coxsackie B, los rotavirus y los enterovirus, por lo que se especula que si las madres se embarazan en pocas del ao en que hay una alta incidencia de infecciones virales, podrn transmitir al hijo los virus o anticuerpos antivirales que desencadenan la respuesta autoinmunitaria contra las clulas beta del pncreas; es-

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to favorece que la diabetes mellitus tipo 1 se presente con mayor frecuencia en primavera. Otro factor relacionado con el riesgo de desarrollar este tipo de diabetes es la ingestin de leche de vaca (o frmulas manufacturadas con ella) durante los tres primeros meses de vida extrauterina. En la leche de vaca se han identificado dos molculas que influyen en el desarrollo de la diabetes, la albmina y la casena. La estructura molecular de la albmina es muy parecida a la de los ICA6, de modo que participa en la destruccin de los islotes. En la casena se han identificado dos variantes, la Al (presente en la leche de vacas de Estados Unidos, Europa y Nueva Zelanda) que induce el desarrollo de diabetes en ratones de la cepa NOD y la A2 (en leche de Asia y frica), a la que no se le ha identificado participacin alguna en la induccin de la diabetes. Por otra parte, se ha visto que las protenas del trigo y de la soja tambin son capaces de inducir autoinmunidad. El mecanismo que se propone es la presencia de intolerancia a las protenas por inmadurez del intestino y mediada por la presencia de los factores de crecimiento parecidos a la insulina y a las atocinas de la leche materna, la colonizacin bacteriana, las infecciones y la alimentacin. Tambin se ha visto que la alimentacin del recin nacido con frmulas lcteas hipercalricas incrementa la secrecin de insulina y la presencia de antgenos contra las clulas beta, razn por la cual se llevan a cabo estudios para ver si retirar la leche de vaca durante los primeros nueve meses de vida previene el desarrollo de autoinmunidad contra las clulas beta. Es importante sealar que el riesgo de desarrollar la enfermedad se incrementa cuando el individuo presenta alelos de susceptibilidad gentica para la diabetes. Adems, se sabe que la insulina por s sola altera directa o indirectamente el sistema inmunitario y aunque su mecanismo se desconoce, se especula que a ello contribuyen el hiperinsulinismo, la hipoglucemia y el que las clulas beta aumenten la expresin de determinantes antignicos en su superficie.
INMUNIDAD ACTIVA (EXPRESIN DE AUTOANTICUERPOS)

La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por la presencia de alteraciones inmunolgicas con anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos (ICA [islet cytophsmic antibodies]), anticuerpos contra la insulina, anticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico o anti-64000 mr. Adems, existen otros anticuerpos que tambin se han asociado con la diabetes tipo 1 (cuadro 5-1), como es el caso del anticuerpo contra una protena nueva, PM-1 ICA69, que corresponde al antgeno de albmina bovina de 69000 mr. Los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos son las inmunoglobulinas G, que se unen a los islotes de Langerhans cuando se exponen en cortes de pncreas. Dado que los laboratorios utilizan en su cuantificacin mtodos diversos (protena A, fijacin de complemento e inmunofluorescencia), su valor de prediccin es variable, pues depende de la especificidad y sensibilidad de la tcnica empleada. En un intento por evitar lo anterior, los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos se informan de manera arbitraria en unidades JDF (Juvenile Diabetes Foundation). En mtodos con gran sensibilidad, el valor obtenido se considera de prediccin cuando es mayor de 40 unidades en el 0.4% de la poblacin general y menor del 4% en fami-

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

Cuadro 5-1. Autoantgenos de las clulas beta caracterizados molecularmente y asociados con la diabetes tipo Y Insulina GAD65 GAD67 ICA69(PM-1) ICA512/IA-2 Carboxipeptidasa H Ganglisido GT3 Ganglisido GM2-1 Antgenos 37, 38, 51, 52 kd GAD, descarboxilasa del cido glutmico; ICA, autoantgeno de las clulas de los islotes.

liares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos pueden detectarse entre ocho y 10 aos antes de que se manifiesta la enfermedad (prediabetes); sin embargo, hay casos en que se presentan dos aos despus de su inicio y desaparecen entre los seis meses y tres aos despus. Su presencia en parientes de personas con diabetes dependientes de insulina y que posteriormente desarrollaron la diabetes, los convierte en un marcador inmunolgico de dao de las clulas beta. En trminos generales, se puede decir que de los familiares en primer grado de pacientes con diabetes tipo 1 con ttulos elevados de anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos, el 50% desarrolla la enfermedad en un lapso de cinco aos y el resto lo hace en un promedio del 10% por ao en los siguientes ocho aos. Es importante sealar que cuando se detectan ttulos bajos de anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos, stos pueden llegar a negativizarse por completo. Recientemente se ha identificado otra clase de anticuerpos contra las clulas beta, llamados anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos de restriccin, porque no reaccionan con los islotes de ratn asociados con el alelo DQB1 0602, que protege contra la diabetes. Adems, los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos de restriccin reaccionan con la descarboxilasa del cido glutmico, cuyos anticuerpos en concentraciones elevadas tambin tienen un efecto protector contra la diabetes tipo 1 e inclusive, como ya se dijo, son capaces de frenar la evolucin de la enfermedad. Los anticuerpos contra insulina (AAI) estn presentes en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 recin diagnosticados y que no han recibido tratamiento con insulina exgena. Los mtodos que se emplean para su deteccin son radioinmunoanlisis (RA) e inmunosorbencia ligada a enzimas (ELISA); sus valores varan con la cantidad de anticuerpos. Es recomendable determinarlos mediante radioinmunoanlisis competitivo de fase lquida. Se consideran ttulos positivos de AAI valores superiores a 30 nanounidades/ml, que corresponden a tres desviaciones por arriba de la media poblacional. El porcentaje de sujetos con AAI positivos vara de 0 a 6.8% en la poblacin abierta; en pacientes con diabetes mellitus recin diagnosticada oscila entre 53% en los ICA positivos y 2.7% en los ICA negativos. Su frecuencia en familiares de pacientes con la enfermedad es del 5.7% en menores de cinco aos de edad, lo que hace suponer que los anticuerpos contra la insulina se presentan

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antes que los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos. Por otra parte, la posibilidad de que los familiares de personas con diabetes mellitus tipo 1 desarrollen la enfermedad se incrementa entre un 70 y un 85% si estn presentes los dos tipos de anticuerpos (anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos y anticuerpos contra la insulina), en 42% si slo son positivos los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos y en 17% con slo los anticuerpos contra la insulina. Adems, en estos mismos individuos se ha encontrado la asociacin del HLA-DR4 con anticuerpos contra la insulina. Por otra parte, se sabe que los linfocitos T supresores en los pacientes con diabetes mellitus presentan alteraciones numricas y funcionales, lo que favorece el proceso autoinmunitario, sin ser la causa directa de la destruccin de las clulas beta. Segn Lenmark et al., cerca del 90% de los pacientes con diabetes recin diagnosticados y con HLA-DR tienen un nmero mayor de linfocitos T y presentan "insulitis", proceso que se caracteriza por infiltracin de las clulas beta por linfocitos B supresores, auxiliares y citolticos, as como por molculas de adhesin intracelular.
DISMINUCIN PROGRESIVA DE LA SECRECIN DE INSULINA

En condiciones normales, la valoracin de la funcin secretora de las clulas beta en individuos sanos, no obesos y sin antecedentes familiares de diabetes mellitus mediante la prueba de tolerancia a la glucosa por va intravenosa ms la concentracin de insulina 1 y 3 min despus de la infusin de glucosa al 25% (0.5 g/kg de peso corporal) durante 3 min, resulta en un ndice que representa la primera fase de secrecin de la insulina y que en trminos numricos debe ser < 48 U/ml (primer porcentil). En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, dicha fase est ausente al momento del diagnstico. Adems, hay estudios que demuestran que la disminucin en la primera fase de secrecin de la insulina est presente aos antes de que se manifiesta la enfermedad en presencia o ausencia de anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos y se correlaciona con la elevacin subclnica de la glucosa en ayunas y con la evolucin de la diabetes. Por otra parte, en familiares de pacientes con diabetes mellitus positivos a los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos positivos, la elevacin de la glucosa en ayunas > 108 mmol/L detectada 1.5 aos antes de que se presente la diabetes tiene un valor de prediccin del 100%. Adems, la hiperglucemia por estrs y la glucosu-ria asintomtica se consideran manifestaciones tempranas de la disminucin en la funcin de las clulas beta aun en ausencia de factores de susceptibilidad gentica para la diabetes.
DIABETES MELLITUS EVIDENTE (HIPERGLUCEMIA PERSISTENTE)

Cuando el dao a los islotes (insulitis) es extenso y comprende aproximadamente 90% de las clulas beta del pncreas, la produccin de insulina es insu-

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ficiente para mantener la glucosa sangunea dentro de lmites normales. La hiperglucemia se torna persistente y, por ende, se manifiesta la diabetes mellitus tipo 1 y se elevan los ttulos de anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos, anticuerpos contra la insulina y descarboxilasa del cido glutmico. En esta etapa se han empleado vacunas (BCG) y toxinas receptoras de interleucina 2, tratamientos con inmunosupresores (ciclosporina A), atrapadores de radicales libres (nicotinamida) y antioxidantes (vitamina E) con la finalidad de prevenir y detener el desarrollo de la diabetes.
INMUNOPATOGNESIS

A ltimas fechas, la diabetes mellitus ya no se considera como una sola enfermedad, sino como la concurrencia de varias, esto en virtud de los diversos procesos inmunopatognicos que la originan: 1. "Insulitis" o inflamacin de los islotes pancreticos con infiltracin de linfocitos que expresan sus marcadores de superficie (CD+8 y CD+4) y secretan linfocinas, como el interfern gamma. 2. Asociacin con genes del complejo mayor de histocompatibilidad. 3. Anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos, anticuer pos contra la insulina y descarboxilasa del cido glutmico. 4. Alteraciones numricas y funcionales de los linfocitos. 5. Asociacin con otras enfermedades autoinmunitarias, como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Adisson, miastenia grave, anemia per niciosa, etctera. 6. Capacidad de agentes inmunosupresores, como la ciclosporina, para "detener" la evolucin de la diabetes. 7. Recurrencia en gemelos monocigotos que reciben trasplante de pn creas (de hermanos discordantes) sin inmunosupresin.
MECANISMO DE DESTRUCCIN CELULAR

A la fecha no se conocen con certeza los sucesos que llevan a la destruccin de las clulas beta, pero se especula que los antgenos especficos presentes en la clula son los causantes. Entre dichos antgenos se encuentran: 1. Los de superficie, que se encuentran normalmente en las clulas beta e inducen la produccin de anticuerpos contra el islote. Entre ellos se incluyen ciertos ganglisidos que forman parte de los granulos secretores de insulina, carboxipeptidasa H, dos sustancias con pesos moleculares de 38 000 y 39 000 mr y una isoforma del transportador de glucosa GLUT2. A nivel experimental, se ha observado que los linfocitos extrados de ratas y ratones diabticos, inoculados en animales sanos, proliferan y destruyen los islotes. 2. Los citoplasmticos, de los cuales el mejor estudiado es el 64 000 mr, que es una isoforma de la enzima citoplasmtica descarboxilasa del

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cido glutmico, con tres variantes: 65 (en humanos), 67 (en ratones) y 25, que es una variante de la descarboxilasa del cido glutmico 67, presente en el pncreas de seres humanos en una proporcin muy pequea y rara en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 recin diagnosticados. Este antgeno comparte cierta homologa molecular con la protena PC-2 del virus coxsackie y su antigenicidad se relaciona con la concentracin de glucosa. 3. Neoantgenos, que aparecen en las clulas beta durante las etapas fetal y neonatal antes de que se complete el proceso de tolerancia propio del organismo; en etapas posteriores desconocen a los islotes e inician su destruccin. Otras teoras explican la produccin de neoantgenos mediante el efecto de toxinas provenientes de: a) Agentes qumicos, entre los que se encuentran aloxana, estreptozocina y raticidas. b) Protenas de la dieta, como las que se encuentran en la leche de vaca y ciertos virus (ya enunciados). c) Expresin aberrante de las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II sobre las clulas beta. d) Linfocinas mediadoras de la destruccin celular, como las interleucinas 1 y 2 (IL-1 y 2) con citotoxicidad selectiva sobre las clulas beta y alteracin de la transcripcin gentica y el factor de necrosis tumoral alfa que potencia el efecto de la IL-1. e) Otros, como el factor citotxico NK, IL-6, linfotoxinas y el interfern gamma, que solos o en sinergismo participan de manera muy importante en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 1 al destruir las clulas beta. En aos recientes se han esbozado algunas teoras ms que intentan explicar la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1. Una de ellas propone que el proceso inflamatorio no est dirigido especficamente a las clulas beta, sino que stas presentan una sensibilidad muy alta a los efectos citotxicos de las citocinas, lo que resulta en su destruccin. Otra tiene que ver con el proceso de apoptosis o muerte programada, en que por algn defecto intrnseco la clula envejece y muere prematuramente. Se espera que el efecto del estrs oxidativo valorado a travs de las concentraciones de dismutasa de superxido, peroxidasa de glutatin, capacidad antioxidante del plasma, glutatin reducido y malondialdehdo junto con el anlisis del proteoma, es decir, el anlisis de las protenas del genoma, sean la clave para conocer la etiologa y la patognesis de la diabetes tipo 1. En trminos generales, es posible concluir que la diabetes mellitus tipo 1 se presenta cuando existe predisposicin gentica (dada por el complejo mayor de histocompatibilidad y otros genes) que interacciona con factores ambientales (microbiolgicos y qumicos) y desencadena la respuesta inmunitaria manifiesta por linf ocitos T dirigidos contra autoantgenos presentes en las clulas beta, que ocasionan primero una insulitis y despus la destruccin de la clula, con la manifestacin final de la enfermedad.

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DETECCIN

Las pruebas de deteccin se deben llevar a cabo en individuos con un riesgo elevado, como son los familiares en primer grado de personas con diabetes tipo 1. Estos programas deben emprenderse como proyectos de investigacin y bsicamente incluyen el estudio del complejo mayor de histocompatibilidad para identificar los haplotipos y genotipos compatibles con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1. Es importante sealar que en Mxico no se lleva a efecto ningn programa de deteccin.
PREVENCIN

Aunque existen mltiples estudios con diferentes inmunosupresores para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 tanto en nios como en animales de experimentacin, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos realiza el Programa de Prevencin de Diabetes Mellitus tipo 1, diseado para determinar si la administracin de dosis bajas de insulina en individuos con un riesgo elevado o con genotipo y haplotipo para diabetes mellitus tipo 1 puede prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes. Por desgracia, los resultados preliminares no han mostrado que este trastorno se pueda prevenir o retrasar.
CUADRO CLNICO

La diabetes mellitus tipo 1 ocurre aproximadamente en 5 al 10% de todos los pacientes con diabetes mellitus; se puede manifestar a cualquier edad, aunque es ms comn en nios y adultos jvenes; su incidencia anual se calcula en 12 a 14 casos por cada 100 000 personas menores de 20 aos, sin que predomine en algn sexo. El 90% de los casos ocurre entre los nueve y los 12 aos de edad. El riesgo de que se presente diabetes tipo 1 en la poblacin general es de 0.4% y se incrementa con la presencia de factores de riesgo y susceptibilidad gentica. El inicio clnico de la diabetes mellitus tipo 1 incluye una gran variedad de sntomas que pueden ir desde muy leves hasta el coma. El dato ms temprano y consistente es la poliuria, que en el nio se atribuye en forma errnea a una infeccin urinaria o bien a enuresis y que se debe a la hiperglucemia y glucosuria que producen polidipsia en forma secundaria. Adems, puede ocurrir anorexia (por la presencia de cetonas en sangre) en lugar de polifagia. Otros sntomas, como fatiga, irritabilidad, prdida de peso (entre 10 y 30%) y deterioro del desempeo escolar (secundario a la falta de insulina) se pueden atribuir a trastornos emocionales. En algunos casos, el nico dato puede ser el retraso del crecimiento. Otros sntomas incluyen visin borrosa, dolor de cabeza o abdominal, dificultad para respirar, nuseas y diarrea o estreimiento. Si el diagnstico no se establece temprano y el padecimiento se asocia con infeccin de las vas respiratorias superiores o digestivas, es comn que el paciente desarrolle deshidratacin intensa y cetoacidosis, comn en nios pequeos. La evolucin clnica de la diabetes mellitus tipo 1 vara con el individuo y, en mucho, depende de la prontitud con que se establezca el diagnstico y se

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proporcione al paciente el manejo integral del padecimiento. Este manejo incluye la administracin de insulina (de preferencia de ser humano), la implementacin de planes de alimentacin y ejercicio fsico individualizados, el entrenamiento para la automedicin de la glucosa capilar y su interpretacin, la educacin que se proporcione tanto al paciente como a su medio familiar y el apoyo psicolgico que le permita al paciente lograr la aceptacin del padecimiento, la adherencia al tratamiento y, por ende, la estabilidad emocional. En la mayora de los pacientes con diabetes tipo 1, entre el segundo y sexto meses de inicio de la enfermedad se presenta un periodo de remisin conocido como "luna de miel", el cual se caracteriza por la disminucin en los requerimientos diarios de insulina (en ocasiones llegan a ser meramente simblicos). Este periodo tiene una duracin variable que oscila entre tres y 12 meses y en l los niveles de insulina srica cuantificados a travs de la determinacin de pptido C son cercanos a lo normal, por lo que el paciente mantiene un buen control metablico de la diabetes. Se piensa que la "luna de miel" se debe a la disminucin del proceso de insulitis, hecho que algunos investigadores han tratado de prolongar mediante la administracin de antiinflamatorios. Pasado el periodo de remisin, la diabetes se instala definitivamente y su tratamiento depende del manejo correcto e integral del padecimiento, de modo que el paciente, generalmente un nio o adolescente, mantenga cifras de glucemia normales o lo ms cercanas a lo normal y logre con ello un crecimiento, desarrollo y brote puberal normales. Adems, debe permitirle evitar las complicaciones agudas (hipoglucemia, cetoacidosis) y secundarias de la diabetes, como nefropata, retinopata, neuropata, etc., que se manifiestan entre los cinco y 10 aos de evolucin del padecimiento. Por otra parte, y con base en estudios poblacionales, se menciona que el promedio de vida en el paciente con diabetes mellitus tipo 1 se reduce en un 25% en comparacin con la poblacin general y que, si la diabetes se manifiesta antes de los 30 aos de edad, slo el 50% de esos pacientes sobrevivir 30 aos ms. DIAGNSTICO Se establece con base en el cuadro clnico y mediante un anlisis de laboratorio que detecte la hiperglucemia, cuya magnitud depende del grado de deficiencia de insulina, de la glucogenlisis, de la gluconeognesis y de las caloras ingeridas en la dieta. Es importante sealar que al inicio del padecimiento slo sobreviene hiperglucemia posprandial (por defectos en la produccin de glucosa heptica y por la disminucin en la utilizacin perifrica de la misma) que progresa en forma rpida a hiperglucemia de ayunas (por aumento en la produccin heptica de glucosa y disminucin en la captacin perifrica de glucosa). Actualmente se considera que dos determinaciones de glucosa sangunea en ayunas que arrojen cifras mayores de 126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/1) o bien una cifra mayor de 200 mg/100 ml (> 11.1 mM) al azar, son suficientes para establecer el diagnstico de diabetes. Rara vez se requiere de una prueba de tolerancia a la glucosa oral para diagnosticar la diabetes mellitus tipo 1. La hiperglucemia por lo general se acompaa de glucosuria y cetonas, tanto en sangre como en orina (debidas a la falta de insulina y a la liplisis). Pueden encontrarse tambin leucocitosis, hiperlipidemia, proteinuria y bacteriuria.

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Existen otras pruebas auxiliares de laboratorio para establecer el diagnstico de diabetes mellitus, entre ellas la hemoglobina glucada (HbG) con sus variantes glicosilada (HbA1) y g/ucosilada (Alc), que tienen ventajas sobre la glucemia de ayunas, posprandial de 2 h y prueba de tolerancia a la glucosa oral, ya que no requiere de ayuno ni de preparacin alguna. El valor de la determinacin de HbG se encuentra por arriba de los valores normales al inicio del padecimiento; sin embargo, un valor normal no excluye una diabetes moderada o una intolerancia a la glucosa. El American College of Physicians establece que la HbG puede ser de gran utilidad para el diagnstico de diabetes mellitus en pacientes con glucemia mayor a 115 mg/100 ml. Otra prueba, el pptido C, cuantifica la secrecin exgena de insulina en estado basal y posterior a su estimulacin con glucagon, lo que permite diferenciar entre diabetes tipos 1 y 2, as como clasificar a los dependientes de insulina, de acuerdo con su reserva de esta hormona.
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Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve G.

INTRODUCCIN La diabetes mellitus tipo 2 anteriormente se conoca como no insulinodependiente o no dependiente de insulina, si bien en la nueva clasificacin slo se conoce como diabetes mellitus tipo 2. Es la forma ms frecuente de diabetes y se caracteriza clnicamente por los siguientes rasgos: frecuencia familiar elevada; aparicin clnica relativamente tarda, por lo general en la edad adulta; asociacin estadstica con obesidad e hipertensin arterial esencial; respuesta, en la mayor parte de los casos, al tratamiento exclusivamente diettico; respuesta por lo general favorable a los hipoglucemiantes orales; desarrollo relativamente lento de secuelas en comparacin con la diabetes dependiente de insulina; tendencia baja a la cetosis; y una mayor tendencia a la hiperosmolaridad no cetsica. A diferencia de la diabetes dependiente de insulina, en la que fue posible integrar en una sola hiptesis los distintos hechos relacionados con un mecanismo patgeno probable, en la diabetes mellitus tipo 2 an no es posible proponer un esquema unitario que considere todos los hechos conocidos para explicar el desarrollo de la enfermedad. En este captulo se presenta en primer lugar una descripcin de los hechos; en segundo, una hiptesis integral. FACTORES GENTICOS La participacin de factores genticos en la patogenia de la diabetes tipo 2 parece indudable, a juzgar por las marcadas diferencias raciales y tnicas de su prevalencia, la asociacin entre la prevalencia y las mezclas genticas hbridas, el alto grado de concordancia en gemelos monocigticos y la evidente distribucin familiar de la enfermedad. Sin embargo, la bsqueda de genes especficos para ella ha sido infructosa, a pesar de que hubo distintos candidatos a genes diabticos. En particular, se busca la relacin con diversos genes que codifican protenas que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos, como el gen 124

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de la insulina, del receptor de insulina, de las protenas transportadoras de glucosa o los que se encuentran en fragmentos de DNA cercanos al gen de insulina. La bsqueda de estos genes reproduce la controversia sobre cul es el trastorno inicial que participa en la patogenia de la enfermedad, en la que predominan dos corrientes: 1. Un defecto en la sntesis y secrecin de insulina. 2. Un defecto en su accin a nivel celular. Quienes proponen que el problema inicial es una resistencia a la insulina en las clulas, se encaminan a la bsqueda de factores genticos, mientras otros investigan los argumentos genticos de la secrecin deficiente. El gen de la insulina fue uno de los primeros genes clonados. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 y contiene tres exones y dos intrones. Se expresa en los islotes a travs de la molcula de RNA mensajero para producir preproinsulina en el retculo endoplasmtico rugoso. Los mecanismos implicados en la regulacin de la expresin de este gen an no se conocen del todo y su relacin con la gentica de la diabetes tipo 2 se abordan en el captulo 4. El receptor de insulina se conoce cada vez mejor, as como varios sndromes genticos relacionados con la resistencia a la insulina por deficiencias estructurales o funcionales del receptor (cap. 4). La resistencia a la insulina tiene una alta incidencia familiar entre los indios pimes, una poblacin de muy alto riesgo para la diabetes tipo 2. Ms an, la distribucin de la resistencia a la insulina entre ellos tiene una curva que sugiere un modo autosmico codominante de herencia. Otra poblacin de alto riesgo para la diabetes tipo 2 son los estadounidenses de ascendencia mexicana, en los que se encontr una alta frecuencia de un alelo C relacionado con el receptor de la insulina, alelo que tambin es comn entre los pimes. En cuanto a los aspectos genticos de la secrecin de insulina, tampoco es mucho lo que se sabe; sin embargo, se ha demostrado que los familiares de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una anormalidad en la secrecin pulstil de insulina. Decir que la diabetes tipo 2 tiene una herencia polignica o multifactorial y que los distintos rasgos tienen una penetrancia variable no es slo un recurso terico, sino que parece reflejar la complejidad de las interrelaciones entre distintos elementos etiopatognicos de la enfermedad. INDIVIDUOS CON UN RIESGO ELEVADO DE DIABETES TIPO 2 El trmino "prediabetes" fue muy anatematizado por el Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes en Estados Unidos por considerarlo un diagnstico que slo se puede plantear en retrospectiva. Sin embargo, hay que aceptar la existencia de un grupo de individuos con un riesgo mayor para desarrollar diabetes. En algunos casos se trata slo de individuos que poseen una relacin gentica con enfermos diabticos y en otros de asociaciones estadsticas fuertes. Las llamadas "clases de riesgo estadstico" incluyen a los gemelos monocigticos de pacientes con diabetes tipo 2, a los familiares en primer grado de los pacientes con diabetes tipo 2, a las madres de neonatos con ms de 4 kg de

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Seccin Il-Bases para el diagnstico Cuadro 6-1. Factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2

Edad > 45 aos 2 ndice de masa corporal > 25 kg/m Circunferencia de la cintura =90 cm Familiares en primer grado con diabetes Inactividad fsica habitual Pertenecer a un grupo tnico de alto riesgo (estadounidenses de origen africano, latinos, estadounidenses nativos, habitantes de las islas del Pacfico Sur Identificacin previa de prediabetes (intolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa en ayunas) Antecedentes de diabetes mellitus gestacional o haber tenido un hijo con un peso corporal > 4 kg al nacer Hipertensin arterial sistmica (> 140/90) Lipoprotenas de alta densidad-colesterol > 35 mg/100 mi, triglicridos > 250 mg/100 ml o ambos Ovarios poliqusticos Antecedentes de enfermedad vascular cerebral o cardiovascular Acantosis nigricans Esteatosis heptica no grasa

peso y a los miembros de grupos raciales o tnicos con una prevalencia elevada de diabetes. Actualmente existen criterios ms definidos acerca de los individuos que tienen un riesgo elevado de diabetes mellitus tipo 2 (cuadro 6-1). Por convencin se acepta que la enfermedad puede diagnosticarse slo cuando aparece la hiperglucemia en ayunas* en forma reiterada, o bien cuando la intolerancia a la glucosa alcanza un nivel crtico. Sin embargo, parece muy claro que existen alteraciones metablicas que preceden a la aparicin de estos criterios diagnsticos y no podra decirse con propiedad que estas alteraciones son marcadores de prediabetes, como ocurre con la intolerancia a la glucosa, pues tal vez son ya manifestaciones iniciales de la enfermedad. De esta manera, todas las anormalidades que se presentan en familiares en primer grado de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden considerarse manifestaciones incipientes de la enfermedad, aunque en muchas de ellas no se precisa todava el valor de prediccin para el desarrollo futuro de la diabetes. En los individuos con un riesgo elevado suele existir una alteracin en la secrecin pulstil de insulina y una resistencia a la hormona sin hiperglucemia en ayunas. Ericksson et al., estudiaron tres grupos de sujetos: pacientes con diabetes tipo 2, sus familiares en primer grado y un grupo de individuos sanos. Los familiares de los diabticos se subdividieron en dos grupos, segn tuvieran o no intolerancia a la glucosa. Se les midi la funcin de las clulas beta a travs de la respuesta de la secrecin de insulina mediante administracin de glucosa por va oral y por un clamp+ (o pinza) hiperglucmico, mientras que la sensibilidad a la insulina la determinaron mediante un clamp euglucmico, calorimetra indirecta y administracin de glucosa titulada. Tan interesante estudio demostr que los familiares de los diabticos tienen un defecto en el
* Ayunas y ayuno se define como la falta de ingesta de caloras por lo menos durante las 8 h anteriores. + El trmino clamp correspondera en espaol a "pinza" o "abrazadera", pero todas las publicaciones internacionales utilizan el trmino ingls.

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metabolismo no oxidativo de la glucosa, sobre todo en su almacenamiento en forma de glucgeno. Adems, se encontr que la primera fase de la secrecin de insulina, que estuvo impedida en los pacientes con diabetes tipo 2, presentaba alteraciones serias en aquellos familiares de los diabticos que mostraban intolerancia a la glucosa, mientras que result normal en los familiares sin la intolerancia. Los autores concluyen que, aun en ausencia de intolerancia a la glucosa, los familiares en primer grado de los diabticos tipo 2 tienen trastornos del metabolismo del monosacrido. Otra caracterstica de este debatido estado prediabtico es la hiperinsulinemia que tipifica la resistencia a la insulina y que se observa en los obesos, los hipertensos esenciales, algunos pacientes con hipoglucemia reactiva y en ciertos estados fisiolgicos, como la senectud y el embarazo.
FACTORES AMBIENTALES Y ADQUIRIDOS

El anecdotario rene una serie de acontecimientos que se relacionan con la aparicin de hiperglucemia en ayunas en individuos supuestamente predispuestos a la diabetes tipo 2, pero no son muchos los que se sometieron a estudios cuidadosos. Los ms consistentes parecen ser el aumento de peso corporal, los desequilibrios de la dieta y de la actividad fsica, el embarazo y el uso de ciertos frmacos. Para mayores detalles, vase el captulo 4. El factor que se relaciona ms con el aumento de la frecuencia de aparicin de hiperglucemia en ayunas es la edad (a mayor edad, mayor el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2). Se sabe que la edad participa en los dos componentes patgenos principales, pues disminuye la secrecin de insulina en respuesta a la glucosa y aumenta la resistencia a la hormona. La obesidad no puede separarse fcilmente de la diabetes tipo 2, pues la frecuencia con que se presentan ambos trastornos sugiere que forman parte de una sola enfermedad. La obesidad se caracteriza tambin por ser un estado de resistencia a la insulina; el riesgo de que se manifieste diabetes tipo 2 en un individuo obeso disminuye cuando ste logra reducir su peso corporal. No obstante, el aumento solitario de peso en individuos que no parecen presentar predisposicin gentica a la diabetes, aunque disminuye la tolerancia a la glucosa, no propicia una disminucin de la secrecin de insulina en su fase temprana, al menos durante periodos no muy largos. La dieta con un contenido elevado de carbohidratos es difcil de separar de la obesidad como factor de riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, y aunque parezca paradjico, parece propiciar ms bien un aumento en la sensibilidad a la insulina por el msculo y por el tejido adiposo. El ejercicio fsico mejora la sensibilidad a la insulina, pero es cuestionable la participacin del sedentarismo en el desarrollo de la diabetes tipo 2. No obstante, el entrenamiento fsico encuentra un lugar cada vez mejor en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El embarazo, por su parte, propicia una serie de cambios hormonales y, en sus ltimos meses, una resistencia a la insulina que puede favorecer la aparicin de hiperglucemia en ayunas y diabetes tipo 2. El uso de frmacos diabetgenos se relaciona tambin con el desenmascaramiento de la enfermedad; entre ellos hay que incluir a los corticosteroides y, segn se sabe ahora, a varios de los antihipertensivos.

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

DEFECTO EN LA SECRECIN DE INSULINA

La diabetes tipo 2 muestra tanto un defecto en la secrecin de insulina como una deficiente accin de la hormona a nivel hstico. La definicin de una de estas dos anormalidades como el defecto bsico es tema de una polmica todava no resuelta. El problema no es tan simple; con resolver la controversia no se aclarara todo lo referente a la patogenia de la enfermedad, pues una serie de trastornos concurrentes hasta ahora no puede explicarse nicamente por alguna de estas dos anormalidades. En la patogenia de la diabetes tipo 2 tambin parecen participar la produccin de glucosa por el hgado, el metabolismo intermedio de las grasas y la secrecin de las hormonas contrarreguladoras. Primera fase de la secrecin de insulina en pacientes diabticos tipo 2 Se ha sugerido que la prdida de la primera fase de secrecin de insulina es el hallazgo ms temprano en los pacientes destinados a desarrollar diabetes. La secrecin de insulina durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral o intravenosa est reducida en la mayora de los pacientes con glucosa > 110 a 120 mg/100 ml. La prdida de la primera fase de secrecin de insulina tiene consecuencias patognicas importantes, ya que el "pico" temprano de secrecin de insulina participa de manera importante en la sensibilizacin de los tejidos a los que principalmente se dirige la insulina, sobre todo el hgado, y que son los causantes del mantenimiento de la homeostasia de la glucosa. Sin embargo, la prdida de la primera fase de la secrecin de insulina no es el defecto primario causante de la diabetes, ya que ste se presenta slo a partir de que el paciente tiene un nivel de glucosa de 115 a 120 mg/100 mi. Un dato importante es que el control metablico estricto restablece parcialmente la primera fase de la secrecin de insulina, lo cual seala que el defecto es adquirido y no heredado.
PATOGENIA DE LA DISMINUCIN DE LA FUNCIN DE LAS CLULAS BETA EN PACIENTES DIABTICOS TIPO 2

La disminucin en la masa de clulas beta es un hallazgo comn en las necropsias de pacientes con diabetes tipo 2 y parece estar parcialmente relacionado con la formacin del pptido amiloide pancretico. Sin embargo, las reducciones de hasta el 50% no parecen ser suficientes para explicar las anormalidades descritas. Se ha observado hiperglucemia en estudios en humanos y animales sometidos a pancreatectomas de hasta el 65% del tejido. En estudios en animales se ha logrado desarrollar hiperglucemia en dos situaciones: 1. Si adems de la pancreatectoma se realiz una infusin de glucosa durante semanas. 2. Si la pancreatectoma fue mayor al 90% del tejido. Por lo anterior, parece que hay otros factores involucrados en el desarrollo de las alteraciones de las clulas beta observadas en esta enfermedad.

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Los incrementos en la secrecin de insulina en respuesta a los alimentos tambin son menores en los pacientes diabticos que en los individuos normales. Adems, la secrecin pulstil de insulina despus de los alimentos es igualmente distinta en los diabticos y en los individuos sanos, pues aunque el nmero de pulsos es similar, tienen una menor amplitud en los diabticos y con menos frecuencia coinciden con los pulsos de glucosa.
RESISTENCIA A LA INSULINA

Una caracterstica de la diabetes tipo 2 es que, a pesar de que con frecuencia evoluciona con niveles normales o elevados de insulina plasmtica, sus efectos a nivel celular no se manifiestan en forma proporcional, lo cual se conoce como resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se puede medir de diversas maneras, pero la ms confiable se relaciona con las llamadas tcnicas de clamp, que consisten en cuantificar la capacidad de la insulina endgena para estimular la utilizacin de glucosa en condiciones estables. Existen dos variantes fundamentales, el clamp hiperglucmico y el clamp euglucmico, pero ambas se basan en la cuantificacin de glucosa que debe administrarse para mantener una concentracin estable durante un periodo de hiperglucemia controlada. La cantidad de glucosa que se administra en estas circunstancias equivale a la cantidad que metabo-lizan los tejidos. En los pacientes con diabetes tipo 2, la sensibilidad a la insulina disminuye de manera franca al momento del diagnstico, ms all del grado de hiperglucemia. Se ha propuesto que en las etapas clnicas que preceden a la diabetes, la sensibilidad a la insulina disminuye en forma progresiva y que esta resistencia a la insulina no se manifiesta como hiperglucemia ni como intolerancia a la glucosa mientras las clulas insulares mantengan la capacidad de compensarla. La insulina ejerce su efecto sobre el transporte de glucosa al interior de la clula a travs del receptor de la hormona, que est compuesto por una subunidad alfa, localizada en el exterior de la membrana y unida por puentes disulfuro a la subunidad beta, una protena transmembranal. La insulina se une a la subunidad alfa y esto propicia una autofosforilacin inmediata de la subunidad beta, que tiene lugar en los residuos de tirosina y serina, de modo que se considera que la subunidad beta tiene una funcin de cinasa de tirosina. La autofosforilacin de la tirosina parece encontrarse en estrecha relacin con el transporte de glucosa hacia las clulas. Se ha demostrado que los adipocitos de diabticos tipo 2 tienen una reduccin de 50 a 80% en la actividad de la cinasa de tirosina en comparacin con los individuos normales. Este defecto parece ser bastante especfico del diabtico, ya que no se observa en la resistencia a la insulina del obeso no diabtico. Otro mecanismo celular de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 se relaciona con las protenas transportadoras de glucosa. La exposicin de las clulas a la insulina resulta en una translocacin (cambio de sitio) de las protenas transportadoras de glucosa a partir de un depsito intracelular en los microsomas de baja densidad hacia la membrana celular. Las clulas de pacientes con diabetes tipo 2 tienen una disminucin marcada de las protenas transportadoras de glucosa, tanto en los microsomas de baja densidad como en la mem-

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

brana celular. Los obesos no diabticos tienen un nmero normal de protenas transportadoras en la membrana celular y un nmero reducido en los microsomas de baja densidad; adems, el efecto de cambio de sitio disminuye en ellos. Estas protenas transportadoras de glucosa o GLUT (glucose transporters) incluyen a la GLUT4, que se expresa en los dos tipos de tejidos donde la accin de la insulina es predominante: el tejido adiposo y el msculo esqueltico. La expresin de GLUT4, que depende de la insulina, es muy baja en ratas con diabetes experimental inducida por estreptozocina. Shulman et al., por medio de clamps hiperglucmicos e hiperinsulinmicos con glucosa marcada radiactivamente y al medir la tasa de incorporacin de glucosa para la sntesis de glucgeno muscular mediante un espectrmetro de resonancia magntica nuclear, encontraron que la tasa de sntesis de glucgeno muscular fue significativamente menor en los diabticos que en los no diabticos. Adems, demostraron que la sntesis de glucgeno muscular da cuenta de la mayor parte de la captacin de glucosa y de todo el metabolismo no oxidativo de la glucosa tanto en sujetos normales como en diabticos. Su conclusin es que la sntesis de glucgeno muscular es la principal va de utilizacin de la glucosa, tanto en individuos no diabticos como en diabticos, y que los defectos en la sntesis de glucgeno muscular tienen una funcin predominante en la resistencia a la insulina que ocurre en la diabetes tipo 2. Los dos hechos fisiopatolgicos que predominan en la diabetes se integraron en una sola hiptesis, aun cuando sigue sin dilucidarse si aparece primero la resistencia a la insulina o la insuficiencia en su secrecin pancretica, de manera que puede caerse en la argumentacin circular del huevo y la gallina. La hiptesis predominante sostiene que primero aparece la resistencia a la insulina, tal vez con mediacin gentica, y que varios de los estados de resistencia a ella, como la obesidad y la hipertensin arterial esencial, son sndromes predia-bticos en los que la hipersecrecin pancretica compensa la resistencia a la insulina. Cuando la "reserva pancretica" comienza a agotarse, aparece la intolerancia a la glucosa y cuando las clulas insulares se vuelven del todo incapaces para satisfacer esta demanda aumentada de insulina, aparece la hiper-glucemia en ayunas y la diabetes franca. Sin embargo, la hiperinsulinemia que caracteriza a estos estados prediabticos tambin puede ser un fenmeno inicial y se ha propuesto que puede originar una resistencia a la insulina por algo que se denomina "regulacin a la baja". La idea de que la hipersecrecin insular pancretica puede originar resistencia a la insulina ha sido contradicha por algunos resultados de estudios experimentales. La produccin heptica de glucosa tiene una participacin importante en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la produccin heptica basal de glucosa se eleva en pacientes con diabetes en relacin con el grado de hiperglucemia en ayunas. Se cree que esto puede deberse tanto a la disminucin en la sensibilidad heptica a la glucosa, como a la reduccin en la secrecin de insulina. Reaven propuso que una alteracin en el metabolismo de los cidos grasos libres puede relacionarse con este aumento de la produccin heptica de glucosa. Se sabe que cuando la liplisis aumenta hay un incremento en el transporte de cidos grasos libres a travs de la membrana celular y hacia la regin interna de la mitocondria; si el aporte de oxgeno es suficiente, la oxidacin de los cidos grasos libres produce un aumento en los niveles de citrato, ATP y acetil-CoA que interfieren con la gluclisis. Los cidos grasos libres

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pueden inhibir algunas enzimas del metabolismo de la glucosa y la administracin de lpidos en pacientes obesos suprime el efecto inhibitorio de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa. Aunque los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben su resistencia a la insulina en la captacin de glucosa y en la capacidad de la insulina para suprimir la concentracin plasmtica de cidos grasos libres, la cantidad de insulina que se requiere para esta supresin es bastante pequea. La hiperinsulinemia de los estados compensados de resistencia a la insulina evita la elevacin de los cidos grasos libres, pero cuando no se logra mantener la hiperinsulinemia, los cidos grasos libres aumentan y esto incrementa la produccin heptica de glucosa. Como lo anterior ocurre en individuos cuya captacin celular de glucosa es muy resistente a la insulina, incluso los aumentos pequeos en la produccin heptica de glucosa pueden producir hiperglucemia significativa en ayunas. CONCLUSIONES Los conocimientos actuales permiten suponer que tanto la resistencia a la insulina como el trastorno en la secrecin pancretica de insulina tienen un origen gentico en los individuos predispuestos a la diabetes tipo 2; que estos dos trastornos propician al inicio una serie de cambios metablicos subclnicos o que se expresan como obesidad, hipertensin, macrosomas, polihidramnios, etc. Cuando la incapacidad del pncreas para incrementar su secrecin de insulina en respuesta a la demanda aumentada que le impone la disminucin en la sensibilidad a la insulina alcanza un nivel crtico, aparece primero la intolerancia a la glucosa y despus la hiperglucemia en ayunas. A esta ltima contribuye el hecho de que la insuficiencia secretora del pncreas no alcanza a compensar la resistencia de los cidos grasos libres a la accin de la insulina y que stos aumentan en la circulacin, penetran en el tejido heptico y propician un aumento en la produccin heptica de glucosa. Este esquema no incluye toda la informacin disponible y habr que esforzarse por incorporar, entre otros, la deficiente respuesta de la somatostatina a

Cuadro 6-2. Lmites para el diagnstico de diabetes y grados de alteraciones de la glucosa (American Diabetes Association, noviembre 2003, enero 2004) Prueba Normal Anomalas de la glucosa en ayunas Intolerancia a la glucosa Diabetes* Glucosa plasmtica en ayunas < 100mg/100ml(<5.6mmol/L) Glucosa plasmtica a las 2 horas < 140mg/100ml (<7.8mmol/L)

100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L) 126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/L)

140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11 mmol/L) 200 mg/100 ml (> 11.1 mmol/L)

* El diagnstico debe ser confirmado en das separados.

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

la administracin de glucosa por va oral, el papel del glucagon y de la regulacin intrainsular y el de la hormona del crecimiento. Estos conceptos, entre muchos otros, fueron tomados en cuenta para la nueva clasificacin y seguimiento que se describen en el captulo 1. CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO DE LA DIABETES Los criterios para el diagnstico de la diabetes se muestran en el cuadro 6-2. BIBLIOGRAFA
Barss VA. Diabetes y embarazo. Clin Med N Amer 1989;3:739-754. Becker AB, Roth RA. Insulin receptor structure and function in normal and pathologi-cal conditions. Ann Rev Med 1990;41:99-115. Bogardus C, Lillioja S, Nyomba BL et al. Evidence for a single gene, co-dominant mode of inheritance of insulin resistance in Pima Indians. Diabetes 1988;37(Suppl):91A. Cahill GF. Beta cell deficiency, insulin resistance or both. N Engl J Med 1988;318:1268-1270. Cox NJ, Bell GI. Perspectives in diabetes. Disease associations chance, artifact or suscep-tibility genes? Diabetes 1989;38:947-950. De Fronzo RA, Tobin JD, Andrs R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;273(E2):1423. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2004;27(Suppl):S5-S10. Ericksson J, Kallunki AF, Ekstrand A et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989;321:337-343. Gutniak M, Grill V, Roovete A et al. Impaired somatostatin response to orally administered glucose in type II diabetes entails both somatostatin 28 an 14 and is associated with deranged metabolic control. Act Endocrinol 1989;121:322-326. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP et al. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1986;315:220-224. Horton ES. Role of environmental factors in the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1983;(s):32-40. Islas AS, Lifshitz A. Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2. En: Islas AS, Lifshitz A (eds). Diabetes Mellitus 2a ed. Mxico: McGraw Hill-Interameri-cana, 1999;71-80. Islas AS, Revilla MMC, Garca AH. Secrecin de insulina. Implicaciones clnicas en pacientes con diabetes mellitus. Bases para su regulacin teraputica. Mxico: El Manual Moderno, 2001. Kahn SE, Porte D. Islet dysfunction in non-insulin-dependent (type II) diabetes. Am J Med 1988;85(Suppl 5A):4-8. Keen H. The genetics of diabetes: from nightmare to headache. Brit Med J 1987;294:917-919. Kenney RA. Physiology of aging. A synopsis, 2nd ed. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1989:101. Lillioja S, Mott DM, Zawadzki JK et al. In vivo insulin action is a familial characteristic in non-diabetic Pima Indians. Diabetes, 1987;36:1329-1335. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-1057.

6-Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

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SECCIN III

Diabetes en grupos especiales

Diabetes mellitus y embarazo

Jos Francisco Arrela Ortiz Sergio F Fiorelli Rodrguez (QEPD) Guadalupe Partida Hernndez

INTRODUCCIN Hasta antes de 1856 exista poca informacin sobre la diabetes y su asociacin con el embarazo, ya que siempre se consider una enfermedad incompatible con la concepcin. En 1882, Duncan inform en la literatura mundial sobre 22 casos de diabticas embarazadas, con resultados fatales para el binomio madre-hijo. Posteriormente, diversos autores informaron que el pronstico en las mujeres diabticas que lograban embarazarse era malo tanto para la vida como para la supervivencia de la madre y el hijo. Antes que se descubriera la insulina, la mortalidad materna de dichas mujeres era cercana al 45%; la cetoacidosis era su causa principal. El tratamiento con insulina y el mejor conocimiento de la fisiopatologa de la diabetes asociada con el embarazo permitieron disminuir de manera importante la mortalidad materna, no as la del hijo (3 a 5% comparada con la de la poblacin general de 1 a 2%). A la fecha, an se presentan ndices elevados de morbimortalidad maternofetal debido a preeclampsia, rotura prematura de membranas, polihidramnios, pielonefritis, macrosoma, premadurez, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia, malformaciones congnitas, sufrimiento fetal agudo y septicemia, adems de haber una mayor frecuencia de cesreas. En la actualidad, para que disminuya la morbimortalidad maternofetal se requiere que la mujer con diabetes mantenga un buen control metablico (glucosa sangunea y hemoglobina glucosilada [HbAlc] normales) durante toda la gestacin e incluso por lo menos tres meses antes de la concepcin. Para lo anterior es necesario recurrir a un equipo multidisciplinario con amplios conocimientos en la educacin y tratamiento de la diabetes y el embarazo. Cabe aadir que la HbAlc tambin se designa en la actualidad con las siglas AIC por consenso internacional. Es importante sealar que la diabetes durante el embarazo comprende dos entidades bien definidas: la diabetes pregestacional, que es aquella que existe antes del embarazo y que puede ser tipo 1 o 2, y la diabetes que se desarrolla durante el embarazo y que se conoce como diabetes mellitus gestacional. 137

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Seccin 11 I-Diabetes en grupos especiales

DEFINICIN

La diabetes mellitus gestacional se define como la intolerancia a los carbohidratos en grados variables que se inicia o reconoce por primera vez durante el embarazo, independientemente de que requiera o no de insulina y de que persista una vez que se resuelve el embarazo.
EPIDEMIOLOGA Y DIAGNSTICO

La prevalencia mundial de diabetes mellitus gestacional oscila entre 1 y 14%. La oscilacin depende de la poblacin y de la metodologa para estudiarla. Hay indicios para suponer que la diabetes mellitus gestacional es un problema de salud importante en Mxico, como lo muestra un estudio realizado en Los ngeles, California, donde se encontr una incidencia de 12.8% en mujeres estadounidenses de origen mexicano. En Mxico, la prevalencia de diabetes mellitus gestacional oscila entre 1.2 y 16.7%, segn diversos autores. En un estudio que se realiz en el ao 2000 en la regin occidente de Mxico (Aguascalientes, Colima, Guanajuato, Jalisco, Michoacn y Nayarit), la prevalencia fue de 2.5% (datos sin publicar). Los estudios epidemiolgicos en mujeres gestantes tienen resultados muy variables debido a la influencia de la raza, el rea geogrfica, la predisposicin gentica y los antecedentes de marcadores obsttricos de alto riesgo, como recin nacidos macrosmicos, malformaciones congnitas, bito, aborto y multiparidad. No obstante, los dos principales factores que acompaan a la diabetes mellitus gestacional parecen ser la edad y la obesidad. Algunos investigadores postulan que las mujeres mayores de 25 aos de edad con ms de 20% de su peso normal o con un ndice de masa corporal mayor de 27 y con obesidad del segmento superior, tienen un riesgo mayor que las mujeres con un peso saludable (ndice de masa corporal < 25) de desarrollar diabetes mellitus gestacional. Sin embargo, el embarazo es un factor diabetgeno y por lo tanto el control se considera necesario en toda mujer gestante. La American Diabetes Association, con base en los acuerdos del Cuarto Taller de Trabajo y Conferencia Internacional de Diabetes Mellitus Gestacional, recomienda determinar el riesgo de diabetes mellitus gestacional en la primera visita de control prenatal de acuerdo con la siguiente clasificacin: 1. Riesgo bajo. Incluye a mujeres que pertenecen a un grupo tnico de prevalencia baja; que carecen de antecedentes de diabetes mellitus en familiares de primer grado; menores de 25 aos; peso normal antes del embarazo, y no tener antecedentes de intolerancia a la glucosa. En estas mujeres se recomiendan las determinaciones de glucosa sangunea de rutina. 2. Riesgo moderado. Mujeres cuyo riesgo es entre bajo y alto. Se recomienda realizar la prueba de deteccin para diabetes mellitus gestacional entre las semanas 24 y 28 de gestacin. 3. Riesgo alto. Incluye a mujeres obesas, antecedentes de diabetes mellitus en familiares de primer grado, antecedentes personales de intolerancia a la glucosa, glucosuria o todos los anteriores. La prueba de

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deteccin debe realizarse tan pronto como se establezca el diagnstico de embarazo; si es normal, debe repetirse entre las semanas 24 y 28 de la gestacin. Prueba de deteccin En mujeres con factores de riesgo alto, la prueba de deteccin se debe realizar en la primera visita de control prenatal o tan pronto como sea posible, sobre todo si hay glucosuria, obesidad importante y antecedentes de diabetes en familiares en primer grado. Si al momento de la prueba no se establece el diagnstico de diabetes mellitus gestacional, se debe repetir entre las semanas 24 y 28 del embarazo. Por otra parte, en las mujeres con riesgo bajo y moderado se realiza hasta las semanas antes indicadas. La prueba consiste en administrar una carga oral de 50 g de glucosa a cualquier hora del da, sin importar el tiempo de la ltima ingesta de alimento, y realizar una determinacin de glucosa en plasma en 60 min; si el valor es igual o mayor a 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L), se establece la sospecha de diabetes mellitus gestacional. Con esta prueba es posible identificar aproximadamente al 80% de mujeres con diabetes mellitus gestacional y si el corte se hace a 130 mg/100 ml (7.2 mmol/L), se abarca hasta el 90%. Posteriormente, en todas las mujeres con sospecha de diabetes gestacional se debe realizar una prueba diagnstica definitiva mediante la curva de tolerancia a la glucosa oral, con 100 g de glucosa y de acuerdo con los criterios de O'Sullivan y Manan modificados por Carpenter y Coustan. Antes de la prueba diagnstica se debe garantizar que el plan de alimentacin incluya la ingesta de 150 g de carbohidratos durante un mnimo de tres das, sin limitacin de la actividad fsica y sin fumar durante la prueba. El diagnstico de diabetes mellitus gestacional se establece cuando dos o ms valores de la curva de tolerancia a la glucosa oral son iguales o mayores a las cifras de referencia (cuadro 7-1). Un solo valor alterado obliga a repetir la curva de tolerancia a la glucosa oral ms tarde y se aconseja tratar a dicha paciente como si tuviera diabetes mellitus gestacional, ya que estas pacientes tienen la misma evolucin en cuanto a morbimortalidad mater-no-fetal. Una vez resuelto el embarazo, toda mujer con diabetes mellitus gestacional se debe reclasificar entre la sexta y la duodcima semanas posparto mediante la curva de tolerancia a la glucosa oral de 2 h y una carga de 75 g de glucosa. Si la cifra de glucosa en ayuno es menor de 100 mg/100 ml (5.5

Cuadro 7-1. Criterios para el diagnstico de diabetes mellitus gestacional Valores de glucosa Tiempo de medicin Ayunas 1 h 2h 3h mg/100 ml 95 180 155 140 (mmol/L) 5.3 10.0 8.6 7.8

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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

mmol/L) o si a las 2 h es menor de 140 mg/100 ml (7.7 mmol/L), se establece el diagnstico definitivo de diabetes mellitus gestacional; si la cifra de glucosa en ayunas es de 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o mayor o a las 2 h es de 200 mg/100 ml (11.11 mmol/L) o mayor, se trata de una diabetes mellitus pregestacional (previa al embarazo) que se diagnostic en el transcurso del mismo; finalmente, si el valor de la glucosa en ayunas es de 100 mg/100 ml o mayor, pero menor de 126 mg/100 ml o si a las 2 h es de 140 mg/100 ml o mayor, pero menor de 200 mg/100 mi, se establece el diagnstico de intolerancia a la glucosa. Diagnstico y clasificacin En todas las mujeres que en la reclasificacin son diagnosticadas con diabetes mellitus gestacional se debe iniciar la educacin para cambiar el estilo de vida, para que mantengan un peso saludable a travs de una alimentacin sana y ejercicio fsico durante 40 min por lo menos cinco veces a la semana; adems, deben vigilar la presencia de datos clnicos de hiperglucemia. Si la paciente se reclasific como intolerante a la glucosa, debe medirse su glucosa sangunea cada ao y si estuvo dentro de lmites normales, debe hacerlo cada tres aos. La recurrencia de diabetes mellitus gestacional en un embarazo subsiguiente vara entre 30 y 50% y es a la vez un factor de riesgo para el desarrollo posterior de diabetes mellitus en los cinco a 10 aos siguientes dependiendo de la edad, la paridad y el peso maternos. La deteccin de diabetes mellitus gestacional es importante, ya que su tratamiento oportuno disminuye la morbilidad y mortalidad maternas y fetales y as se disminuye el riesgo de muerte fetal. Recientemente se encontr que la presencia de anticuerpos contra los islotes de Langerhans en mujeres con diabetes mellitus gestacional se asocia con un riesgo alto de desarrollar diabetes tipo 1. Cuando la diabetes pregestacional y el embarazo coexisten, se puede utilizar el sistema de clasificacin que desarroll originalmente White y que con el tiempo sufri algunas modificaciones (cuadro 7-2). Esta clasificacin se basa en la edad de inicio de la diabetes, su duracin y la presencia de complicaciones vasculares, lo que le confiere un valor pronstico del embarazo y adems permite valorar a la paciente con diabetes antes del embarazo. As, las pacientes
Cuadro 7-2. Clasificacin de White de la diabetes en el embarazo Clase A B C D F R Edad de inicio (aos) Cualquiera 20 10a19 10 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Duracin (aos) Embarazo 10 10a19 20 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Enfermedad vascular 0 0 0 Retinopata benigna Nefropata Retinopata proliferativa Enfermedad cardiovascular Embarazo postrasplante renal

H
T*

* ltima clase agregada por Tagatz et al.

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que se encuentran entre las clases D y R tienen una mayor probabilidad de abortos, retardo en el crecimiento intrauterino y complicaciones en el periodo perinatal que aquellas que se encuentran entre las clases A y C. A su vez, en estas ltimas, la probabilidad de macrosoma es mayor que en las D y R. El embarazo se contraindica en la clase H por enfermedad cardiovascular y en aqullas con insuficiencia renal moderada o grave. Cuando existe retinopata proliferativa, rara vez se aconseja el embarazo ante la posibilidad de exacerbacin durante el mismo; no obstante, ste es un tema de controversia. Por otra parte, parece que el embarazo ha tenido un curso favorable para el binomio madre-hijo en mujeres con diabetes tipo 1 y trasplante renal. Todas las variantes de esta clasificacin requieren de tratamiento farmacolgico con insulina humana, excepto la A, en la cual suelen bastar los planes de alimentacin y de ejercicio fsico. Existe otra clasificacin, la de Pedersen et al., que se basa en la observacin de signos de mal pronstico para el resultado final del embarazo. Estos son cetoacidosis, pielonefritis, hipertensin aguda inducida por el embarazo y falta de cumplimiento con el tratamiento. A ltimas fechas se agregaron la macrosoma y el polihidramnios, que al final se traducen en un inadecuado control metablico.
CAMBIOS METABLICOS DURANTE EL EMBARAZO

Durante el embarazo ocurren cambios metablicos que permiten un ambiente ptimo para el crecimiento y desarrollo del feto. En general, todos estos cambios son bien tolerados por la mujer normal, pero no por las mujeres con diabetes, en quienes se sobreponen las anormalidades metablicas de la enfermedad. En stas se deben tomar en cuenta aspectos como la duracin, el tipo de tratamiento y el control metablico de la diabetes. Otro aspecto que debe tomarse en cuenta en la diabetes mellitus gestacional es la sobrecarga metablica de estos cambios, que puede culminar en una intolerancia a los carbohidratos cuando hay una predisposicin gentica para desarrollar diabetes. Durante las primeras semanas del embarazo, el aumento de estrgenos y progesterona afecta el metabolismo de los carbohidratos a travs de la hiperplasia de las clulas beta del pncreas, as como del aumento en la secrecin de insulina y en la sensibilidad hstica a la misma. Este anabolismo produce un aumento en el depsito de glucgeno hstico y en el consumo de glucosa perifrica y un descenso en la gluconeognesis heptica; por lo tanto, conforme progresa el embarazo, la glucosa sangunea materna disminuye, los cidos grasos libres y los cuerpos cetnicos se incrementan y la respuesta insulnica a la glucosa disminuye, lo cual conduce a hipoglucemia en ayunas, aumento de los lpidos plasmticos, hipoaminoacidemia y tendencia a la inanicin. Durante la segunda mitad del embarazo (sobre todo entre las 24 y 28 semanas de gestacin), el metabolismo de los carbohidratos se ve afectado por el aumento en la produccin de somatotropina corinica placentaria, prolactina, cortisol y glucagon, que contribuyen a disminuir la tolerancia a la glucosa y a incrementar la resistencia a la insulina (a nivel posreceptor) disminuyendo las reservas hepticas de glucgeno al aumentar la gluconeognesis heptica. Para que ocurran todos estos cambios metablicos se requiere una buena funcin placentaria.

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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

La placenta desempea un papel fundamental en el embarazo, pues regula el transporte de nutrientes entre la madre y el feto, elimina los productos de desecho fetal a la corriente sangunea materna y regula los suministros metablicos maternos mediante la produccin de hormonas corticoides, que son lipolticas y antagonistas de la insulina, facilitando la adaptacin metablica a las diferentes etapas de la gestacin. En los ltimos aos se ha otorgado gran importancia a la participacin del feto en la regulacin de su crecimiento y desarrollo, ya que en su sangre se han identificado factores de crecimiento fetal parecidos a la insulina 1 y 2. Los mecanismos neuroendocrinos que regulan estos cambios no se conocen con precisin. El transporte de aminocidos maternos al feto a travs de la placenta conduce a hipoaminoacidemia materna, por lo que la concentracin de la mayor parte de los aminocidos se incrementa en el compartimiento fetal, para que ambos compartimientos (madre e hijo) sean iguales al trmino del embarazo. La primera mitad del embarazo se caracteriza por el depsito materno de grasa (efecto anablico) secundario al aumento en el transporte de glucosa a los adipocitos y al aumento en la sntesis de lpidos, con inhibicin de la lip-lisis e hipertrofia de las clulas adiposas. En etapas avanzadas del embarazo, las concentraciones elevadas de somatotropina corinica se oponen a la accin de la insulina y estimulan la liplisis. El cambio ms sorprendente durante el embarazo (ltimo trimestre) es el aumento de los triacilglicridos plasmticos debido al incremento de las lipoprotenas de muy baja densidad. Durante el embarazo tambin se incrementan las concentraciones de colesterol y fosfolpidos. Finalmente, los cambios metablicos en las mujeres con diabetes y con embarazo son el resultado de un proceso bastante complejo. En la actualidad se sugiere la existencia de una integracin bien coordinada entre los suministros y los cambios hormonales maternos, que modulan los factores fetales y placentarios que repercuten en el crecimiento y el desarrollo fetal.
TRATAMIENTO

El tratamiento integral de la embarazada con diabetes comprende los siguientes aspectos bsicos: plan de alimentacin, plan de ejercicio fsico, tratamiento farmacolgico (insulina humana), automedicin de la glucosa capilar y educacin sobre la diabetes, lo cual le permitir tener un buen control metablico de la diabetes para evitar el desarrollo de complicaciones maternofetales. Adems, el tratamiento se complementa con determinaciones peridicas de la HbAlc, examen general de orina, control prenatal mensual, o ms frecuente si as se requiere, y valoracin por parte de los especialistas requeridos segn el tipo de complicacin de la diabetes que presente la paciente. Se considera adems el tipo de diabetes, las semanas de gestacin y si hay o no obesidad. Plan de alimentacin El plan de alimentacin, junto con el plan de ejercicio, el tratamiento farmacolgico, la automedicin de la glucosa capilar y la educacin sobre la diabetes constituye uno de los pilares en el manejo integral de la mujer con diabetes du-

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rante el embarazo. Su objetivo es aportar los requerimientos calricos y nutricionales para cubrir las necesidades del binomio madre-hijo y a la vez mantener las cifras de glucosa y HbAlc dentro de lmites normales, es decir, en ayunas y preprandiales de 105 mg/100 ml (5.8 mmol/L) o menores; pospran-diales de 1 h de 155 mg/100 ml (8.6 mmol/L) o menores y posprandiales de 2 h de 130 mg/100 ml (7.2 mmol/L) o menores. La HbAlc debe ser menor de 6.5%, lo que permite disminuir la morbimortalidad perinatal. Los requerimientos calricos se calculan con base en el peso ideal previo al embarazo y en funcin a la presencia o ausencia de sobrepeso u obesidad, de manera que cuando el ndice de masa corporal es menor de 25 kg/m2, se indican 35 caloras/kg/de peso corporal/da; si existe sobrepeso u obesidad (ndice de masa corporal de 25 kg/m2 o mayor) se dan 25 a 30 caloras/kg/peso corporal/da. En aquellos casos en que el feto tenga un peso menor al que corresponda a su edad gestacional, se puede incrementar la ingesta calrica hasta 38 caloras/kg/da. Debe cuidarse que el aumento de peso corporal de la mujer con diabetes sea de entre 10 y 13 kg durante toda la gestacin (el ndice de masa corporal para determinar el peso normal, el sobrepeso o la obesidad se basa en la Norma Oficial Mexicana-174-SSAI-1998). El diseo del plan de alimentacin se hace atendiendo las guas de alimentacin para pacientes con diabetes mellitus aprobadas por la American Diabetes Association (ADA) con modificaciones en la ingesta calrica parecidas a las que se aplican en la mujer embarazada sana. Las caloras del da se reparten en porcentajes entre los distintos nutrientes: 55 a 60% de carbohidratos (de preferencia complejos), 10 a 20% de protenas, ya sean de origen vegetal o animal (de preferencia pollo y pescado, seguidos por carnes rojas magras, huevo y queso), y finalmente menos del 30% en grasas, evitando las saturadas y cuidando que la ingesta diaria de colesterol no sobrepase los 300 mg. Tambin se recomienda ingerir un mximo de 30 g diarios de fibra. Es importante sealar que cuando se desee mejorar el control metablico de la mujer con diabetes y embarazo es posible reducir la ingesta de carbohidratos a 35 o 40 por ciento. El total de caloras por ingerir se debe distribuir en partes iguales entre las tres comidas principales; en caso que se requiera una colacin (refrigerio), sta ser de 25 a 30% del total de las caloras de la comida que le precede, de la cual deben descontarse. Para facilitar la elaboracin del plan de alimentacin se ha diseado un sistema de intercambio de alimentos que divide a stos en grupos de acuerdo con su contenido de nutrientes (cuadro 7-3) y que se complementa con las listas de intercambio de alimentos con las que puede elaborarse el men fcilmente, ya que en ellas se indica el grupo de alimento y su racin, medida casera o ambas (cuadro 7-4). El sistema de intercambio de alimentos se basa en la pirmide de alimentos, en la cual se localizan en la base los alimentos que pueden consumirse en mayor cantidad y en el vrtice los que se deben limitar. Cabe mencionar que la ingesta de edulcorantes no calricos (Canderel, Splenda, etc.) debe hacerse con moderacin. Plan de ejercicio fsico En la actualidad, el plan de ejercicio fsico forma parte del manejo integral de la diabetes mellitus asociada con el embarazo, ya que aumenta la sensibilidad

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Cuadro 7-3. Contenido en gramos y kilocaloras de cada uno de los seis grupos del sistema de intercambio de alimentos Carbohidratos Protenas Grasa Total kcal 86 28 48 40 125 73 45

g
I. Pan y cereales II. Vegetales A B III. Frutas IV. Leche V. Carne VI. Grasas 15 5 10 10 12 0 0

kcal 60 20 40 40 48 0 0

g
2 2 2 0 8 7 0

kcal 8 8 8 0 32 28 0

g
2 0 0 0 8 5 5

kcal 18 0 0 0 45 45 45

Cuadro 7-4. Ejemplo de listas de intercambio de alimentos Racin media Grupo I. Pan y cereales Bolillo Pan de caja (blanco) Tortilla de maz Sopa de pasta Grupo II. Vegetales Subgrupo A Acelgas Calabacitas Nopales Subgrupo B Zanahoria Papa Coles de Bruselas Grupo III. Frutas Jicama Manzana Naranja Pltano Tabasco Grupo IV. Leche Leche entera Leche en polvo Yogur natural o jocoque Grupo V. Carnes Res Pollo (sin piel) Jamn Huevo Queso cottage Grupo VI. Grasas Mayonesa Crema Aderezos Medida convencional Medida casera

20 g 20 g 20 g 20 g 100g 100g 100g 100 g 100 g 100 g 20 g 60 g 100 g 60 g 200 ml 30 g 200 ml 30 g 30 g 30 g 50 g 50 g 5g 5 ml 5 g oml

1/3 pieza

1 rebanada 1 pieza (15 cm dimetro) taza

taza taza

1 penca 1 pieza grande 1 pieza grande taza 1 rebanada 1 pieza chica 1 pieza mediana pieza 1 taza 3 cucharadas 1 taza 1 trozo chico 1 pieza chica 1 rebanada 1 pieza 5 cucharadas soperas 1 cucharada (sopera) 1 cucharada (t) 1 cucharada (sopera)

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a la insulina exgena y disminuye la glucosa sangunea. Sus beneficios a nivel fetal no estn muy claros. Es requisito que antes de iniciar cualquier programa de ejercicio se realice un examen mdico que considere el tipo de diabetes, el tiempo de evolucin, el grado de control metablico, las edades cronolgica y gestacional y, por lo tanto, la presencia o ausencia de complicaciones. As, el examen mdico debe incluir examen cardiovascular con toma de electrocardiograma, examen neurolgico con revisin acuciosa de los pies, examen oftalmolgico para identificar retinopata y determinacin de la excrecin urinaria de albmina para valorar dao renal. El programa de ejercicio debe ser personalizado. Los ejercicios que se aconsejan son los aerbicos y entre ellos la caminata, la natacin y los aerbicos de bajo impacto; a ltimas fechas se recomienda tambin el levantamiento de pesas con pesos bajos. En todos los casos se debe regular la intensidad midiendo la frecuencia cardiaca mxima, para lo que se debe ensear a la mujer con diabetes y embarazo a que mida su pulso radial o carotdeo o, de ser posible, se le recomienda que compre un reloj que le mida la frecuencia cardiaca baja. Se aconseja que se ejercite a una frecuencia cardiaca baja de entre 60 y 70%. Aun cuando existen diversas frmulas para calcular la frecuencia cardiaca baja, la ms comn y accesible es la siguiente: Frecuencia cardiaca baja = 220 (lpm) - Edad A partir de este resultado es que se obtiene el 60 o 70% mencionado. As, si la frecuencia cardiaca baja es de 220 latidos por minuto y la persona tiene 34 aos de edad, el resultado es de 186 latidos por minuto. Aplicando una regla de tres puede obtenerse el 65% mencionado: 100% ------------ 186 65%------------- x donde x es igual a 121 lpm. As, una mujer de 34 aos con una frecuencia cardiaca baja de 220 lpm no debe sobrepasar los 121 lpm al hacer ejercicio. Para que la mujer con diabetes y embarazo que se ejercite logre una buena condicin fsica, se requiere que el ejercicio se practique cuando menos tres a cuatro veces por semana durante 40 min, con sus etapas de calentamiento (5 a 10 min), acondicionamiento (20 min) y enfriamiento (5 a 10 min). Durante la fase de mxima intensidad del ejercicio, la frecuencia cardiaca baja no debe ser mayor a 140 lpm. En caso de presentarse alguna molestia, se debe suspender el ejercicio y consultar con el mdico. Aunque el ejercicio tiene beneficios durante el embarazo, como son mejorar el control metablico de la diabetes, reducir el riesgo cardiovascular, disminuir las triglicridos sanguneos, producir sensacin de bienestar y disminuir la duracin del trabajo de parto, existen algunas recomendaciones que deben tomarse en cuenta. stas incluyen valorar la respuesta fetal al ejercicio materno mediante la medicin de la frecuencia cardiaca fetal; vigilar el embarazo y el crecimiento fetal; medir la glucosa capilar antes, durante y despus del ejercicio (si la glucosa es menor de 80 mg/100 ml se debe tomar una fruta, un jugo o un emparedado para prevenir el riesgo de hipoglucemia; si es mayor de 240 mg/100 ml se debe investigar la presencia de cetonas en orina y si stas son

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positivas no se debe practicar ejercicio); no inyectarse insulina en regiones que se vayan a ejercitar; realizar el ejercicio entre 45 y 60 min despus de haber comido, y ensear a las pacientes a palpar su tero para detectar contracciones. Es importante sealar que cuando exista evidencia de hipertensin arterial descontrolada, infecciones, anemia, arritmia cardiaca, enfermedad tiroidea, obesidad importante, desnutricin, embarazo mltiple, placenta previa, incontinencia cervical o antecedentes de retardo del crecimiento fetal, parto pretr-mino o sangrado vaginal, se debe suspender el ejercicio fsico. Tratamiento farmacolgico con insulina Si con los planes de alimentacin y de ejercicio no se logra un buen control de la diabetes, es necesario iniciar el tratamiento farmacolgico con insulina. A continuacin se mencionan algunos de los criterios internacionales para su empleo en el embarazo: 1. Simular lo ms posible la secrecin normal de insulina tomando en cuenta las variantes nocturnas que sta tiene. Los requerimientos bsales de insulina alcanzan su nadir entre las 2 y 4 a.m. y aumentan progresivamente de 4 a 8 a.m. Dicho fenmeno se asocia con el ritmo circadiano del cortisol y de la secrecin nocturna de la hormona de crecimiento. Esta situacin se debe tomar en cuenta para modificar la dosis de insulina ya que adems, conforme progresa el embarazo, se incrementa la resistencia a la insulina. 2. Siempre se debe utilizar insulina humana. El empleo de anlogos de insulina an no est bien estudiado. 3. Se indica cuando los planes de alimentacin y de ejercicio no ayudan a mantener cifras de glucosa dentro de los valores antes sealados durante dos semanas. 4. La dosis inicial depende del grado de control metablico de la paciente al momento de la primera entrevista mdica; sin embargo, se aconseja administrar entre 0.1 y 0.5 Ul/kg de peso ideal/da. 5. La dosis diaria total debe aplicarse cuando menos en dos ocasiones al da: 2/3 antes del desayuno y :/3 antes de la cena. Por lo general, en el primer trimestre del embarazo, el 70% de la dosis de insulina tanto del desayuno como de la cena corresponde al tipo intermedia y el 30% restante al regular (rpida). A partir del segundo trimestre, la proporcin de insulina intermedia/regular puede variar debido al aumento de la resistencia a la insulina. 6. El valor promedio de la glucemia en 24 h debe oscilar entre 80 y 90 mg/100 mi; la glucemia en ayunas debe ser de 105 mg/100 ml o menor y la posprandial de 2 h de 130 mg/100 mililitros o menor. 7. Debe tomarse en cuenta que el control estricto de la glucosa sangunea puede causar hipoglucemia, por lo que debe instruirse a la paciente acerca de sus datos clnicos, ya que podra haber sufrimiento fetal. 8. Debe evitarse la presencia de cetosis, pues sta afecta al feto. 9. En caso de que con la dosis de insulina no se logre un buen control metablico de la diabetes durante el embarazo, debe considerarse el tratamiento intenso.

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10. La bomba de infusin continua puede ser peligrosa si no se tiene experiencia en su manejo. No se recomienda como primera eleccin durante el embarazo. Automedicin de la glucosa capilar Constituye una herramienta fundamental en el manejo integral de la mujer con diabetes y embarazo, pues permitir que tanto ella como el mdico tomen decisiones en cuanto a las modificaciones necesarias a los planes de alimentacin y de ejercicio fsico, as como a las dosis de insulina. Debe incluir un perfil de cuando menos tres puntos: en ayunas y 2 h despus de la comida y la cena; adems, cuando sea necesario deber realizarse entre 2 y 4 a.m. para descartar la presencia de hipoglucemia en la madrugada. Cuando el tratamiento se intensifique, tambin debe medirse la glucosa capilar preprandial (antes del desayuno y antes de la cena) y antes de irse a dormir. Educacin sobre la diabetes Es la piedra angular del manejo integral de la mujer con diabetes y embarazo, pues se le deben ensear a la paciente los aspectos bsicos de la diabetes y el embarazo, lo que incluye saber cmo elaborar su plan de alimentacin, disear su programa de ejercicio, modificar la dosis de insulina en funcin de la alimentacin y el ejercicio o bien en presencia de una enfermedad concurrente. Tambin debe saber cmo conservar, preparar, inyectar y rotar los sitios de aplicacin de la insulina; cmo y cundo realizar la automedicin de la glucosa capilar y cmo interpretar los resultados y cmo fijarse metas a corto y mediano plazos. Asimismo, debe proporcionrsele informacin sobre las consecuencias maternofetales de un mal control metablico de la diabetes. El proceso de educacin sobre la diabetes debe hacerse extensivo a los familiares de la paciente, ya que ellos la apoyarn para alcanzar sus metas. Condiciones teraputicas especiales al momento del nacimiento En forma tradicional, la decisin de cundo interrumpir el embarazo en la paciente con diabetes y embarazo se relaciona con un compromiso entre una mayor incidencia de bitos despus de las 36 semanas y el riesgo de dificultad respiratoria en el neonato pretrmino. El advenimiento de las pruebas bioqumicas en el lquido amnitico para documentar la madurez pulmonar fetal proporcion otra dimensin en la capacidad de individualizar el momento del nacimiento. Por otra parte, las pruebas de funcin fetoplacentaria (ecocardiografa y perfil biofsico) permiten identificar e interrumpir con oportunidad los embarazos con fetos en riesgo de morir. Un aspecto importante es que si durante la gestacin hay un buen control metablico de la diabtica (glucosa menor de 105 mg/100 ml y HbAlc menor de 6.5%), la posibilidad de muerte intrauterina o de deterioro del estado fetal que obliguen a un nacimiento antes del trmino son mnimas. As, cuando la glucemia plasmtica se mantiene durante el tercer trimestre dentro de lmites normales para el embarazo (menor de 105 mg/100 ml en ayunas y de 130 mg/100 ml [7.2 mmol/L] posprandial de 2 h y HbAlc menor de 6.5%), es posi-

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ble programar el nacimiento alrededor de la semana 38 e incluso un poco ms all si las condiciones cervicales son favorables para una induccin del trabajo de parto. Sin embargo, cuando no hubo un buen control metablico de la diabetes, la posibilidad de interrumpir el embarazo ante datos de compromiso fetal es alta y por lo general se elige la va abdominal.
Periparto

La diabetes materna no es una indicacin a priori para efectuar una cesrea; sin embargo, la existencia de macrosoma fetal s es una indicacin sin someterse a una prueba de trabajo de parto con el objeto de evitar, entre otras complicaciones, la distocia de hombros. Aunque la frecuencia de cesreas en mujeres con diabetes es dos o ms veces mayor a la de la poblacin general, la va de nacimiento debe basarse en consideraciones obsttricas siempre y cuando el control metablico haya sido bueno. Si la paciente se encuentra bajo un buen control metablico y las pruebas de funcin fetoplacentarias fueron normales, se puede manejar en forma externa hasta el trabajo de parto espontneo o bien, planear la induccin del mismo o la cesrea. Cuando el control metablico es malo, las pruebas de condicin fetal son anormales, o ambos, se requiere manejo intrahospitalario. Cuando se programa la interrupcin del embarazo, se suspende la administracin de alimentos por va oral y se inicia el manejo con insulina humana. Aun cuando cada caso debe manejarse en forma personalizada, existen lineamientos generales para ello, como son la administracin intravenosa de glucosa al 5% a una velocidad de 125 ml/h (6 g de glucosa por hora) para mantener la glucosa sangunea entre 70 y 105 mg/100 ml (euglucemia transparto). Por lo general, la dosis de insulina necesaria para lograr la euglucemia transparto vara de 0.5 a 3 U/h, con un promedio de 1.5 U. Si la concentracin de glucosa es mayor de 105 mg/100 mi, se administran 1.25 unidades de insulina por hora (1 000 ml de solucin glucosada al 5% ms 10 U de insulina rpida) por va intravenosa. El objetivo fundamental de mantener la euglucemia materna durante el trabajo de parto es prevenir la hipoglucemia neonatal. Cuando una paciente llega con trabajo de parto espontneo y aplicacin reciente de insulina, por lo general se maneja exclusivamente con solucin glucosada al 5% por va intravenosa sin adicionar insulina rpida, ya que esto podra ocasionar hipoglucemia. La piedra angular en el manejo de cualquier mujer con diabetes y embarazo durante el trabajo de parto es la determinacin frecuente (cada 1 a 2 h) de la concentracin de glucosa capilar. Si una paciente con diabetes y embarazo y en buen control metablico se programa para resolver su embarazo mediante cesrea, su manejo ser distinto, ya que el da de la intervencin quirrgica se suspenden la alimentacin por va oral y la administracin habitual de insulina y se administra solucin salina normal por va intravenosa, que se sustituir por solucin glucosada una vez que el nio haya nacido, pues varios estudios informan que cuando a la madre se le transfunden grandes cantidades de glucosa, el feto puede tener grandes cantidades de lactato en sangre y aumentar el consumo de oxgeno, lo cual le ocasionara la muerte. Por otro lado, la combinacin de hiperglucemia e hipoxia al nacimiento favorece el dao cerebral.

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Luego del nacimiento, ya sea vaginal o abdominal, se determina la glucosa capilar cada 4 a 6 h, se reinstala la va oral y se establece el tratamiento con insulina rpida subcutnea segn los requerimientos para mantener la concentracin de glucosa en sangre dentro de lmites normales o lo ms cercano a lo normal. Finalmente, se restablece el tratamiento habitual con plan de alimentacin; plan de ejercicio fsico; hipoglucemiantes orales, antihiperglucemiantes o ambos; insulina humana o anlogos de la misma; automedicin de la glucosa capilar, y continuacin de la educacin sobre la diabetes. Es importante sealar que el manejo se debe adecuar a las condiciones de cada paciente, como es la lactancia.
COMPLICACIONES DEL EMBARAZO EN LA MUJER CON DIABETES

La evolucin del embarazo en la paciente con diabetes (pregestacional y gestacional) se caracteriza por una mayor incidencia de complicaciones maternofetales. Entre las ms frecuentes se encuentran los procesos hipertensivos (18%, lo que incluye al 11.7% de preeclampsia y al 9.6% de hipertensin crnica, con una mayor contribucin de las pacientes de las clases D, F y R de la clasificacin de White), la cetoacidosis (9.3%), la pielonefritis (4.3%), el polihidramnios (15.7%) y el parto pretrmino (9.5%). La frecuencia total de cesreas fue de 41.5% y la mortalidad materna de 0.11 por ciento. El mayor problema desde el punto de vista perinatal es la prevalencia (dos a tres veces mayor) de anomalas congnitas en los hijos de madres con diabetes, sobre todo cuando las cifras de glucosa son mayores a 105 mg/100 ml (5.8 mmol/L). Los defectos congnitos son en la actualidad la causa principal de mortalidad perinatal y contribuyen en un 20 a 50% al total de las prdidas perinatales. Los defectos congnitos ms frecuentes afectan al corazn y los sistemas nervioso y esqueltico. La bsqueda de la causa de dichos defectos comienza a proporcionar respuestas potenciales. Cuando a los cultivos de tejido embrionario se aaden cuerpos cetnicos, se produce un retardo en el cierre del tubo neural; de igual modo, las concentraciones elevadas de glucosa en el medio de cultivo embrionario se asocian con malformaciones a este nivel. Los estudios en seres humanos comienzan a apoyar la importancia causal del mal control metablico de la diabetes sobre la teratognesis. Las cifras elevadas de hemoglobina glucosilada materna a finales del primer trimestre se corelacionan de manera positiva con una mayor frecuencia de malformaciones congnitas. Estas observaciones sugieren que la reduccin real de la mortalidad perinatal requiere un estricto control metablico materno desde el momento de la concepcin y, de ser posible, antes. En general, se puede afirmar que el pronstico materno y fetal depende del grado de control metablico de la diabetes durante el embarazo y el parto. Las principales causas de mortalidad materna son preeclampsia grave, cetoacidosis, uremia y descompensacin cardiaca. Las lesiones vasculares son de mayor importancia en quienes tienen diabetes de comienzo precoz. En la retinopata proliferativa, las lesiones vasculares pueden intensificarse con el embarazo y afectar gravemente la visin. Se postula que la gestacin acelera el curso natural del deterioro.

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El pronstico perinatal sigue siendo un reto. El riesgo fetal es la hipoxia de diversos grados que acompaa al desequilibrio metablico, mientras el principal riesgo neonatal es la dificultad respiratoria secundaria a inmadurez pulmonar fetal. Es comn que los hijos de madres con diabetes sean macrosmicos (peso al nacimiento mayor de 4 kg) y que su gran tamao los predisponga a un traumatismo obsttrico, adems de presentar hipoglucemia, hipocalcemia, ictericia y policitemia. Los signos de mal pronstico de Pedersen se relacionan de manera muy estrecha con un mal resultado perinatal.
RECIN NACIDO DE MADRE CON DIABETES

El recin nacido de una diabtica tiene una alta morbimortalidad perinatal secundaria a las alteraciones metablicas maternas. El crecimiento y desarrollo del producto humano sucede dentro del ambiente metablico que le proporciona la madre. El mal control metablico al inicio del embarazo se relaciona con aumento en la frecuencia de anomalas congnitas, que son el principal factor de mortalidad perinatal. La frecuencia de anomalas congnitas es de tres a cuatro veces mayor en los descendientes de diabticas. Su patogenia no est muy clara y se proponen diversas explicaciones, entre las que se destacan la hiperglucemia preconcepcional o posconcepcional, la hipoglucemia, la hiperinsulinemia fetal, la enfermedad vascular uteroplacentaria, la predisposicin gentica y cualquier combinacin de estos aspectos. Es importante mencionar que la duracin y gravedad de la diabetes pueden indicar el grado de participacin de la enfermedad vascular materna. Aunque las anomalas parecen abarcar un nmero mayor de sistemas orgnicos ms que un sndrome definido especfico, tienden a ocurrir ciertos patrones individuales. Entre las anomalas ms comunes se incluyen la cardiopata congnita mayor, las deformidades musculoesquelticas (incluido el sndrome de regresin caudal) y las deformidades del sistema nervioso central (anencefalia, espina bfida, hidrocefalia). Segn estas observaciones, se infiere que el periodo crtico de teratognesis para la mujer con diabetes y embarazo transcurre durante las primeras siete semanas. Las complicaciones fetales originadas por la diabetes son consecuencia de un aumento en el suministro de sustancias nutritivas "mixtas" (glucosa, lpidos y aminocidos seleccionados) al feto, con hiperinsulinemia fetal y estimulacin del crecimiento. Pedersen sugiri la siguiente secuencia patgena: la hiperglucemia materna produce hiperglucemia fetal e hipertrofia de los islotes pancreticos fetales, lo que ocasiona hiperinsulinismo en el producto. La combinacin de hiperinsulinismo y aumento de los nutrientes produce una mayor captacin, lipognesis acelerada e incremento de la sntesis protenica, todo lo cual origina macrosoma. Las correlaciones patolgicas incluyen hipertrofia e hiperplasia de los islotes pancreticos por un aumento desproporcionado del porcentaje de clulas beta. Adems, existe hipertrofia miocrdica, mayor cantidad de citoplasma en los hepatocitos y hematopoyesis extramedular. La separacin de la placenta interrumpe sbitamente el suministro de glucosa al recin nacido sin afectar en forma proporcional la concentracin de insulina; esto produce hipo-

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glucemia durante las primeras horas de vida extrauterina. Tambin existe un retraso de la madurez pulmonar funcional que suprime el efecto estimulante del cortisol sobre la sntesis de lecitina. La insulina retrasa la aparicin de los cuerpos lamelares en las clulas tipo II. Manifestaciones clnicas El hijo de madre con diabetes puede ser grande para su edad gestacional pero fisiolgicamente inmaduro y corresponde a la diabetes A, B, y C de la clasificacin de White. Sin embargo, las madres que presentan enfermedad vascular avanzada, con diabetes clases D a la H, pueden cursar con insuficiencia placentaria y retardo en el crecimiento intrauterino, con recin nacidos pequeos para la edad gestacional. La prevalencia de macrosoma en hijos de madres con diabetes es de aproximadamente 30%; los nios se caracterizan por facies redonda de querubn y aspecto pletrico. El peso excesivo se produce por el aumento de grasa corporal y del volumen visceral, en especial del hgado, las glndulas suprarrenales y el corazn. Durante los primeros das de vida, estos nios presentan temblores e hiperexcitabilidad, aunque tambin pueden observarse hipotona, letargo y succin dbil. Sus complicaciones clnicas son muy variadas e incluyen asfixia neonatal, traumatismo obsttrico, trastornos metablicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia), anomalas congnitas, insuficiencia cardiaca, hiperbilirrubinemia, alteraciones del crecimiento, policitemia y sndrome de dificultad respiratoria por enfermedad de membrana hialina. Tratamiento general
Prenatal

El buen control metablico de la diabetes durante el embarazo aumenta la supervivencia de los hijos de madres con diabetes. La prevencin de la cetoacidosis y el reconocimiento y tratamiento de la toxemia y de las infecciones de las vas urinarias son muy importantes.
Sala de parto

Se deben llevar a cabo las valoraciones de Apgar y Silverman, efectuando una exploracin fsica intencional con objeto de diagnosticar con oportunidad las principales malformaciones congnitas. Se debe tomar una muestra de sangre del cordn umbilical (arterial) para las determinaciones de glucosa, grupo sanguneo y Rh. Tratamiento especfico
Hipoglucemia

Afecta al 50% de los hijos de madres con diabetes y es secundaria a hiperinsulinismo. Se presenta entre las primeras 4 y 48 h de vida extrauterina. En nios con fetopata importante puede persistir durante siete a 10 das. La hipogluce-

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mia se considera cuando las cifras de glucosa en sangre son menores de 35 mg/100 ml en el recin nacido a trmino o de 30 mg/100 ml en el recin nacido de pretrmino en las primeras 48 h de vida y cuando son inferiores a 40 mg/100 ml despus de 48 h de vida en ambos recin nacidos. El tratamiento de la hipoglucemia debe ser con una carga de solucin glucosada al 10% a una dosis de 2 ml/kg por va intravenosa (200 mg/kg/min), seguida de solucin glucosada al 10% a razn de 48 ml/kg/h (8 mg/kg/min) y verificacin de la glucemia venosa en 10 a 20 min. Si las glucemias resultan normales, se debe comenzar el aporte de glucosa al 5% por va oral a los 30 min siguientes al nacimiento, efectuando en primer lugar un lavado gstrico con solucin fisiolgica y dejando en la cavidad gstrica un volumen equivalente a la centsima parte del peso. Ms tarde se inicia la alimentacin con leche materna o maternizada cada 3 h, sea mediante bibern o sonda orogstrica. Cuando est contraindicada la va oral, se inicia tratamiento preventivo por va parenteral, es decir, glucosa intravenosa a razn de 6 mg/kg/minuto.
Hipocalcemia e hipomagnesemia

El riesgo de hipocalcemia es mayor cuando se asocia con premadurez, asfixia, peso menor de 2 500 g, sndrome de dificultad respiratoria y diabetes con un mal control metablico. Si los trastornos antes mencionados se presentan o si se encuentra contraindicada la va oral, debe iniciarse el tratamiento preventivo.
Asfixia al nacer

El riesgo de que aparezca este problema se incrementa por tratarse con mayor frecuencia de neonatos macrosmicos con partos distcicos, que cursan con un periodo expulsivo prolongado y con un traumatismo obsttrico.
Trastornos hematolgicos

La policitemia se debe detectar con premura (dentro de las 12 h posteriores al nacimiento) y dar el tratamiento correspondiente, aun en pacientes asintomticos. La hiperbilirrubinemia se trata igual que en cualquier otro recin nacido. Se ha hecho referencia slo a problemas que se observan durante el periodo neonatal; sin embargo, un motivo de igual preocupacin y quiz de mayor importancia son los efectos a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo, la capacidad intelectual y, por ltimo, el riesgo del pequeo paciente de desarrollar diabetes. En la literatura mundial se informa del seguimiento a los cuatro meses, al ao y a los cuatro y siete aos de los recin nacidos con peso grande para su edad gestacional en los que se encontr peso excesivo en relacin con la talla e inclusive obesidad en la etapa escolar. Tambin se observa que son ms vulnerables al dficit intelectual si sus madres presentaron cetonuria durante el embarazo. Por ltimo, se estima que el hijo de una madre con diabetes tiene un riesgo de 1 a 5% de desarrollar diabetes. Si se sabe que las complicaciones perina-tales en mujeres con diabetes y embarazo se deben fundamentalmente al mal control metablico de la diabetes, el objetivo de los profesionales de la salud debe ser lograr un control metablico ptimo de dicha enfermedad antes de la

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concepcin y mantenerlo durante toda la gestacin hasta la resolucin del embarazo, para as disminuir la morbimortalidad maternofetal.
ASESORA PRECONCEPCIONAL

La asesora preconcepcional tiene como objeto disminuir la frecuencia de abortos espontneos y el desarrollo de malformaciones congnitas en los hijos de madres con diabetes y, como es obvio, debe comenzar antes del embarazo. Comprende la educacin sobre la diabetes durante el embarazo, la planificacin familiar, el autocontrol de la enfermedad, el manejo mdico y con pruebas de laboratorio y, lo que es de suma importancia, el apoyo emocional. La primera meta es que la paciente tenga cifras de HbAlc normales tres meses antes de la concepcin. Epidemiolgicamente se demostr que un valor de 1% por arriba de lo normal se asocia con la presencia de abortos espontneos y el desarrollo de malformaciones congnitas. Si bien el control metablico estricto disminuye en forma importante la morbimortalidad perinatal global, en la actualidad las malformaciones congnitas son la causa principal de mortalidad perinatal en mujeres con diabetes mellitus tipo 1. Las malformaciones se presentan antes de la sptima semana de gestacin, poca en la que por lo general ninguna mujer con diabetes se preocupa por tener un control prenatal. La orientacin preconcepcional es responsabilidad de todo mdico, por lo que a toda mujer con diabetes y en edad reproductiva hay que hacerle ver sus ventajas y motivarla para planear el embarazo junto con el mdico, manteniendo el buen control metablico de la diabetes durante toda la gestacin a fin de evitar el desarrollo de complicaciones perinatales. Adems, el manejo preconcepcional debe incluir el diagnstico clnico, los antecedentes ginecolgicos, el tipo de diabetes, el tiempo de evolucin, el grado de control metablico, el tratamiento instituido, la presencia y tipo de complicaciones, as como estudios de laboratorio complementarios. Entre stos se incluye la determinacin de la excrecin urinaria de albmina (cuando es mayor de 190 mg/24 h se incrementa el riesgo de desarrollar hipertensin arterial y cuando es mayor de 400 mg/24 h es probable que haya retardo del crecimiento uterino del feto al final del embarazo). En el manejo integral de la mujer con diabetes hay que proporcionar a las pacientes informacin sobre el riesgo de abortos y malformaciones congnitas, as como de las complicaciones obsttricas e informacin perinatal. Asimismo, hay que seleccionar el mejor tratamiento antihiperglucemiante oral posible y de preferencia, en mujeres con diabetes mellitus 2, iniciar el tratamiento con insulina humana. Tambin se debe realizar la automedicin de la glucosa capilar diaria para mantener la glucosa sangunea preprandial entre cifras de 80 y 110 mg/100 ml (4.4 a 6.1 mmol/L) y posprandial de 2 h menor de 155 mg/110 ml (8.6 mmol/L). La medicin de la HbAlc debe hacerse cuando menos cada dos meses, hasta que se encuentre dentro de valores normales. En el caso de la hipertensin arterial descontrolada, sta debe corregirse hasta mantener cifras de 130/80 mmHg, evitando el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores beta y diurticos. Con el control metablico estricto de la diabetes, el mayor riesgo es la presencia de hipoglucemia, por ello, de-

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be prevenirse dicha situacin. En caso de cardiopata isqumica e insuficiencia renal grave es aconsejable evitar el embarazo. El buen control metablico de la diabetes durante el periodo embrionario permite reducir la frecuencia de malformaciones congnitas. Sin embargo, an quedan incgnitas por resolver, como en el caso de las pacientes en las que se siguen presentando malformaciones a pesar del buen control.
ANTICONCEPCIN Y DIABETES

Cuando existe un mal control metablico crnico de la diabetes, es frecuente que la paciente curse con anovulacin e incluso con amenorrea, por lo que no se podr embarazar; sin embargo, cuando la mujer con diabetes mantiene un control entre regular y bueno de la enfermedad, es posible que ocurra el embarazo y su interrupcin. Las mujeres con un buen control de la diabetes tienen el mismo riesgo de embarazo que una mujer sin diabetes, por lo que en aquellas se puede indicar cualquier mtodo anticonceptivo. Sin embrago, es importante explicarle a la pareja las opciones y alternativas de los distintos mtodos anticonceptivos para ayudarles a tomar una decisin que considere los riesgos y beneficios de cada uno de ellos. Cuando no existen indicios de macroangiopata ni de microangiopata, se recomienda la combinacin de dosis bajas de estrgenos con progestgeno o de progestgeno solo. El uso del dispositivo intrauterino es controvertido, ya que es posible que sea poco efectivo debido a que puede desencadenar una reaccin de cuerpo extrao. Los mtodos de barrera requieren gran motivacin de la pareja, al igual que el mtodo de Bilings; sin embargo, se renueva el inters en su uso, ya que entre sus ventajas se cuentan el no causar efectos secundarios metablicos y el ser inocuos para la mujer. De cualquier modo, se debe tomar en cuenta el nmero elevado de fallas, en gran parte por descuido de la pareja, por lo que al elegirlos es importante instruir a la pareja con esmero. Finalmente, la esterilizacin quirrgica constituye el mejor mtodo cuando la pareja complet su ncleo familiar o en el caso de aquellas en quien, a pesar de no tener hijos, el embarazo representa un grave riesgo para su vida.
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Ma. Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN La expectativa de vida se ha incrementado en forma importante, por lo que la proporcin de adultos mayores se ha elevado en el mundo. Con ello, la frecuencia de enfermedades correlacionadas con la edad tambin ha aumentado y entre ellas destacan la diabetes tipo 2 y los padecimientos asociados. La morbilidad y mortalidad provocada por tal enfermedad en este grupo de pacientes requiere una atencin muy especial. La diabetes, al igual que la intolerancia a la glucosa, aumenta su frecuencia con la edad de los individuos. El estudio de Framingham encontr una prevalencia del 10% en individuos mayores de 70 aos. En Finlandia, de acuerdo con los criterios de la Organizacin Mundial de Salud (OMS), 30% de los varones de 65 a 84 aos de edad tena diabetes y otro 30% intolerancia a la glucosa. En este estudio, la prevalencia fue ms alta en los individuos de 75 a 79 aos que en los de 80 a 84. En Inglaterra, 8% de los varones y 13% de las mujeres de origen europeo mayores de 65 aos son diabticos. La frecuencia de diabetes en personas mayores se ha ido incrementando con el tiempo, probablemente debido a que la obesidad es ms frecuente y a que las personas con diabetes viven ms tiempo; lo mismo sucede con la intolerancia a la glucosa. Las complicaciones de la diabetes se presentan con mayor frecuencia en las personas mayores y tanto la morbilidad como la mortalidad son muy altas. El descontrol de la diabetes que provoca la cetoacidosis o el estado hiperosmolar no cetsico es ms frecuente en pacientes mayores de 50 aos. El incremento de la mortalidad en los pacientes mayores depende de varias condiciones; una de las ms importantes es la enfermedad cardiovascular. La hipertensin, la nefropata, la retinopata, las cataratas, la neuropata y las anormalidades en las concentraciones de lpidos tambin son muy frecuentes en este tipo de pacientes, as como un deterioro de la funcin cognoscitiva, aunque la relacin de sta con la diabetes per se y con otros factores, como isquemia cerebral y probablemente con hiperglucemia repetida, an son motivo de controversia. 158

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EFECTOS DE LA EDAD SOBRE EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

Se sabe que el mecanismo de almacenamiento de carbohidratos tiende a deteriorarse a medida que aumenta la edad. Tanto las concentraciones de glucosa en ayunas como las de poscarga aumentan ligera pero significativamente con el paso del tiempo. Las concentraciones aumentan 0.9 mg/100 ml (0.05 mmol/L) por cada decenio de vida y los niveles de glucosa 1 o 2 h despus de una carga oral de 75 g aumentan de 6.8 a 13 mg/100 ml (0.38 a 0.72 mmol/L) por decenio de vida. Este incremento no es suficiente para incluir a las personas mayores dentro de la definicin de diabetes, pero algunos deben ser ya incluidos en el grupo de intolerantes a la glucosa. Los niveles de hemoglobina glucosilada tambin se incrementan con la edad. Los estudios realizados para explicar los mecanismos por los cuales ocurre el incremento en la intolerancia a la glucosa en funcin de la edad han demostrado que stos son multifactoriales. La principal alteracin ocurre a nivel de la resistencia a la insulina, que est directamente relacionada con la gravedad de la intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina ocurre a nivel de posreceptor, ya que el nmero y afinidad de los receptores a la insulina en el msculo y otros tejidos perifricos no cambian con la edad, si bien se desconoce el mecanismo preciso. Es importante sealar que tambin se han identificado defectos en el metabolismo intracelular de la glucosa en personas mayores. La resistencia a la insulina ejerce su principal efecto adverso en el msculo esqueltico, donde la toma de insulina mediada por la glucosa est disminuida. En contraste, el hgado no parece estar afectado significativamente. La produccin basal de glucosa no est incrementada y el efecto inhibitorio de la insulina sobre la salida de glucosa no est alterada; sin embargo, el inicio de esta accin puede ser ligeramente ms lento si se compara con sujetos ms jvenes. Tampoco se ha informado la prdida de otros efectos metablicos de la insulina, como su capacidad para disminuir los niveles de cidos grasos y su accin anablica sobre el metabolismo de los aminocidos. Otra alteracin que se presenta en los individuos mayores es el defecto en la cantidad y calidad de la secrecin de insulina. Existe un retraso en su secrecin temprana despus de la estimulacin con glucosa y en algunos estudios se ha informado una disminucin o prdida de la primera fase secretoria. Los niveles de insulina en sangre despus de una carga de glucosa son similares o aun mayores que los detectados en sujetos ms jvenes, debido en parte a que su eliminacin circulante est disminuida. Los niveles elevados de insulina en presencia de hiperglucemia indican que la sensibilidad de la hormona en los tejidos est reducida y los niveles pueden ser ms bajos que los que se presentaran en individuos ms jvenes con una tolerancia normal a la glucosa expuestos al mismo grado de hiperglucemia. El defecto de las clulas beta puede empeorar hasta un punto en el que la hiperinsulinemia compensatoria necesaria para superar la resistencia a la insulina ya no puede ser sostenida y por tanto se presenta una descompensacin e hiperglucemia. El hgado sigue siendo sensible al efecto inhibitorio de la insulina sobre la produccin de glucosa, por lo que es el defecto en la secrecin de insulina lo que quiz contribuye al fracaso de la carga de glucosa para suprimir la salida de la glucosa heptica, que es otro factor que contribuye a la intolerancia a la glucosa en la vejez.

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El defecto de las clulas beta que provoca la secrecin inadecuada de la insulina no ha sido identificado an, pero el depsito de amiloide, la forma polimerizada del polipptido amiloide de los islotes (o amilina) es mucho mayor en los adultos mayores y en especial en aquellos con diabetes mellitus tipo 2. Se ha propuesto que la amilina induce resistencia a la insulina, especialmente en el msculo esqueltico, y que inhibe la secrecin y daa a las clulas beta, pero su papel en la intolerancia a la glucosa en estos individuos no ha sido suficientemente investigado. No existe evidencia clara de que la intolerancia a la glucosa relacionada con la edad se deba a la actividad excesiva de las hormonas contrarreguladoras que se oponen a la accin de la insulina, pero la sensibilidad heptica al glucagon puede estar aumentada. Otra caracterstica importante es que la absorcin de la glucosa a nivel intestinal en los adultos mayores puede estar ligeramente retardada, lo que afecta la tendencia de deteriorar la tolerancia posprandial a la glucosa. El metabolismo anormal de los carbohidratos al envejecer puede resultar secundario a varios factores relacionados con el incremento de la edad, como el aumento de la masa de grasa, la inactividad fsica, la ingesta reducida de carbohidratos, la alteracin en la funcin renal, la hipocaliemia (especialmente la inducida por diurticos), la actividad incrementada del sistema nervioso simptico y los medicamentos diabetgenos. Todos estos factores pueden causar intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en adultos mayores, las cuales pueden disminuirse pero no corregirse completamente al incrementar los niveles de actividad fsica o por un alto contenido de carbohidratos en la dieta. La obesidad est fuertemente asociada con la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. La masa muscular declina progresivamente con la edad (40% en sujetos sanos mayores de 70 aos) y aun cuando el peso no cambie, una mayor proporcin de masa corporal corresponde a grasa. El msculo es el principal tejido encargado de la toma de glucosa mediada por insulina; as, la reduccin de la masa muscular conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, el papel del incremento de la adiposidad sobre la intolerancia a la glucosa relacionada con la edad es poco claro. La intolerancia a la glucosa al aumentar la edad tiene tres consecuencias prcticas: 1. Puede dificultar el diagnstico, pues la glucosa en ayunas est ligera mente alterada, si bien an as se puede utilizar como criterio diagnstico. 2. Hace a las personas mayores ms susceptibles a los efectos diabetgenos, especialmente a frmacos como tiazidas, antagonistas de adrenoceptores beta y fenotiazidas. 3. La hiperglucemia puede tener un grado suficiente para incrementar el riesgo de enfermedad cardiaca y accidente vascular cerebral, aun cuando los niveles de glucosa sangunea estn por debajo de los umbrales generalmente asociados con las complicaciones diabticas especficas. Son muchos los cambios relacionados con la edad que afectan la presentacin clnica de la diabetes. Estos cambios dificultan an ms el diagnstico y el

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tratamiento de la diabetes. Se ha propuesto que por lo menos la mitad de la poblacin de diabticos mayores no sabe que lo son. Parte del problema radica en que debido a los cambios fisiolgicos normales asociados con la edad, los pacientes pocas veces presentan los sntomas tpicos de la hiperglucemia. El umbral renal a la glucosa aumenta con la edad y por ello la glucosuria no se presenta en los niveles usuales. La polidipsia generalmente est ausente debido a la disminucin de la sed asociada con la edad. La deshidratacin es ms comn debido a que los pacientes mayores tienen una percepcin alterada de la sed y un consumo inadecuado de lquidos. Con mayor frecuencia, los cambios como la confusin, la incontinencia o las complicaciones relacionadas con la diabetes son las que determinan que se realice el diagnstico de esta enfermedad.
DIABETES Y ENVEJECIMIENTO

Existe una mayor prevalencia de diabetes con el incremento de la edad y la hiperglucemia asociada con la edad, con caractersticas comunes a ambas condiciones que pueden ser relevantes para ciertas complicaciones crnicas de la diabetes. La morbimortalidad asociada con sucesos macrovasculares es mucho ms elevada en los adultos mayores que la ocasionada por complicaciones microvasculares. Los resultados del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) revelaron que 9% de los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollaron enfermedades microvasculares nueve aos despus, mientras que un 20% desarrollaron complicaciones macrovasculares. Los cambios fisicoqumicos de la colgena asociados con el envejecimiento se dan prematuramente en la diabetes y la glucosilacin de la colgena y otras protenas de los tejidos se incrementan con la edad y con la diabetes. La diabetes que se presenta en la vejez generalmente es la de tipo 2, pero el paciente puede ser tratado con insulina. Aun cuando la esperanza de vida est reducida en la diabetes y la mortalidad est incrementada, los pacientes con diabetes tipo 1 o 2 preexistente pueden sobrevivir hasta la vejez. Los adultos mayores generalmente no presentan las caractersticas clsicas de la enfermedad y a menudo son diagnosticados debido a otro padecimiento, como alguna enfermedad cardiovascular o infecciones de las vas urinarias. En estos pacientes, los sntomas son inespecficos. Entre los ms frecuentes se encuentran lasitud, falta de energa, cambio en el estado mental, cadas, deterioro de la movilidad e incontinencia urinaria, todos los cuales estn relacionados con la diabetes. En estos pacientes, las complicaciones como la cetoacidosis son raras, pero sus caractersticas y manejo no varan de las que presentan los pacientes ms jvenes. Sin embargo, la mortalidad es mayor en las personas mayores, particularmente por asociarse con enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, el coma hiperosmolar no cetsico es muy frecuente en los adultos mayores. Una complicacin muy frecuente en los ancianos diabticos es la hipoglucemia, la cual suele deberse a una alimentacin pobre y errtica, a la administracin de una gran cantidad de medicamentos, al poco apego a los diversos tratamientos, a la alteracin de los metabolismos heptico y renal y a la presencia de condiciones comrbidas que pueden enmascarar los sntomas de hipo-

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glucemia, como son la demencia, el delirio, la depresin, las anormalidades en el sueo, el infarto miocrdico o los accidentes cerebrovasculares; en menor grado se debe a sntomas adrenrgicos relacionados con una menor sensibilidad adrenrgica beta que ocurre con el envejecimiento. Se ha demostrado que el control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 altera la respuesta clnica y hormonal a la hipoglucemia. Los pacientes diabticos con niveles de glucosa de 67 mg/100 ml (3.7 mmol/L) desarrollan sntomas hipoglucmicos y liberan hormonas contrarreguladoras (adrenalina, glucagon, hormona del crecimiento y cortisol). Se ha informado que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan episodios graves de hipoglucemia, 6% presentan hipoglucemia cada mes y casi el 15% menos frecuentemente. La hipoglucemia puede inducir recurrencias durante un episodio subsiguiente, producindose as un crculo vicioso, lo que se encontr ms asociado con la duracin de la enfermedad que con el control metablico. Aunque los estudios enfocados a determinar el comportamiento de las hormonas contrarreguladoras en estos pacientes son controversiales, un punto de acuerdo es el hecho de que la respuesta del glucagon est reducida, la respuesta mediada por catecolaminas est incrementada y la hormona del crecimiento y el cortisol generalmente no cambian. Es probable que esta diferencia en la respuesta, si se compara con la de los diabticos tipo 1, se deba a las concentraciones elevadas de cidos grasos libres en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante la hipoglucemia. Esto suprimira la respuesta del glucagon e incrementara la liberacin de catecolaminas como respuesta compensadora. Existen muy pocos datos en relacin con la conciencia de la hipoglucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero los que hay demuestran que los sntomas autnomos disminuyen con la edad, pero no necesariamente con la diabetes, aun cuando el 20% informaron sntomas neuroglucopnicos como los primeros en aparecer durante la hipoglucemia. Estos episodios de hipoglucemia se han asociado principalmente con el uso de sulfonilureas e insulina. La posibilidad de presentar hipoglucemia hace necesario que el control de la glucosa en los ancianos no sea tan estricto, logrando niveles < 198 a 252 mg/100 ml (< 11 a 14 mmol/L) con hemoglobina Alc (HbA}c) < 8.1%. Es importante sealar que las elevaciones de glucosa posprandial son mayores en pacientes diabticos ancianos, por lo que reducir demasiado los niveles de HbAlc incrementa en forma importante el riesgo de presentar eventos hipoglucmicos entre los alimentos. Las complicaciones crnicas, como enfermedad cardiovascular, retinopata y neuropata, son las mismas que en pacientes jvenes. Es posible que las complicaciones a largo plazo no se alcancen a desarrollar cuando la diabetes se presenta en los adultos mayores, pero son comunes cuando la diabetes es preexistente. La enfermedad cardiovascular es muy comn en adultos mayores sin diabetes y es extensiva en muchos pacientes diabticos mayores, independientemente de la duracin de la diabetes. La enfermedad cardiovascular se puede presentar en la edad avanzada sin los sntomas tpicos. El infarto miocrdico puede ser indoloro y manifestarse por insuficiencia cardiaca, cadas y lasitud. La isquemia de los miembros inferiores puede ocurrir sin claudicacin y se puede presentar primero como gangrena. La diabetes puede empeorar el pronstico tanto del infarto miocrdico como del accidente vascular cerebral. Esto se puede deber parcialmente a una

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aterosclerosis ms extensiva y, en el caso del infarto miocrdico, a la miocardiopata diabtica. Las respuestas anormales al estrs tambin pueden contribuir, pero parece menos probable que la hiperglucemia per se dae al corazn isqumico o al cerebro. La prevalencia de los factores de riesgo para enfermedad macrovascular (hipertensin, hiperlipidemia, obesidad, sedentarismo) son de dos a cuatro veces ms comunes en los pacientes ancianos con diabetes mellitus tipo 2. La prevalencia de hipertensin aumenta de 40% a los 45 aos a 60% a los 75 aos, factor que contribuye significativamente a las complicaciones microvasculares y macrovasculares, debiendo controlarse para lograr la meta de < 130/85. Los resultados del estudio UKPDS y del programa Systolic Hypertension in the Elderly demostraron una reduccin del 56% en enfermedad coronaria prematura con el control de la presin con diurticos en ancianos con diabetes mellitus tipo 2. Aun cuando la asociacin entre la lipidemia y los trastornos cardiovasculares declina con la edad, se ha demostrado la persistencia de una asociacin significativa hacia el octavo decenio de vida. Los estudios de prevencin primaria en adultos de 73 aos y de prevencin secundaria a los 75 aos demostraron claramente que el reducir los niveles de colesterol reduce significativamente las enfermedades cardiovasculares. Otro factor de riesgo importante es el tabaquismo. Los beneficios de dejar de fumar se hacen evidentes entre los tres y seis meses, reduciendo el riesgo de enfermedad aterosclertica y de cncer al tiempo que mejora la funcin pulmonar. Los problemas neurodegenerativos se incrementan con la edad. Se ha demostrado que la diabetes duplica el riesgo de padecer demencia vascular y lo mismo sucede con la enfermedad de Alzheimer, independientemente de los factores de riesgo vascular. MENOPAUSIA En sentido estricto, la menopausia es la cesacin de la menstruacin. Para llegar a este evento final, la mujer presenta cambios en la fertilidad desde 10 aos antes; aproximadamente ocho aos antes se inician cambios hormonales que se traducen en irregularidades en los ciclos menstruales y aproximadamente cuatro aos antes ocurre una serie de cambios clnicos. Estos cambios generalmente se presentan entre los 48 y 55 aos, pero la edad de presentacin vara con factores como el tabaquismo y la nuliparidad, los cuales adelantan la menopausia en uno a dos aos. Por otro lado, se ha demostrado que los factores que reducen los periodos ovulatorios, como el uso de anticonceptivos, la multiparidad y los patrones irregulares del ciclo menstrual, retrasan el inicio de la menopausia. Algunos de ellos son muy cuestionados, pero en algunos estudios se ha demostrado que juegan un papel en la edad a la que se inicia la menopausia. Las proyecciones realizadas indican que para el 2020, aproximadamente 124 millones de personas vivirn ms de 80 aos y la mayora de esa poblacin estar conformada por mujeres menopusicas, por lo que las mujeres vivirn ms de una tercera parte de su vida con deficiencia de estrgenos.

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De acuerdo con la informacin del Censo Poblacional presentada por el Instituto Nacional de Estadstica, Geografa e Informtica (INEGI), en el ao 2000 haba en Mxico 6 755 179 mujeres mayores de 50 aos, lo que implica que el 7% total de la poblacin est viviendo en la posmenopausia. Esta poblacin requiere una atencin especial por el incremento del riesgo de padecer diabetes, osteoporosis y enfermedad cardiovascular. El periodo de transicin entre la vida frtil y la menopausia se caracteriza por variaciones en la longitud de los ciclos menstruales, un aumento gradual de los niveles de gonadotropinas, una disminucin en los niveles de inhibina y una menor secrecin de hormonas esteroideas con aumentos errticos de estradiol poco antes del inicio de la menopausia y una disminucin en la fertilidad. Al iniciarse esta transicin hay un incremento en los niveles circulantes de hormona foliculoestimulante y una disminucin de estradiol, inhibina y progesterona, si bien los niveles de hormona luteinizante no se alteran inidalmente. La inhibina, hormona encargada de la inhibicin de FSH, se secreta en cantidades decrecientes conforme avanza la edad. La concentracin de FSH se eleva antes que la de LH, al igual que el patrn pulstil de su secrecin; los pulsos de FSH son ms pronunciados que los de LH, pues ocurren aproximadamente cada 60 a 90 min. Tambin se ha informado una disminucin en las concentraciones de hormona liberadora de gonadotropina, que se relaciona con la secrecin de las gonadotropinas. No se conoce exactamente el mecanismo encargado de la aparicin del sndrome menopusico, pero se ha propuesto que estn involucrados tanto factores genticos como neuroendocrinos. Son varios los sntomas que contribuyen a este sndrome y su frecuencia y gravedad varan. Incluyen sntomas vasomotores, bochornos y sudacin nocturna, sequedad vaginal, irritabilidad, mal humor, nerviosismo, depresin, insomnio, dolores de cabeza, migraa, desrdenes urinarios, atrofia vaginal y uterina, mayor susceptibilidad a infecciones urinarias, incontinencia, dolor en las articulaciones, prdida de elasticidad de la piel y fatiga, adems de disminucin de la libido. Sin embargo, es muy difcil determinar cules de las manifestaciones observadas en la menopausia son atribuibles a ella y cules a otras causas y mucho ms difcil es determinar el papel que juega la modificacin en las concentraciones hormonales, el envejecimiento y los aspectos culturales. Ms preocupantes son los graves problemas de salud que se presentan en esta poca, como son la osteoporosis, la enfermedad coronaria y las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el cncer. Los factores neuroendocrinos que contribuyen a la aparicin del sndrome menopusico estn relacionados con cambios en las catecolaminas, quiz debidos a la disminucin de los niveles de estrgenos. Las catecolaminas, principalmente las involucradas en la formacin y metabolismo de la dopamina y la noradrenalina, actan como neurotransmisores. stas juegan un papel importante en la modulacin del estado de nimo, la conducta y las actividades motoras, al igual que en la funcin hipotalmico-hipofisaria. La disminucin de los estrgenos aumenta la relacin noradrenalina/dopamina en una forma independiente de la edad. Otras hormonas involucradas son las prostaglandinas, que pueden participar como intermediarias de la funcin neuroendocrina. El msculo liso vascular es el principal sitio de accin de la prostaglandina F2, que tiene un efecto vasodilatador. Las prostaglandinas tienen adems un papel

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regulador de la secrecin hipotalmica de la secrecin de gonadotropinas y los estrgenos juegan un papel importante en la sntesis y la liberacin de las prostaglandinas en el cerebro. La deficiencia de estrgenos en el sistema nervioso central, un rgano blanco, puede inducir cambios en las catecolaminas y las prostaglandinas y puede promover sus interacciones en las neuronas localizadas en la regin cervical de la columna vertebral y con ello producir vasodilatacin regional. La vasodilatacin que ocurre en el cerebro puede explicar los bochornos. Cerca del 80% de las mujeres que llegan a la menopausia presentan alteraciones vasomotoras, entre las que destacan los bochornos; sin embargo, experimentalmente se ha demostrado que los bochornos se incrementan durante el ayuno y disminuyen con la elevacin de la glucosa. Otros cambios importantes asociados con la menopausia y que tienen profundas implicaciones en la salud de la mujer son los que afectan al esqueleto, al sistema cardiovascular y, segn datos recientes, evidencian alteraciones en la funcin del sistema nervioso central. La transicin de la premenopausia a la posmenopausia est asociada con la aparicin de muchas caractersticas propias del sndrome metablico, como son el incremento en la grasa abdominal, la alteracin en el perfil de lpidos hacia una condicin ms atergena con incremento en las lipoprotenas de baja densidad y sus subfracciones ms pequeas y triglicridos, la reduccin de los lpidos de alta densidad y de partculas densas de lipoprotenas de baja densidad y potencialmente un incremento irregular de Lp(a), as como el aumento de los niveles de glucosa e insulina. La aparicin de estos factores de riesgo puede ser el resultado directo de la insuficiencia ovrica o el resultado indirecto de las consecuencias metablicas de la redistribucin de grasa central con la deficiencia de estrgenos. El incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares est relacionado en parte con la edad avanzada y en parte con la deficiencia de estrgenos. Est an poco claro si la transicin a la menopausia incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular en todas las mujeres o slo en aquellas que desarrollan caractersticas del sndrome metablico con la deficiencia de estrgenos. La osteoporosis es otra de las alteraciones serias que caracteriza a la menopausia y la incidencia de fracturas de la mueca, columna y cadera aumentan. Otro de los padecimientos que se relacionan con el envejecimiento y la menopausia es la enfermedad de Alzheimer. En comparacin con los varones las mujeres tienen mayor riesgo (2:11) de padecer la enfermedad de Alzheimer entre los 80 y 85 aos y este incremento est relacionado con la falta de estrgenos.
DIABETES Y MENOPAUSIA

Para el caso de las mujeres, el proceso de envejecimiento se complica por los cambios hormonales, metablicos y psicolgicos que lo acompaan. Despus de la menopausia, la secrecin pancretica y de insulina disminuyen y la resistencia a la hormona se incrementa. Estos cambios pueden deberse a la combinacin del envejecimiento con la deficiencia de estrgenos. Esta deficiencia

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tambin afecta el flujo sanguneo hacia el msculo, limitando an ms la ya reducida toma de glucosa. El estudio FAD (Familial Autoimmune and Diabetes) demostr que las mujeres con diabetes tipo 1 presentaban mayor edad en la menarca (13.5 aos), ms irregularidades menstruales antes de los 30 aos y menor edad para iniciar la menopausia, lo que provocaba una reduccin de 17% (seis aos) en la vida reproductiva. Se ha planteado que el inicio temprano de la menopausia en estas pacientes debe considerarse una complicacin de la diabetes tipo 1 que no ha sido adecuadamente estudiada. Se han detectado alteraciones en la capacidad cognoscitiva de las mujeres mayores en asociacin con la diabetes y la menopausia, encontrando un resultado de 1.4 puntos menos (utilizado el instrumento Cognoscitive Screening) en las mujeres diabticas de 75 aos o ms en comparacin con mujeres sanas de la misma edad. Al ajustar este valor con variables como edad, educacin y enfermedad vascular, las mujeres diabticas presentaron 1.1 puntos menos que las sanas. El ajuste con variables como depresin, tratamiento de reemplazo hormonal, sobrepeso, tabaquismo, alcoholismo, ejercicio y diabetes nuevamente mostr un resultado de 1.0 punto menor en las mujeres diabticas. Estos resultados demostraron que la diabetes est asociada con una capacidad intelectual significativamente menor en las pacientes ancianas diabticas. De igual manera, se ha demostrado que los pacientes diabticos tienen un menor desempeo al responder preguntas complejas que requieren almacenamiento y recuperacin de nueva informacin, pero no en las preguntas que requeran de la memoria inmediata. Los cambios en la capacidad cognoscitiva se han atribuido a la reduccin en los recursos de procesamiento o capacidad de memoria y aunque la identificacin de los dficit de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no se ha establecido plenamente, el mal control de la glucosa y los niveles elevados de triglicridos parecen jugar un papel importante. La diabetes mellitus tipo 2 se ha asociado con niveles elevados de depresin, que estn asociados con varios indicadores de neuropata, adems de una mayor frecuencia de problemas de memoria.
OSTEOPOROSIS Y DIABETES

La osteoporosis es una condicin que se define como baja masa sea, fragilidad incrementada, calidad disminuida de los huesos y un incremento en el riesgo de fracturas. La osteoporosis primaria es la forma ms comn de prdida de hueso y se refiere principalmente a la que presentan las mujeres posmenopusicas e individuos de edad avanzada de cualquier sexo. La osteoporosis secundaria es la causada por una asociacin con alguna enfermedad. En la osteoporosis hay una reduccin en la cantidad de hueso sin alteraciones en su composicin qumica. Se caracteriza por una disminucin en la densidad mineral del hueso, que resulta del desequilibrio durante el proceso de formacin de hueso y reabsorcin. Esta disminucin en la densidad mineral conduce a un incremento en el riesgo de fracturas. Los cambios iniciales se presentan en el hueso trabecular, en el que puede haber una prdida del 50% con la edad. La prdida del hueso cortical es posterior y es de aproximadamente 5% al ao. La prdida de masa mineral ocurre con la edad tanto en varones co-

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mo en mujeres, la diferencia es que en el varn se inicia entre los 45 y 50 aos y en la mujer se inicia despus de los 30 aos. La menopausia incrementa la tasa de destruccin del hueso y es ms rpida los tres o cuatro primeros aos despus de la menopausia, con una prdida anual de aproximadamente 2.5%. Posteriormente la prdida es slo del 0.75% por ao. Los factores como el tabaquismo favorecen el desarrollo de la osteoporosis. Se ha demostrado claramente la relacin de la prdida de estrgenos durante la menopausia con el desarrollo de osteoporosis y existe una correlacin inversa entre los niveles de estradiol y de estrona y la excrecin urinaria de calcio, donde la estrona refleja la reabsorcin del hueso. Existe tambin una correlacin inversa entre el peso corporal o exceso de grasa y la excrecin de calcio, siendo la incidencia de osteoporosis mayor en las mujeres delgadas que en las que tiene sobrepeso debido al incremento de aromatizacin extragonadal de andrgenos. Aunque se ha informado una mayor incidencia de este padecimiento en las mujeres blancas, ste puede afectar a cualquier sexo y grupo tnico. La osteoporosis no es sintomtica hasta que ocurre una fractura y se ha calculado que una de cada cinco mujeres no es diagnosticada sino hasta que ocurre la fractura. La incidencia de fracturas se incrementa con la edad y est asociada con un incremento en la mortalidad y una disminucin en la actividad funcional. Las fracturas, particularmente las de las vrtebras y la cadera, a menudo se asocian con serias secuelas tardas, incluidos dolor, prdida de movilidad y muerte. En general, la prevalencia de la osteoporosis aumenta con la edad, que por s misma est asociada con una prdida gradual de densidad mineral sea. Sin embargo, en los 10 aos que siguen a la menopausia, las mujeres experimentan una prdida de hueso ms rpida que la que se podra predecir slo por el envejecimiento. Aun cuando la osteoporosis no se ha considerado como una de las complicaciones de la diabetes, los pacientes con diabetes tipo 1 y 2 se encuentran entre aquellos con un mayor riesgo de presentar esta enfermedad. La diabetes tipo 1 se ha asociado desde hace mucho tiempo con una menor densidad sea, pero no fue sino hasta que se analizaron los resultados del estudio Nord-Tron-delag de Noruega cuando se demostr un aumento significativo en la tasa de fractura de cadera entre las mujeres con diabetes tipo 1 cuando se comparaban con mujeres no diabticas. La duracin de la diabetes tambin participa de manera importante en la menor densidad sea hallada en las pacientes con > 5 aos de diabetes. El estudio Iowa Women's Health revel que las mujeres con diabetes tipo 1 tenan 12.25 veces ms fracturas que las mujeres sanas. No se conoce el mecanismo de prdida de hueso en la diabetes tipo 1, aunque con base en estudios con animales y modelos celulares se ha propuesto que los factores de crecimiento semejantes a la insulina y las citocinas pueden afectar el metabolismo seo. La retinopata diabtica, las cataratas corticales avanzadas y la neuropata diabtica se han asociado con el incremento en las fracturas. Estos adems son factores de riesgo para un incremento en las cadas por la prdida de la capacidad visual y la alteracin en el equilibrio o la marcha. Para las pacientes con diabetes tipo 1, el inicio de la osteoporosis ocurre en etapas ms tempranas, cuando la masa sea an se est acrecentando. En adolescentes con diabetes tipo 1 se ha demostrado una menor densidad sea en la

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regin trabecular de la tibia y en el cuello del fmur y un menor contenido mineral y densidad en todo el esqueleto. La adquisicin alterada de mineral para los huesos puede limitar la adquisicin de masa mxima y aumentar el riesgo de osteoporosis en la vida adulta. En mujeres menopusicas con diabetes tipo 1 se ha demostrado una disminucin muy importante de la densidad mineral del hueso en el cuello del fmur, que se ha asociado con un incremento en las concentraciones de interleucina 6 bioactiva en el suero (IL-6). La prdida de la masa sea en el cuello del fmur est adems asociada con la edad de inicio de la menopausia y la duracin de la diabetes. Esto hace que la baja en la masa sea deba ser considerada una complicacin de la diabetes tipo 1. Para el caso de pacientes con diabetes tipo 2 se han realizado estudios que consideran todos los factores de riesgo para una cada, el cual se incrementa con la neuropata perifrica, la posible hipoglucemia, la nocturia y la afeccin visual. Debido adems a que muchos pacientes con este tipo de diabetes son obesos y sedentarios, la coordinacin y el equilibrio, que son protectores para evitar las cadas, pueden estar ausentes. Los pacientes con una mayor masa corporal y una masa sea ms alta tienen tasas de fracturas ms altas. La calidad del hueso tambin puede verse afectada por eventos microvasculares comunes en la diabetes. En un estudio prospectivo (Study of Osteoporotic Fractures) realizado en mujeres mayores, qued plenamente confirmado que las mujeres con diabetes tipo 2 presentan mayores tasas de fracturas en cadera, hmero y pies que las no diabticas. Se ha observado una mayor prdida de hueso en pacientes con un control de la glucosa deficiente que en aquellas con un mejor control. Los efectos sobre la masa sea de las mujeres con diabetes mellitus tipo 2 son controvertidos. La mayor parte de los estudios ha demostrado que los valores de densidad mineral sea estn incrementados en estas pacientes. Se ha demostrado que los valores de mineral de la masa sea son ms elevados en la regin lumbar y la cadera, con valores semejantes de fosfatasa alcalina entre el grupo control y las posmenopusicas diabticas, con valores ms bajos de osteocalcina y telopptido/creatinina, existiendo una correlacin significativa entre el ndice de masa corporal y los valores de densidad de masa sea. Estos resultados sugieren que la tasa de conversin es notablemente menor en mujeres posmenopusicas diabticas que en posmenopusicas sanas. Los resultados del grupo de estudio de fracturas osteoporticas (Osteoporotic Fractures Research Group) demostraron que aun cuando las mujeres con diabetes tipo 2 tienen una mayor densidad mineral en los huesos, tambin tienen mayor riesgo para fracturas de cadera, parte proximal del hmero y, si estaban tratadas con insulina, un riesgo de ms del doble de presentar fracturas de pies. Un estudio comparativo realizado en mujeres posmenopusicas con diabetes tipo 1 y con diabetes mellitus tipo 2 demostr que las primeras tenan menor densidad mineral sea que las segundas y que stas tenan mayor densidad sea que las posmenopusicas sanas. Los niveles de osteocalcina fueron significativamente ms bajos en las mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, resultados que demuestran que las mujeres con este tipo de diabetes estn relativamente protegidas contra prdida posmenopusica de hueso.

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Tanto en modelos animales de diabetes mellitus tipo 2 como en mujeres con diabetes mellitus tipo 2 se ha demostrado una alteracin en los metabolitos circulantes de la vitamina D3, como disminucin en la actividad de la hidroxilasa alfaa y actividad renal incrementada de la 25-hidroxilasa. Estas alteraciones en el metabolismo de la vitamina D pueden estar asociadas con la homeostasis mineral alterada. Se ha demostrado experimentalmente en ratas que la deficiencia de vitamina D reduce progresivamente la secrecin de insulina, merma que se hace irreversible al poco tiempo. A su vez, la deficiencia de insulina est asociada con niveles sricos ms bajos de la protena de unin D y 1,25(OH)2D3, decremento que depende parcialmente de andrgenos, pero es contrarrestado por estrgenos. En pacientes con diabetes tipo 1 y 2 se han demostrado anormalidades en el metabolismo del calcio, fosfato y vitamina D. Los niveles de 25(OH)D estn significativamente reducidos en pacientes posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 y la prevalencia de esta hipovitaminosis es significativamente ms alta en estas pacientes, lo cual provoca un deterioro de la diabetes y un incremento en el riesgo de fracturas.
PREVENCIN Y TRATAMIENTO

La prevencin de la osteoporosis requiere antes que nada de la deteccin de las poblaciones en riesgo y de la realizacin de densitometras peridicas y de pruebas de funcin tiroidea, funcin heptica y renal, calcio, fsforo y albmina, biometra completa y calcio en orina de 24 h, ya que los niveles bajos revelan deficiencia de vitamina D y los niveles altos son reflejo de hipercalciuria. La prevencin puede realizarse con la ingesta de 1 200 mg/da de calcio y 400 a 800 Ul/da de vitamina D. Los jugos, la leche y los alimentos ricos en calcio son tambin de gran valor. El citrato de calcio ha demostrado tener una mejor absorcin que el carbonato de calcio, por lo que es ms recomendable. El calcio se debe tomar en combinacin con los alimentos para incrementar su absorcin. El 90% del aporte de vitamina D proviene de la produccin de sta por la piel gracias a la activacin solar. La deficiencia de vitamina D puede ocurrir en pacientes que no realizan actividades al aire libre, problema que se incrementa con la edad, ya que la actividad de la piel disminuye. Se ha informado que la eficiencia de la vitamina D y del calcio durante la menopausia temprana no es tan efectiva, aunque s lo es en mujeres mayores. La ingesta de 500 y 800 Ul/da de vitamina D con o sin calcio incrementa la densidad mineral del hueso en mujeres de alrededor de 63 aos. El beneficio es mayor en mujeres de 65 aos con la ingesta de 800 a 900 UI y 1 200 a 1 300 mg de calcio al da, incrementando la densidad sea y reduciendo el recambio seo y las fracturas no vertebrales. Un estudio reciente demostr que la administracin diaria de 1 000 mg de calcio y 10 000 UI de vitamina D a mujeres posmenopusicas de 56 aos con niveles adecuados de vitamina D no proporcionaba mayor beneficio que la administracin de calcio solamente. El ejercicio tiene importantes beneficios clnicos para prevenir la osteoporosis, ya que adems de mejorar la masa sea incrementa la fuerza muscular, que es muy importante para prevenir cadas.

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El tratamiento con bifosfonados ha demostrado una reduccin del 40 al 50% en las fracturas de columna y cadera. Los bifosfonados tambin inhiben la funcin de los osteoclastos y con ello reducen el recambio seo. El alendrona-to ha demostrado adems efectos positivos en pacientes diabticos, ya que se ha observado una reduccin en los requerimientos diarios de insulina (-21.6% a los 12 meses y -36.2% a los 24 meses) en pacientes con diabetes tipo 1 con osteoporosis. Sus efectos colaterales se presentan en las vas gastrointestinales, por lo que se debe tomar por las maanas, en ayunas, en posicin vertical y con gran cantidad de agua. La administracin de calcitonina est siendo actualmente valorada como tratamiento para la osteoporosis, ya que acta al inhibir la reabsorcin del hueso provocada por los osteoclastos. Se ha demostrado que la calcitonina de salmn no debe ser utilizada por pacientes diabticas, ya que induce hiperglucemia al inhibir la secrecin de insulina. Sin embargo, la calcitonina nasal no tiene este efecto hiperglucemiante y se ha demostrado que la calcitonina disminuye los niveles circulantes de glucagon y glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. En mujeres menopusicas, la hormona liberadora de tirotropina haba sido considerada como el tratamiento de eleccin para la osteoporosis, ya que mejora la densidad sea en la cadera y la columna en un 5 y 2.5%, respectivamente; sin embargo, estudios recientes revelan que los estrgenos no deben utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis, pero s para su prevencin. Aun cuando la hormona liberadora de tirotropina no ha demostrado tener efectos adversos definitivos sobre el metabolismo de la glucosa, su indicacin en mujeres con diabetes tipo 2 debe limitarse a formulaciones con bajas dosis de acuerdo con el consenso de la North American Menopause Society. El tratamiento con raloxifn (RLX, Evista), un modulador selectivo de receptores de estrgenos, est indicado en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis y ha demostrado una reduccin del 55% de las fracturas vertebrales. Tanto los estrgenos como los moduladores selectivos de receptores de estrgenos presentan poco incremento en el riesgo de enfermedad tromboemblica. Estudios recientes demostraron que el RLX no afecta significativamente la glucosa en ayunas, HbAlc, lpidos, niveles de insulina en ayunas o sensibilidad a la insulina de pacientes con diabetes tipo 2. Los niveles de fibringeno, factor de crecimiento 1 semejante a la insulina y testosterona libre disminuyen, en tanto que se incrementan los niveles de globulina de unin de hormonas sexuales y de la protena de unin de factor de crecimiento tipo insulina, por lo que el raloxifn tiene efectos favorables en marcadores selectivos de riesgo cardiovascular en mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, adems de reducir la hiperandrogenicidad en estas pacientes.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La enfermedad cardiovascular es una de las principales complicaciones macrovasculares de la diabetes. La cardiopata coronaria y la enfermedad cerebrovascular son las que presentan mayor prevalencia y causa de muerte en las mujeres. Aun cuando hay una serie de factores de riesgo asociados con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, el impacto de la diabetes en la mujer

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es devastador. Las mujeres diabticas tienen cinco veces ms riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares que las no diabticas. En pacientes con diabetes tipo 1 se ha informado que la muerte por cardiopata coronaria es nueve veces mayor en varones diabticos que en la poblacin general y 14 veces mayor en mujeres diabticas. Para el caso de la diabetes mellitus tipo 2, el incremento informado es de 1.5 a 3 veces, siendo mayor el impacto en las mujeres diabticas menopusicas. La enfermedad cardiovascular es menos comn en mujeres premenopusicas que en varones, pero esta diferencia empieza a desaparecer una vez que la mujer llega a la menopausia, probablemente en relacin con la disminucin de los niveles de hormonas sexuales (estrgenos, progesterona, andrgenos o una combinacin de los anteriores). La diabetes mellitus elimina las diferencias premenopusicas relacionadas con el sexo por mecanismos no totalmente estudiados, los cuales incluyen factores metablicos y hemodinmicos asociados con la diabetes. Uno de estos factores es la dislipidemia, que en la diabetes consiste en la presencia de niveles elevados de lipoprotenas de baja densidad, triglicridos elevados y presencia de partculas pequeas de lipoprotenas de baja densidad, que son ms atergenas. Adems, esta dislipidemia interacta con anormalidades hemodinmicas, como la hipertensin, y metablicas, como el incremento en la agregacin plaquetaria y los niveles del inhibidor del activador de plasmingeno 1, promoviendo de esta manera el riesgo de enfermedad cardiovascular en la mujer diabtica. Otros factores de riesgo que incrementan su incidencia son la hipercolesterolemia, el tabaquismo y los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, la obesidad, la hipertensin, el sedentarismo, el incremento en la viscosidad sangunea, el aumento en la agregacin plaquetaria, el estrs, el desequilibrio autnomo y la deficiencia estrognica. La diabetes por s misma es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria y otras complicaciones macrovasculares, que incluyen embolia y enfermedad vascular perifrica. Las enfermedades cardiovasculares, como el infarto miocrdico y el accidente vascular cerebral, son las principales causas de muerte entre las mujeres diabticas. El estudio de Framingham demostr que el infarto miocrdico, la angina y la muerte repentina eran dos veces ms frecuentes en diabticos que en no diabticos. Entre los 50 y los 59 aos de edad, el riesgo de morir por enfermedad coronaria entre los pacientes diabticos es ms elevado en las mujeres que en los varones. El riesgo de muerte por enfermedad coronaria es tres veces ms elevado en mujeres diabticas que en no diabticas. La dislipidemia tiene gran importancia en el incremento del riesgo de muerte por esta causa y el colesterol total es un factor de prediccin de enfermedad coronaria; as, se ha recomendado que el colesterol (lipoprotenas de baja densidad) debe reducirse a menos de 100 mg/100 mililitros. Son muchos los factores que contribuyen al incremento del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular en la mujer diabtica. Estos factores incluyen disfuncin endotelial, estrs oxidativo elevado, anormalidades en la funcin plaquetaria, coagulacin, fibrinlisis y lipoprotenas, especialmente por las diferencias cualitativas en lipoprotenas que tienen los diabticos. La oxidacin de las lipoprotenas se incrementa en presencia de hiperglucemia e hipertrigliceridemia. Los triglicridos se elevan en los diabticos debido a la actividad de la lipoproteinlipasa. Las lipoprotenas oxidadas son citotxicas para las clulas

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endoteliales y del msculo liso y contribuyen a la aterognesis. En el estado hiperglucmico tambin se produce un incremento de la glucosilacin de la apoprotena B. Esto resulta en un reconocimiento alterado de las LDL (lipoprotenas de baja densidad [low-density lipoprotein]) por los receptores del hepatocito y un incremento de la vida media de las LDL, incrementndose con ello la exposicin del endotelio a estas lipoprotenas atergenas. La glucosilacin de lpidos de alta densidad incrementa su eliminacin y con ello disminuye su vida media. Esto resulta en un aumento de las VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad [very low-density lipoprotein]), LDL y la lipoprotena(a) [Lp(a)], as como en un decremento en las concentraciones de lpidos de alta densidad. La lipoprotena(a), una forma modificada de LDL, se puede unir al endotelio y a componentes de la matriz extracelular, lo que resulta en la acumulacin localizada de colesterol y por tanto en un incremento en la aterognesis. Las LDL tambin se han asociado con un incremento en el riesgo de embolias isqumicas en pacientes mayores cuando los valores son superiores a 100 mg/100 ml, pero sobre todo cuando existe una disminucin concurrente de la relacin lpidos de alta densidad/apoprotena A. Se ha demostrado que la Lp(a) es un factor de prediccin muy poderoso de enfermedad vascular aterosclertica prematura y de su gravedad, ya que debido a su estructura, similar a la del plasmingeno, interfiere con la fibrinlisis y acenta la trombosis, compitiendo con el plasmingeno por los sitios de unin. La Lp(a) se ha asociado tambin con el sndrome coronario agudo, siendo mayor el riesgo cuando los valores de Lp(a) son mayores de 3 mg/100 mi. La Lp(a) est ligeramente asociada con la resistencia a la insulina y no se modifica por efecto de las hormonas reproductivas, incluidos los andrgenos, en mujeres premenopusicas y perimenopusicas. Aunado a esto, la oxidacin y la glucosilacin incrementada de las lipoprotenas de baja densidad las hacen ms atergenas en pacientes diabticos. Otra alteracin que favorece el desarrollo de enfermedades cardiovasculares es la presencia de los cidos grasos libres, los cuales inducen estrs oxida-tivo y tienen adems un efecto proinflamatorio que afecta la reactividad vascular aun en sujetos sanos. Los pacientes diabticos son ms susceptibles a la trombosis debido a la compleja interaccin entre la hiperlipidemia, las plaquetas, la fibrinlisis, la trombosis y el dao endotelial. Los diabticos tienen niveles incrementados del inhibidor del activador de plasmingeno-1, que bloquea la fibrinlisis. Los niveles de antitrombina III, protena C y protena S estn disminuidos, lo que predispone a estos pacientes a la trombosis. Los niveles plasmticos de factor von Willebrand estn elevados, especialmente en asociacin con el dao a las clulas endoteliales, el dao microvascular y macrovascular y un mal control de la diabetes. La concentracin elevada de factor VIII en pacientes diabticos acelera la velocidad de formacin de trombina, que puede contribuir a la enfermedad vascular oclusiva. De igual manera, los niveles de fibringeno, factor VII y los complejos trombina-antitrombina son ms elevados, lo que prolonga la supervivencia de cogulos provisionales sobre el endotelio daado. Las concentraciones elevadas de los complejos trombina-antitrombina incrementan la formacin de trombina. La adhesin y la agregacin plaquetaria tambin estn aumentadas en los diabticos, lo cual contribuye al ambiente de procoagulacin; asimismo, la li-

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beracin de tromboglobina y el factor plaquetario 4 tambin estn incrementados. Las plaquetas de los pacientes diabticos tienen niveles menores de factor de crecimiento plaquetario y de serotonina, lo cual sugiere una liberacin aumentada y una sntesis disminuida. La destruccin del xido ntrico incrementa la agregacin y adhesin plaquetaria a las clulas endoteliales. Tambin resultan muy importantes la menor supervivencia de las plaquetas, la generacin incrementada de vasoconstrictores prostanoides, la reducida generacin de prostaciclina y de otros vasodilatadores prostanoides y la glucosilacin de las protenas plaquetarias. La actividad de la lipoproteinlipasa est disminuida en las clulas endoteliales, lo que afecta la conversin de VLDL a LDL, contribuyendo a los altos niveles de triglicridos en los diabticos. La hiperglucemia tambin altera la produccin de la matriz que contribuye al engrosamiento de la membrana basal, incrementa la sntesis de la colgena y fibronectina de la clula endotelial, retrasa su replicacin y provoca su muerte por el aumento de oxidacin y glucosilacin. La hipercolesterolemia que frecuentemente presentan los pacientes diabticos deteriora la relajacin dependiente del endotelio. Hay una destruccin elevada del xido ntrico derivado del endotelio y una disminucin en la respuesta al xido ntrico, un deterioro de la degradacin de fibrina glucosilada y un aumento en los productos finales de la glucosilacin avanzada, as como una elevada expresin, sntesis y concentracin plasmtica de endotelina-1 que contribuye a reducir la distensibilidad vascular y a aumentar la vasoconstriccin. Tres de cada cuatro pacientes diabticos mueren por causas relacionadas con la aterosclerosis, la mayora (75%) por enfermedad arterial coronaria. La aterosclerosis es uno de los trastornos ms frecuentes en los pacientes diabticos. Se ha demostrado a travs de valoraciones angiogrficas que estos pacientes a menudo presentan una oclusin de las arterias coronarias de mayor magnitud y una mayor prevalencia de ataque de mltiples vasos, adems de la reaparicin de la estenosis despus de intervenciones operatorias. En estos pacientes, la ultrasonografa de las arterias cartidas indic un mayor grosor de las capas ntima y media. Este padecimiento est asociado con la hipertrigliceridemia y los bajos valores de HDL (lipoprotenas de alta densidad [high-density lipoprotein]) circulantes. La hipertrigliceridemia implica un incremento en las VLDL y en los remanentes del metabolismo de dichas lipoprotenas y de quilomicrones. Esto ocurre por tres mecanismos: 1. Una mayor disponibilidad de cidos grasos libres y de glucosa para el hepatocito, lo que provoca que se produzcan demasiadas lipoprotenas de muy baja densidad. 2. Por anormalidades en la lipoproteinlipasa, que provocan una menor captacin o eliminacin de los quilomicrones y de lipoprotenas de muy baja densidad. 3. Por una hipertrigliceridemia posprandial prolongada que causa acumulacin de restos de quilomicrones. Estos remanentes contienen una proporcin mayor de colesterol de baja densidad (lipoprotenas de baja densidad) que tiene capacidad atergena y que pueden captar restos de macrfagos y acumular lpidos en la pared vascular.

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El otro factor importante es la disminucin en las concentraciones de colesterol de alta densidad (lipoprotenas de alta densidad), que es un factor que contrarresta el riesgo de enfermedad vascular, lo cual se puede deber a una menor actividad de la lipoproteinlipasa que dificulta la transferencia al compartimiento de lpidos de alta densidad, a valores de lipasa heptica mayores en los diabticos y a la resistencia a la insulina. La disminucin en las concentraciones de lpidos de alta densidad predispone a la aterosclerosis, ya que media el transporte de lipoprotenas que intervienen en el flujo de colesterol a la pared arterial y desde ella interacta con un receptor de superficie celular. El colesterol libre es transferido desde la clula al centro de HDL para ser intercambiado por triglicridos durante el metabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos. La disminucin de lpidos de alta densidad tambin puede reflejar un menor catabolismo de lipoprotenas con abundantes triglicridos y la presencia de sus restos atergenos. El incremento de colesterol total y de colesterol de baja densidad (lipoprotenas de baja densidad) constituye un importante factor de riesgo de arteriopata coronaria en los pacientes diabticos. Las lipoprotenas de baja densidad se fijan a su receptor en las clulas de los vasos y se incorporan en la placa aterosclertica.
TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL

El objetivo del tratamiento de reemplazo hormonal es proveer estrgenos de una manera lo ms parecida a la condicin fisiolgica previa. Los niveles sricos de estradiol durante la fase folicular de un ciclo menstrual normal estn en el rango de 40 a 100 pg/ml. Los niveles de estradiol para obtener efectos benficos sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular estn en el rango de 50 a 60 pg/ml. Cualquier elevacin de estrgenos por arriba de los niveles bsales necesariamente ejercer efectos significativos. Existen diferentes esquemas de tratamiento, donde tiene cada uno con sus beneficios, efectos colaterales y contraindicaciones. As, la administracin de este tratamiento se debe realizar con extremo cuidado y despus de realizar una serie de estudios para conocer las condiciones de la mujer, al igual que sus antecedentes familiares. Se ha demostrado que el tratamiento con estrgenos es de gran beneficio no slo para reducir los malestares de la menopausia, sino tambin para reducir la incidencia de enfermedad coronaria y el desarrollo de la osteoporosis (que se incrementan con la edad), as como para disminuir los estrgenos y la diabetes. El estudio Nurses demostr una reduccin del 50 al 60% en la incidencia de enfermedad coronaria en mujeres posmenopusicas que tomaban estrgenos solos o combinados con progestina, lo cual sugera que son cardioprotectores. Los mecanismos biolgicos por los que ejercen su funcin cardioprotectora son complejos y no se entienden por completo. Se ha demostrado que el cambio en el perfil de lpidos asociado con el uso de estrgenos es uno de los factores determinantes. Sin embargo, este cambio slo puede explicar 30 a 50% de los beneficios vasculares de los estrgenos, por lo que su cardioproteccin debe realizarse por un mecanismo adicional, como inhibicin de la agregacin plaquetaria, vasodilatacin, antioxidacin, inhibicin de la proliferacin de las clulas del msculo liso endotelial y por un aumento en la expresin de la sintasa del xido ntrico endotelial con la consecuente produccin de xido ntri-

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co. Como el endotelio tiene una funcin fundamental en la homeostasia de estos procesos, se cree que los estrgenos tambin ejercen su efecto protector por su regulacin de la funcin endotelial, que es fundamental para evitar la aterosclerosis. A pesar que desde 1940 se ha utilizado el tratamiento de reemplazo hormonal, inicialmente con dosis altas de estrgenos y posteriormente en combinacin con progesterona, as como con reduccin de las dosis a microdosis y cambiando la va de administracin (oral, transdrmica, vaginal, implantes y nasal), an existe la preocupacin de si realmente es la mejor opcin para la mujer. Los beneficios a corto plazo incluyen aminorar o eliminar la sintomatologa del sndrome menopusico; a largo plazo incluyen cardioproteccin y reduccin de la incidencia de osteoporosis. Sin embargo, existen problemas colaterales, como cncer cervicouterino y mamario, accidentes cerebrovasculares, tromboembolismo y enfermedad biliar. La gran cantidad de estudios realizados con mujeres sanas posmenopusicas han demostrado los beneficios y desventajas de los diferentes tratamientos y vas de administracin sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis y recientemente sobre problemas cognoscitivos, demencia vascular y enfermedad de Alzheimer. TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL EN LA DIABETES La menopausia est asociada con un aumento en el riesgo de la intolerancia a la glucosa y de diabetes mellitus tipo 2. La razn ms importante del deterioro en la salud de la mujer posmenopusica es la prdida de estrgenos. Por ello, se ha considerado que el uso de estrgenos en las mujeres posmenopu-sicas tiene efectos benficos sobre la homeostasis de la glucosa, adems de que reduce la incidencia de diabetes mellitus tipo 2, aunque esto todava es tema de controversia. En algunos estudios se ha demostrado que el reemplazo con estrgenos o el reemplazo con estrgenos y progesterona incrementa la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, mientras que en otros trabajos se ha informado que el beneficio es poco o que tiene efectos adversos. Los resultados de estudios epidemiolgicos y de seguimiento a largo plazo son similares y es motivo de discusin el beneficio del tratamiento de reemplazo en mujeres diabticas. Para poder valorar el efecto de los estrgenos es necesario conocer el tipo de estrgenos utilizado (estrgeno equino conjugado o 17P-estradiol), si el estrgeno se administra solo o combinado con progesterona y cul es la va de administracin, as como la duracin del tratamiento. Tambin es de gran importancia para esta valoracin considerar la edad de la mujer, ya que la capacidad de respuesta puede depender de la edad, posiblemente debido a cambios de las isoformas de los receptores a estrgenos que estn relacionados con la edad. Las mujeres diabticas tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y este riesgo se incrementa despus de la menopausia. Al envejecer, las mujeres son ms propensas a desarrollar intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. En los 50 y los 59 aos de edad, aproximadamente 12.5% de las mujeres tiene diabetes mellitus tipo 2; a edades de 60 aos o

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mayores, el porcentaje se incrementa a 17 a 18%. Sin embargo, la diabetes mellitus no se diagnostica en un tercio de las mujeres y es ms frecuente en mujeres no caucsicas. La incidencia de obesidad tambin se incrementa a medida que aumenta la edad. La composicin corporal cambia, hay una reduccin significativa de masa muscular y un incremento del tejido adiposo que se deposita en la regin abdominal (obesidad central). La presencia de tejido adiposo abdominal por s solo incrementa la propensin a desarrollar resistencia a la insulina, que frecuentemente est ligada con la dislipidemia y las anormalidades en la coagulacin. El sedentarismo, que se hace ms patente con la edad, tambin puede contribuir a la obesidad. La obesidad y la prdida de msculo han demostrado tener un efecto sobre la glucosa endgena y el metabolismo de la insulina. El msculo esqueltico es el principal tejido encargado de la toma de glucosa mediada por insulina. La reduccin en la masa muscular puede conducir a la resistencia a la insulina, lo cual tambin se presenta en mujeres con peso ideal en la posmenopausia temprana. Despus de la menopausia, la secrecin pancretica de insulina disminuye y la resistencia a la insulina se incrementa. Estos cambios se pueden deber a una combinacin de envejecimiento y falta de estrgenos. La falta de estrgenos tambin afecta el flujo sanguneo hacia el msculo esqueltico, comprometiendo an ms la ya reducida toma de glucosa. Ms de la mitad de las muertes de pacientes con diabetes mellitus se deben a enfermedades cardiacas. Este riesgo, combinado con el riesgo cardiovascular asociado con la menopausia, hace que sea fundamental reducir los factores de riesgo en mujeres diabticas posmenopusicas. Una mujer diabtica posmenopusica tiene tres veces ms probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular o sufrir infarto que una posmenopusica no diabtica. Tiene adems cuatro veces ms probabilidades de morir por un infarto miocrdico que un varn diabtico. Los pacientes con diabetes mellitus tienen dos veces ms hipertensin y niveles ms elevados de colesterol total, LDL y triglicridos; as como niveles ms bajos de HDL. La menopausia incrementa las concentraciones de lipoprotena A, incrementa la oxidacin de LDL y cambia el tamao de las partculas de LDL a una forma ms atergena. Aun cuando no estn implicados directamente como causa de diabetes mellitus tipo 2, estos factores relacionados con la menopausia contribuyen a condiciones comrbidas asociadas con la diabetes mellitus tipo 2, como la enfermedad cardiovascular. Las mujeres con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de desarrollar otras enfermedades, como cncer endometrial, siendo el riesgo dos veces mayor. El riesgo de que se formen clculos biliares es 1.6 veces mayor. La incidencia de cncer de mama es similar en mujeres diabticas que en no diabticas. En un estudio realizado en mujeres diabticas posmenopusicas diagnosticadas con cncer primario de mama se demostr que la hiperinsulinemia y la hiperglucemia tenan un efecto negativo en la actividad proliferativa, induciendo la expresin del factor de crecimiento transformante beta a pesar de tener el mismo estado de receptores a estrgenos y progesterona. Adems, las diabticas tratadas con insulina presentaban una actividad proliferativa an menor. Para considerar la administracin de hormona liberadora de tirotropina es necesario realizar una valoracin detallada de la paciente diabtica. Se deben considerar los valores de lpidos, especialmente de lipoprotenas de baja den-

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sidad, que debern estar por debajo de 100 mg/100 mi. La presin arterial deber estar por debajo de 130/85, ya que las presiones mayores en pacientes diabticas aumentan el riesgo de disfuncin renal y enfermedad cardiovascular. Debido a que las mujeres diabticas tienen una mayor incidencia de cncer endometrial, se debe realizar un ultrasonido plvico o una biopsia endometrial. Un engrasamiento endometrial menor a 5 mm se considera aceptable. Cualquier sangrado endometrial debe analizarse cuidadosamente. De igual manera, deben considerarse los factores de predisposicin para desarrollar enfermedad biliar. La mastografa es una prueba adecuada para valorar el cncer de mama, ya que no hay mayor predisposicin en las mujeres diabticas para desarrollar este tipo de cncer. Debe evitarse su administracin en mujeres con enfermedades hepticas, antecedentes de enfermedad biliar, enfermedad pancretica y ataque al corazn reciente.
EFECTOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA (TRH) SOBRE EL CONTROL GLUCMICO Y EL PERFIL LIPDICO

En la mujer diabtica, los cambios que acompaan a la menopausia frecuentemente alteran el control glucmico. Se han realizado pocos estudios para determinar el efecto de la THR sobre el metabolismo de la glucosa y de los lpidos en mujeres diabticas, a las que no se les prescribe con la misma frecuencia el tratamiento de reemplazo, como sucede con las mujeres posmenopusicas sanas. Los resultados obtenidos son igualmente controversiales y no reproducibles en las diferentes poblaciones estudiadas. Se ha demostrado que hay una disminucin significativa de HbAlc en mujeres posmenopusicas con diabetes tipo 2 a las que se les administr THR. La administracin de estrgenos equinos conjugados (0.625 mg/da) a mujeres posmenopusicas diabticas provoc disminuciones significativas en la concentracin de glucosa en ayunas, HbAlc, LDL, colesterol total, apoprotena B y el rea bajo la curva de la glucosa posparandial y que increment las lipoprotenas de alta densidad y las lipoprotenas de alta densidad 2, aunque tambin los triglicridos en ayunas, pero no los posprandiales, que se incrementaron pero no en forma significativa. Otros estudios realizados que compararon los efectos de la TRH con un placebo demostraron que la administracin oral de 2 mg/da de 17-estradiol a 25 mujeres hiperandrognicas con diabetes mellitus tipo 2 disminuy significativamente los niveles de glucosa y lpidos, as como la hiperandrogenicidad. El tratamiento con 2 mg diarios de 17P-estradiol micronizado administrado durante seis semanas redujo significativamente los niveles de HbAlc, aument las lipoprotenas de alta densidad 2 y la apoprotena A-l y durante un clamp euglicmico hiperinsulinmico se demostr que la produccin de la glucosa heptica se reduca significativamente. El tratamiento con estrgenos equinos conjugados durante dos meses seguido del tratamiento combinado con medroxiprogesterona (5 mg/da), adems de reducir los valores de HbAlc, reduce la relacin cintura-cadera y la grasa central.

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En un estudio comparativo en el que las pacientes posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 recibieron estrgenos equinos conjugados (0.625 mg diarios) por va oral o 50 mg de 17p-estradiol transdrmico, ambos asociados con 300 mg/da de progesterona micronizada por va oral durante 12 das al mes durante seis meses, se observ que el tratamiento hormonal no tena ningn efecto negativo sobre el metabolismo de la glucosa. El tratamiento con estrgenos equinos conjugados logr un incremento significativo de las lipoprotenas de alta densidad, aunque tambin de los triglicridos. Los niveles de LDL y de colesterol total no se alteraron. El tratamiento con estradiol transdrmico no afect el perfil de lpidos. Al comparar los efectos de la administracin de estrgenos (2 mg/da de valerato de estradiol) con la administracin combinada de estradiol (2 mg/da) y acetato de ciproterona (1 mg/da) durante seis meses a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, se demostr que ambos tratamientos reducan las lipoprotenas de baja densidad en un 11 y 15%, respectivamente, y que aumentaban las lipoprotenas de alta densidad en un 12 y 13%, respectivamente. La Lp(a) se redujo un 25% con ambos tratamientos. En otro estudio realizado en 55 mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 a las que les administraron estrgenos conjugados (0.625 mg/da) y medrogestona (5 mg/da) por 12 semanas, se observ que el tratamiento hormonal disminuy los valores de lipoprotenas de baja densidad, pero no las partculas de lipoprotenas de baja densidad 1 y 2. Sin embargo, y contrario a lo informado por otros autores, en las pacientes con un mejor control metablico se observ un ligero incremento de hemoglobina glucosilada. La administracin de un tratamiento oral con 17-estradiol y progestgeno cclico (noretisterona) a 11 mujeres menopusicas con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas provoc una disminucin significativa del colesterol total, de las lipoprotenas de baja densidad y de los triglicridos. Adems, disminuy los valores de HbAlc y redujo el factor de adhesin celular E-selectina y el factor VII. En aquellas mujeres que recibieron el tratamiento transdrmico no se pudo observar ninguno de estos cambios, con excepcin de la E-selectina, por lo que se concluye que la mejora significativa en los valores de lipoprotenas y en el control glucmico slo se logra con el tratamiento oral y no con el transdrmico. El tratamiento hormonal transdrmico durante 12 semanas administrado a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus 2 o hipertensin demostr una reduccin no significativa del colesterol total y de las lipoprotenas de baja densidad, as como un aumento no significativo en los triglicridos de ambos grupos. El aumento de las HDL y la reduccin de las VLDL fue significativo en hipertensas. La elevacin de la apolipoprotena Al y la reduccin de la apoli-poprotena B fueron significativas en todas las pacientes. Las pacientes diabticas presentaron una reduccin significativa en la glucosa de ayunas y en los niveles de fructosamina. Sin embargo, la HbAlc, la protena C reactiva, la crea-tinina, los niveles de protenas urinarias de 24 h, la depuracin de creatinina y las presiones sistlica y diastlica no presentaron cambios significativos en ninguno de los grupos. La administracin de tres esquemas diferentes de reemplazo hormonal: 1) valerato de estradiol ms acetato de ciproterona (Climene), 2) 17-estradiol (System TTS 50) ms 10 mg diarios de didrogesterona (Duphaston) durante 10

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das al mes y 3) 17-estradiol ms didrogesterona (Femoston) por 14 das al mes por va transdrmica revel que el tratamiento con acetato de ciproterona (Climene) mejoraba significativamente la secrecin de insulina, incrementando la primera fase de la secrecin en 16% y la segunda en 44%. Despus de la administracin de 17-estradiol (System TTS 50) ms didrogesterona (Duphaston), la sensibilidad a la insulina se increment en 50%, la hiperinsulinemia de ayunas se normaliz y la capacidad total antioxidante del suero se increment significativamente. La didrogesterona (Femoston) increment la sensibilidad a la insulina en 23%, al igual que la capacidad total antioxidante del suero, pero la hiperinsulinemia en ayunas no cambi. A partir de estos resultados se concluye que el tratamiento de reemplazo debe prescribirse a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 por sus efectos favorables sobre los defectos fisiopatolgicos existentes. El acetato de ciproterona debe indicarse en los casos en los que predomina el defecto de secrecin en las clulas beta, mientras que la didrogesterona en combinacin con estrgenos transdrmicos debe recomendarse cuando hay resistencia a la insulina. Para estudiar el efecto del tratamiento de estrgenos orales a dosis bajas y compararlo con el transdrmico sobre el perfil de lpidos se administraron tres esquemas diferentes: 1 mg oral de lVP-estradiol, 1 mg de 17-estradiol combinado con 25 mg de gestodeno y 50 mg transdrmicos de 17-estradiol observndose al ao una reduccin significativa de los Valores de colesterol total y de las lipoprotenas de baja densidad. Ninguno de los tratamientos provoc cambios significativos en los niveles de lipoprotenas de alta densidad o trigli-cridos. La Lp(a) slo disminuy en los tratamientos orales, pero no en el transdrmico. Las dosis bajas de estrgenos (1 mg de 17-estradiol) y de estrgenos en combinacin con dosis bajas y continuas (0.5 mg) de acetato de noretisterona redujeron significativamente los niveles de colesterol en ambos tratamientos y redujeron en 17% los niveles de lipoprotenas de baja densidad en ambos grupos. No hubo diferencias en las lipoprotenas de muy baja densidad, las lipoprotenas de alta densidad, los triglicridos o la Lp(a) entre los grupos. El aumento de la protena de transferencia del ster de colesterol a travs del tiempo en ambos grupos no redujo los efectos benficos de las dosis bajas de 17-estradiol sobre la progresin de la aterosclerosis en la diabetes.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Ha quedado plenamente establecido que la deficiencia de estrgenos en la mujer tiene gran importancia en el incremento de la enfermedad cardiovascular, provocando un incremento en las muertes de mujeres despus de los 50 aos. Adems del efecto directo de las hormonas ovricas sobre las paredes de los vasos sanguneos, el cese de la funcin ovrica y la consecuente reduccin de los niveles de hormonas sexuales esteroides tiene importantes implicaciones metablicas y patolgicas que afectan negativamente al sistema cardiovascular. Por ello, el incremento de la enfermedad cardiovascular despus de la menopausia debe considerarse sobre bases multifactoriales.

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La mayor parte de los resultados obtenidos sobre los efectos del reemplazo hormonal, sea con estrgenos solos o combinados con progesterona, son observacionales, por lo que tienen ciertas limitaciones. Sin embargo, sus resultados demuestran una reduccin en los eventos cardiovasculares en las mujeres que utilizan el reemplazo hormonal. Los metaanlisis de estudios epidemiolgicos encontraron que las mujeres que utilizaron estrgenos tenan una reduccin del 34% en el riesgo relativo de presentar enfermedades cardiovasculares en comparacin con las que nunca los haban utilizado. Pero, los estudios realizados con el tratamiento combinado con progesterona son muy limitados. Uno de los grandes estudios motivo de controversia, que incluye el tratamiento combinado de estrgenos y progesterona, es el Women's Health Initiative (WHI), el cual tuvo que ser suspendido debido al incremento en la incidencia de cncer de mama mucho antes de poderse obtener resultados sobre sus efectos cardiovasculares. La valoracin de la presencia de placas atergenas en la cartida y del engrosamiento de la intima-media realizada en mujeres posmenopusicas con y sin tratamiento de reemplazo hormonal, demostr que aquellas mujeres con tratamiento hormonal presentaban menor ocurrencia de placas tanto con la administracin oral como con la transdrmica. Sin embargo, el engrosamiento de la ntima y de la media de la cartida no se vio afectado. Por tanto, se concluy que el tratamiento hormonal puede utilizarse para prevenir la formacin de placas atergenas en mujeres posmenopusicas, especialmente si los estrgenos se administran por va transdrmica. El accidente vascular cerebral es otro de los grandes riesgos que presenta la mujer posmenopusica, pero los estudios realizados sobre el efecto del tratamiento de reemplazo sobre este riesgo son contradictorios. Sin embargo, uno de los estudios ms grandes que se ha realizado, el HERS (Heart and EstrogenPro-gestin Replacement Study), demostr que la administracin de estrgenos conjugados ms progestina a mujeres que ya haban tenido un evento coronario, no estaba asociada con el riesgo de accidente vascular cerebral no fatal, fatal o isquemia cerebral transitoria. Sorprendentemente, el ndice de masa corporal estaba asociado inversamente con el riesgo de accidente vascular cerebral. Se ha demostrado que el tratamiento con estrgenos y el de estrgenos con progesterona tiene un efecto positivo en la presin sangunea (que es un factor de riesgo independiente para la enfermedad arterial coronaria), en la respuesta al estrs psicolgico y en la actividad de la renina plasmtica en mujeres con diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la respuesta al ejercicio isomtrico y a la infusin intravenosa de noradrenalina y angiotensina II no se vio alterada en las pacientes diabticas o en las sanas.

EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN MUJERES POSMENOPUSICAS DIABTICAS

El riesgo de infarto miocrdico en mujeres diabticas de edad madura es equivalente al riesgo que tienen las mujeres no diabticas que han presentado un evento previo, si bien los casos fatales en mujeres diabticas son sustancial-

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mente mayores. La proteccin contra los eventos cardiovasculares que presentan las mujeres no diabticas antes de la menopausia por el efecto protector de las hormonas sexuales est ausente en las mujeres con diabetes mellitus tipo 2. Los estudios para determinar la cardioproteccin mediada por estrgenos se han realizado principalmente en mujeres no diabticas y son pocos los que se han enfocado a las mujeres diabticas, adems de que a las mujeres diabticas generalmente se les prescribe este tratamiento con mucho menor frecuencia. La administracin transdrmica de estradiol (8 mg) en combinacin con noretisterona oral (1 mg/da) durante seis meses a mujeres posmenopusicas diabticas demostr que las concentraciones de triglicridos y colesterol total se reducan bajo este esquema, aunque haba una tendencia a una reduccin de HDL. No se observaron cambios en las LDL, VLDL o la Lp(a), ni en las concentraciones de leptina. La actividad del factor VII disminuy un 16% y el antgeno del factor von Willebrand se redujo un 7%; asimismo, no se detectaron cambios en el fibringeno, el activador del plasmingeno hstico (tisular) o el dmero D de la fibrina. No se observaron mejoras en el control glucmico ni reduccin de HbAlc, por lo que se propone que este esquema de administracin tiene ventajas particulares para reducir el alto riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres posmenopusicas diabticas. Al analizar los efectos vasculares del tratamiento de reemplazo hormonal con 0.625 mg/da de estrgenos equinos conjugados administrados a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, se observ una disminucin de los niveles de lipoprotenas de baja densidad y un aumento de los de lipoprotenas de alta densidad. Los triglicridos aumentaron, pero la HbAlc se redujo. Sin embargo, el tratamiento con estrgenos no mejor significativamente el flujo mediado por la respuesta tarda a la hiperemia; tampoco redujo significativamente los niveles de E-selectina, la molcula de adhesin intercelular-1, la molcula de adhesin vascular-1, la protena quiomioatrayente de monocitos-1 o la metaloproteinasa de matriz-9. S disminuy el inhibidor del activador de plasmingeno, por lo que sus efectos, aunque benficos en cuanto a la reduccin en la concentracin de lpidos, no tienen gran impacto en la respuesta vascular tarda y en otras funciones homeostticas que son parcialmente afectadas por el xido ntrico. Se ha propuesto que los estrgenos brindan cardioproteccin al regular la sintasa del xido ntrico endotelial. Un estudio en el que se administr 17-estradiol (80 mg dos veces a la semana) por va transdrmica en combinacin con noretisterona oral (1 mg diario) a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 durante seis meses, demostr efectos benficos sobre la relajacin vascular con mejoras en la funcin endotelial y del msculo liso vascular. La administracin transdrmica de estrgenos seguidos de tratamiento opuesto a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 demostr que era capaz de incrementar la actividad de la sintasa del xido ntrico constitutiva de las plaquetas, lo cual sugiere que puede prevenir las patologas cardiovasculares. La administracin de 17 -estradiol a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 provoc una disminucin en la activad del inhibidor del activador de plasmingeno y aument significativamente el activador de plasmingeno hstico. Los niveles de antitrombina disminuyeron, aunque no hubo cambios en los niveles de fibringeno, factor von Willebrand, fragmento

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1+2 de la protrombina, protena S, protena C o resistencia a la protena C activada. El incremento en la actividad fibrinoltica con pocas alteraciones en la coagulacin tiene un impacto favorable sobre el riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres diabticas.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LOS SNTOMAS DEPRESIVOS Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Aunque el tratamiento de reemplazo hormonal se utiliza en las mujeres posmenopusicas para prevenir los sntomas del sndrome menopusico, las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis, sus efectos sobre la calidad de vida no han sido estudiados ampliamente. En el estudio HERS se administraron durante 36 meses 0.625 mg/da de estrgenos equinos conjugados y 2.5 mg/da de acetato de medroxiprogesterona a 1 380 mujeres posmenopusicas con enfermedad coronaria arterial documentada. Los resultados revelaron que la actividad fsica disminuy progresivamente, al igual que la relacin energa/fatiga y la salud mental. Los sntomas depresivos se redujeron, pero adems, los resultados revelaron que el efecto del tratamiento hormonal dependa de la presencia o ausencia de bochornos al entrar al estudio. Las mujeres que presentaban bochornos mejoraron su salud mental (escala de RAND) y algunos sntomas depresivos (escala de Burman). Las mujeres que no presentaban bochornos tuvieron mayor disminucin en su funcin fsica y en la relacin energa/fatiga. La calidad de vida fue significativamente menor entre las pacientes con mayor edad, diabetes, hipertensin, dolor precordial o insuficiencia cardiaca. El tratamiento adems redujo significativamente la frecuencia de bochornos, la sequedad vaginal y los problemas de insomnio. Al igual que en otros estudios de este tipo, qued demostrado que las pacientes con mayor edad tienen niveles significativamente ms altos de salud emocional que las ms jvenes. En comparacin con los varones, las mujeres tienen un mayor riesgo (2:11) de padecer la enfermedad de Alzheimer entre los 80 y los 85 aos de edad. La carencia de estrgenos puede contribuir al incremento de este riesgo, ya que se ha demostrado que los estrgenos ejercen varios efectos neuroprotectores en el cerebro en envejecimiento, inhibiendo la formacin de amiloide beta, estimulando la actividad colinrgica, reduciendo el estrs oxidativo relacionado con el dao celular y protegiendo contra el dao vascular. Varios estudios recientes, principalmente observacionales, indican que los estrgenos utilizados en mujeres menopusicas estn asociados con una menor incidencia (25 a 70%) de padecer enfermedad de Alzheimer. Uno de estos estudios, el Cache Country Study, demostr que las mujeres que reciban tratamiento de reemplazo hormonal tenan un menor riesgo de padecer la enfermedad (0.59) y que el riesgo variaba con la duracin del tratamiento; adems, el riesgo incrementado de las mujeres de padecerla desapareca con el uso durante ms de 10 aos. Por tanto, concluyen que el tratamiento slo es til en las etapas patognicas latentes, antes del dao extensivo del cerebro; es decir, es til para la prevencin primaria, pero no para el tratamiento. Los estudios experimentales in vitro tambin han demostrado que los estrgenos, especialmente los hidroxiestrgenos-17p, son neuroprotectores y que

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estos efectos neuroprotectores de los estrgenos equinos pueden ser importantes para disminuir el estrs oxidativo inducido por especies reactivas de oxgeno. Los efectos involucran la inhibicin de la fragmentacin de DNA y la plusregulacin de la protena antiapopttica Bcl-2, as como la minusregulacin de la protena proapopttica Bax, por lo que su accin involucra un mecanismo de accin no genmico. Al comparar la eficiencia teraputica de la tacrina y el tratamiento de reemplazo hormonal para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se pudo demostrar que la eficiencia del tratamiento hormonal con estrgenos y progesterona y con tacrina era similar para los procesos de cognicin y humor, pero que era superior para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Uno de los mecanismos que apoyan los efectos benficos de los estrgenos sobre el cerebro de las mujeres posmenopusicas involucra la capacidad de las hormonas para alterar el procesamiento de la protena precursora de amiloide, que se cree participa de manera importante en la fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer. Es importante sealar que los resultados obtenidos en este campo con el tratamiento hormonal tambin son controvertidos, ya que hay trabajos en los que se ha informado un efecto negativo del tratamiento con estrgenos y progesterona que lo asocian con un incremento de la incidencia de demencia probable o que sostienen que no hay ninguna mejora en los procesos cognitivos. Otros autores han propuesto que debido a que uno de los factores que puede desencadenar la enfermedad de Alzheimer es la resistencia a la insulina, ya que juega un papel muy importante en la fisiopatologa y los sntomas clnicos de la enfermedad, el tratamiento de la resistencia a la insulina reducira el riesgo o retardara el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
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Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes

J. Fernando Guerrero Romero Martha Rodrguez Morn

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus tipo 2 se consider durante mucho tiempo como una enfermedad exclusiva de los adultos, entre los cuales es la forma ms prevalente de diabetes. Sin embargo, en los ltimos 10 aos se ha documentado una prevalencia claramente ascendente en la poblacin infantil de diferentes grupos tnicos. La diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, al igual que en los adultos, suele ser asintomtica en los estadios tempranos, lo que puede retardar su diagnstico, sobre todo si no se tiene en cuenta la posibilidad de que esta enfermedad ocurra en los nios y adolescentes. El diagnstico a su vez puede complicarse, ya que algunos pacientes debutan con cuadros de cetoacidosis o con sntomas tpicos de poliuria-polidipsia, mientras que la gran mayora es asintomtica o cursa con manifestaciones atpicas. Es por ello que los mdicos en general, y sobre todo los pediatras e internistas, deben considerar entre las alternativas diagnsticas la presencia de diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes. En este captulo, en un intento por facilitar a los clnicos el tratamiento de este problema de salud, se presenta informacin sobre la emergencia de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, as como los elementos para su diagnstico y tratamiento.
EPIDEMIOLOGA

La evidencia disponible acerca de la prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes procede de estudios realizados en Estados Unidos, Japn, Libia, Bangladesh, India, Australia, Canad, Italia y Hungra; incluye poblaciones y etnias con diferentes grados de desarrollo socioeconmico, as como con distintas culturas y tradiciones, por lo que existen diferencias notables en la prevalencia de los factores de riesgo asociados con el desarrollo de diabetes. Sin embargo, la caracterizacin epidemiolgica de esta enfermedad en nios y adolescentes es limitada debido a que no se dispone de informacin en la ma189

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yor parte de los pases, ni desarrollados ni en vas de desarrollo (caso de Latinoamrica). Por otro lado, la prevalencia de diabetes tipo 2 en jvenes vara significativamente de un estudio a otro, lo que depende principalmente de los grupos de edad estudiados y de las caractersticas de la poblacin blanco. Al respecto, son pocos los estudios realizados en la poblacin abierta, proviniendo la mayor parte de la informacin de estudios en nios y adolescentes con obesidad. El primer estudio que inform la presencia de diabetes tipo 2 en jvenes se realiz en la poblacin de indios pimes, en los cuales ms del 1% de los jvenes de 15 a 24 aos de edad tena diabetes asociada con obesidad. Doce aos despus, en Estados Unidos, la prevalencia nacional de diabetes tipo 2 e intolerancia a la glucosa en jvenes blancos y estadounidenses de origen africano y mexicano de 10 a 19 aos de edad en el periodo de 1988 a 1994 fluctu entre 0.41 y 1.76%, respectivamente. Las evidencias sobre el rpido crecimiento de la incidencia de este problema en Estados Unidos se derivan de estudios como el de Cincinnati, Ohio, en el que se estableci en 1992 una prevalencia de 2 a 4% de diabetes tipo 2 entre los casos de nuevo diagnstico de diabetes en la poblacin infantil, la cual creci al 16% en 1994. En otro estudio se document que 31% de los jvenes estadounidenses de origen mexicano menores de 17 aos con diagnstico de diabetes que vivan en Ventura, California, padecan diabetes tipo 2. Por otro lado, el Servicio de Salud Indgena de Estados Unidos inform un incremento del 54% en la prevalencia de diabetes en jvenes de 15 a 19 aos de edad de 1988 a 1996. En otra serie de casos, el diagnstico de diabetes tipo 2 en la edad peditrica mostr un crecimiento que va de menos del 4% antes del decenio de 1990 a ms del 45% en estudios recientes. En otras poblaciones tambin se ha documentado el rpido crecimiento en la prevalencia de diabetes tipo 2 en jvenes; as por ejemplo, en los nios japoneses, la incidencia creci de 7.3:100 000 en el periodo 1976 a 1980 a 12.1:100 000 de 1981 a 1985 y a 13.9:100 000 de 1991 a 1995. En el cuadro 9-1 se muestran algunos de los clculos sobre la prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, tanto de estudios basados en la poblacin como de estudios clnicos, de lo que se puede determinar la importancia que tienen los factores tnicos, destacando por ejemplo la baja frecuencia de diabetes tipo 2 en los nios italianos con obesidad en comparacin con los nios obesos de nacionalidad hngara y los nios estadounidenses de origen mexicano. En los primeros estudios sobre diabetes tipo 2 en nios se inform una mayor frecuencia en aquellas etnias en las que existe una elevada prevalencia de diabetes en los adultos, como los indios pimes. Sin embargo, el cuerpo de evidencias acumulado hasta la fecha muestra un crecimiento de la incidencia de diabetes tipo 2 en nios paralelo al aumento de la prevalencia y la gravedad de la obesidad, as como de la disminucin de la actividad fsica en todos los grupos tnicos. En este contexto, si el comportamiento de la diabetes tipo 2 en los nios tiene patrones de asociacin con la obesidad y el sedentarismo similares a los observados en los adultos con diabetes, es probable que el comportamiento epidemiolgico de este problema en los nios sea parecido al documentado en los adultos. De ser as, cabe esperar que los casos conocidos de diabetes tipo 2 en los jvenes sea slo la punta del iceberg y que por cada nio diagnos-

9-Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Cuadro 9-1. Prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes Raza/etnicidad Blancos, estadounidenses de origen africano, estadounidenses de origen mexicano Indios Pima Blancos, estadounidenses de origen africano Hispanos Hngaros Multitnica Italianos *Estudios basados en la poblacin. +Entre los casos nuevos de diabetes. +En nios obesos. Ao 1988 a 1994 Edad (aos)

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Prevalencia (%) 0.41*

12a19

1992 a 1996 1994

10a14 0a19 0a17 10a19 4a10 6a18

2.23* 16.0+

1990 a 1994 2002 1999 a 2001 2003

45.0+ 15.0+ 4.0+ 0.1+

ticado existan al menos tres casos sin diagnosticar, lo que aunado al riesgo del desarrollo temprano de complicaciones microvasculares y macrovasculares, ubica a la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes como un problema emergente de salud pblica. FACTORES DE RIESGO La diabetes tipo 2 es una compleja enfermedad heterognea de etiologa mltiple en cuya fisiopatologa participan tanto componentes genticos como factores ambientales. Las diferencias raciales en la susceptibilidad a desarrollar diabetes que se han descrito en los adultos son evidentes tambin en los nios. Los nativos estadounidenses y los estadounidenses de origen africano y mexicano constituyen las razas con mayor susceptibilidad. La homeostasia de la glucosa depende del equilibrio adecuado entre la secrecin de las clulas beta del pncreas y la accin perifrica de la insulina. Sin embargo, la presencia de resistencia a la insulina por s sola es insuficiente para desarrollar diabetes tipo 2, requirindose una secrecin inadecuada de insulina. Precisar cul de estas anormalidades ocurre primero en la evolucin de la diabetes es motivo de debate. Al respecto, algunas evidencias sugieren que la resistencia a la insulina es la primera anormalidad que aparece en la evolucin de la diabetes tipo 2 en los nios y adolescentes y que la falla en la secrecin de las clulas beta ocurre en forma tarda. Sin embargo, en la poblacin mexicana y de manera similar a otros estudios, la secrecin de insulina est alterada en jvenes delgados sin resistencia a la insulina y con antecedente de diabetes en familiares de primer grado. Estos datos sugieren la importancia de los factores hereditarios sobre la

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funcin de las clulas beta pancreticas e indican que la anormalidad en la secrecin de insulina puede estar presente de manera temprana en la evolucin de la diabetes, incluso en ausencia de obesidad y resistencia a la insulina. En este contexto, el antecedente familiar de diabetes tipo 2 en uno o ms de los familiares en primer grado de los nios y adolescentes con diabetes tipo 2 es un hallazgo comn y constituye uno de los criterios en el diagnstico diferencial de la enfermedad. Sin embargo, el incremento en las tasas de prevalencia de diabetes tipo 2 en los jvenes ha ocurrido muy rpido como para explicarse slo por un incremento en la susceptibilidad gentica, por lo que se ha puesto particular nfasis en los aspectos socioculturales que repercuten en los hbitos de alimentacin y ejercicio de la poblacin y que favorecen el incremento en la prevalencia de obesidad. sta ejerce efectos adversos en el metabolismo de la glucosa desde temprana edad, por lo que aproximadamente el 55% de la varianza en la sensibilidad a la insulina en los nios se relaciona con la adiposidad total. Lo anterior explica por qu los nios obesos cursan con hiperinsulinemia y por qu el aumento del ndice de masa corporal constituye el principal factor de prediccin del incremento en las concentraciones sricas de insulina. Existe un incremento global en la prevalencia de la obesidad en todos los sectores de la poblacin, en particular en la poblacin infantil. Uno de los principales factores de riesgo asociados con este incremento es el hbito de consumo de comidas rpidas, el cual se ha incrementado dramticamente. As, se calcula que en los nios de edad escolar, aproximadamente el 25% del total de las caloras que consumen al da provienen de comida chatarra y que el consumo anual per cpita de refrescos embotellados se ha incrementado a ms de 150 L, con la consecuente disminucin en el consumo de leche y bebidas naturales. Las compaas que confeccionan comida chatarra y la industria de la comida rpida han incrementado paulatinamente el tamao de las raciones y productos que ofrecen al consumidor, quien se ve motivado a recuperar su inversin con un mayor consumo. Adems, en las grandes urbes, la falta de espacios adecuados, la inseguridad y las grandes distancias hacen que sean pocos los nios que caminan a la escuela o que practican diariamente algn deporte; adems, la mayora pasa cada vez ms tiempo frente al televisor o la computadora y realiza cada vez menos actividad fsica. Todo ello favorece el desarrollo de la obesidad e incrementa la frecuencia de presentacin de las entidades que se le asocian, como trastornos en la maduracin sexual, disminucin en los niveles de la hormona del crecimiento, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensin arterial, trastornos ortopdicos y neurolgicos, asma, alteraciones del sueo que pueden influir en la disminucin del aprendizaje, esteatosis heptica y alteraciones en la esfera social con disminucin de la autoestima, que puede conducir a una menor capacidad para hacer amigos y ser aceptado en el mbito escolar. Todo este patrn que conduce a la obesidad en edades tempranas es un patrn aprendido por los nios de sus padres. En este contexto, la mayora de los nios obesos son miembros de familias obesgenas que consumen dietas con un contenido elevado de caloras. Por otro lado, el sndrome de ovarios poliqusticos y la acantosis nigricans son factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 en los nios y aun cuando su frecuencia no es muy elevada, no por ello es de menor importancia. En ambas entidades, la resistencia a la insulina es el sustrato comn. Adems,

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se ha demostrado que la incidencia de diabetes tipo 2 en los jvenes es mayor en los grupos de edad de 10 a 19 aos, coincidiendo con el periodo puberal, durante el cual la elevacin en los niveles de hormonas sexuales favorece la presencia de resistencia a la insulina. Sin embargo, el hecho de que las hormonas sexuales permanezcan elevadas despus de la pubertad, mientras que la resistencia a la insulina disminuye, sugiere que hay otros elementos, adems de las hormonas esteroides, que participan en el desarrollo de la resistencia a la insulina durante esta etapa. Entre stos, uno de los ms importantes es la hormona del crecimiento, que se incrementa significativamente durante la pubertad y declina al terminar sta, comportamiento inverso al de la accin de la insulina. Finalmente, la exposicin a la diabetes in tero y el bajo peso al nacer son dos factores de riesgo para el desarrollo de diabetes en el adulto que tambin se han identificado como factor de riesgo en los nios. El bajo peso al nacer se asocia con trastornos nutricionales in tero que se relacionan con una mayor frecuencia de disfuncin de las clulas beta pancreticas. La mayor frecuencia de desarrollo de obesidad central, hiperinsulinemia y dislipidemia, que constituyen los primeros componentes del sndrome de resistencia a la insulina durante la infancia, se asocian con el bajo peso al nacer. En la poblacin mexicana, los recin nacidos con retardo del crecimiento intrauterino asociado con un bajo peso de la placenta presentan al nacimiento niveles sricos elevados de insulina sin manifestaciones de hipoglucemia; este hallazgo sugiere la presencia de alteraciones en la accin perifrica de la insulina en este grupo de recin nacidos. A manera de resumen, los principales factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes incluyen antecedentes de diabetes tipo 2 en familiares de primer grado, bajo peso al nacer, edad de 10 a 19 aos (periodo puberal), obesidad, sedentarismo, sndrome de ovarios poliqusticos y presencia de acantosis nigricans. CUADRO CLNICO La mayora de los nios y adolescentes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos y no presentan manifestaciones clnicas relevantes, de manera que el diagnstico en estos casos se establece de manera incidental, como parte de alguna medicin casual de la glucosa srica. Otro grupo de nios puede presentar glucosuria sin cetonuria al momento del diagnstico, con poliuria y polidipsia leve, aunque en ocasiones stas pueden incluso estar ausentes. La tercera parte de los nios con diabetes tipo 2 tiene cetonuria al momento del diagnstico y del 5 al 25% pueden presentar cetoacidosis, lo que hace que en ocasiones se confunda el diagnstico con el de diabetes tipo 1. Incluso puede presentarse cetoacidosis en ausencia de algn factor desencadenante, como el estrs, las infecciones u otras enfermedades. Esta heterogeneidad en la presentacin de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes obliga al clnico a tener en cuenta esta posibilidad en el diagnstico diferencial. Algunos elementos clnicos pueden servir de gua diagnstica. El antecedente familiar de diabetes en uno o ambos progenitores se identifica en 45 a 80% de los casos y en algn familiar en segundo grado en 74 a 100% de los casos. Asimismo, el 85% de los pacientes cursa con sobrepeso u obesidad y 90%

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tiene acantosis nigricans o sndrome de ovarios poliqusticos. Adems, la mayor parte de los casos se identifica en nios de ms de 10 aos y es frecuente que al momento del diagnstico los pacientes cursen con dislipidemia, hipertensin arterial o ambas. Hay que considerar que la diabetes tipo 2 es una enfermedad de aparicin insidiosa, con pocas manifestaciones clnicas relevantes y que es ms frecuente despus del tercer decenio de la vida, de manera que en algunos casos, el antecedente familiar de diabetes en los progenitores puede desconocerse, circunstancia que obliga a descartar la presencia de la enfermedad en ellos. As, debe practicarse la curva de tolerancia a la glucosa en los padres para confirmar la presencia o ausencia del antecedente familiar de la enfermedad.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Las formas ms comunes de presentacin de diabetes en los jvenes incluyen la diabetes tipo 1, la diabetes atpica del joven (tambin denominada diabetes tipo 1.5) y la diabetes tipo 2. Tal vez la diabetes tipo 1.5 es la que pueda presentar mayores problemas de diagnstico diferencial. Sin embargo, con base en las manifestaciones de presentacin clnica, es posible integrar el diagnstico diferencial entre estas entidades. Los pacientes con diabetes tipo 1.5 suelen presentar un inicio agudo con hiperglucemia significativa y cetosis o cetoacidosis, seguido por un curso clnico similar al de la diabetes tipo 2. Es posible identificar en ellos antecedentes familiares de que, en tres o ms generaciones previas, se han presentado casos de diabetes en edad temprana. Cabe mencionar que estos pacientes no son obesos. Un elemento til en el diagnstico diferencial es la forma de presentacin de la enfermedad; si tiene un inicio agudo, generalmente con cetosis o cetoacidosis y cifras de glucosa mayores de 750 mg/100 mi, lo ms probable es que se trate de un caso de diabetes tipo 1. Por lo general, estos pacientes son delgados, pero hay que considerar que ante el incremento de la incidencia de obesidad en la infancia, es probable que algunos nios con diabetes tipo 1 tengan sobrepeso o incluso obesidad. De cualquier modo, hay que recordar que los pacientes con diabetes tipo 1.5 y diabetes tipo 2 tambin pueden debutar con un cuadro agudo de cetosis y cetoacidosis. Si el paciente es obeso y tiene antecedente de diabetes en los padres o familiares en segundo grado, es probable que se trate de un caso de diabetes tipo 2. Si el paciente no es obeso pero tiene antecedentes familiares en tres o ms generaciones previas de casos de diabetes en edad temprana, el diagnstico ms probable ser el de diabetes tipo 1.5. Si por el contrario, el paciente es delgado, habitualmente sin antecedentes familiares, el cuadro orientar a la posibilidad de diabetes tipo 1. No obstante, ante la duda diagnstica es necesario obtener una determinacin de anticuerpos, pues su presencia confirma los casos de diabetes tipo 1. En algunos pacientes se recomienda la vigilancia estrecha y el seguimiento durante al menos un ao, ya que el curso clnico de la enfermedad puede ser de gran utilidad para confirmar el diagnstico. En los casos de inicio insidioso, en los nios con sobrepeso u obesidad y en ausencia de antecedente en las generaciones previas de casos de diabetes en edades tempranas, se debe sospechar el diagnstico de diabetes tipo 2. En estos casos, la ausencia del antecedente familiar de diabetes

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en los familiares de primer grado se debe de confirmar con una curva de tolerancia a la glucosa en ambos padres. Finalmente, hay que considerar que la presencia de acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos, o ambos, es frecuente en la diabetes tipo 2 y que est ausente en las diabetes tipo 1 y 1.5. Por otro lado, la secrecin de insulina en la diabetes tipo 1 es muy baja y moderadamente baja en la diabetes tipo 1.5, mientras que en los nios con diabetes tipo 2 los niveles sricos de insulina usualmente estn elevados. La sensibilidad a la insulina est disminuida en los pacientes con diabetes tipo 2, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 1.5 no se altera.
CRITERIOS DIAGNSTICOS Y DE DETECCIN

De conformidad con la propuesta de la American Diabetes Association, el diagnstico de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes se fundamenta en las cifras de la concentracin srica de glucosa en cualquiera de las siguientes tres situaciones: 1. Ante la presencia de poliuria, polidipsia y prdida inexplicable de peso, ms una concentracin srica de glucosa casual mayor o igual a 200 mg/100 ml; 2. Si hay una glucosa plasmtica en ayunas igual o mayor de 126 mg/100 mi, definindose la condicin de ayunas como aquella en que no se han ingerido alimentos en las ltimas 8 h; en ausencia de datos inequvocos de hiperglucemia o descompensacin metablica, el diagnstico debe confirmarse en un da subsiguiente; y 3. Con una concentracin srica de glucosa a las 2 h luego de una carga oral de 75 g de glucosa mayor o igual de 200 mg/100 mi. Como se mencion en el apartado anterior, para establecer el diagnstico de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes se requiere, adems, la confirmacin del antecedente familiar de diabetes en familiares en primer o segundo grados y la presencia de sobrepeso u obesidad. Adicionalmente, es comn documentar la presencia de acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos o ambos. Finalmente, en caso necesario, se requiere corroborar la ausencia de anticuerpos anti-GAD. Ha sido motivo de debate si las campaas de deteccin de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes deben dirigirse a la poblacin abierta (como en el caso de los adultos) o slo a los grupos de alto riesgo, como seran para el caso de los nios obesos. El Consenso de la American Diabetes Association reconoce que no se cuenta con la informacin suficiente para establecer una posicin definitiva y recomienda dirigir las pruebas de deteccin a los jvenes con sobrepeso u obesidad que tengan dos o ms de las siguientes condiciones: 1) antecedentes familiares de diabetes en familiares en primer o segundo grados; 2) signos de resistencia a la insulina o condiciones clnicas asociadas con resistencia a la insulina, como acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos o ambos; 3) 10 aos o ms de edad o que hayan iniciado la pubertad, y 4) pertenecer a razas o etnias de alto riesgo.

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Se recomienda utilizar la glucosa en ayunas como prueba de deteccin cada dos aos. Al respecto, habr que considerar que suelen utilizarse dos estrategias para hacer frente a los problemas de salud pblica: 1) las basadas en la poblacin, que son tiles cuando se dirigen a prevenir o curar el problema a bajo costo, como sucede con la utilizacin de vacunas; y 2) las estrategias dirigidas a identificar a las personas con un alto riesgo de desarrollar una enfermedad y dirigir a ellos las acciones confirmatorias del diagnstico, como ocurre en el caso de las estrategias recomendadas para la deteccin de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes. Sin embargo, es necesario considerar que en la poblacin mexicana, que tiene una elevada prevalencia de diabetes en el adulto, la glucosa de ayunas como criterio diagnstico, segn lo propuesto por la American Diabetes Association, tiene una sensibilidad de 60%, lo que implica que cuatro de cada 10 sujetos con resultados de glucosa en ayunas dentro de los parmetros de normalidad cursan con intolerancia a la glucosa o diabetes. De esta forma, parece ms recomendable realizar la deteccin de diabetes en la poblacin de nios obesos utilizando la curva de tolerancia a la glucosa, que permite establecer de una manera confiable el diagnstico de diabetes o intolerancia a la glucosa. Finalmente, la carga de glucosa que debe administrarse en la prueba de tolerancia a la glucosa en nios debe ajustarse a su peso, recomendndose 1.75 g de glucosa por kilogramo de peso, sin rebasar la cantidad de 75 g en 150 ml de solucin. TRATAMIENTO Al igual que el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el adulto, la parte ms importante del tratamiento en los nios y adolescentes debe tener como objetivo la reduccin del peso y la promocin de la actividad fsica cotidiana. Para lograr estos objetivos se requiere la participacin de un equipo experimentado para que el consejo de dieta se traduzca en cambios permanentes en el hbito de la alimentacin. La participacin de la familia es de igual importancia para apoyar el nuevo estilo de alimentacin recomendado; en condiciones ideales, se requiere que la familia adopte dichos cambios. De la misma manera, en condiciones de falta de espacio e inseguridad, la recomendacin para realizar actividad fsica puede fracasar. En este caso sera recomendable que en las instituciones educativas se enfatizaran los programas de educacin fsica, para que el alumno realice al menos cinco sesiones de ejercicio de por lo menos 30 min a la semana. Los aspectos relativos a los cambios en el estilo de vida constituyen la piedra angular en el tratamiento, por lo que el clnico no debe de escatimar esfuerzos para lograr que el paciente y su familia adopten de manera permanente los cambios necesarios en sus patrones de alimentacin y ejercicio. En relacin con el manejo farmacolgico y considerando que la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes es similar a la del adulto, es razonable asumir que el arsenal teraputico disponible para el adulto ser til en el tratamiento de los jvenes con diabetes tipo 2. Sin embargo, hay que considerar algunos aspectos relacionados con los efectos colaterales de los frmacos que limitan su prescripcin en los nios. As, dado que las sulfonilureas promueven el aumento de peso, su uso como primera lnea de tratamiento no es recomendable en nios con obesidad. De igual forma, en virtud de los efec-

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tos indeseables de los inhibidores de la glucsidasa alfa, este tipo de frmacos no se recomienda en nios y adolescentes. Las tiazolidinedionas no deben utilizarse en nios y adolescentes, ya que no existen suficientes estudios a largo plazo para determinar el posible efecto de estos frmacos en el proceso de crecimiento y desarrollo de los nios. Igualmente, no hay suficiente experiencia en la utilizacin de secretagogos de la primera fase de secrecin de insulina, como la repaglinida o nateglinida. Su utilizacin en los nios y adolescentes requiere de una valoracin minuciosa en cada caso. La insulina puede utilizarse para lograr un control adecuado. Sin embargo, debido al bajo riesgo de desarrollar cetoacidosis, a los problemas de aceptacin por parte de los nios y adolescentes para utilizar insulina y al riesgo de hipoglucemia, esta opcin teraputica no est recomendada como primera opcin de tratamiento. Finalmente y teniendo en cuenta que en la mayor parte de los casos los jvenes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad, la primera opcin teraputica son las biguanidas. A este respecto, no hay una dosis recomendable o preestablecida de metformina, la que debe individualizarse para cada paciente. Ser recomendable, sin embargo, iniciar con dosis bajas y fraccionadas de metformina y adaptar la dosis de acuerdo con la respuesta en la glucemia segn sea necesario.
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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

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SECCIN IV

Hipertensin y resistencia a la insulina

Contenido
10. Resistencia a la insulina 11. Inflamacin y diabetes

Resistencia a la insulina
Manuel Gonzlez Ortiz Esperanza Martnez Abundis

DEFINICIN

La resistencia a la insulina, la disminucin en la sensibilidad a ella o la falla en su accin son en la actualidad conceptos familiares para los mdicos, pues se refieren a una respuesta biolgica disminuida a una concentracin especfica de la hormona que se refleja por un estado de hiperinsulinemia compensatoria. Dicho trmino no se aplica a un problema clnico en particular, sino a una amplia variedad de condiciones donde la tolerancia a la glucosa puede ser normal o anormal, pero con un defecto en la respuesta a la insulina. La insulina ejerce diversas acciones, principalmente sobre el metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas; sin embargo, la resistencia a ella quiz no sea uniforme para todas sus acciones.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus tipo 2 es el tpico ejemplo de resistencia a la insulina o de disminucin en su sensibilidad. En aos recientes se ha acumulado gran cantidad de informacin con relacin a los marcadores, a los factores de riesgo y a las enfermedades asociadas con la resistencia a la insulina, lo que ha permitido caracterizar mejor esta entidad. La glucosa es un sustrato importante de energa para la mayor parte de los organismos vivos. Una baja concentracin de glucosa en sangre puede traer como consecuencia la muerte y una elevacin prolongada de sus concentraciones sanguneas puede resultar en un incremento en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, en trminos generales, las concentraciones de glucosa en el organismo deben de mantenerse dentro de lmites estrechos. Esto se logra mediante una regulacin del consumo y de la produccin de glucosa. Durante el ayuno, la mayor parte de la glucosa sangunea proviene del hgado y es utilizada por el cerebro en forma independiente de la insulina. Despus de una comida, el rpido incremento en la concentracin de glucosa sangunea es203

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

timula la secrecin de insulina, lo cual a los pocos minutos resulta en un incremento en el transportador de glucosa para su metabolismo y almacenamiento en el msculo y en los adipocitos. En forma adicional, la insulina inhibe la secrecin de glucgeno y disminuye la concentracin srica de cidos grasos libres, que contribuyen a una disminucin brusca de la produccin heptica de glucosa. Debido a que los lpidos que conforman la membrana celular son impermeables a los carbohidratos, se requiere de un sistema de transporte transmembrana de carbohidratos. Hasta el momento se han clonado dos familias moleculares distintas de transportadores celulares, una de glucosa y otra de hexosas, como fructosa y lactosa. Estos transportadores se encuentran constituidos por protenas transmembrana homologas o transportadoras de glucosa (glucose tmnsporters, GLUT) y que se hallan codificadas por distintos genes. Las protenas GLUT presentan diferencias en su especificidad de sustrato, sus propiedades cinticas y su distribucin en los tejidos, lo que da origen a diferentes funciones. El msculo es el sitio principal de utilizacin de glucosa estimulada por insulina in vivo; una menor cantidad de glucosa es transportada al tejido adiposo. La resistencia a la insulina para la utilizacin de la glucosa es una caracterstica en la patognesis de la obesidad, la dislipidemia, la hipertensin y la intolerancia a la glucosa. En forma menos extensa, la resistencia a la insulina contribuye a la morbilidad asociada con la diabetes tipo 1. El hecho de que los familiares no diabticos de sujetos con diabetes tipo 2 tambin tengan resistencia a la insulina es una evidencia de su base gentica. Se ha demostrado que el deterioro en el transporte de glucosa estimulado por la insulina es el causante de la resistencia a la sntesis de glucgeno estimulada por la hormona en el msculo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. De esta forma, el deterioro en el transporte de glucosa tiene gran importancia en la patognesis de la diabetes tipo 2.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y CIDOS GRASOS

Existen mecanismos moleculares especficos de resistencia a la insulina relacionados con mutaciones en los transportadores de glucosa, que son explicados en otros apartados del libro, y otros relacionados con factores paracrinos. De estos ltimos, la elevacin crnica de la concentracin de cidos grasos sricos en la mayora de los pacientes con diabetes puede contribuir a la disminucin en la utilizacin de glucosa por los tejidos perifricos. En el ser humano, la infusin de lpidos disminuye la utilizacin de glucosa inducida por insulina en el msculo, en asociacin con una prdida en la capacidad de la insulina para estimular la actividad de la cinasa de fosfoinositido-3. El efecto final puede conducir a un cambio de sitio (translocacin) deficiente de la protena transportadora de glucosa-4 (GLUT-4). En roedores, una dieta rica en grasa induce resistencia a la insulina por medio de la combinacin de una expresin reducida de GLUT-4 en el adipocito y un deterioro en el cambio de sitio inducido por insulina de GLUT-4 en el msculo esqueltico, como resultado de una sealizacin defectuosa de la cinasa de fosfoinositido-3. El defecto en la sealizacin puede ser provocado por la desviacin de la glucosa a la va de la hexosamina inducida por los cidos

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grasos libres. A pesar del deterioro de la accin de la insulina en los animales que consumen dietas altas en grasa, el transporte de glucosa en el msculo es activado en forma normal por la hipoxia y por agentes que estimulan la liberacin de calcio del retculo sarcoplasmtico.
RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERGLUCEMIA

La hiperglucemia por s misma tiene un efecto deletreo sobre la secrecin de la insulina y sobre la accin de sta en los tejidos perifricos. La incubacin in vitro de las fibras musculares en concentraciones elevadas de glucosa conduce a una reduccin en la utilizacin de glucosa inducida por insulina. As, el deterioro inducido por la glucosa en la accin de la insulina puede revertirse al llevar a la glucosa a concentraciones normales, lo que sugiere que el control en la concentracin de glucosa sangunea en sujetos con diabetes puede mejorar la resistencia a la insulina en el msculo. El mecanismo de la glucotoxicidad en el msculo involucra la va de la hexosamina, en la cual la enzima aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato desva la glucosa de la va glucoltica a nivel de la fructosa-6-fosfato. La exposicin del msculo a la glucosamina reduce la estimulacin del transporte de glucosa y de la translocacin de GLUT-4 por la insulina. Los ratones transgnicos que sobreexpresan aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato son resistentes al efecto de la insulina sobre la utilizacin de glucosa en el msculo. En el msculo esqueltico de sujetos con diabetes, la actividad de la aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato se encuentra incrementada.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y MARCADORES DE INFLAMACIN

La citosina factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) tiene un potente efecto inhibidor sobre la sealizacin de insulina en los tejidos muscular y adiposo aislados. El TNF- secretado por el msculo y el tejido adiposo tiene un efecto paracrino. El hallazgo de que la expresin del TNF- se encuentra elevada en el msculo y el tejido graso de los sujetos con obesidad y con diabetes, dio lugar a la hiptesis de que puede causar resistencia a la insulina in vivo. La hiptesis es apoyada por estudios de ratas Zucker genticamente obesas, en las cuales la administracin sistmica de anticuerpos monoclonales que neutralizan el TNF- revierte la resistencia a la insulina. Sin embargo, la administracin de anticuerpos similares en sujetos con diabetes tipo 2 no ha mejorado la resistencia a la hormona.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y EJERCICIO

Existen otros estmulos que tambin pueden activar la utilizacin de la glucosa y la transposicin intracelular de GLUT-4 a la membrana celular. Las sesiones de ejercicio estimulan bien la transposicin de GLUT-4 a la membrana

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

plasmtica e incrementan el transporte de glucosa en el msculo esqueltico. Las seales que median el reclutamiento de GLUT-4 inducido por ejercicio son diferentes de aquellas que son estimuladas por insulina, en que la actividad de la cinasa de fosfoinositido-3 no es requerida para el efecto del ejercicio y en su lugar participa la cinasa activada por 5'AMP. La estimulacin de la transposicin de GLUT-4 inducida por ejercicio es normal en sujetos con resistencia a la insulina. De esta forma, el ejercicio tiene un efecto teraputico sobre el control de la glucemia en sujetos con diabetes. En forma adicional, la actividad fsica regular disminuye el riesgo de diabetes tipo 2 en sujetos que tienen un alto riesgo para la enfermedad. El ejercicio tambin induce la produccin de xido ntrico y consecuentemente la produccin de monofosfato cclico de guanosina, que puede estar involucrado en la regulacin del transporte de glucosa en el msculo, independientemente del efecto del xido ntrico en la vasodilatacin. Las bradicininas tambin pueden participar en el transporte de glucosa inducido por el ejercicio, ya que son liberadas del msculo durante el ejercicio y en las clulas que expresan receptores para bradicinina, estimulando la transposicin de la GLUT-4. El msculo tiene altas concentraciones de receptores de bradicinina y al igual que la utilizacin de glucosa estimulada por el ejercicio, la utilizacin de glucosa inducida por bradicinina no es bloqueada por la inhibicin de la cinasa de fosfoinositido-3.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento similares a insulina I y II (IGF-I e IGF-II) tienen un alto grado de secuencias homologas a la insulina. De igual forma, el receptor para el IGF-I tiene una alta homologa con el receptor de la insulina y la va de sealizacin intracelular activada por este receptor es de igual forma muy similar. Tanto IGF-I como IGF-II tienen un efecto similar a la insulina sobre el transporte de glucosa en el msculo y los adipocitos in vitro. IGF-I provoca la transposicin de GLUT-4 a la superficie de la clula muscular in vitro y su administracin in vivo tiene un efecto hipoglucemiante potente. Las concentraciones sricas de IGF-I e IGF-II libres son en general muy bajas, ya que stos se unen a protenas especficas. Las evidencias recientes sugieren que la alteracin en las concentraciones sricas de estas protenas, al igual que en los pacientes con diabetes 1 descontrolada, puede afectar la homeostasia de la glucosa. El efecto de puente del IGF-I a nivel del receptor de la insulina disminuye efectivamente la concentracin de glucosa sangunea en algunos sujetos con sndrome de resistencia a la insulina grave por varias causas, incluida la mutacin del receptor de la insulina, as como en sujetos con diabetes tipo 1 y 2.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y PPTIDO C

El pptido C que se encuentra relacionado con el procesamiento de la proinsulina a insulina madura en las clulas beta pancreticas, tambin incrementa la entrada de glucosa al msculo esqueltico, tanto en sujetos normales como en diabticos tipo 1. No acta a travs del receptor de la insulina, ni participa

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en el tratamiento de la resistencia a la insulina, ya que sus concentraciones sricas son elevadas en muchos individuos que s tienen dicha resistencia y tales valores elevados no son suficientes para normalizar la disposicin de glucosa. RESISTENCIA A LA INSULINA Y LEPTINA La leptina, que es el producto protenico del gen ob, es una hormona secretada por los adipocitos. sta funciona como una seal de "adipostato" al cerebro en respuesta a cambios en los depsitos energticos. El sitio primario de accin de la leptina parece estar situado en el hipotlamo, pero tambin tiene accin en los tejidos perifricos. La administracin de leptina en ratones normales, genticamente obesos o diabticos mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la hiperinsulinemia antes de que se presente algn cambio en la ingesta de alimentos o en el peso corporal. As, este incremento rpido en la sensibilidad a la insulina puede deberse a un incremento en la disposicin de glucosa en el msculo esqueltico y en el tejido graso pardo; el efecto es indirecto, ya que la leptina no incrementa directamente el transporte de glucosa en msculos o adipocitos. En forma indirecta, la leptina induce un incremento en la oxidacin de los cidos grasos, lo que puede mejorar la disposicin de glucosa. An est en controversia si el efecto sobre el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina es mediado indirectamente a travs del cerebro y el sistema nervioso simptico. La administracin de leptina tambin puede incrementar la sensibilidad a la insulina como resultado de cambios en la actividad fsica, en la termognesis, en la concentracin srica de sustratos como los cidos grasos y en el flujo de glucosa hacia el hgado. RESISTENCIA A LA INSULINA Y HORMONAS TIROIDEAS La tasa de transporte de glucosa hacia el msculo y el tejido graso tambin es afectada por las concentraciones de hormonas tiroideas. La administracin de hormonas tiroideas a animales normales por varios das incrementa el consumo de glucosa basal y de la mediada por insulina tanto en el msculo, como en el adipocito, al menos en parte como resultado de un incremento en la expresin de GLUT-4. En ratas Zucker obesas, la administracin de hormonas tiroideas se asocia con una disminucin de la hiperinsulinemia total. Son muchos los mecanismos celulares y moleculares hasta hoy conocidos que participan en la patogenia de la resistencia a la insulina; sin embargo, es ms lo que falta por identificar para poder tener el mapa completo de los sucesos que intervienen y su consecuente repercusin y posible prevencin. DIAGNSTICO En trminos generales, el diagnstico clnico de resistencia a la insulina no puede establecerse. En la poblacin sana en que la tolerancia a la glucosa es nor-

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mal, existe una variabilidad considerable en la sensibilidad a la hormona. Por desgracia, no se cuenta con un examen de laboratorio fcil y accesible que permita identificar a los individuos con resistencia y, por otra parte, los diferentes mtodos utilizados para llevar a cabo lo anterior dan resultados que difieren con la poblacin, por lo que han de ajustarse a cada situacin particular. Adems, una gran variedad de mecanismos participan en la reduccin de la sensibilidad a la insulina y la lista de condiciones que cursan con resistencia a ella es muy larga. No obstante, algunas se han agrupado en el denominado sndrome metablico, que est conformado principalmente por intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2, obesidad, hipertensin arterial, dislipidemia, hiperuricemia, sndrome de ovario poliqustico y enfermedad cardiovascular, entre otras muchas entidades. MEDICIN DE LA ACCIN DE LA INSULINA El propsito fundamental de la identificacin de la sensibilidad a la insulina en un individuo o poblacin particular es llevar a cabo acciones tendientes a modificar la evolucin de la enfermedad a travs de las prevenciones primaria y secundaria. Idealmente, el mtodo para determinar la accin de la insulina debera estar disponible y ser rpido, barato, bien tolerado, exacto, sensible, re-producible, independiente de las concentraciones de glucosa e insulina y dispuesto a proporcionar los mecanismos celulares comprometidos; por desgracia, ninguna de las tcnicas actuales cumple con todos esos requerimientos. A continuacin se exponen algunos mtodos que permiten calcular la accin de la insulina, ya que su medicin en forma aislada, aunque se ha asociado con complicaciones cardiovasculares, no ha demostrado ser de utilidad en todos los casos debido a su amplia variabilidad. Clamp de glucosa-insulina Hasta el momento actual el clamp de glucosa-insulina es reconocido como el mtodo de referencia para valorar la accin de la hormona. Se lleva a cabo por medio de una infusin constante de insulina durante al menos 2 h para producir un estado de hiperinsulinemia, as como por medio de la administracin variable de dextrosa intravenosa suficiente para mantener un valor euglucmico (glucemia dentro de valores normales) o isoglucmico (glucemia similar a la del valor basal), cuyo gasto es directamente proporcional a la sensibilidad a la insulina. Existe una variante de la tcnica (hiperglucmica), que consiste en la administracin de una infusin de dextrosa que al estimular a las clulas beta pancreticas permite tambin valorar las fases temprana y tarda de la secrecin de insulina. Estas tcnicas permiten utilizar cualquier combinacin de concentraciones de glucosa e insulina, que pueden simular mltiples situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas. Es posible combinarlas con marcadores radiactivos y estudios radiogrficos que arrojan informacin ms profunda. Sin embargo, presentan varios requerimientos tcnicos principales. Primero, dos lneas intravenosas, una para las infusiones y otra para las tomas de muestras sanguneas, esta ltima con el fin de arterializar la sangre y evitar variaciones arteriovenosas en la glucosa; la canalizacin se lleva a cabo en forma retrgra-

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da en la mueca o en la mano y se incrementa la temperatura de manera externa por arriba de los 40C. Segundo, las bombas de infusin deben estar bien calibradas para poder administrar las cantidades exactas de insulina y glucosa a lo largo del estudio y sobre todo deben ser capaces de ajustar la infusin a cantidades pequeas. Tercero, las determinaciones de glucosa deben realizarse inmediatamente al pie de cama (menos de 1 min) para poder efectuar los ajustes pertinentes a la infusin de glucosa; adems, el analizador de glucosa debe calibrarse en forma permanente durante la prueba para evitar modificaciones. Aunque se disponen de algunos algoritmos computadorizados para el clculo de las infusiones, la de glucosa puede ajustarse en forma emprica; pero, debe llevarse a cabo por personal previamente capacitado. Por ltimo, la dosis de insulina administrada suele ser alta y a dosis farmacolgica, lo que puede resultar en hipo-glucemia posterior al estudio, por lo que debe vigilarse al paciente para prevenirla. Dada la alta tecnologa requerida, el gran costo y la necesidad de personal adiestrado, este estudio se limita slo a algunos centros de investigacin. Prueba de supresin de insulina La prueba de supresin de insulina es un clamp de glucosa-insulina invertido, en el cual se mantiene una infusin durante 180 min de glucosa e insulina exgenas para obtener un estado estacionario (150 a 180 min); a mayor valor de hiperglucemia obtenido, la sensibilidad a la insulina es menor. La hiperglucemia inducida experimentalmente estimula la liberacin endgena de insulina, por lo que una forma de suprimirla es con octretido, que reduce los valores de pptido C y glucagon alrededor del 50% y refleja mejor la sensibilidad perifrica a la hormona. El inconveniente es que la concentracin de glucosa no logre estabilizarse satisfactoriamente durante el periodo de infusin y que en individuos muy sensibles los valores disminuyan por debajo del valor basal. Por el contrario, en pacientes con diabetes o resistentes a la insulina, la hiperglucemia puede exceder el umbral renal y, por lo tanto, producir glucosuria, lo que modificara el resultado de la prueba, de modo que es necesario realizar un ajuste posterior a este respecto. En trminos generales, los valores de esta prueba no pueden equipararse con los obtenidos en el clamp de glucosa-insulina por las diferentes condiciones experimentales de ambas tcnicas. Prueba del modelo mnimo El modelo mnimo es un desarrollo matemtico de la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa para valorar la sensibilidad a la insulina; toma en cuenta las concentraciones de glucosa y la hormona bajo una representacin matemtica simplificada de la relacin entre ambas; describe el comportamiento de la glucosa a travs de dos ecuaciones diferentes. Una representa la cintica de la glucosa, que asume que sta se distribuye en un compartimiento nico, y la otra describe el efecto de la insulina, que presupone un compartimiento remoto. El comportamiento de la glucosa se describe como lineal a partir del valor basal de la concentracin de insulina y se utiliza para valorar la sensibilidad a la misma. Una limitacin inherente a esta prueba es que se requiere de una respuesta discreta de la hormona y, por lo tanto, en sujetos con deficiencia de ella tiene resultados errneos, para lo cual se han propuesto varios protocolos, que incluyen insulina para asegurar una respuesta insulnica adecuada.

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

Por la naturaleza emprica del modelo, la interpretacin fisiolgica de los ndices no se ha establecido completamente. Se considera que representa la capacidad de la hormona para aumentar la disminucin de la glucosa total del lquido extracelular al bloquear la produccin endgena de glucosa y aumentar su utilizacin. Por otra parte, se describe como una medida del efecto que tiene la glucosa por s misma. Se correlaciona con el anlogo calculado a partir del clamp de glucosa-insulina sobre un amplio rango de sensibilidad a la insulina. Se ha utilizado para calcular la depuracin de glucosa de sujetos resistentes a la insulina y debera de entenderse como un clculo fraccional de la utilizacin de la glucosa y, por lo tanto, tambin como un ndice de sensibilidad a la hormona. La clara ventaja del modelo mnimo es que con un solo examen se obtienen tres ndices con respecto a la insulina; a saber: uno de sensibilidad y dos de secrecin (fase temprana y fase tarda). Otra ventaja adicional es que no requiere de mediciones inmediatas de la glucosa en sangre. Por otro lado, persisten varias dificultades. Primero, se requieren dos lneas venosas para mltiples muestras de sangre en un periodo largo con posibilidades de hipoglucemia. Segundo, dada la inyeccin de insulina exgena, se puede modificar la fase tarda de insulina. Tercero, la simplificacin del modelo introduce sesgos en algunos de sus clculos. Por ltimo, los resultados no son inmediatamente accesibles al paciente. Prueba de tolerancia a la insulina La prueba de tolerancia a la insulina fue el primer mtodo desarrollado para valorar la sensibilidad a la hormona in vivo, el cual est basado en la medicin de la tasa de disminucin de la concentracin de la glucosa en sangre despus de una inyeccin en bolo de insulina regular. Las concentraciones de glucosa se miden cada 3 min durante 15 min y se observa cmo declina la glucosa en forma generalmente lineal cuando se utiliza una escala semilogartmica. La cada de la glucosa se calcula con una frmula especfica que toma en cuenta la vida media de la glucosa obtenida a travs de cuadrados mnimos y que se expresa como una constante que establece la sensibilidad a la insulina. Entre mayor es la cada de la glucosa en sangre, mayor es la sensibilidad a la insulina. El fundamento de este mtodo asume que la glucosa est distribuida en un compartimiento nico, en el cual la insulina acelera la disminucin neta de la glucosa en sangre al promover su entrada a los tejidos y bloquear su produccin endgena. La disminucin de la glucosa se correlaciona significativamente con el clculo de la sensibilidad a la insulina obtenida con el clamp de glucosainsulina. Sin embargo, debe destacarse que el clculo asume que la declinacin de la glucosa es monoexponencial, y no multiexponencial como es en la realidad, aunque estn en desarrollo frmulas que toman en cuenta esta ltima caracterstica. Por otra parte, la dosis de insulina utilizada es farmacolgica y por ello est presente la posibilidad de que ocurra hipoglucemia, particularmente en individuos muy sensibles o ancianos. Insulina e ndices La concentracin de insulina en sangre se ha utilizado como una expresin de la sensibilidad a la hormona. De hecho, la disminucin en el gasto de glucosa

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por el organismo mediada por la insulina es realmente la expresin de resistencia a la insulina ms que la concentracin de insulina por s misma. Para calcular la accin del polipptido se han utilizado tanto las concentraciones de insulina en ayunas, como despus de una carga de glucosa. El producto de la relacin glucosa:insulina con diversos ndices se ha propuesto como una aproximacin de la accin de la hormona. Cuando esos ndices se comparan con la valoracin de la sensibilidad a la insulina obtenida por medio del clamp de glucosa-insulina, se ha encontrado que tienen una buena correlacin, pero slo pueden llegar a explicar una pequea fraccin (5 a 25%) de la variabilidad sin importar qu transformacin o manipulacin de esas variables se lleve a cabo. La concentracin de insulina no depende nicamente de la sensibilidad a ella, si no que tambin participan la secrecin, la distribucin y la degradacin de la insulina. Por otra parte, la concentracin de glucosa es controlada por ms factores que la insulina, como son los valores de glucagon portal. En poblaciones especficas, las concentraciones de insulina en ayunas parecen correlacionarse mejor con los factores de prediccin de los componentes del sndrome de resistencia a la insulina que los valores de insulina obtenidos luego de una carga de glucosa. A continuacin se enumeran algunas frmulas que se utilizan para calcular los ndices mencionados: 1. Recproca de insulina = 1/insulina (U/mililitro). 2. Relacin glucosa insulina = glucosa (mg/100 ml)/insulina (U/mililitro). 3. Anlisis del modelo homeosttico = insulina (U/ml) x glucosa (mmol/L)/22.5. 4. ndice de Raynaud = 40/insulina (U/mililitro). 5. ndice de Belfiore = 2/[insulina (pmol/L) x glucosa (mmol/L) + 1]. 6. Recproca del ndice de resistencia a la insulina en ayunas = 1/[glu cosa (mmol/L) x insulina (U/ml)/25]. 7. ndice cuantitativo de sensibilidad a la insulina = l/[log insulina (U/ml) + log glucosa (mg/100 mililitros)]. 8. Recproca de insulina 120 = 1 /insulina 120 min (U/mililitro). 9. Relacin de rea bajo la curva de glucosa e insulina = ABC glucosa (mg/100 ml)/ABC insulina (U/mililitro). 10. ndice de Cederholm = tasa de depuracin metablica/log glucosa promedio. 11. ndice de Belfiore con curva de tolerancia a la glucosa oral = 2/[ABC insulina (U/ml) x ABC glucosa (mg/100 ml)] + 1. 12. ndice de Matsuda = 10 000/[glucosa (mg/100 ml) x insulina (U/ml)] x [glucosa promedio (mg/100 mi) x insulina promedio (U/mililitro)]. Aunque se cuenta con un mtodo de referencia, que es el clamp de glucosa-insulina, las opciones para calcular la sensibilidad a la insulina son muy amplias y se pueden acomodar a diversas necesidades y oportunidades. En general, se recomienda que la forma de valorar la accin de la insulina corresponda con el objetivo que se persigue al llevarla a cabo y con la poblacin blanco, las facilidades tecnolgicas y los recursos financieros, as como con la experiencia en el campo o con las opciones de apoyo externo disponibles.

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL EMBARAZO NORMAL Y COMPLICADO

Conforme avanza el embarazo normal ocurre un aumento progresivo en la respuesta secretora de insulina ante la glucosa y otros estmulos, como comidas ricas en protenas o administracin de aminocidos. Este incremento en la secrecin de insulina cursa con euglucemia en embarazos no complicados y es un reflejo de la compensacin ante una resistencia a la insulina o disminucin de la sensibilidad a la misma. La resistencia a la insulina en el embarazo se localiza predominantemente en el tejido muscular esqueltico ms all del receptor y se refleja por un estado refractario de disminucin de la glucosa sangunea ante la administracin de insulina intravenosa y por una reduccin en la tasa de utilizacin de la glucosa. Durante la gestacin, aproximadamente un 2 a 3% de las mujeres no tienen la capacidad para aumentar su secrecin de insulina o su resistencia perifrica a ella es mayor, por lo que desarrollan diabetes mellitus gestacional y hasta un 80% de ellas pueden permanecer con sensibilidad a la insulina disminuida despus del parto. La reduccin de la tolerancia a la glucosa en el embarazo es una manifestacin de una resistencia a la insulina compensada, ms que una alteracin en la secrecin de la insulina o un incremento de su degradacin. Las pruebas que se han utilizado en el embarazo para calcular la resistencia a la insulina son la relacin insulina:glucosa con y sin estimulacin con glucosa, el modelo mnimo de Bergman y el clamp de glucosa-insulina. Los estudios longitudinales al utilizar estas pruebas muestran una alta sensibilidad a la hormona en estado libre de embarazo, un trmino medio en el embarazo temprano seguido por un aumento progresivo de la resistencia a la insulina conforme avanza la gestacin y una recuperacin de la sensibilidad posterior al parto. Las hormonas del embarazo parecen tener gran importancia en la disminucin de la sensibilidad a la insulina a travs de una reduccin en el transporte de la glucosa, ms que por la alteracin de la unin de la insulina al receptor. En la preeclampsia, al igual que en la diabetes mellitus y en la intolerancia a la glucosa gestacionales, se ha documentado hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, tanto en forma previa a su presentacin como durante la misma y en el puerperio. Esto sugiere su participacin en la patogenia de esta entidad. De igual manera, existe evidencia de alteracin en la tolerancia a la glucosa y de hiperinsulinemia en otros trastornos hipertensivos del embarazo, como en la hipertensin arterial crnica y en la hipertensin transitoria que cursa sin proteinuria, se manifiesta a finales de la gestacin o en el puerperio inmediato y se asocia con un alto riesgo de hipertensin esencial futura. Sin embargo, no todos los estudios han encontrado resultados similares a los sealados anteriormente y algunos muestran hallazgos contradictorios, por lo que se requieren ms investigaciones para caracterizar mejor el comportamiento de la sensibilidad a la insulina en dichas patologas y poder redundar en su prevencin, deteccin temprana, diagnstico y tratamiento oportunos. Finalmente, slo queda por mencionar que aunque ya con varios aos de investigacin y aplicacin clnica de los conocimientos que se tienen en la literatura mundial sobre la resistencia a la insulina, este tema contina como un

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campo frtil y prometedor para el estudioso de la salud-enfermedad del ser humano y cuyas aportaciones seguramente contribuirn al conocimiento profundo de las enfermedades cardiovasculares y metablicas en beneficio de las siguientes generaciones. BIBLIOGRAFA
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Inflamacin y diabetes

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Martha Rodrguez Moran J. Fernando Guerrero Romero

En los ltimos aos se han acumulado evidencias sobre el papel de la inflamacin crnica leve en la patognesis de la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, una de las principales complicaciones de la diabetes. En ambas entidades se ha encontrado la participacin temprana de un proceso inflamatorio. La inflamacin es una respuesta orgnica a un estmulo agresor, respuesta que puede ser: 1) neuroendocrina, es decir, que favorece el desarrollo de fiebre y el incremento de cortisol y adrenalina, 2) hematopoytica, con leucocitosis, trombocitosis y anemia en las formas crnicas y 3) metablica, en la cual se genera liplisis, un equilibrio nitrogenado negativo y caquexia. El sistema inmunitario tambin participa de manera importante en el proceso de respuesta a los estmulos ofensores ambientales al coordinar la accin de los leucocitos y la produccin de molculas de adhesin, atocinas y quimosinas. Las quimosinas participan en la regulacin del proceso inflamatorio y son mediadoras de la quimiotaxia celular al sitio de inflamacin. Por su parte, las citocinas desencadenan la llamada respuesta de fase aguda, misma que se produce por estmulos derivados de infecciones, neoplasias, y lesiones hsticas fsicas, qumicas o ambas, adems de la presencia de inflamacin. Entre las citocinas ms importantes estn el TNF-oc, la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-1 (IL-1), que son producidas por macrfagos, monocitos y clulas endoteliales. Como consecuencia de la respuesta de fase aguda desencadenada por las citocinas, se eleva la concentracin plasmtica de algunas protenas producidas en el hgado, las llamadas protenas positivas de fase aguda, entre las que se encuentra el fibringeno, los factores VII y VIII, el inhibidor del activador de plasmingeno, la glucoprotena av la antiquimiotripsina 04, la haptoglobina, la protena C reactiva, el amiloide A srico y el cido silico. Por otro lado, disminuye la concentracin de otras, las llamadas protenas negativas de fase aguda, como la albmina y la transferrina. Adems, recientemente se ha sugerido que la microalbuminuria pudiera ser tambin un componente de la respuesta de fase aguda. 215

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

La respuesta de fase aguda debe visualizarse como una respuesta protectora del hospedador ante los estmulos agresores tanto del ambiente como de los generados por el propio organismo. As, por ejemplo, la ceruloplasmina y la haptoglobina, protenas positivas de fase aguda, son antioxidantes que protegen al organismo contra los metabolitos txicos de oxgeno producidos en el sitio de lesin e inflamacin. Sin embargo, la activacin prolongada de la respuesta de fase aguda produce enfermedad en lugar de proteger contra el dao. En este contexto, a finales del decenio de 1990, el Dr. Pickup, del Departamento de Patologa Qumica del Hospital Guy en Londres, propuso que el origen de la diabetes tipo 2 y de algunas de sus complicaciones puede residir en los efectos a largo plazo de los estmulos ambientales que activan el proceso inflamatorio y de una adaptacin anormal del organismo a la respuesta de fase aguda. Las evidencias que apoyan esta hiptesis se han ido acumulando paulatinamente. En primer lugar, en los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen manifestaciones del sndrome metablico se han encontrado concentraciones elevadas de marcadores bioqumicos de la respuesta de fase aguda, tanto de citocinas como de protenas de fase aguda. Algunas citocinas, como las interleucinas 1 y 6, actan en el cerebro estimulando la produccin hipofisaria de hormonas diabetgenas, como la hormona ACTH y la GH, produciendo hipercortisolemia, un hallazgo comn en los pacientes con diabetes tipo 2 que favorece el desarrollo de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial y obesidad central. Adems, la elevacin de las citocinas incrementa los niveles sricos de triglicridos, la produccin de molculas de adhesin, la proliferacin del msculo liso vascular y el incremento de la permeabilidad endotelial, cambios que contribuyen a la aterognesis, a la formacin de microtrombos y a la aparicin de microalbuminuria. En forma adicional, TNF- inhibe la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina, inhibicin implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. Se ha documentado tambin que la elevacin del TNF- y la protena C reactiva se vincula de manera independiente con la hipomagnesemia. Si se tiene en cuenta que el magnesio participa en ms de 300 reacciones enzimticas del metabolismo de los carbohidratos y protenas y que es, al igual que el TNF- , un inhibidor de la cinasa de tirosina, es probable que la hipomagnesemia desempee un papel importante en la cadena de la respuesta de fase aguda. Finalmente, teniendo en cuenta que, in vitro, la insulina es un inhibidor de la sntesis de protenas de fase aguda, la resistencia a la insulina pudiera ser por s misma un mecanismo regulador de la respuesta de fase aguda. Estos hallazgos en su conjunto proveen las bases para entender las vas y mecanismos a travs de los cuales la respuesta de fase aguda puede contribuir al desarrollo de la diabetes tipo 2 y a la aparicin temprana de sus complicaciones. Es as que la produccin de citocinas desencadenada por un proceso inflamatorio crnico leve ejerce un efecto deletreo sobre la accin perifrica de la insulina y contribuye o es parcialmente la causa del desarrollo de algunas de las complicaciones asociadas con la diabetes, en particular de la aterosclerosis acelerada. No obstante las evidencias sobre la elevacin de los reactantes de fase aguda en el paciente con diabetes y en ausencia de los factores conocidos capaces de producir una respuesta inflamatoria, no se conoce an el origen de la inflamacin crnica leve, ni el porqu de la adaptacin anormal del organismo a la

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respuesta de fase aguda. Se ha especulado en diferentes direcciones al respecto y Pickup et al., proponen que algunas personas pueden ser genticamente propensas, metablicamente programadas en las etapas tempranas de la vida, o ambas, a desarrollar respuestas incrementadas al estrs y a los estmulos agresivos del ambiente. A este propsito se ha sealado que el bajo peso al nacer, los trastornos nutricionales in tero, o ambos, parecen desempear un papel importante en la reprogramacin de la respuesta endocrina al estrs. En otro contexto, se han aportado evidencias acerca de que los mediadores de la inflamacin son inducidos por glucotoxinas presentes en la dieta, los llamados productos finales de la glucosilacin avanzada, los cuales se forman de manera espontnea durante la reduccin de azcares, protenas y lpidos. Adems de su reactividad qumica, que los define como potentes agentes oxidantes, los productos finales de la glucosilacin avanzada son promotores de la produccin de TNF-, IL-6 y molculas de adhesin e incrementan los niveles sricos de protena C reactiva, lo que sugiere que, al menos en parte, el proceso inflamatorio asociado con la diabetes est mediado por oxidantes exgenos productores de estrs, como los productos finales de la glucosilacin avanzada. Entre los alimentos ms comunes generadores de productos finales de la glucosilacin avanzada se encuentran las carnes rojas, el pollo asado, los huevos cocidos, el queso, el pan blanco tostado, las pastas de harina (cocidas ms de 12 min) y el atn ahumado. Se calcula que la concentracin de productos finales de la glucosilacin avanzada en una comida "sana" puede ser de 12 a 22 millones de unidades, suficientes para inducir dao. Por otro lado, se ha sealado que el estmulo desencadenador de la inflamacin puede tener su origen en los adipocitos, los que secretan y responden de una manera muy activa a las atocinas, particularmente al TNF-, IL-1 e IL-6. En este contexto, se ha encontrado una asociacin independiente entre los niveles tanto de TNF-a como de protena C reactiva con la obesidad central, hallazgo que apoya la hiptesis de la participacin del tejido adiposo en la patognesis de la inflamacin. Finalmente, los autores de este captulo han planteado que un incremento en el roce endotelial generado por el aumento de la viscosidad sangunea relacionada con los picos posprandiales de glucosa pudiera desencadenar o contribuir en el desarrollo del proceso inflamatorio crnico leve en los pacientes con diabetes. Con base en las evidencias acumuladas, es recomendable usar antiinflamatorios no esteroideos a dosis bajas en los pacientes con diabetes, los que podrn ser tiles no slo en la prevencin de la enfermedad coronaria, sino que podran modificar favorablemente la evolucin de la enfermedad. De igual manera, el tratamiento agresivo de la resistencia a la insulina en forma temprana con metformina o glitazonas podra coadyuvar a reducir el estado de inflamacin crnica leve y, por ende, a reducir la posibilidad de progresin a la diabetes.
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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

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SECCIN V

Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

Contenido
12. El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus 13. Hemorreologta y diabetes mellitus

El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus

Mara Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade

La diabetes mellitus est constituida por un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por hiperglucemia crnica relacionada con una accin inadecuada de la insulina, acompaada por gran cantidad de alteraciones bioqumicas y manifestaciones clnicas cuya naturaleza y gravedad dependen de la patogenia subyacente al estado diabtico, del grado de deficiencia de la accin de la insulina, de la participacin de los factores ambientales y del dao progresivo de diversos tejidos. La diabetes generalmente se diagnostica sobre bases clnicas, tomando en consideracin los sntomas y las complicaciones agudas o crnicas secundarias a los niveles de glucosa sangunea elevados. Sin embargo, es importante no perder de vista que el estado diabtico, aun cuando llena ciertos criterios diagnsticos, vara grandemente en la gravedad de sus manifestaciones clnicas iniciales y puede presentarse en forma repentina como una alteracin metablica potencialmente letal o, por el contrario, manifestarse con pocos o ninguno de los sntomas o signos clsicos y por ello escapar a la deteccin durante muchos aos. En la actualidad, el diagnstico se establece tomando en cuenta los sntomas (poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso) y una determinacin al azar de la glucosa plasmtica > 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) o una determinacin de glucosa plasmtica en ayunas (sin ingestin de caloras por lo menos durante 8 h) con valores > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o niveles de glucosa > 200 mg/100 ml a las 2 h despus de una carga de 75 g de glucosa en agua (cuadro 12-1). Los criterios modificados en la actualidad incluyen valores normales de glucosa en 100 mg/100 ml (vanse los captulos 1 y 6). En apoyo al diagnstico a travs de las manifestaciones clnicas de la enfermedad se han aplicado diversas pruebas de laboratorio para confirmarlo o descartarlo, as como para vigilar adecuadamente los resultados del tratamiento y conocer las condiciones del paciente diabtico, de lo cual dependen su pronstico y calidad de vida. Es de suma importancia conocer la utilidad y limitaciones de cada una de las pruebas para una adecuada indicacin e interpretacin. En este captulo s223

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas Cuadro 12-1. Criterios diagnsticos Glucosa plasmtica al azar 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L)* Glucosa en ayuno 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) Glucosa 2 h poscarga (75 g de glucosa) > 200 mg/100 ml (11.1 mol/L)

* Acompaada de sntomas.

lo se mencionan los aspectos relacionados con el control de laboratorio referente a la glucosa y otras pruebas. No se mencionan aspectos de lpidos ni de insulina, ya que el tema se toca en los captulos correspondientes. DIAGNSTICO Tolerancia a la glucosa La tolerancia a la glucosa es hasta el momento el mtodo de referencia para diagnosticar la diabetes; los criterios para realizarla son: Hacerla por la maana, despus de un ayuno de un mnimo de 8 h, durante el cual slo se puede ingerir agua. Indicar una dieta los tres das anteriores por lo menos con 200 g de carbohidratos diarios. El paciente debe mantenerse sentado durante la prueba, no fumar ni hacer ningn tipo de ejercicio. Se deben tomar en consideracin todos aquellos factores que interfieran con los resultados de la prueba (cuadro 12-2). Hay que tomar en cuenta cualquier respuesta adversa que se presente durante la prueba, como nuseas, diarrea, etctera. Antes de administrar la carga de glucosa es necesario tomar una muestra de sangre con el objeto de realizar la determinacin de los niveles de glucosa iniciales (bsales). Una vez que se conocen estos valores, se administran 75 g de glucosa disuelta en agua (o su equivalente de un hidrolizado de almidn) por va oral, a ingerir en 2 a 3 min (es recomendable administrar la glucosa fra

Cuadro 12-2. Factores que pueden interferir con la curva de tolerancia a la glucosa Cualquier situacin que altere el metabolismo de los carbohidratos, como lo es cualquier tipo de estrs, ayuno e inactividad fsica prolongada La ingestin de inhibidores de la monoaminooxidasa, propranolol, alcohol, salicilatos a grandes dosis, diurticos tiacdicos, anticonceptivos, estrgenos, glucocorticoides, catecolaminas, cido nicotnico, agentes simpaticomimticos, difenilhidantona Enfermedades subyacentes, como enfermedades pancreticas, pancreatectoma, hemocromatosis, fibrosis qustica, pancreatitis crnica Endocrinopatas, como sndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, aldosteronismo primario, glucagonoma

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para evitar las nuseas). Para los nios, la carga de glucosa debe ser de 1.75 g/kg de peso, hasta un mximo de 75 g. Para las mujeres embarazadas, la carga debe ser de 100 g, de acuerdo con el criterio de O'Sullivan y Mahan, que es el aceptado por el National Diabetes Data Group, o de 75 g, de acuerdo con el criterio de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), informacin con la que debe contar el mdico para la adecuada interpretacin de los resultados. Para el diagnstico slo se requiere la toma de otra muestra a las 2 h; las muestras intermedias cada 30 min no son necesarias. Con el objeto de obtener valores reales y no alterados por la gluclisis, la sangre se debe recolectar con un inhibidor de la gluclisis, como fluoruro de sodio (6 mg/ml de sangre total) y oxalato de sodio o heparina, si se va a utilizar sangre total o plasma para la determinacin. La muestra debe centrifugarse de inmediato, ya que los eritrocitos realizan un consumo de glucosa que puede alterar los valores reales. Una vez separado el suero o plasma, la determinacin de glucosa debe realizarse lo ms pronto posible o, en su defecto, mantener la muestra congelada hasta que se realice la determinacin. La determinacin de glucosa debe realizarse con mtodos de oxidasa de glucosa, deshidrogenasa de glucosa o hexo-cinasa. La tolerancia a la glucosa no es una prueba costosa ni riesgosa, pero es incmoda para el paciente porque debe acudir al laboratorio y permanecer en l durante un mnimo de dos y media horas. Actualmente se considera que las determinaciones que produzcan menos estrs al paciente (como determinacin de glucosa al azar o en ayunas) en presencia de sntomas hiperglucmicos, son suficientes para establecer el diagnstico y slo se debe recurrir a la prueba de tolerancia a la glucosa en personas con ausencia de sntomas o valores de glucosa ligeramente superiores a los normales, o cuando el diagnstico est en duda o se sospeche intolerancia a la glucosa. De hecho, un mnimo de 25% de los diabticos se puede diagnosticar sin realizarles la prueba de tolerancia a la glucosa. Una ventaja adicional de esta prueba es la posibilidad de establecer el diagnstico de intolerancia a la glucosa, la cual se define en trminos de los valores de glucosa a las 2 h despus de una carga de glucosa de 75 gramos. Determinacin de la glucosa en sangre, suero o plasma Se establece el diagnstico de diabetes si los valores de glucosa al azar, glucosa en ayunas o a las 2 h poscarga exceden los umbrales apropiados (> 200, > 126 y > 200 mg/100 mi, respectivamente) o si se presentan las tres condiciones. Si los valores en ayunas estn por debajo del umbral, el individuo se clasifica de acuerdo con el nivel de glucosa obtenido a las 2 h. Aquellos con respuestas inciertas (nivel alto en ayunas, pero normal a las 2 h o rangos de intolerancia a la glucosa) deben analizarse nuevamente hasta que su estado se defina. En la mayora de los pacientes con diabetes, especialmente en los de tipo 1, los niveles de glucosa fluctan sustancialmente a la misma hora del da en das sucesivos. Por ello, las determinaciones ocasionales de glucosa proveen una imagen incompleta y potencialmente engaosa del estado glucmico del paciente, no habiendo una buena correlacin entre las pruebas de glucosa posprandial, las tomas al azar y los niveles de hemoglobina glucosilada. En los pacientes con diabetes tipo 2, los cambios en los niveles de glucosa son ms

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estables de un da a otro y tienen un patrn similar a los que presentan los individuos sanos, aunque con valores ms altos; en ellos existe una correlacin entre las determinaciones de glucosa en ayunas y el nivel promedio diario de glucosa plasmtica y las determinaciones de hemoglobina glucosilada, de manera que una determinacin nica de glucosa sangunea, en especial si es en ayunas, provee una adecuada estimacin del control del estado diabtico. Esta variacin en los niveles de glucosa puede alterarse an ms en los pacientes que cambian su comportamiento para obtener resultados aceptables en los das de los exmenes, factores que deben ser considerados por el mdico para la interpretacin de los resultados de las determinaciones de glucosa. En los pacientes que reciben un tratamiento mnimo con insulina y que no se autovigilan la glucosa, la insulina puede ajustarse a travs de determinaciones repetidas de glucosa realizadas en tiempos determinados (ayunas y a las 16:00 h), aunque esta estrategia no detecta la hipoglucemia de la maana. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la determinacin de glucosa plasmtica es razonablemente confiable para el control glucmico y es conveniente realizarla cada tres meses. En los pacientes recin diagnosticados y en la fase de ajuste de la dosis, es necesario realizarlas con mayor frecuencia, de manera ideal cada dos a cuatro semanas. Se recomienda que si el paciente est en tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina, los niveles de glucosa se controlen cada dos semanas. En pacientes con diabetes gestacional que son tratadas con dieta, la determinacin de glucosa se debe realizar en ayunas y 2 h despus de comer cada una a dos semanas, desde el momento del diagnstico hasta las 30 semanas de gestacin. Existen diferentes mtodos de laboratorio para realizar las determinaciones de glucosa en sangre, suero o plasma y es de suma importancia que el mdico conozca la tcnica a travs de la cual se realizan, ya que en la actualidad, los mtodos que utilizan O-toluidina o que dependen de la deteccin de sustancias reducidas en la sangre han sido reemplazados por mtodos enzimticos ms especficos, que utilizan, por ejemplo, la inmovilizacin de la oxidasa de glucosa sobre electrodos, mtodo que se basa en la generacin de una corriente elctrica cuando el oxgeno es liberado de la molcula de glucosa, o aquellos que utilizan la hexocinasa y la deshidrogenasa de glucosa. Para la realizacin e interpretacin de estas determinaciones se debe considerar, adems, que la sangre total conservada con fluoruro de sodio (para inhibir el metabolismo celular de la glucosa) muestra una cada inicial del contenido de glucosa hasta del 10% a temperatura ambiental, pero que es ms estable posteriormente. Se debe tener en cuenta, como ya se mencion, que los niveles de glucosa varan con el da, e incluso con la hora, y el tipo de muestra. La glucosa sangunea es 10 a 15% ms baja que la plasmtica si el hematcrito es normal, ya que los eritrocitos contienen menos glucosa que el plasma y la glucosa arterial, a concentraciones normales, es 7% ms alta que la lectura venosa correspondiente. Las concentraciones de glucosa en sangre venosa son ms bajas que las de sangre capilar debido a que la glucosa es extrada por los tejidos. El diagnstico de la diabetes gestacional es sumamente importante, ya que se presenta en 3% de los embarazos y es un padecimiento que afecta no slo a la madre, sino que est vinculado con hipoglucemia neonatal y macrosoma. Se sabe que cerca del 70% de las mujeres que desarrollan diabetes durante la ges-

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tacin la revierten despus del parto, pero el resto continan diabticas y la mayora desarrollar diabetes a una edad avanzada. La determinacin de glucosa se debe realizar a todas las mujeres gestantes entre las 24 y 28 semanas de gestacin y se debe considerar que la prevalencia de este padecimiento es 10 veces mayor en mujeres mayores de 24 aos. En estas pacientes, el diagnstico se complica por efecto del embarazo; los valores de glucosa en ayunas son menores que en el estado no gestacional, mientras que los estimulados con glucosa son mayores.

VIGILANCIA DEL CONTROL GLUCMICO

Una vez establecido el diagnstico, la vigilancia de la condicin diabtica es fundamental para el pronstico. Las complicaciones que acompaan a esta enfermedad, como son las alteraciones microvasculares del tipo de la nefropata y la retinopata; las macrovasculares, como la aterosclerosis coronaria, la cerebrovascular y la enfermedad vascular perifrica; los trastornos neuropticos, como la neuropata sensitivomotora, y las enfermedades vasculares y neuropticas mixtas, como las lceras del pie y de la pierna, as como la movilidad articular limitada y las alteraciones en el crecimiento, caractersticas estas dos de la diabetes tipo 2, son dependientes de los niveles de glucosa circulante y pueden evitarse o retrasarse llevando a cabo un estricto control glucmico. La diabetes es un padecimiento que se relaciona no slo con un trastorno en el metabolismo de los carbohidratos, sino tambin en el de las protenas y lpidos. Sin embargo, la vigilancia se enfoca a la glucosa, principalmente porque sta es fcil de medir y define el estado diabtico, adems de que se tiene un conocimiento clnico y bioqumico claro de la relacin que sta guarda con las complicaciones hsticas. La determinacin de los cuerpos cetnicos es un parmetro que se relaciona con el metabolismo de los lpidos y se utiliza en el control de rutina del paciente diabtico. Autovigilancia Obtener un control glucmico adecuado depende de una serie de factores. Uno de los principales es conocer los niveles de glucosa en diferentes tiempos, algo poco factible en el laboratorio o consultorio, por lo que las determinaciones realizadas por el propio paciente son de suma importancia. Hasta antes del advenimiento de la autovigilancia de la glucosa sangunea, conocer la glucemia dependa de las determinaciones que se realizaban espordicamente en el laboratorio o consultorio del mdico o de las pruebas que realizaba el paciente en la orina, las cuales eran poco confiables. Desde mediados del decenio de 1970, la autovigilancia se ha convertido en un componente esencial del control del paciente diabtico en general, pero sobre todo se utiliza para adecuar el tratamiento con insulina. La realizacin de las determinaciones de glucosa por el propio paciente ha permitido que ste se comprometa y conozca mejor la situacin de su enfermedad y por ello sea ms consciente de la necesidad de llevar una dieta adecuada y practicar ejercicio para complementar su tratamiento.

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La frecuencia con la que el paciente debe realizar las determinaciones depende del tipo de diabetes y del grado de control glucmico. Cuando el diabtico tipo 1 recibe un tratamiento mnimo con un rgimen de inyecciones constante, se recomienda una determinacin en ayunas para ajustar la insulina regular de la maana. La teraputica promedio requiere mediciones ms frecuentes; la glucosa en ayunas se utiliza para ajustar la dosis de insulina previa al desayuno y, si es necesario, la dosis de insulina intermedia de la noche. Una determinacin antes de la comida puede ser til para determinar qu tan adecuada fue la insulina intermedia de la maana y la necesidad de ajustar la insulina regular antes de la comida. Se requieren determinaciones adicionales cuando cambian las condiciones durante un viaje y en pacientes con hipoglucemia recurrente. En aquellos pacientes cuya ocupacin convierte a la hipoglucemia en especialmente peligrosa, como son los trabajadores de la construccin, los conductores o las personas que manejan equipos de alta precisin, se requieren determinaciones ms frecuentes. Los pacientes con un tratamiento intensivo de insulina que requieren ajustes frecuentes de la hormona para equilibrar los niveles de glucosa, la dieta y el ejercicio, deben realizarse determinaciones de glucosa antes de cada comida y al acostarse. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la autovigilancia no se considera esencial, aunque debido a que algunos de ellos se tratan con insulina o agentes hipoglucemiantes orales, son vulnerables a la hipoglucemia, por lo que conviene que se realice por lo menos una determinacin diaria en ayunas. Se recomienda que todos los sujetos diabticos, sin importar el tipo de diabetes, realicen este tipo de mediciones al terminar de ejercitarse. Mientras ms cercanos a la normalidad quiera el paciente mantener sus niveles de glucosa, con ms frecuencia debe realizar la vigilancia. Esto cobra ms sentido en aquellos pacientes jvenes sin complicaciones y en mujeres diabticas que planean embarazarse o estn embarazadas, en quienes son convenientes siete determinaciones sanguneas al da, es decir, la determinacin en ayunas, antes y despus de 90 min de haber ingerido alimentos y antes de dormirse, ya que este dato es muy til para evitar la hipoglucemia nocturna. Este tipo de determinacin se realiza a travs de tiras reactivas cuyo cojinete contiene oxidasa de glucosa que cataliza la oxidacin de la glucosa a cido glucurnico y produce cantidades equimolares de perxido de hidrgeno, que es catalizado por una peroxidasa que acta como cromgeno al ser oxidada. La intensidad del color desarrollado es proporcional a la concentracin original de glucosa en la muestra de sangre y puede analizarse al comparar el color de la tira con una tabla estndar del contenedor de tiras (un procedimiento demasiado subjetivo) o leerse en un reflectmetro. Algunas tiras reactivas que utilizan oxidasa de glucosa para la determinacin manifiestan la reaccin por medios electroqumicos al insertar la tira en el equipo. Se deben preferir las determinaciones por medio de reflectmetros, ya que son mucho ms precisas que las determinaciones visuales. Si la prueba se realiza estrictamente de acuerdo con las indicaciones, los resultados de las mediciones sern exactos; sin embargo, en la prctica se ha visto que 50% de las lecturas que realiza el paciente son incorrectas, por lo que el entrenamiento es de singular importancia. Por lo anterior, los valores de glucosa obtenidos a travs de la autovigilancia deben validarse a travs de pruebas peridicas realizadas en el laboratorio.

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Para la interpretacin adecuada de los resultados es importante considerar que al paso de los aos se presenta un incremento gradual tanto de los niveles de glucosa en ayunas (1 a 2 mg/100 ml de aumento por cada decenio despus de los 50 aos de edad) como de los niveles posprandiales (a las 2 h aumenta de 5 a 10 mg/100 ml por cada decenio despus de los 50 aos de edad). A pesar de la importancia de llevar a cabo la autovigilancia de la glucosa sangunea, pocos son los pacientes que la realizan debido, entre otras causas, al dolor que produce la puncin del dedo para la obtencin de la muestra, al tiempo que se requiere para realizar la determinacin y al costo alto de las tiras, en particular si la lectura se realiza con un reflectmetro. Las tiras reactivas, aun aquellas cuya lectura se realiza con un reflectmetro, no deben utilizarse para establecer el diagnstico de diabetes, ya que se ha demostrado que un 20% de los resultados son falsos negativos. Determinacin de la glucosa en orina Hasta antes del advenimiento de la autovigilancia de los niveles de glucosa sangunea, las pruebas de glucosa en orina eran el principal mtodo utilizado por el paciente para vigilar sus niveles de glucosa. La glucosa se filtra libremente en el glomrulo y es absorbida activamente en el tbulo proximal. La absorcin es limitada, siendo el mximo lmite el umbral de glucosa renal, que est excedido cuando la concentracin de glucosa en sangre es en promedio > 180 mg/100 ml (10 mmol/L). La glucosuria se presenta cuando los niveles de glucosa en sangre exceden los 180 mg/100 ml y desde este rango las concentraciones de glucosa en orina deben ser proporcionales a la hiperglucemia. Un umbral bajo para la glucosa resulta en glucosuria en presencia de niveles normales de glucosa sangunea, situacin comn durante el embarazo. Por el contrario, en un paciente con un umbral renal alto puede existir hiperglucemia importante con pruebas de orina negativas. A pesar de ser una prueba barata, de sencilla aplicacin por el mismo paciente y sobre todo indolora, es poco confiable y conduce a conclusiones errneas porque: El umbral renal es alto en algunos individuos, como es el caso de los que han sido diabticos por largo tiempo, de manera que pueden presentar hiperglucemia importante sin glucosuria. El umbral es bajo en algunos individuos, como sucede en el embarazo y en los nios, de manera que pueden presentar glucosuria con concentraciones normales de glucosa. El umbral renal vara entre los diferentes pacientes, pero tambin cambia en el mismo individuo a travs del tiempo. El consumo de lquidos y la concentracin urinaria afectan los resultados. El resultado no refleja el nivel de glucosa en el momento de la toma, sino el promedio durante el tiempo en que se acumul en la vejiga. La disfuncin autnoma que conduce a hipotona, una situacin comn en la diabetes, resulta en una mezcla persistente de orina recin formada y de orina acumulada en la vejiga. Un resultado negativo no permite distinguir entre hipoglucemia, normoglucemia e hiperglucemia moderada (hasta 10 mmol/litro).

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Algunos medicamentos pueden interferir con la determinacin. Los pacientes de inicio reciente de la enfermedad cursan con hiperfiltracin glomerular que puede afectar el resultado. Aun en aquellos pacientes cuyo umbral renal a la glucosa sea conocido y aparentemente estable, la prueba de glucosa en orina no permite diferenciar entre hiperglucemia leve, euglucemia e hipoglucemia. Tal confusin es desmoralizante para los pacientes y puede comprometer la aparicin de complicaciones por un mal control de los niveles de glucemia. Aun cuando las determinaciones de glucosa en orina pueden ayudar a establecer directamente la glucosuria y proveer una cuantificacin de la excrecin diaria de glucosa, la glucosuria es slo una medicin semicuantitativa de la glucosa sangunea y refleja los niveles promedio de glucosa sangunea durante el tiempo en que se recolect la orina. La glucosuria no puede considerarse una prueba diagnstica, pues en ayunas es insensible (17%), aunque especfica (98%), y la determinacin poscarga slo es moderadamente sensible y especfica. Para la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con dieta o hipoglucemiantes orales, la prueba de glucosa en orina, cuando se apoya con determinaciones regulares de hemoglobina glucosilada y determinaciones de glucosa en ayunas, es una forma razonable de vigilar el control. Existen diferentes mtodos para realizar esta determinacin. La prueba de Fehling detecta la presencia de sustancias reducidas en la orina, de las cuales la glucosa es una. Las pruebas inespecficas con el reactivo de Benedict se basan en la reduccin de una sal de cobre que produce un cambio de color (Clinitest) y las tiras con oxidasa de glucosa impregnada en un papel de filtro, una peroxi-dasa y un indicador de color en el que la glucosa urinaria se oxida para producir perxido de hidrgeno que cambia el color (Clinistix). Estas determinaciones se pueden realizar en orina de 24 h o en la primera orina de la maana. Por ser mtodos inadecuados para el control glucmico que slo aportan nociones del nivel de control, las pruebas en orina han sido reemplazadas por la vigilancia de la glucosa sangunea, pero se continan empleando en pacientes de edad avanzada que son incapaces o se niegan a realizarse las determinaciones en sangre y en los que no est indicado el control estricto de la glucosa, a pesar de que muchos parecen tener umbrales renales altos para la glucosa. En resumen, la determinacin de glucosa urinaria es una prueba totalmente inadecuada para garantizar un estricto control glucmico, pues adems de no detectar la hipoglucemia, carece de valor diagnstico y slo resulta til en aquellos pacientes cuya hiperglucemia est produciendo poliuria y como indicador de la necesidad de medir la concentracin de glucosa en sangre. Determinacin de cetonas Si bien la determinacin de glucosa urinaria ha sido totalmente sustituida por la determinacin de glucosa sangunea, la determinacin de cetonas urinarias contina aportando una informacin crtica de gran valor. Las cetonas urinarias, relacionadas con el metabolismo de los lpidos, proveen un indicador de la deficiencia absoluta o relativa de insulina y su deteccin oportuna previene contra una amenaza o establecimiento de cetoacidosis. Los niveles urinarios de

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cetonas de ++ o +++ son caractersticos de pacientes con diabetes tipo 1, pero es importante tener en cuenta que los ayunos prolongados o las enfermedades intercurrentes serias pueden inducir tales grados de cetosis en pacientes con diabetes tipo 2. Es recomendable que la determinacin de cetonas en los pacientes con diabetes tipo 1 se realice en los das crticos de la enfermedad y durante los periodos de hiperglucemia marcada. Los pacientes con diabetes tipo 2 por lo general son resistentes a la cetosis, pero es conveniente que todos los pacientes, independientemente del tipo de diabetes que padezcan, vigilen sus cetonas cuando presenten sntomas de cetoacidosis (nuseas, vmito, dolor abdominal) y cuando los niveles de glucosa sangunea estn consistentemente por arriba de 240 mg/100 ml (13.3 mmol/litro). La gestacin incrementa el riesgo de cetosis y las cetonas pueden afectar adversamente al producto, por lo que todas las mujeres embarazadas con diabetes, en especial las de tipo 1, deben recolectar la primera orina de la maana para la determinacin de cetonas, as como someterla a mediciones cuando su glucosa plasmtica exceda 150 mg/100 mililitros. Existen pruebas comerciales para detectar cetonas, las cuales se basan en el hecho de que el nitroprusiato produce un color prpura con el acetoacetato y tambin con acetona si el reactivo contiene glicina. Sin embargo, ninguna de las pruebas basadas en el nitroprusiato detectan 3-hidroxibutirato, que cuantitativamente es el cuerpo cetnico ms importante. En fecha reciente se introdujo en el mercado un mtodo de determinacin con tiras que utiliza la coloracin con nitroazul de tetrazoilo, pero su valor clnico no est totalmente claro. Las pruebas para determinar los niveles de cetonas urinarias son baratas, sencillas, estn disponibles en la forma antigua de tabletas (Acetest, que contiene nitroprusiato, glicina y fosfato disdico, especfico para la deteccin de -hidroxibutirato y acetoacetato) o en forma de una tira fcilmente cuantificable (Ketostix). Es importante sealar que se han comunicado resultados falsos positivos con los reactivos de nitroprusiato cuando los pacientes reciben medicamentos con sulfhidrilos (como captoprilo); asimismo, la exposicin al aire produce falsos negativos. Microalbuminuria-proteinuria Una de las complicaciones ms comunes en los pacientes diabticos es la nefropata, la cual evoluciona por varias fases interconectadas: 1) una fase temprana de anormalidades fisiolgicas de la funcin renal conocida como de microalbuminuria, 2) una fase clnica con proteinuria persistente y 3) una etapa final de insuficiencia renal. Al inicio se producen cambios estructurales en la microcirculacin, caracterizados por engrosamiento de la membrana basal endotelial, aumento del tejido mesangial y esclerosis del glomrulo; igualmente, se producen cambios funcionales, siendo la hiperfiltracin (aumento en la tasa de filtracin glomerular) el primero en presentarse. Esto puede acompaarse por un aumento en la fuga a travs de la membrana basal glomerular, con paso de albmina al filtrado glomerular y por tanto a la orina. La albuminuria es un signo temprano y de fcil deteccin en el diagnstico de neuropata diabtica en desarrollo, pero es necesario descartar otras causas de proteinuria.

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En condiciones normales, el glomrulo permite el paso de agua y molculas pequeas, como glucosa y urea, y retiene protenas mayores; as, las molculas de 2.0 nm pasan con rapidez, pero las protenas con un peso molecular > 40 000 daltones pasan con mucha dificultad. Las macromolculas como la albmina se reabsorben en el tbulo proximal, por lo que la concentracin de esta protena en la orina es mnima. En pacientes con diabetes, la membrana basal de los glomrulos se adelgaza, permitiendo as el paso de protenas de gran peso molecular, y pierde compuestos amnicos, lo cual modifica su carga elctrica y, por lo tanto, aumenta la filtracin urinaria de la albmina, que tiene una carga negativa a pH fisiolgico. Los cambios histolgicos caractersticos de la glomerulopata se dan en ms de 96% de los pacientes con diabetes tipo 1 con proteinuria y en aproximadamente 85% de los pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria y retinopata concomitantes. Un 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria slo tienen una lesin renal no diabtica. Diversos estudios demuestran que 25 a 50% de los diabticos desarrollan enfermedad renal y requerirn dilisis, trasplante renal o ambos; adems, la mortalidad en estos pacientes con nefropata es 20 a 40 veces ms alta que la de pacientes sin nefropata. Por ello, es fundamental detectar oportunamente las alteraciones vinculadas con este padecimiento, por lo que se debe tener en cuenta que una gran proporcin de diabticos presenta velocidades elevadas de excrecin urinaria de albmina mucho antes de que se desarrolle la proteinuria clnica persistente. Esa etapa, la de microalbuminuria, se define como aquella en que se presenta un aumento en la velocidad de excrecin de la albmina que va de 30 a 200 mg/min (los valores en individuos sanos son de 1.5 a 20 mg/min, con una media de 6.5 mg/min). Se ha demostrado que la microalbuminuria es un factor de prediccin del desarrollo de nefropata clnica para pacientes con diabetes tipo 1 y se acompaa de un riesgo 20 veces mayor de progresin hacia la enfermedad renal en comparacin con los normoalbuminricos. El promedio de variacin diaria en la excrecin de la albmina es casi de 40% y es similar en individuos normales y diabticos, lo que exige que la clasificacin adecuada de la tasa de excrecin de albmina requiera de mltiples mediciones (por lo menos tres muestras de orina) tomadas en una semana. La microalbuminuria persistente se encuentra despus de un ao de evolucin en pacientes con diabetes tipo 1 y puede estar presente al diagnstico en pacientes con diabetes tipo 2. En enfermos con diabetes tipo 2 rara vez se presenta antes de cinco aos de evolucin y su frecuencia aumenta a partir de los 10 aos de iniciada la enfermedad. El significado de la microalbuminuria en pacientes con diabetes de fecha reciente es poco claro, pero en los pacientes con diabetes tipo 1 con cinco o ms aos de evolucin demuestra la consecuencia del dao renal definitivo. Una vez que se establece la microalbuminuria, la tasa de excrecin de albmina tiende a aumentar 15% por ao y tiene una duracin promedio de ocho a 10 aos. En el paciente diabtico descontrolado con hipertensin, la microalbuminuria aumenta 60% por ao. La primera evidencia de nefropata detectada en el laboratorio es la albuminuria > 300 mg en 24 h; no obstante, hay un amplio rango que va de 20 a 300 mg/da que escapa de la deteccin a travs de las pruebas de rutina, por lo que se han puesto en prctica pruebas capaces de detectar concentraciones menores de albmina urinaria que permitan una intervencin oportuna.

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Actualmente, las tcnicas de radioinmunoanlisis para detectar concentraciones bajas de albmina han sido reemplazadas por estudios ms rpidos, como la difusin radial, la inmunoturbidimetra, la electroforesis en gel, la inmunoelectroforesis, la inmunonefelometra y ELISA, todas las cuales facilitan las determinaciones de concentraciones muy bajas de albmina en el laboratorio. Las tcnicas ms utilizadas tanto por su sensibilidad como por su bajo costo son la nefelometra y la inmunosorbencia ligada a enzimas, que permiten detectar concentraciones incluso de 2 mg/mililitro. La determinacin de albmina se debe realizar con orina recolectada a una hora establecida, ya que as se puede calcular la velocidad de excrecin de la albmina. La muestra ms adecuada es la orina de 24 h, pero debido a las dificultades para recolectar la muestra, la relacin albmina/creatinina en la orina de toda la noche es una alternativa til. Se ha demostrado que esta determinacin se puede realizar en otro tipo de muestras: orina nocturna, orina de 3 h en la maana y primera orina de la maana corrigiendo el flujo urinario y la concentracin de creatinina. La determinacin de la microalbuminuria en la mayor parte de los laboratorios se realiza a travs de la fotometra de la reaccin antgeno-anticuerpo por el mtodo de punto final. La muestra adecuada para la determinacin con esta metodologa es la orina de 24 h, que se puede conservar hasta siete das a temperaturas de 2 a 8C sin que se alteren los valores. Con el objeto de conocer oportunamente la aparicin de esta enfermedad, es recomendable realizar la prueba cada dos meses. Hoy en da se cuenta tambin con pruebas para medir las tasas bajas de excrecin de albmina que permiten detectar la albmina urinaria en concentraciones de 24 mg/L a travs de tiras reactivas; stas cambian de color de acuerdo con la reaccin de una enzima unida a un anticuerpo. A su vez, la albmina urinaria es transportada cromatogrficamente a travs de la regin absorbente de la tira hasta la zona donde hay un amortiguador que permite las condiciones ptimas para la reaccin, en la que la albmina se une selectivamente a un conjugado soluble de anticuerpo-enzima, resultando en un complejo antgeno-anticuerpo-enzima. El exceso de molculas del conjugado anticuerpo-enzima se une a la albmina inmovilizada en la tira, y en la siguiente reaccin la actividad de la enzima separa el colorante rojo del sustrato amarillo para producir una reaccin de color cuya intensidad es proporcional a la concentracin de albmina en la orina. La tira se debe introducir durante 5 s en la orina y despus colocarse en posicin horizontal; la reaccin ocurre en 5 minutos. Pasado este tiempo, el color obtenido se compara con la tabla de color. Esta prueba es una determinacin semicuantitativa de la concentracin de albmina en cinco etapas: 0,10, 20, 50 y 100 mg/L, que tiene la ventaja de no ser afectada por factores como la presencia de cuerpos cetnicos o glucosa, las variaciones de pH o la contaminacin bacteriana. La muestra puede conservarse a una temperatura de 4C durante una semana en cualquier tipo de contenedor sin que se alteren los resultados. Esta determinacin se debe realizar en la primera orina de la maana, lo cual resulta definitivamente ms fcil para el paciente. Los estudios realizados para comparar los resultados obtenidos con la tira reactiva y los obtenidos por nefelometra demostraron que la primera tiene una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%, por lo que la utilizacin de

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esta prueba es recomendable. Se sugiere, sin embargo, que se realicen adicionalmente determinaciones de microalbuminuria en el laboratorio, sobre todo en aquellos pacientes descontrolados o con un largo tiempo de evolucin. Para la interpretacin de los resultados de la determinacin de microalbuminuria se debe tomar en cuenta que sta vara de un da a otro y que existe un coeficiente de variacin intraindividual en la excrecin de la albmina de 45%, por lo que los resultados deben confirmarse con pruebas repetidas. Tambin se debe considerar que la microalbuminuria puede deberse a otros factores, como estrs, infeccin y ejercicio. La presencia de hematuria, inclusive microscpica, es suficiente para invalidar la prueba, que no debe practicarse durante la menstruacin o si existen infecciones urinarias. Es importante sealar que para los pacientes con diabetes tipo 1, la deteccin de microalbuminuria tambin es un indicador de riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Una vez que se detecta proteinuria persistente con valores > 500 mg/da, el pronstico sin tratamiento es malo. Aun cuando la filtracin glomerular puede seguir elevada al inicio de la proteinuria, en general disminuye en un 50% en tres aos y la creatinina srica y el nitrgeno ureico se elevan (> 2.0 y > 30 mg/100 ml, respectivamente). En un promedio de dos aos despus de que la creatinina se eleva, el 50% de los individuos progresa a insuficiencia renal terminal. El mtodo ms sencillo que se utiliza para detectar concentraciones ms altas de albmina en la orina es el empleo de tiras reactivas que utilizan anticuerpos monoclonales y que permiten detectar concentraciones de 300 a 500 mg/L, las cuales, para propsitos prcticos, representan una enfermedad renal irreversible. Es recomendable que durante los primeros cinco aos de la enfermedad se realice por lo menos una vez al ao un anlisis de orina y una determinacin de microalbuminuria, as como de las concentraciones de nitrgeno ureico y creatinina. Despus de cinco aos y luego de la pubertad se debe realizar, adems, una valoracin de la filtracin glomerular. Una vez detectada la microalbuminuria, la proteinuria o la elevacin de creatinina o nitrgeno ureico, se debe vigilar la funcin renal por lo menos tres veces al ao. La funcin renal puede valorarse a travs de diferentes pruebas. Probablemente el parmetro ms til es la determinacin de la tasa de filtracin glomerular, cuantificada por la tasa de excrecin de cido edtico marcado radiactivamente, una molcula que se filtra y no se absorbe. Para un individuo, la disminucin en la tasa de filtracin glomerular es lineal con el tiempo. La depuracin de creatinina puede ser un parmetro til cuando no es factible realizar las pruebas de filtracin glomerular. La creatinina plasmtica es otro parmetro importante para el seguimiento de la nefropata establecida y su aumento se relaciona tanto con un pobre control glucmico como con hipertensin. El valor recproco de una serie de mediciones de creatinina plasmtica refleja un descenso en la tasa de filtracin glomerular. Cuando los niveles de creatinina alcanzan 200 mmol/L, la etapa final de la insuficiencia renal puede esperarse en un promedio de 26 meses. Las medidas para interferir con la progresin de la insuficiencia renal deben establecerse antes que el paciente presente estos valores. Otras medidas, como el tratamiento de la hipertensin, retrasan el deterioro, aun con la enfermedad ya establecida.

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DETERMINACIONES DEL CONTROL GLUCMICO A LARGO PLAZO

Las concentraciones elevadas y prolongadas de glucosa en la sangre caractersticas de la diabetes provocan una modificacin qumica de las protenas tanto estructurales como de transporte. Estos cambios inicialmente originan alteraciones funcionales y posteriormente estructurales, las cuales pueden observarse en los tejidos. Los tiempos en los que ocurren estos cambios son variables y dependen de factores como la magnitud o la gravedad de la reaccin, la duracin de sta, la eficiencia de los mecanismos biolgicos de reparacin y la sensibilidad individual. Esta modificacin qumica de las protenas es conocida como glucosilacin y consiste en una reaccin lenta que ocurre en dos fases: 1. Glucosa + H2N-protena - -------- >- almidina + H2O (base de Schiff) rearreglo 2. Almidina ------------------ - cetoamina de Amadori El producto inicial, glucosa-protena, es lbil y se encuentra en forma de almidina. Esta primera reaccin es reversible, lo cual puede hacerse al disminuir las concentraciones de glucosa. Si las concentraciones elevadas de glucosa persisten, la doble unin de la almidina, que es sumamente inestable, se recompone a travs de una reaccin de transposicin lenta (rearreglo de Amadori) y se forma un complejo glucosa-protena de tipo cetoamina estable que ya no se descompone, que subsiste durante la vida de la protena y que slo desaparece por degradacin. La primera reaccin ocurre in vivo en minutos a horas. En cambio, la segunda es una reaccin que sucede muy lentamente en das o semanas. Es importante sealar que los carbohidratos que se unen a la hemoglobina son la fructosa 1,6-difosfato, la glucosa 6-fosfato y la glucosa, aunque en trminos generales se hable de glucosa. La velocidad a la que ocurre la glucosilacin est determinada por factores como temperatura, pH, concentracin y tipo de protena, concentracin de glucosa y tiempo de exposicin. Son muchas las sustancias que pueden reaccionar con la glucosa, pero son las protenas de transporte las que han demostrado tener un valor diagnstico o pronstico. Esto depende no slo de su fcil obtencin y de que tienen tiempos de vida y conversin bien definidos que permiten calcular su cintica de formacin, sino de que se conoce bien su cintica de desaparicin. Entre ellas, las que hoy se usan para conocer el valor integrado del promedio de las concentraciones de glucosa en sangre en un lapso determinado son la hemoglobina glucosilada y la albmina glucosilada, mejor conocida como fructosamina. Hemoglobina glucosilada Virtualmente toda la hemoglobina en circulacin est contenida en el eritrocito, el cual tiene un promedio de vida de 120 das. Durante la vida del eritrocito y debido a la permeabilidad de su membrana a la glucosa, la hemoglobina se incuba con la glucosa sangunea. Como sta es una sustancia reactiva, el resultado es la glucosilacin de los sitios receptivos de los aminocidos hemoglob-

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nicos. Si se toma en cuenta el promedio de vida del eritrocito, predominan aquellos que tienen entre 30 y 90 das de vida y como la glucosilacin depende de la concentracin integrada de la glucosa en el tiempo, la informacin que proporciona la medicin de la hemoglobina glucosilada es el valor integrado de las ocho semanas precedentes a la toma de la muestra. El fundamento de esta determinacin radica en el hecho de que se ha demostrado por cromatografa de intercambio catinico que una fraccin de la hemoglobina eluye o se encuentra en fase mvil antes que la fraccin principal (A [HbA]), que tiene carga positiva a pH neutro y que al colocarse en un campo elctrico se desplaza hacia el nodo con mayor rapidez; estas caractersticas le ganaron la denominacin de hemoglobina rpida. Bioqumicamente tiene una composicin de aminocidos idntica a la hemoglobina A (HbA), con la nica diferencia de que detenta una glucosa unida al grupo amino de la valina terminal de las cadenas beta. Esta fraccin est a su vez compuesta por tres subfracciones, HbAla, HbAlb y HbAlc, que eluyen a diferente velocidad. Cuando el carbohidrato unido es la fructosa 1,6-difosfato, la hemoglobina es la HbAlal; si es la glucosa 6-fosfato, la hemoglobina es la HbAla2, y si es la glucosa es la HbAlc; finalmente, si el azcar es desconocido, la hemoglobina es la HbAlb. El componente que se encuentra en mayor porcentaje es la HbAlc, que alcanza un valor de 60 a 80%. Se ha demostrado que la fraccin Alc es la menos afectada por la adicin de diversas sustancias, como narcticos, plomo y alcohol, y es ms resistente a factores como temperatura, por lo que su determinacin se considera como la ms confiable. En adultos sanos, entre el 5 y 10% de la hemoglobina circulante est glucosilada y de sta un poco ms de la mitad es Aa . Cuando los valores de glucosa se elevan, inicialmente hay un aumento de la fraccin lbil de la glucosilacin. De acuerdo con la duracin de la hiperglucemia y de otra serie de factores, una proporcin de esta fraccin reversible se glucosila. Cuando las concentraciones de glucosa se encuentran crnicamente elevadas, la proporcin del compuesto glucosilado es mayor, lo que significa que una mayor proporcin de la hemoglobina se glucosila y permanece en esa condicin hasta que es degradada. La interpretacin de las determinaciones de hemoglobina glucosilada dependen de la caracterizacin de las fracciones que se van a cuantificar. Los mtodos ms adecuados son aquellos que cuantifican especficamente la Alc. Es importante sealar que una de las desventajas de la determinacin de este parmetro bioqumico es que los valores de referencia difieren sustancialmente con el laboratorio y la metodologa, por lo que en sentido estricto no se cuenta con un mtodo de referencia para la hemoglobina glucosilada. Es importante que el laboratorio utilice mtodos que separen adecuadamente los productos glucosilados lbiles y que no incluyan otras protenas glucosiladas. Debido a que las fracciones lbiles son reversibles, estarn aumentadas con las concentraciones elevadas de glucosa sin ser realmente indicadoras del estado glucmico a largo plazo. La cuantificacin de hemoglobina glucosilada se basa en la proporcin o porcentaje total de hemoglobina que ha sido glucosilado, por lo que es una medida relativa que hace necesario utilizar una metodologa reproducible y llevar a cabo todas las determinaciones en un aparato confiable y preciso. Su utilidad clnica radica en que permite vigilar las condiciones del paciente en las ocho semanas precedentes bajo condiciones de vida reales y se ha utilizado para dis-

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criminar el diagnstico de diabetes de intolerancia a la glucosa. Es un criterio de la calidad del control de la diabetes, el cual brinda la posibilidad de conocer los efectos de los diferentes tratamientos; asimismo, se ha utilizado para realizar estudios de relacin entre glucosa sangunea y desarrollo de las complicaciones crnicas de la diabetes. Existen diferentes mtodos para realizar la determinacin de hemoglobina glucosilada, como electroforesis en gel, enfoque isoelctrico, baja presin, cromatografa lquida de intercambio inico de alta resolucin, inmunoanlisis, cromatografa de afinidad, cromatografa por intercambio catinico, captura inica y procedimientos colorimtricos. El uso de las diferentes metodologas y la fraccin que se determina hacen imposible la comparacin de los resultados obtenidos en diferentes laboratorios. Se ha visto adems que existe una interferencia con otras sustancias que no son glucosa, en particular con carbamilacin en la uremia, penicilina, aspirina en grandes cantidades y con los metabolitos en el alcoholismo y la adiccin al opio. Las variantes de hemoglobina tambin causan problemas. La hemoglobina fetal (HbF) corre cromatogrficamente junto con HbAj en algunos mtodos de electroforesis e intercambio inico. La presencia de HbS, que eluye con HbA, provoca valores elevados falsos, y HbC, que tambin coeluye con HbA, provoca valores bajos falsos. Las determinaciones en este tipo de pacientes se deben realizar con mtodos que permitan discriminar este tipo de interferencias, como es la cromatografa por afinidad, el enfoque isoelctrico o el radioinmunoanlisis. Es importante hacer notar que la HbF est aumentada en los pacientes con diabetes y que cerca del 7% de stos tiene ms del 10% de este tipo de hemoglobina en comparacin con la poblacin normal, en quien es del 2%. Otra interferencia con las determinaciones de este parmetro bioqumico se presenta en pacientes con anemia hemoltica, prdida aguda de sangre, esplenectoma y embarazo, procesos en los que hay un mayor recambio eritrocitario y por tanto una disminucin en la edad promedio de los eritrocitos, lo cual provoca una falsa disminucin de los valores de hemoglobina glucosilada. Se ha informado que la vitamina C y E reducen los valores de hemoglobina glucosilada, quiz al ejercer un bloqueo de la glucosilacin. La hipertrigliceridemia elevada y la ictericia pueden aumentar estos valores alterando la carga de la molcula. La comparacin de los valores de hemoglobina glucosilada con los valores de la prueba de tolerancia a la glucosa demuestra que puede utilizarse para discriminar entre los distintos tipos de diabetes mellitus independientemente del mtodo que se utilice, ya que los pacientes con valores de tolerancia a la glucosa alterados presentan valores de hemoglobina glucosilada intermedios similares al rango alto de los sujetos sanos. Por tradicin, se considera que la hemoglobina glucosilada refleja la concentracin de glucosa promedio de los 120 das precedentes y que los grandes cambios en el control de la glucosa no se acompaan por cambios en la hemoglobina glucosilada durante muchas semanas. En ltimas fechas se ha demostrado que los cambios recientes contribuyen ms que los distantes. El nivel de glucosa sangunea un mes antes de la toma de la muestra contribuye con cerca del 50% del valor de la hemoglobina glucosilada, mientras que el control de los tres a cuatro meses previos contribuye slo con 10%. Por ello, la rpida mejora inicial de los pacientes recin diagnosticados se acompaa por un decremento rpido de la hemoglobina glucosilada en los dos primeros meses, seguida de un descenso gradual a los cuatro meses.

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Debido a que la determinacin no se ve afectada por cambios agudos, tiene la ventaja de que la muestra se puede tomar a cualquier hora del da sin que se requiera la preparacin previa del paciente. La muestra de sangre total se puede conservar en refrigeracin a 4C hasta por una semana antes de realizar la determinacin o durante meses a -70C. De acuerdo con el equipo con que se cuente, la determinacin se realiza en una muestra de sangre obtenida con cido edtico que posteriormente ser hemolizada o en sangre capilar. Es recomendable realizar esta determinacin cada tres o cuatro meses (ya que este valor refleja la concentracin de las seis a ocho semanas anteriores) y complementarla con el control peridico de glucosa srica o sangunea. Es til para contribuir al control a largo plazo que constituye la base para poder realizar ajustes apropiados en el tratamiento, pero adems se relaciona con el control de las complicaciones como un factor de riesgo en el desarrollo de complicaciones hsticas (tisulares). Con esta determinacin se confirman las coincidencias o discrepancias entre los resultados de la autovigilancia que realiza el paciente y el verdadero grado de control. La determinacin de hemoglobina glucosilada es muy til en pacientes con diabetes gestacional, ya que contribuye a corroborar la autovigilancia de la glucosa sangunea o las determinaciones realizadas en el laboratorio. Puede no ser lo suficientemente sensible para niveles de glucemia considerados ptimos para el bienestar fetal (60 a 120 mg/100 mi), pero detecta salidas sustanciales de estos niveles. En el embarazo temprano de mujeres con diabetes tipo 1, esta determinacin ha demostrado ser un indicador de malformaciones congnitas, por lo que se recomienda su determinacin cada seis semanas (cuadro 12-3). Se ha establecido que el valor normal de hemoglobina glucosilada Alc es de 3 a 6% y que el de HbA1 es de 5 a 8%; en trminos absolutos, los valores de HbAj son 1 a 2% superiores a los de HbAlc y un 1% de cambio de los niveles de la HbAlc o de la HbA1 corresponde a un cambio en el promedio de la glucosa sangunea de 35 mg/100 ml (1.9 mmol/L). Si se considera que los niveles de glucosa sangunea tienden a aumentar con la edad aun en los individuos no diabticos, los valores de HbAlc de 8 a 9% en los pacientes de edad avanzada pueden relacionarse con un nivel aceptable de control. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen valores promedio de HbAlc de 8 a 9% y de HbG de 10 a 11%, que corresponden a valores promedio de glucosa de 200 mg/ 100 ml (11.1 mmol/L). Los adolescentes presentan valores 0.5 a 1.0% mayores, con una glucosa sangunea de 20 a 40 mg/100 ml por arriba de los valores de los adultos. El 95% de los pacientes tienen HbAlc de 5 a 13% y HbG de 6 a 15%. Los pacientes recin diagnosticados o los mal controlados la presentan de 20 a 25 por ciento.
Cuadro 12-3. Ventajas de la determinacin de hemoglobina glucosilada

Evidencia la condicin glucmica de las seis a ocho semanas previas Es un criterio de calidad del control de la diabetes mellitus Valora los efectos de los cambios en la teraputica Valora la exactitud de la autovigilancia Identifica requerimientos de insulina en pacientes con riesgo de hipoglucemia Es til para discriminar el diagnstico de intolerancia a la glucosa En el embarazo temprano de mujeres con diabetes tipo 1 es un indicador de malformaciones
congnitas

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Mucho se ha discutido la posibilidad de que esta determinacin sustituya a la prueba de tolerancia a la glucosa, ya que se sabe que 50% de los pacientes pueden ser diagnosticados con esta prueba sin que se les realice la prueba de tolerancia a la glucosa, con slo un 3% de diagnsticos falsos. Fructosamina Las protenas sricas, entre las cuales la albmina se encuentra en mayor concentracin, tambin reaccionan con la glucosa para formar almidinas, que por un rearreglo de Amadori forman una cetoamina. La concentracin de la albmina glucosilada puede utilizarse como una medicin del control glucmico a largo plazo. El periodo que mide es el de la vida media de la albmina en circulacin, que es de 19 das, por lo que brinda informacin de la condicin glucmica de las dos a cuatro semanas precedentes. A esta prueba se le conoce comnmente como determinacin de fructosamina y aun cuando la fructosa-mina es el nombre genrico para el producto protena-cetoamina, debe referirse estrictamente como un anlisis de protena glucosilada. Las determinaciones se pueden realizar por mtodos colorimtricos, cromatografa de afinidad, mtodos cinticos e inmunoanlisis. Esta determinacin se basa en la capacidad de las fructosaminas para actuar como agentes reductores en solucin alcalina, distinguible de glucosa y otros agentes reductores. El principio de esta prueba es bastante sencillo: al suero se le adiciona amortiguador de carbonatos de pH 10.35 con nitroazul de tetrazolio, el cual se reduce a formazn, una sustancia que absorbe a 550 nm; los valores son de 2.1 a 2.8 mmol/L. En la actualidad esta determinacin se lleva a cabo en forma automatizada en los analizadores que se encuentran en el mercado. Se han comunicado numerosas interferencias, incluida lipemia, concentraciones elevadas de bilirrubina y ascorbato, hemolisis, cido rico y uremia. Se ha demostrado que no hay interferencia con lipemia, cido rico, bilirrubina hasta 2 mg/100 mi, hemoglobina hasta 100 mg/100 ml y cido ascrbico hasta 3 mg/100 mi. Para la interpretacin de los resultados tambin se debe tener en cuenta que el dobesilato de calcio y la alfametildopa generan valores demasiado elevados. El resultado tambin es dependiente de la concentracin de albmina y existen argumentos a favor y en contra sobre la necesidad de corregir los valores de fructosamina con los valores de albmina srica. Los resultados muestran una correlacin lineal con la concentracin de protena total, disminuyendo en cerca del 1% por cada gramo de albmina en las muestras de plasma. Se expresa mejor corregido para el contenido total de protena de la muestra o como una relacin con la albmina. Las alteraciones en el contenido de protena durante la gestacin plantean un problema terico; sin embargo, la medicin de fructosamina es clnicamente til. En la actualidad es posible corregir algunas de las interferencias con el uso de un estndar secundario de albmina glucosilada y con la incorporacin de un detergente a la mezcla de reactivos para aumentar la linealidad y eliminar los efectos de matriz de protena y la interferencia debida a la lipemia; la adicin de uricasa elimina la interferencia por cido rico. Los equipos disponibles en el mercado ya incorporaron estos elementos para corregir cualquier posible interferencia.

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Los estudios demuestran que los valores de fructosamina se correlacionan bien con los de hemoglobina glucosilada en la diabetes estable, pero no lo hacen tanto cuando el control se altera en forma marcada la semana anterior a la determinacin. Debido a que la prueba tiene buena precisin, bajo costo y se puede realizar en forma automatizada, se ha propuesto como una alternativa a la hemoglobina glucosilada en la vigilancia del control glucmico del paciente diabtico, sobre todo en aquellos casos en los que se requiere informacin sobre el control en un periodo menor, como sera el caso de la diabetes gestacional. Es importante considerar que el estrs intenso, las infecciones serias, las dietas inadecuadas y los infartos miocrdicos pueden inducir hiperglucemias de corta duracin en sujetos normoglucmicos. En tales circunstancias la hemoglobina glucosilada o la fructosamina srica pueden ser valiosas para determinar los niveles de glucosa en las semanas precedentes (cuadro 12-4). La determinacin se puede realizar en suero o en plasma heparinizado o con cido edtico. En individuos sanos se ha determinado un rango entre 205 y 285 umol/litro. A pesar de las ventajas de esta prueba sobre la hemoglobina glucosilada en el control a largo plazo, no ha sustituido a esa determinacin, es poco solicitada y ni siquiera ha sido montada en la mayor parte de los laboratorios clnicos de Mxico. Una razn probable para explicar este hecho es la falta de informacin con la que cuenta el mdico sobre esta prueba. Existen otras protenas glucosiladas que han demostrado ser tiles para vigilar el control glucmico, como es el caso del fibringeno, que refleja el promedio de la glucosa sangunea en un periodo de dos a tres das; no obstante, este estudio no se ha difundido en forma amplia y no se ha incluido dentro de los estudios con los que cuenta un laboratorio de rutina. 1,5-Anhidroglucitol srico El poliol 1,5-anhidro-D-glucitol (1,5-AG) es un monosacrido de 6 carbonos, que es la forma 1-desoxi de la glucopiranosa, un anlogo natural de la glucosa. El 1,5-AG circulante se deriva sobre todo del alimento, existe en grandes cantidades en el organismo y se degrada y metaboliza en forma mnima. Los niveles se encuentran entre 90 a 200 umol/L en sujetos sanos, pero se reducen en pacientes diabticos debido a que la absorcin renal de 1,5-AG es inhibida competitivamente por la glucosuria inducida por la hiperglucemia. En los individuos con un excelente control glucmico, la velocidad de recuperacin diaria de la 1,5-AG es constante (0.3 ug/ml al da). Debido a que existe en grandes cantidades en el organismo, su concentracin se afecta en forma mnima por la ingesta de alimento. La correlacin que existe entre la reduccin de 1,5-AG s-

Cuadro 12-4. Ventajas de la determinacin de tructosamina

Evidencia el nivel medio de glucemia en los 10 a 20 das anteriores a la toma de la muestra Responde rpidamente a los cambios en la teraputica Es un criterio para establecer las condiciones del control de la glucemia Es clnicamente til en la vigilancia de la diabetes gestacional

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rica y la cantidad de glucosa excretada en la orina permite que esta determinacin sea un indicador adecuado de glucemia. Se ha sugerido que la concentracin de 1,5-AG puede cambiar significativamente en uno a dos das de acuerdo con el cambio en la glucosuria; no obstante, la mayor parte de los estudios realizados considera que es un indicador adecuado del estado glucmico de las dos a cuatro semanas previas, con la ventaja adicional, dada su sensibilidad, de ser un indicador de hipoglucemia. Ya que la determinacin de 1,5-AG se afecta menos por variaciones metodolgicas y puesto que no participa en el fenmeno de glucosilacin (en el que existe variacin individual a la glucosilacin/desglucosilacin), se trata de una prueba mucho mejor que la hemoglobina glucosilada y la fructosamina para identificar el estado glucmico. Existen actualmente equipos automatizados que realizan estas determinaciones; a pesar de ello, esta prueba no ha tenido la difusin adecuada en Mxico, por lo que todava no est disponible en todos los laboratorios. Pptido C El pptido C est formado por 31 aminocidos, se libera durante el procesamiento de la proinsulina, es almacenado en los granulos de las clulas beta y cosecretado con la insulina por exocitosis. Se cree que carece de actividad biolgica, pero existen grandes controversias en este sentido, ya que evidencias recientes sugieren que puede ejercer efectos extrapancreticos. En la rata se ha demostrado la presencia de receptores especficos para el pptido C en insulinomas. Se ha demostrado tambin que inhibe la secrecin de insulina y glucagon. A pesar de todos los estudios realizados a la fecha, se requieren muchos ms para demostrar el papel del pptido C en la modulacin de la secrecin hormonal de los islotes pancreticos. La secrecin del pptido C es un ndice de la masa de clulas beta y la secrecin de insulina puede demostrarse al medir el pptido, que es secretado en las clulas pancreticas en relacin molar con la insulina, pero est ausente en los preparados comerciales de insulina, por lo que es un marcador invaluable de la produccin endgena de insulina. Es un importante auxiliar para determinar si los pacientes con diabetes tipo 2 requieren insulinoterapia, ya que si aumenta en paralelo con la hormona durante el ayuno supervisado, debe descartarse la administracin de la misma. Los valores normales del pptido C deben situarse por debajo de 1.2 ng/ml. Las determinaciones se pueden realizar por diferentes mtodos, entre los cuales la cromatografa y el radioinmunoanlisis son los ms utilizados en los laboratorios mexicanos. No obstante y a pesar de su utilidad, no es una prueba con mucha demanda.
SUGERENCIAS PARA LA VALORACIN DEL PACIENTE DIABTICO POR MEDIO DEL LABORATORIO

La determinacin de hemoglobina glucosilada debe realizarse por lo menos dos veces al ao en los pacientes con diabetes tipo 2 y cuatro veces al ao en los pacientes tratados con insulina o con diabetes tipo 1 o en aquellos que tienen un mal control metablico.

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Una determinacin de glucosa en ayunas es til para conocer el control glucmico de pacientes con diabetes tipo 2, as como la determinacin posprandial a las dos horas. El valor de una determinacin de glucosa al azar se deriva de que constituye una prueba til para compararla con los valores obtenidos por el paciente a travs de la autovigilancia. Los triglicridos, el colesterol total y las LDL y HDL deben determinarse una vez al ao en adultos (si estn controlados y no muestran hiperlipidemia) y cada dos aos en nios. En aquellos pacientes con diagnstico de dislipidemia, las determinaciones se deben realizar con mayor frecuencia para vigilar la respuesta a la teraputica. El examen general de orina completo (glucosa, cetonas, protenas y sedimento) debe realizarse una vez al ao. Si el sedimento es anormal, se debe indicar un urocultivo. Despus de cinco aos de evolucin de la diabetes o despus del inicio de la pubertad, la excrecin total de protena debe medirse, de manera ideal, cada ao por mtodos que detecten microalbuminuria. Si se detecta proteinuria, se debe medir la creatinina srica y determinar la depuracin de creatinina en orina de 24 horas. Durante las etapas agudas de la enfermedad, la glucosa sangunea y las cetonas urinarias deben medirse con mayor frecuencia (c uadro 12-5).
Cuadro 12-5. Pruebas tiles para vigilar la diabetes mellitus Tipo de diabetes mellitus Autovigilancia Glucosa en orina Cetonas Determinacin de glucosa en el laboratorio Confirmar autovigilancia Confirmar autovigilancia Confirmar autovigilancia Esencial para la mayora de los pacientes, confirma autovigilancia Confirma autovigilancia Esencial para la mayora de los pacientes, confirma autovigilancia Lpidos Necesaria Necesaria Necesaria

Tipo 1 Teraputica Esencial para mnima prevenir hipoglucemia Teraputica til para ajustar intermedia la dosis de insulina Teraputica Imprescindible intensiva Tipo 2 til en pacientes con sulfonilurea e insulina Pregestacional Imprescindible

No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis Utilidad relativa en pacientes con tratamiento diettico Inapropiada Sin utilidad Esencial para prevenir cetoacidosis Esencial para prevenir cetoacidosis Esencial para prevenir cetoacidosis

Necesaria

Necesaria Necesaria

Gestacional Necesaria

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Hemorreologa y diabetes mellitus

Adolfo Chvez Negrete Blanca Chong Martnez

CONCEPTOS HEMORREOLGICOS

En los ltimos decenios, la hemorreologa ha despertado gran inters y alcanzado relevancia en diferentes reas de la medicina por el impacto que ha tenido en estudios sobre la microcirculacin. Hoy se sabe que las alteraciones en el flujo sanguneo participan en la presentacin de aterosclerosis, isquemia e hipertensin arterial. Si bien el avance tecnolgico ha permitido facilitar y precisar el perfil hemorreolgico en diversos padecimientos, al igual que otras variables biolgicas, su resultado depende de muchos factores, por lo que en ocasiones no es posible asegurar si tales desviaciones son causa o consecuencia de la enfermedad. A pesar de ello, la viscosidad sangunea ha mostrado ser un marcador constante cuya implicacin clnica se est analizando hoy en da con ms cuidado. Debido al incremento en la prevalencia mundial de diabetes, en especial en algunos pases latinoamericanos, incluido Mxico, el estudio de las desviaciones hemorreolgicas ha cobrado gran importancia, sobre todo porque parecen predecir algunas de las complicaciones ms frecuentes en la diabetes. Si bien en ediciones anteriores de este libro se han descrito algunos conceptos generales de hemorreologa, en la presente slo se retoman los relacionados con los avances ms recientes. Cabe recordar que desde el punto de vista hemorreolgico existen tres factores que determinan el flujo sanguneo, es decir, el radio del vaso, la presin de perfusin y la hemoviscosidad. De esta ltima depende la circulacin sangunea en los vasos de grande y mediano calibres, mientras que la viscosidad plasmtica y las propiedades fsicas intrnsecas de los eritrocitos y los leucocitos influyen particularmente en el flujo capilar. Cuando un lquido fluye por un tubo o capilar forma dos capas: una interna y otra externa. La interna es la porcin central y la externa es la porcin perifrica que est en contacto con las paredes vasculares. Hay una notable diferencia entre sus velocidades de flujo: la porcin central avanza ms rpido
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13-Hemorreologa y diabetes mellitus

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(se le denomina flujo laminar; en ingls shear rate); la porcin perifrica avanza con lentitud por el esfuerzo de friccin ejercido sobre las paredes del vaso (se le denomina flujo friccional; en ingls shear stress). La viscosidad es la relacin que existe entre los flujos laminar y friccional; se expresa con esta igualdad: Viscosidad = Flujo friccional (shear stress)/Flujo laminar (shear rate) La unidad internacional para definir el shear stress es el Pascal (Pa). Un Pascal es igual a un Newton por metro cuadrado (N x m2) y 10 dinas por centmetro cuadrado expresadas en centmetros-gramo-segundo (cm x g x s). Por su parte, el shear rate es el gradiente de la velocidad entre dos puntos (m x s"1) dividida entre la distancia recorrida (m), por lo que las unidades de shear rate quedan como el recproco de un segundo (s-1). As, finalmente, la unidad de viscosidad es mPa x segundo. Hagen Poiseuille demostr que existe una relacin inversa entre la viscosidad y el flujo sanguneo y que el flujo de un lquido a travs de un conducto depende de la presin y de la resistencia que ejerce el tubo por el que circula. As: Gradiente de presin (P 1 P 2) x radio del tubo4 Velocidad del flujo = -------------- ; --------------- . _ . , _ _ -----Largo del tubo x viscosidad del fluido donde P1 - P2 es la diferencia entre la presiones inicial y final. El agua es un lquido newtoniano y su viscosidad es de 1, ya que carece de shear stress, puesto que no tiene partculas que se friccionen entre s o contra las paredes del contenedor o tubo por donde circula. Esta caracterstica es similar mas no igual a la del plasma, ya que contiene protenas que incrementan su viscosidad a 1.6. Los lquidos no newtonianos o emulsiones, como la sangre, son aquellos que contienen partculas que se friccionan entre s, provocando shear stress sobre las paredes del vaso. La viscosidad y la velocidad del flujo de la sangre analizada a travs del shear stress que la sangre ejerce sobre las paredes del vaso friccionan el endotelio, produciendo mediadores vasoactivos, como la prostaciclina y el xido ntrico, a travs de mecanorreceptores endoteliales. Dichos mediadores son indispensables para mantener un flujo nutricio vascular aun en condiciones de hemodilucin extrema. Esto quiere decir que si bien los eritrocitos son los encargados del transporte de oxgeno de los capilares al tejido, tambin participan como parte fundamental en el sostenimiento de la viscosidad sangunea necesaria para mantener los capilares abiertos a travs de la liberacin de xido ntrico. Una pequea modificacin en la viscosidad puede mermar las condiciones del flujo en la microcirculacin. En la diabetes mellitus participan varios elementos que pueden modificar las condiciones hemorreolgicas de la sangre. Cabe mencionar que estos elementos en algunas ocasiones son contradictorios, en particular los relacionados con la hiperglucemia y la viscosidad sangunea, y hoy en da se sabe que el incremento en algunas de las protenas plasmticas, como el fibringeno y la microglobulina u2, se relacionan con la hiperviscosidad mejor que la propia

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

elevacin de la glucosa. Esto ha sido demostrado en algunos ensayos clnicos en que la glucosa se incrementa en forma aguda e intencional sin observar un incremento en la viscosidad sangunea. En cambio, el incremento de protenas de un peso molecular elevado, como el fibringeno, y aun de menor tamao, como el colesterol, repercute sobre la viscosidad plasmtica y se ha asociado con microangiopata en el diabtico. La microangiopata diabtica manifestada por retinopata y neuropata se ha asociado de manera estrecha con la elevacin de la viscosidad; ms an, el tratamiento de algunas de estas complicaciones por medio de hipolipemiantes en la dislipidemia, de tocoferol alfa en el estrs oxidativo y del ejercicio en la neuropata, han demostrado una disminucin de la viscosidad sangunea asociada con una mejora clnica. Diversos estudios epidemiolgicos han informado que la aparicin de cada una de estas complicaciones ocurre en forma irregular y difiere una de otra no slo en relacin con el tiempo de evolucin de la diabetes, sino del control glucmico. Esto sugiere que los mecanismos fisiopatolgicos pueden ser diferentes y que otros factores, como los ambientales, genticos o hemorreolgicos, tienen una participacin importante en la aparicin o progresin de las complicaciones crnicas. Es indudable que la vigilancia estricta de la glucemia puede prevenir o detener el progreso de las complicaciones microvasculares en la mayora de los pacientes; sin embargo, puede haber diferencias individuales del efecto hiperglucmico sobre los vasos, el cual es mediado genticamente. La hemorreologa clnica ha intentado dilucidar en los ltimos aos la relacin que existe entre las complicaciones crnicas de la diabetes y las alteraciones del flujo sanguneo. La hiperinsulinemia, por ejemplo, es una condicin que acompaa no solamente a la diabetes tipo 2, sino que es una caracterstica del sndrome metablico, definido por obesidad, hipertensin, hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa. Este padecimiento ha sido analizado hemorreolgicamente, encontrando una elevacin en la viscosidad sangunea; sin embargo, hay que recordar que la hipertensin y la dislipidemia pueden asociarse con una elevacin del fibringeno, lo que a su vez incrementa la viscosidad. En un estudio realizado por Chvez Negrete et al., en el cual se incluyeron pacientes diabticos, la hiperinsulinemia por s misma no increment la viscosidad, en cambio la hipertensin arterial primaria se asoci con la elevacin de fibringeno y la viscosidad. Existen otras anormalidades hemorreolgicas que han sido descritas en los pacientes diabticos, como son las alteraciones en la deformabilidad eritrocitaria. Para valorar la plasticidad eritrocitaria se ha utilizado tradicionalmente el mtodo de filtracin a travs de filtros especiales de 5 mm. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para establecer un resultado sistemtico con estas tcnicas, existen muchas circunstancias, como el gradiente de presin de filtracin, la variabilidad del poro y otras propias del paciente, como el plasma, las plaquetas, los leucocitos y los factores de coagulacin existentes en el medio, que dificultan la comparacin de los estudios. A pesar de lo anterior y bajo condiciones constantes de presin (20 cmH2O) y de dimetro del poro y con el uso de cido edtico como anticoagulante, algunos investigadores han informado que la filtracin se encuentra disminuida en estos pacientes en comparacin con sujetos sanos.

13-Hemorreologa y diabetes mellitus

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Cualquiera que sea el resultado, la importancia de valorar la plasticidad eritrocitaria se relaciona con las complicaciones vasculares; algunos autores, como Lowe et al., han intentado demostrarlo sin xito.
DEFORMABILIDAD LEUCOCITARIA

En condiciones de estrs, la observacin microscpica de los capilares demuestra que los leucocitos son capaces de adherirse a las paredes endoteliales, bloqueando el libre trnsito de los eritrocitos. De lo anterior surge la pregunta de si los leucocitos tienen alguna importancia en las propiedades del flujo sanguneo en la diabetes. Lowe et al. informaron una elevacin en el recuento leucocitario en pacientes con retinopata al compararlo con los controles; sin embargo, no hay consenso hasta la fecha en relacin con la metodologa que debe utilizarse para analizar la plasticidad de los leucocitos in vitro.
OTRAS ALTERACIONES REOLGICAS

Desde hace 30 aos se han informado otras alteraciones hematolgicas que repercuten sobre el flujo sanguneo y la viscosidad, como el incremento en la agregacin plaquetaria y eritrocitaria, particularmente en el descontrol diabtico, pero estos hallazgos no han sido slidos, probablemente por la gran cantidad de variables que intervienen. En muchas enfermedades, como en la diabetes, el infarto o el dao hstico, existe una respuesta inflamatoria sistmica mediada por la sntesis de varias protenas, de las cuales el fibringeno es el ms importante por sus efectos sobre la viscosidad plasmtica y sangunea. Por otro lado, se sabe que algunos factores "no inflamatorios" pueden elevar el fibringeno, como la hormona de crecimiento, la insulina, el cortisol y las prostaglandinas. Por lo general, en la diabetes tipo 2 hay hiperinsulinemia, pero no en todos los estudios se ha demostrado que sta contribuya a la elevacin del fibringeno, si bien cuando ste se encuentra elevado, como en el caso de la hipertensin arterial primaria, se asocia con un incremento en la viscosidad. En suma, las investigaciones han demostrado que tanto la viscosidad plasmtica como sangunea se encuentran elevadas en los diabticos en comparacin con los controles, particularmente cuando existe descontrol metablico, pero surge la pregunta de si estas alteraciones tienen alguna repercusin o acompaan a las complicaciones vasculares de la diabetes. Existen tres respuestas al planteamiento: 1. Que la viscosidad es un promotor de hemostasia e isquemia vascular y que puede contribuir a la trombosis microvascular. 2. Que la viscosidad influye sobre las propiedades del flujo sanguneo, modificando el shear stress y los mediadores endoteliales, como la prostaglandina y el xido ntrico, al grado de quedar comprometida la capacidad nutricia capilar. 3. Que las alteraciones Teolgicas observadas en los diferentes estudios podran ser un reflejo del dao y no un condicionante.

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

El conocimiento de las alteraciones hemorreolgicas en los pacientes diabticos permitira en el futuro prevenir el dao microvascular a travs de intervenciones teraputicas encaminadas a disminuir la viscosidad sangunea y eventualmente los factores desencadenantes, como los niveles de fibringeno, la agregacin y la deformabilidad eritrocitaria. Algunos medicamentos, como la ticlopidina, la pentoxifilina y el etofibrato, han logrado disminuir los niveles de fibringeno, pero su repercusin clnica no ha sido valorada. Los fibratos, como el etofibrato y el fenofibrato, disminuyen el fibringeno en 15% y la viscosidad plasmtica en 3%, mejorando tambin la agregacin eritrocitaria en un 15%. Los estudios con atorvastatina no han demostrado modificaciones en los parmetros hemorreolgicos de los pacientes diabticos con hipercolesterolemia. Tanto el ejercicio aerbico como las dietas vegetarianas mejoran la deformabilidad eritrocitaria y disminuyen la viscosidad sangunea y los niveles de leucocitos y fibringeno, por lo que la dieta y el ejercicio representan una aproximacin de baja tecnologa para manejar la diabetes mellitus y su desviacin hemorreolgica, que debe ser tomada en cuenta por mdicos e investigadores. BIBLIOGRAFA
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SECCIN VI

Complicaciones agudas e intercurrentes

Contenido
14. Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 15. Diabetes e infeccin

Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Guadalupe Liceaga Cravioto

CRISIS HIPERGLUCMICAS

Las crisis hiperglucmicas, es decir, la cetoacidosis y el estado de hiperglucemia hiperosmolar, son dos de las complicaciones metablicas ms serias de la diabetes mellitus, aun tratadas de manera apropiada. Estas emergencias hiperglucmicas pueden ocurrir tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2. La tasa de admisin nosocomial en Estados Unidos es de 12.5 por 1 000 individuos diabticos para cetoacidosis, y de 10 casos por 10 000 individuos diabticos para la hiperglucemia hiperosmolar. La tasa de mortalidad en pacientes con cetoacidosis diabtica es < 5% en centros especializados, mientras que la mortalidad para el estado hiperglucmico hiperosmolar an es cercana al 15%. El pronstico de ambas condiciones es sustancialmente peor en los extremos de la vida y con la presencia de coma e hipotensin. En Mxico no se disponen de estadsticas precisas, pero probablemente el problema sea mayor, sobre todo por el nivel socioeconmico y cultural de los pacientes. En los hospitales generales, hasta un 10% de los pacientes que ingresan con descontrol presentan estas complicaciones. Las complicaciones agudas que pueden presentarse en el paciente con diabetes mellitus incluyen cetoacidosis diabtica, estado de hiperglucemia hiperosmolar, hipoglucemia y acidosis lctica. CETOACIDOSIS DIABTICA Definicin La cetoacidosis diabtica es un trastorno metablico grave causado por una deficiencia casi absoluta de insulina, el cual consiste en la trada bioqumica de hiperglucemia, cetonemia y acidemia (fig. 14-1). Como se indica, cada una de estas caractersticas puede ser causada por otras condiciones metablicas. Es difcil clasificar el grado e intensidad de la cetoacidosis diabtica, sin embargo,
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Seccin VI-Complicaciones agudas e intercurrentes

Fig. 14-1. Trada de la cetoacidosis diabtica (hiperglucemia, acidemia y cetonemia) y otros estados con sus componentes individuales asociados. CAD, cetoacidosis diabtica.

en el cuadro 14-1 se presenta una clasificacin emprica de la cetoacidosis diabtica y del estado hiperglucmico hiperosmolar, con la advertencia de que la gravedad de la enfermedad puede estar influida por la presencia concomitante de padecimientos intercurrentes.

Cuadro 14-1. Criterios diagnsticos para cetoacidosis diabtica y estado hiperglucmico hiperosmolar Cetoacidosis diabtica leve >250 7.25 a 7.30 15a18
>4+

Parmetro Glucosa srica (mg/100 mi) pH arterial Bicarbonato (meq/L) Cetonas urinarias* Cetonas sricas* cido hidroxibutrico Osmolaridad srica total (mosm/kg) Brecha aninica Alteracin del sensorio u obnubilacin Dficit de agua

Cetoacidosis diabtica moderada >250 7.00 a < 7.24 10a<15

>4+

Cetoacidosis diabtica grave >250 <7.00

<10 >4+

Estado hiperglucmico hiperosmolar >600 >7.30

>15 <2+ <12

> 12 <320
>10

> 12 <320
>12

> 12 <320
>12

>320
<12

Alerta < 20%+

Alerta/ somnolencia < 20%+

Estupor/ coma < 20%+

Estupor/ coma 20 a 25%+

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14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

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Las hormonas contrarreguladoras o del estrs, que comprenden el glucagon, las catecolaminas, el cortisol y la hormona del crecimiento, estn marcadamente elevadas en la cetoacidosis diabtica. Al actuar en conjunto, antagonizan los efectos biolgicos de la insulina y aumentan las alteraciones metablicas caractersticas de la cetoacidosis diabtica. Fisiopatologa La patognesis de la cetoacidosis diabtica es mejor entendida que la del estado hiperglucmico hiperosmolar. El mecanismo bsico de ambos desrdenes es una reduccin en la concentracin efectiva de insulina circulante. La fisiopatologa de la cetoacidosis diabtica es compleja (fig. 14-1), pues la accin insulnica deficiente ocasiona hiperglucemia por disminucin en la utilizacin perifrica de glucosa y por el incremento en la produccin heptica de la misma a travs de la gluconeognesis y la glucogenlisis. Existe un aumento importante en la sntesis de cuerpos cetnicos a partir de los cidos grasos libres. Estos cuerpos cetnicos son los cidos hidroxibutrico beta y acetoactico en una relacin 3:1, as como la acetona, que se produce por descarboxilacin del cido acetoactico. En los hepatocitos, los cidos grasos libres son captados en las mitocondrias por el sistema enzimtico carnitina-acil-transferasa, que favorece el paso de los derivados acil-CoA a travs de las membranas mitocondriales para la oxidacin beta. Los cidos hidroxibutrico beta y acetoactico rpidamente se disocian, lo que favorece un aumento en la concentracin de hidrogeniones, con la consecuente disminucin del pH arterial y del bicarbonato. Esta complicacin generalmente se presenta en el paciente con diabetes mellitus tipo 1, aunque tambin puede ocurrir en el paciente con diabetes mellitus tipo 2. Los factores precipitantes de la cetoacidosis diabtica se muestran en el cuadro 14-2 y de ellos los ms frecuentes son las infecciones (respirato-

Cuadro 14-2. Factores precipitantes de la cetoacidosis diabtica Deficiencia absoluta de insulina: 1. Diabetes mellitus recin diagnosticada 2. Omisin de la aplicacin de insulina Deficiencia relativa de insulina: 1. Enfermedad aguda: Infecciones Infarto miocrdico Traumatismos Estrs Enfermedad cerebrovascular 2. Enfermedades endocrinas Hipertiroidismo Feocromocitoma Somatostatinoma 3. Medicamentos Esferoides Agonistas adrenrgicos Pentamidina

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rias, urinarias, de tejidos blandos) y la suspensin o reduccin de la dosis de insulina. Cuadro clnico Las manifestaciones clnicas de la cetoacidosis diabtica se muestran en el cuadro 14-3. Por lo general no se instalan sbitamente, sino que su evolucin es progresiva. La poliuria, la polidipsia, la taquipnea, la anorexia, los vmitos, la deshidratacin, la prdida de peso, la astenia, las parestesias y las alteraciones neurolgicas son datos que se presentan en el paciente como resultado de los trastornos bioqumicos tpicos de esta situacin. El olor a frutas de las cetonas es aparente y pueden llegar a presentarse alteraciones en el estado de conciencia que varan de la confusin al coma. Asimismo, puede presentarse dolor abdominal con leucocitosis e incluso elevacin de la amilasa srica, particularmente en los jvenes, la cual suele desaparecer con el tratamiento. Los datos clnicos son importantes para el diagnstico, pero los exmenes de laboratorio son necesarios para su confirmacin. Al ingresar al paciente se deben solicitar los siguientes: citologa hemtica, qumica sangunea, electrlitos sricos, gasometra arterial, examen general de orina, telerradiografa de trax y electrocardiograma. La determinacin de cuerpos cetnicos es necesaria para el diagnstico, aunque su medicin en sangre no siempre se realiza, por lo cual se deben efectuar mediciones en orina. Hay que considerar que la acidosis puede deberse casi exclusivamente a la presencia de cido hidroxibutrico beta, lo cual puede plantear problemas diagnsticos debido a que las pruebas empleadas (Acetest y Ketostix) pueden resultar dbilmente positivas. Por otra parte, la acetona

Cuadro 14-3. Sntomas y signos de la cetoacidosis diabtica; correlacin fisiopatolgica Sntomas Sed Poliuria Astenia Prdida de peso Nuseas Vmitos Dolor abdominal Abdomen agudo Parestesias Signos Taquicardia Hipotensin Vasodilatacin Hipotermia Respiracin de Kussmaul Depresin del estado de alerta Deshidratacin, acidemia Acidemia Causa Diuresis osmtica y deshidratacin Deshidratacin y catabolismo Hipercetonemia, estasis gstrica (?) leo reflejo, estasis gstrica, dficit de potasio, acidosis (?) Dficit de potasio (?)

Hiperosmolaridad

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puede permanecer elevada 40 h despus de que los otros cuerpos cetnicos se normalizan, lo que explica la cetonemia persistente varios das despus de que el paciente mejor clnicamente. En la cetoacidosis diabtica, el pH habitual es < 7.30, el bicarbonato plasmtico se encuentra por debajo de 15 meq/L, la glucemia se sita por arriba de 250 mg/100 ml, la cetonemia es > 12 y la cetonuria de 4+ o mayor (cuadro 14-1). Segn el estado de deshidratacin y la acidosis, en la citologa hemtica se comprueba un aumento de la hemoglobina, del hematcrito y de la leucocitosis y en la qumica sangunea, la elevacin de la urea y de la creatinina. Una tercera parte de los pacientes puede presentar elevaciones enzimticas (aminotransferasa de aspartato, aminotransferasa de alanina, fosfocinasa de creatina, deshidrogenasa lctica y amilasa, esta ltima sin que exista pancreatitis). El desequilibrio metablico tambin se manifiesta por una elevacin considerable del colesterol y de los triglicridos, por lo que, una vez controlado el paciente, se deben solicitar nuevamente para identificar si en realidad existe una dislipidemia. Diagnstico diferencial Se debe diferenciar claramente la cetoacidosis diabtica del estado hiperglucmico hiperosmolar (cuadro 14-1) a partir de la cantidad de cuerpos cetnicos producidos. Otros diagnsticos diferenciales incluyen cetoacidosis por alcohol (en la cual la cetosis se presenta por ayuno e incremento de la formacin de acetato por el hgado durante el metabolismo del alcohol y donde los niveles de glucemia son normales), hipoglucemia cetsica y cetosis por inanicin (fig. 14-1). Tratamiento
Insulina

Es la piedra angular del tratamiento de la cetoacidosis diabtica. Hasta hace dos decenios, la mayora de los autores recomendaba el empleo de dosis elevadas de insulina, del orden de 100 U/h, lo que condicionaba una mayor mortalidad. En 1973, Alberti estableci la utilidad de las microdosis de insulina en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica y a partir de 1976, por los estudios de Kitabchi, se acept en forma universal. Estos autores demostraron que el empleo de las minidosis es por lo menos igual de eficaz que el tratamiento con macrodosis y que tiene una menor incidencia de hipoglucemia, hipocaliemia y edema cerebral. Si no hay infeccin, la glucemia desciende a una velocidad de 75 a 100 mg/100 ml/h mediante las microdosis de insulina; sin embargo, parte de este efecto se debe a la rehidratacin en s misma. Hoy existe un consenso en la literatura sobre la efectividad del uso de la insulina rpida en dosis de 0.1 U/kg/h (5 a 10 U/h), tanto por va intramuscular como intravenosa (fig. 14-2). Se prefiere el acceso intravenoso debido a que la absorcin de insulina por va intramuscular o subcutnea disminuye cuando existe choque hipovolmico o mala perfusin hstica. Cuando se emplea por va intravenosa, puede ser en bolos horarios o bien por goteo (siempre y cuando se administre con bomba de infusin) con la mis-

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Fig. 14-2. Tratamiento de la diabetes mellitus descompensada.

ma efectividad en caso de elegir la administracin continua. Una vez que los niveles de glucosa disminuyen entre 250 y 300 mg/100 mi, se debe disminuir la velocidad de la infusin y cambiar a la aplicacin de insulina rpida subcutnea con base en los valores de glucosa capilar.

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Lquidos

La reposicin de lquidos tiene un papel muy importante para restablecer el volumen circulante y permitir que la insulina llegue a los rganos blanco. Adems, al rehidratar al paciente, disminuye la glucosa sangunea por hemodilucin y mejoran la perfusin renal y la excrecin de glucosa. Al ingreso del paciente deben utilizarse soluciones salinas isotnicas (cloruro de sodio al 0.9%), de las que se administran alrededor de 1 000 mi en 1 h hasta restablecer el volumen intravascular notoriamente. Despus de contar con los resultados de laboratorio, se debe valorar si se contina con la misma solucin isotnica en caso de hiponatremia; si el sodio srico es normal o elevado se debe cambiar a soluciones salinas hipotnicas (0.45%), las cuales se obtienen al mezclar 500 mi de solucin glucosada al 5% con 500 mi de solucin salina al 0.9% (fig. 14-2). La velocidad de venoclisis se determina en relacin con la tensin arterial, la frecuencia cardiaca, la uresis y la presin venosa central. Cuando los niveles de glucosa descienden por debajo de 250 mg/100 mi se debe cambiar la solucin anterior por solucin glucosada al 5 por ciento.
Potasio

En la cetoacidosis diabtica existe una disminucin corporal de potasio, aun cuando el laboratorio informe una cifra normal o elevada, por lo que, si el paciente presenta una uresis adecuada, se deben administrar entre 20 y 30 meq/L. En caso de anuria u oliguria, se debe esperar el resultado de laboratorio; si el potasio srico es mayor de 5 meq/L, se inicia el tratamiento con soluciones e insulina y se verifica el potasio srico cada 2 h. Se sugiere suspender la insulina ante un potasio srico menor de 3.3 meq/L hasta reponerlo a un nivel mayor de 3.4 meq/L (fig. 14-3). El potasio se debe reponer, por lo menos en parte (un tercio), en forma de fosfato de potasio, ya que la prdida de fsforo que ocurre en la cetoacidosis diabtica trae como consecuencia una disminu-

Fig. 14-3. Efecto sobre los tres compartimientos durante la restitucin de lquidos con diferentes soluciones.

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cin de 2,3 difosfoglicerato del eritrocito, que condiciona un aumento de la afinidad del oxgeno por la hemoglobina, con disminucin del oxgeno disponible para los tejidos.
Bicarbonato de sodio

El empleo de bicarbonato de sodio debe reservarse nicamente para los pacientes que tengan un pH menor de 7.0 y en general utilizarlo en dosis bajas (fig. 14-2). El abuso de l puede causar varias complicaciones potencialmente graves, como alcalosis metablica, disminucin de oxihemoglobina (que dificulta la oxigenacin de los tejidos), hipocaliemia y acidosis paradjica del lquido cefalorraqudeo. Lo ms importante para bloquear la produccin de cidos es la administracin de insulina e hidratacin. Cabe mencionar que el no emplear bicarbonato en caso de acidosis grave puede condicionar inestabilidad hemodinmica, vasodilatacin refractaria a otras maniobras teraputicas y propensin a arritmias graves. Complicaciones Las complicaciones ms frecuentes de la cetoacidosis diabtica incluyen hipoglucemia debido al tratamiento enrgico con insulina; hipocaliemia por la administracin de insulina y el tratamiento de la acidosis con bicarbonato junto con la reposicin insuficiente de este electrlito, que puede llevar a la presencia de arritmias, e hiperglucemia secundaria a la interrupcin de la teraputica con insulina intravenosa. A menudo, los pacientes que se recuperan de cetoacidosis diabtica desarrollan hipercloremia causada por una utilizacin excesiva de soluciones salinas y cloruro de potasio. Estas anormalidades bioqumicas suelen ser transitorias y no tienen un significado clnico importante excepto en los pacientes con insuficiencia renal aguda u oliguria extrema. El edema cerebral es una complicacin rara pero muy grave, ya que puede progresar a hernia del tallo cerebral. La hipoxemia, y rara vez el edema pulmonar agudo no cardigeno, pueden complicar el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. La hipoxemia se atribuye a la reduccin de la presin coloidosmtica con un incremento del contenido de agua pulmonar y disminucin de la distensibilidad pulmonar. Otras complicaciones incluyen al sndrome disneico del adulto, las trombosis venosas, la tromboembolia pulmonar, el infarto miocrdico agudo y las infecciones (mucormicosis).
ESTADO DE HIPERGLUCEMIA HIPEROSMOLAR Definicin

Hasta antes del descubrimiento de la insulina, el coma diabtico constitua la principal causa de muerte en el paciente diabtico descompensado. En la actualidad, el trmino ha cado en desuso, ya que slo 20% de los pacientes descompensados evoluciona hacia el coma y otro 20% presenta alteraciones menores del estado de conciencia. El trmino hipertonicidad no cetsica ha si-

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do remplazado por el trmino estado de hiperglucemia hiperosmolar (estado hiperglucmico hiperosmolar), ya que refleja dos hechos: 1) las alteraciones del sensorio, que pueden presentarse sin coma, y 2) el estado hiperosmolar hiperglucmico, que puede incluir grados variables de cetosis clnica. Esta complicacin puede presentarse como primera manifestacin de la diabetes mellitus tipo 2 y en otras ocasiones como resultado de una serie de factores desencadenantes que conviene tener en cuenta en cualquier paciente diabtico descontrolado para evitar que desarrolle esta complicacin. Este es un sndrome bien delimitado que puede aparecer por diversas causas (cuadro 14-2) con una base fisiopatolgica comn: la hiperosmolaridad ex-tracelular, resultado de la grave deshidratacin que es consecuencia de la diuresis osmtica por aumento importante y sostenido de las cifras de glucosa. La osmolaridad srica total puede medirse con un osmmetro o calcularse de acuerdo con las frmulas: 2(Na + K) + (glucemia/18) + (urea/5.6) o 2(Na + K) + (glucemia/18) + (nitrgeno ureico/2.8) donde Na es sodio y K potasio sricos. Se habla de una osmolaridad normal con valores de 290 a 310 mosm/litro. El sodio srico en presencia de hiperglucemia debe corregirse al incrementar 1.6 meq por cada 100 mg de glucosa mayor de 180 mg/100 ml. Este sodio corregido se utiliza para calcular el dficit de agua (140 Na medido x agua corporal total/140), pero no para el clculo de la osmolaridad total. Los osmoles plasmticos pueden ser: 1) efectivos, cuando ejercen una fuerza osmtica sobre las membranas y provocan movimiento de agua y 2) inefectivos, cuando penetran a la clula por gradiente de concentracin pasiva y por lo tanto no ejercen una fuerza osmtica ni movimiento de agua. El estado de hiperglucemia hiperosmolar indica un aumento de la concentracin de solutos osmticamente efectivos en el plasma y el lquido extracelular; por lo tanto, la consecuencia de la hiperosmolaridad es la deshidratacin celular por agotamiento del lquido intracelular, que pasa al espacio extracelular con la finalidad de igualar la tonicidad. Fisiopatologa La patognesis del estado de hiperglucemia hiperosmolar an no se entiende por completo. En el estado hiperglucmico hiperosmolar existe una cantidad residual de secrecin de insulina que minimiza la cetosis pero no controla la hiperglucemia. La presencia de pequeas cantidades de insulina en el sistema portal puede suprimir la liplisis e inhibir la cetognesis al evitar la activacin de la enzima carnitina-acil-transferasa; sin embargo, estas cantidades son insuficientes para el metabolismo de la glucosa. Por otro lado, el transportador de glucosa 2 es infrarregulado por la insulina, por lo que ante la deficiencia de esta hormona el transporte de glucosa del hgado a la sangre se incrementa. Esto lleva a una deshidratacin grave y a una disfuncin renal con decremento en la excrecin de glucosa. La deficiencia relativa de insulina desarrolla hiperglucemia como resultado de tres procesos: incremento en la gluconeognesis,

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glucogenlisis acelerada y disminucin en la utilizacin perifrica de glucosa. Las dos ltimas son las de mayor peso para el estado hiperglucmico hiperosmolar. Cuadro clnico El cuadro clnico por lo general es insidioso, se instala durante varios das e incluso semanas y se presenta frecuentemente en diabticos de edad avanzada con polidipsia, pero con poco acceso a lquidos, poliuria y vmitos, lo que lleva al paciente a una gran deshidratacin. Es frecuente que existan datos neurolgicos que varan desde afasia, convulsiones, hemiparesia y signo de Babinski hasta el estado de coma. En los exmenes de laboratorio se observan los datos caractersticos (cuadro 14-1) de hiperglucemia mayor de 600 mg/100 mi, osmolaridad srica elevada (< 350 mosm/L) y ausencia de cetosis significativa. La urea suele estar elevada y los pacientes presentan cada del volumen intravascular con dficit de agua (20 a 25% del agua corporal total: entre 8 y 11 L). La mayora de los pacientes con una emergencia hiperglucmica presenta concentraciones disminuidas de sodio srico debido al flujo de agua del espacio intracelular al extracelular; en una menor proporcin deber descartarse la falsa hiponatremia secundaria a hipertrigliceridemia grave. Los niveles de potasio pueden estar falsamente elevados debido a la deficiencia de insulina, la hipertonicidad y la acidemia. Los pacientes con potasio srico en lmites normales bajos o bajos requieren una vigilancia cardiovascular cercana con vigilancia continua y una reposicin vigorosa de potasio para evitar arritmias. La presencia de estupor o coma en diabticos sin elevacin de la osmolaridad total > 350 mosm/L requiere la investigacin de otras causas de alteracin en el estado mental. Tratamiento Un tratamiento exitoso del estado hiperglucmico hiperosmolar requiere la correccin de la deshidratacin, la hiperglucemia y el desequilibrio electroltico; as como la identificacin de los sucesos comrbidos precipitantes y una vigilancia continua y frecuente del paciente. El objetivo inicial en el tratamiento del estado de hiperglucemia hiperosmolar es restablecer el volumen intravascular (hidratar), el cual debe corregirse por lo menos en 50% durante las primeras 12 h, individualizando la reposicin en cada paciente de acuerdo con el estado de deshidratacin, la reserva cardiaca y el estado de funcin renal. Una herramienta de utilidad es el clculo del dficit de agua con la frmula: (Na medido - 140) (agua corporal total) 140 El agua corporal total se calcula al multiplicar el peso del paciente por 0.5 si es mujer o por 0.6 si es varn. La eleccin de las soluciones depende de la disminucin del estado hemodinmico del paciente y del sodio corregido del paciente (fig. 14-3). Las solu-

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Cuadro 14-4. Dficit total de agua y electrlitos tpico en la cetoacidosis diabtica y el estado hiperglucmico hiperosmolar Cetoacidosis diabtica Agua total (litros) Agua (ml/kg)* Na (meq/kg) Cl (meq/kg) K (meq/kg) PO4 (meq/kg) Mg (meq/kg) Ca (meq/kg)
2+ 2+ + +

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Estado hiperglucmico hiperosmolar 9

6 100

7a10
3a5 3a5 5a7 1a2 1a2

100 a 200 5 a 13 5 a 15
4 a6 3 a7

1 a2 1 a2

* Por kilogramo de peso corporal.

ciones salinas al 0.9% son las que mejor apoyan el espacio intravascular (cuadro 14-4). La gravedad de los dficit de sodio y lquidos est determinada sobre todo por la duracin de la hiperglucemia, la funcin renal y la capacidad del paciente para mantener el suministro de solutos y agua por va oral. La gravedad de la deshidratacin y de la prdida de volumen puede calcularse mediante un examen clnico que considere los siguientes puntos: 1. El incremento ortosttico del pulso sin cambios en la presin arterial indica una disminucin de alrededor del 10% del volumen extracelular; 2. El descenso ortosttico de la presin arterial (> 15/10 mmHg) indica un descenso del 15 al 20% del volumen extracelular; y 3. La hipotensin en posicin supina indica un descenso > 20% del volu men extracelular. Estos criterios son menos tiles en pacientes con neuropata y alteracin en los reflejos cardiovasculares. El paciente con choque hipovolmico requiere soluciones salinas al 0.9% a una velocidad de 1 L/h, el uso de expansores del plasma o ambas medidas. En el caso de un paciente con hipotensin leve, se deben administrar soluciones isotnicas y ajustar las soluciones al recibir el resultado del sodio srico y su correccin con respecto a los niveles de glucosa plasmtica, recomendndose soluciones al medio en pacientes con sodio normal o elevado y solucin isotnica en caso de sodio srico disminuido. Cuando la glucosa srica descienda a 300 mg/100 ml, se debe realizar el cambio a soluciones al medio con dextrosa al 5% y cloruro de sodio. La disminucin de la glucosa no debe ser brusca; debe evitarse que sea mayor al 50% en 12 h, ya que puede causar o complicar el edema cerebral. Es importante vigilar los signos vitales, la uresis y la presin venosa central durante la administracin de lquidos, pues los pacientes de edad avanzada o con dao miocrdico pueden desarrollar insuficiencia cardiaca con facilidad. El paciente con deterioro grave de la funcin cardiaca requiere de vigilancia he-

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modinmica con un catter central y de flotacin; es conveniente utilizar heparina de bajo peso molecular para evitar complicaciones tromboemblicas secundarias a la hemoconcentracin que presentan estos pacientes. La insulina debe utilizarse bajo una estrecha vigilancia. Se utiliza insulina rpida; comience con un bolo intravenoso de 0.15 U/kg/h y contine con una infusin a dosis de 0.1 U/kg/h; la glucosa se debe determinar cada hora. En caso de que la glucosa srica no descienda en 50 mg/100 ml la primera hora, duplique la dosis de insulina horaria, de tal manera que se d un descenso estable de 50 a 70 mg/100 ml de glucosa cada hora. Evite un mayor descenso de la glucemia (fig. 14-2). Despus de resolver el estado hiperglucmico hiperosmolar se debe continuar la vigilancia de la glucosa cada 4 h, mediante aplicacin de una escala de insulina regular subcutnea. Complicaciones Las complicaciones ms importantes son el edema cerebral y la hipoglucemia. Otras complicaciones que se pueden presentar incluyen choque hipovolmico, acidosis lctica e insuficiencia renal. La tromboembolia pulmonar y la trombosis venosa pueden evitarse con el uso de heparina. La mortalidad vara en cada hospital, pero oscila entre un 10 y 70%. El mayor porcentaje se presenta en hospitales de concentracin, donde el estado hiperosmolar acompaa a una condicin grave coexistente.
HIPOGLUCEMIA EN EL PACIENTE DIABTICO Definicin

El diagnstico de hipoglucemia no puede hacerse nicamente con base en signos y sntomas, ni es posible realizarlo a partir de una medicin de glucosa plasmtica. Desde el punto de vista clnico, la hipoglucemia se define con la trada de Whipple: 1. Concentraciones bajas de glucosa plasmtica. 2. Presencia de signos y sntomas tpicos de hipoglucemia (manifestacio nes adrenrgicas y datos de neuroglucopenia). 3. Mejora del sndrome con la administracin de glucosa. El nivel plasmtico de glucosa capaz de producir datos clnicos de hipoglucemia es motivo de controversia. En general, la disminucin de la glucemia por debajo de 60 mg/100 ml en sangre total o por debajo de 60 mg/100 ml en suero o plasma se considera anormal en todas las edades, con excepcin del periodo neonatal; sin embargo, el descenso de la glucosa por debajo de estos niveles puede o no acompaarse de sntomas, lo cual depende de varios factores metablicos, como la velocidad de instalacin de la hipoglucemia y su causa. Con el descenso rpido se produce una respuesta adrenrgica contrarreguladora que por s misma explica gran parte de los sntomas, como diaforesis, taquicardia, temblor, angustia, palidez cutnea y otros sntomas que son resultado de la neuroglucopenia aguda, como hambre, mareo, marcha atxica, nu-

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Cuadro 14-5. Prevalencia de los sntomas de hipoglucemia en 172 pacientes con diabetes tipo 1 Sntoma Diaforesis Temblor Visin borrosa o doble Debilidad Hambre Confusin Vrtigo Conducta inadecuada Parestesias de extremidades y lengua Ansiedad Prdida de la conciencia Nuseas Cefalea Diabetologa 1983;24:95-9. % 49 32 29 28 25 13 13 11 10 10 8 5 4

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sea y vmito. La falta de glucosa para el trabajo muscular induce fatiga y debilidad de grado variable (cuadro 14-5). Con el descenso gradual o lento no se desencadena la contrarregulacin por catecolaminas y los sntomas predominantes son de neuroglucopenia, como visin borrosa, cefalea, diplopa, confusin o somnolencia, que pueden progresar hasta lenguaje incoherente, amnesia, crisis convulsivas y coma. De manera caracterstica, el cuadro de hipoglucemia se revierte poco tiempo despus de la administracin de glucosa, lo cual, adems, confirma la presencia de hipoglucemia. Una excepcin es la presencia de dao neurolgico, en cuyo caso la recuperacin mxima puede tomar das o incluso semanas; sta puede ser nula, parcial o completa dependiendo del caso. Homeostasia de la glucosa Mantener la glucosa sangunea dentro de lmites normales supone procesos metablicos que se integran con gran precisin, tanto en el estado posprandial como en el posabsortivo. El estado posprandial o de absorcin es el lapso que abarca desde la ingesta de alimentos hasta 6 h despus y el control de la glucosa en esta etapa depende de tres mecanismos: 1. Inhibicin discreta de la produccin heptica de glucosa debido a la presencia de hiperglucemia e hiperinsulinemia fisiolgica. 2. Aumento en la captacin de glucosa por los tejidos esplcnicos (hgado y tubo digestivo). 3. Incremento de la captacin de glucosa por los tejidos perifricos.

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El periodo posabsortivo es aquel que inicia 6 h despus de la ingestin de alimentos. El descenso de insulina plasmtica a concentraciones bsales (10 a 20 U/ml) y el aumento de la concentracin plasmtica de glucagon activan la produccin heptica de glucosa, que en condiciones normales es de 1.8 a 2.2 mg/kg/min y se logra a travs de la gluconeognesis y la glucogenlisis. En esta etapa, alrededor del 75% de la utilizacin rstica de glucosa es independiente de insulina y es la secrecin basal de insulina (0.25 a 1.0 U/h) la que evita la movilizacin de cidos grasos y la cetognesis. Sistemas de contrarregulacin en el sujeto sano La disminucin de la glucosa sangunea a un nivel crtico normalmente se acompaa de la liberacin de diversas hormonas, cuya funcin conjunta permite integrarlas en un sistema de contrarregulacin que asegura el aporte suficiente de glucosa al SNC debido a que es el principal sustrato energtico de ste y adems a que este tejido no es capaz de almacenarla. La concentracin sangunea de glucosa necesaria para desencadenar una respuesta de hormonas contrarreguladoras se conoce como umbral glucmico. El estudio de los umbrales glucmicos en personas sanas (muestras venosas arterializadas) ha demostrado que la secrecin de insulina cesa en promedio a los 83 mg/100 ml de glucosa, el glucagon y la adrenalina se liberan al llegar a valores de 68 mg/100 ml de glucosa, la hormona de crecimiento se libera a los 67 mg/100 ml y el cortisol a los 58 mg/100 mililitros. La secrecin de glucagon y de adrenalina es crucial en la fase inicial de recuperacin de una hipoglucemia aguda; durante la hipoglucemia prolongada, la hormona de crecimiento y el cortisol antagonizan las acciones de la insulina sobre la produccin y utilizacin de glucosa. Sistemas de contrarregulacin en el paciente diabtico En los pacientes diabticos con antecedentes de hiperglucemia de largo tiempo de evolucin, los sntomas de hipoglucemia pueden ocurrir cuando las concentraciones de glucosa descienden sbitamente, aunque continen por arriba de las cifras normales (p. ej., de 310 a 160 mg/100 mi). Por otro lado, los diabticos con glucosa subnormal durante periodos prolongados toleran concentraciones de glucemia ms bajas que las que se acompaan de sntomas de hipoglucemia en personas normales. Estos cambios pueden explicarse por una disminucin o un incremento en el transporte de glucosa en el cerebro durante la hiperglucemia o la hipoglucemia crnicas, respectivamente. La diabetes mellitus se acompaa de una secrecin anormal de glucagon durante una hipoglucemia, lo cual es un defecto adquirido y selectivo para la glucosa. Esta alteracin es prcticamente universal y completa despus de cinco aos de cursar con diabetes tipo 1; se presenta en forma menos grave en pacientes con diabetes tipo 2. La deficiencia en la secrecin de adrenalina ocurre varios aos despus de iniciada la diabetes, sin embargo, puede hacerse manifiesta desde el primer ao de iniciada la enfermedad y se ha atribuido a neuropata autnoma simptica, a lo cual debe darse importancia porque altera la respuesta ante un episodio de hipoglucemia.

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La asociacin de las alteraciones secretorias del glucagon y la adrenalina incrementa notablemente el riesgo de hipoglucemia grave durante el tratamiento intensivo. En la mayora de los pacientes diabticos tipo 1 o tipo 2, las respuestas del cortisol y de la hormona del crecimiento se conservan intactas, pero pueden estar alteradas en diabticos de larga evolucin. Por su parte, el efecto hiperglucemiante de la noradrenalina adquiere importancia en la hipoglucemia que se desarrolla durante el ejercicio. Causas de hipoglucemia en el paciente diabtico
Hipoglucemia por insulina

La evidencia de que el control intensivo en el paciente diabtico retrasa la aparicin de las complicaciones tardas ha fomentado el uso de la insulina en los pacientes diabticos tipo 2 de manera temprana, incrementando la frecuencia de sobreinsulinizacin y por lo tanto de hipoglucemias en pacientes que no se encuentran bajo una vigilancia adecuada. Un estudio prospectivo con 817 voluntarios despus de tres aos de seguimiento concluy que el 55% de los pacientes diabticos en tratamiento intensivo y el 31% de los tratados en forma convencional tuvieron por lo menos un episodio de hipoglucemia asociado con compromiso neurolgico. La hipoglucemia es ms frecuente en los diabticos bajo tratamiento intensivo con insulina, pero con una adecuada instruccin de los datos tempranos de hipoglucemia y una vigilancia frecuente de las glucemias capilares se evitan casos graves. Por lo tanto, el empleo de insulina, sobre todo en forma intensiva, requiere de vigilancia estrecha tanto por parte del mdico como por parte de las personas cercanas al paciente, ya que la deteccin temprana de hipoglucemia y su tratamiento eficaz evitan complicaciones graves. Las causas ms frecuentes de hipoglucemia en el paciente diabtico tipo 1 incluyen sobreinsulinizacin, ejercicio inesperado y la omisin de un alimento; aunque tambin se informa hipoglucemia sin que se conozca la causa que la desencaden.
Hipoglucemia por hipoglucemiantes orales

La hipoglucemia prolongada y recurrente es el efecto secundario adverso ms importante y frecuente de las sulfonilureas. En un estudio realizado en el Reino Unido, el 20% de los pacientes tratados con sulfonilureas present por lo menos un episodio sintomtico de hipoglucemia durante un periodo de seis meses. La glibenclamida y la clorpropamida son las que se relacionan con mayor frecuencia con episodios de hipoglucemia, siendo letales en el 0.9 y 3.4% de los casos, respectivamente. Los factores que predisponen a hipoglucemia por sulfonilureas son la edad avanzada, una disminucin en la ingesta de alimentos, el alcoholismo, las enfermedades intercurrentes, la hepatopata, la nefropata (por incremento en la vida media de los hipoglucemiantes orales y la insulina, incluso endgena) y la enfermedad cardiovascular. Adems, hay que tomar en cuenta a los frmacos que potencian la accin de las sulfonilureas por medio de diferentes meca-

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Cuadro 14-6. Frmacos que potencian la accin de las sulfonilureas Alteracin en la unin a protenas plasmticas Sulfonamidas Salicilatos Derivados de la pirazolona Fibratos Incremento en la vida media Dicumarol Cloranfenicol Inhibidores de la monoaminooxidasa Sulfafenazol Disminucin de la excrecin urinaria Probenecid Salicilatos Sulfonamidas Alopurinol Incremento del efecto hipoglucemiante Salicilatos Guanetidina Bloqueadores adrenrgicos beta Alcohol

nismos (cuadro 14-6) y que frecuentemente se administran en forma simultnea con estos secretagogos de insulina. Habitualmente, las biguanidas y las tiazolidinedionas provocan hipoglu-cemia cuando se utilizan en combinacin con sulfonilureas. Sin embargo, no se atribuyen episodios de hipoglucemia real a su utilizacin como monoterapia.
Tratamiento

El paciente con hipoglucemia asociada con sntomas adrenrgicos o con signos de neuroglucopenia leve, como alteraciones en la concentracin, confusin, somnolencia y visin borrosa, puede tratarse a s mismo con carbohidratos simples (de rpida absorcin) por va oral, por ejemplo 100 ml de jugo de naranja o 150 ml de refresco. Esta dosis de carbohidratos simples puede repetirse cada 15 a 30 min si los sntomas persisten o la glucemia capilar es menor de 60 mg/100 ml y debe seguirse el consumo de alimentos que contengan carbohidratos complejos y protenas. La presencia de alteraciones neurolgicas ms serias requieren de atencin rpida por personal mdico o paramdico con 25 g de glucosa intravenosa. Otra alternativa muy eficaz de tratamiento en un episodio de hipoglucemia es el glucagon, 1 mg por vas intramuscular, intravenosa o subcutnea o bien 7.5 mg por va intranasal; es recomendable que los pacientes diabticos, sobre todo aquellos con mayor riesgo de hipoglucemia, tengan una dosis de este medicamento en casa para su administracin en caso necesario. En los pacientes con edema cerebral secundario a coma por hipoglucemia se recomienda el uso de 4 a 6 mg de dexametasona intravenosa cada 6 h y la aplicacin de 40 g de manitol por va intravenosa. El uso de difenilhidantona est indicado en presencia de crisis convulsivas. En el edema cerebral grave, la alternativa es apoyo mecnico a la respiracin, manteniendo la presin arterial de CO2 alrededor de 30 mm de mercurio. En el tratamiento de la hipoglucemia secundaria al uso de hipoglucemiantes orales debe tomarse en cuenta la vida media del frmaco que se est utilizando y las enfermedades concomitantes del paciente, ya que esto puede prolongar la recuperacin del paciente. El sujeto que ha recibido un hipoglucemiante de vida media prolongada debe ser vigilado durante 72 h y recibir soluciones parenterales de glucosa al 10, 20 o 50% con el fin de mantener la glucemia entre 150 y 200 mg/100 mililitros.

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Diabetes e infeccin

Sergio Islas Andrade Mara Guadalupe Fabin Mara Cristina Revilla Monsalve Vctor Hugo Crdoba Pluma

GENERALIDADES

Resulta interesante saber que la diabetes mellitus tipo 1 actualmente est considerada como una enfermedad con comportamiento inmunosupresor, con un riesgo mayor de desarrollar infecciones. Desde hace mucho tiempo ha sido importante para el mdico internista y otros especialistas tratar de dilucidar los mecanismos por los cuales el paciente diabtico tiene mayor predisposicin a las infecciones. Entre las interrogantes que an permanecen sin contestar se incluyen cuestiones como la existencia de una predisposicin para la colonizacin con bacterias potencialmente patgenas o defectos en la funcin fagoctica celular, incluidas interacciones con el endotelio vascular, fagocitosis y actividad microbicida intracelular. Adems de que la diabetes mellitus se considera una enfermedad autoinmunitaria crnica, el que constituya un padecimiento que compromete al sistema inmunitario aade un inters particular al tratamiento de las infecciones, el cual requiere no slo el esfuerzo de cirujanos, internistas, endocrinlogos, in-fectlogos y qumicos, sino el advenimiento de nuevos esquemas teraputicos con amplia cobertura para microorganismos grampositivos, negativos y anaerobios; con una menor resistencia antibacteriana, y con actividad para mejorar la respuesta inmunitaria de los pacientes. La diabetes mellitus tipo 1 se considera una enfermedad autoinmunitaria mediada por la destruccin organoes-pecfica de las clulas beta de los islotes de Langerhans. La migracin de linfocitos autorreactivos y otros leucocitos del torrente sanguneo hacia el rgano blanco es de gran importancia en la etiologa de mltiples enfermedades autoinmunitarias-inflamatorias, de las cuales la diabetes mellitus tipo 1 forma parte. En la diabetes mellitus tipo 1, la migracin resulta en invasin de linfocitos autorreactivos (formacin de insulitis) y la destruccin subsiguiente de las clulas beta. Esta migracin de linfocitos incluye adems la adhesin se-cuencial y la activacin de diversos procesos y se encuentra controlada por una expresin selectiva y una regulacin funcional de molculas de adhesin de la superficie de los linfocitos y de las clulas del endotelio vascular o de la matriz extracelular.
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Aunque es difcil demostrar una relacin causal entre la hiperglucemia y la infeccin, existen datos sustanciales in vitro para suponerla. La funcin antibacteriana de los leucocitos polimorfonucleares ha sido comunicada como normal o alterada. Se han demostrado anormalidades en la adherencia de los granulocitos, la quimiotaxia, la fagocitosis y la funcin microbicida. Estos defectos intracelulares, aunados a la hiperglucemia, la acidemia o ambas, contribuyen a que la funcin se encuentre alterada. En los ltimos aos se han investigado los mecanismos por medio de los cuales la hiperglucemia altera la funcin de los neutrfilos y los mononucleares. La funcin fagoctica se ha estudiado mediante quimioluminiscencia seriada en pacientes insulinodependientes con un control deficiente por un periodo de 12 semanas. En ellos se comprob que con la mejora en el control de la glucosa mejor la funcin, pues inicialmente la quimioluminiscencia, un reflejo de la produccin de superxidos, se encontraba alterada como consecuencia del dao autoxidativo. Asimismo, se demostr una correlacin inversa con los niveles de hemoglobina glucosilada. Estos defectos mejoran con el buen control de la hiperglucemia. Una investigacin ms reciente concluy que el mecanismo de la generacin alterada de superxidos en las clulas fagocticas implica una interferencia con la activacin en la fosfolipasa D en los neutrfilos normales. Algunos estudios evidencian el efecto de la hiperglucemia sobre el complemento. El tercer componente del complemento (C3) de la superficie del microbio es un determinante del reconocimiento fagoctico. Tericamente, la hiperglucemia altera esta opsonizacin, generando una disfuncin complemento-glucosa, lo que se ha comprobado directamente con Candida albicans; se observ en pacientes hospitalizados que la hiperglucemia es el factor de riesgo ms comn en pacientes infectados por este hongo. Es notable la observacin de que un nmero importante de pacientes diabticos presenta deficiencia de mieloperoxidasa e infeccin grave por hongos, de tal forma que se debe determinar la actividad de la mieloperoxidasa de los leucocitos. El grado de hiperglucemia altera la funcin fagoctica, tanto in vitro como en algunos estudios clnicos; por ejemplo, en el de Rayfield, la incidencia de infecciones fue del doble cuando los pacientes se encontraban con hiperglucemia. Adems de la hiperglucemia, la elevacin de la osmolaridad y el pH bajo alteran la funcin fagoctica. En un estudio realizado en la Clnica de Diabetes Joslin, se encontr que la infeccin en pacientes con diabetes y presencia de catter de nutricin parenteral fue cinco veces ms frecuente que en aquellos pacientes con otro trastorno y presencia de catter. En pacientes que desarrollan hiperglucemia en el periodo posoperatorio, la complicacin con infeccin es ms frecuente en comparacin con aquellos que no la presentan. Durante el periodo posoperatorio inmediato, las defensas del paciente disminuyen en forma secundaria a la respuesta inflamatoria debido a la alteracin mecnica de las barreras antiinfecciosas; la hiperglucemia puede ejercer un efecto sinergista que resulta en una infeccin. En el estudio realizado por Baxter et al, se demostr que la hiperglucemia por s sola es un factor para el desarrollo de infeccin. Adems, la hiperglucemia causada por disminucin de la insulina o resistencia a ella puede afectar la respuesta celular del tejido daado (sometido a ciruga). Se ha encontrado un retardo en la respuesta de las clulas inmunitarias,

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as como una disminucin en su funcin al existir dao de los tejidos en pacientes con diabetes mellitus. Se ha demostrado una alteracin de los receptores Fe para inmunoglobulina G que juega un papel afector, efector y regulador de las funciones de las clulas del sistema inmunitario. Estos cambios de expresin y activacin FcRs contribuyen a varias de las manifestaciones de la enfermedad que son consecuencia de la alteracin del sistema inmunitario. Los pacientes con diabetes mellitus presentan infecciones bacterianas y micticas recurrentes, as como alteraciones en los vasos de pequeo y gran calibre, que son mediadas parcialmente por el sistema inmunitario. Adems, varias de las complicaciones de la diabetes mellitus se deben a cambios en el sistema inmunitario secundarios a la alteracin hormonal que se presenta en esta enfermedad. La funcin de las clulas T puede considerarse normal en el paciente diabtico, excepto cuando hay descontrol de la diabetes mellitus.
INFECCIONES MS COMUNES

Las infecciones producidas por Staphylococcus aureus se presentan con mayor frecuencia en estos pacientes. Su alta incidencia se atribuye al elevado ndice de colonizacin encontrado en la piel y las mucosas de los pacientes diabticos en comparacin con los no diabticos y sobre todo en pacientes que se inyectan insulina con regularidad en comparacin con los que emplean hipoglucemiantes orales. Tambin se encontr que los pacientes diabticos con un control deficiente de la glucosa tienen ndices ms elevados de colonizacin.
Bacteriemia

A pesar de que no existen estudios que documenten la gran predisposicin para desarrollar bacteriemia de los pacientes diabticos, hay autores que la reportan en forma asociada hasta en 14%. Otros estudios demostraron la fuerte asociacin de bacteriemia en diabticos e infeccin de piel y tejidos blandos. El problema fundamental de la asociacin entre diabetes mellitus y bacteriemia es que puede constituir un factor de riesgo para desarrollar otro foco metastsico a un nivel diferente con mucho ms frecuencia que en los pacientes no diabticos. En los pacientes con lceras de miembros inferiores, principalmente las neuropticas de los pies, y que crnicamente se encuentren infectados o con infeccin agudizada, se recomienda la realizacin de un ecocardiograma para detectar la evidencia de endocarditis bacteriana.
INFECCIONES EN TEJIDOS BLANDOS

En relacin con la infeccin de tejidos blandos, su manifestacin depende del grado de profundidad de la lesin y del tipo de microorganismo que la cause; por lo general se trata de infecciones polimicrobianas, aunque en ocasiones se han descrito infecciones monobacterianas. Puede haber participacin de anaerobios y la infeccin ms grave de este tipo es la fascitis necrosante con sus

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mltiples sinnimos: gangrena de Meleney, celulitis crepitante no clostridiana, celulitis sinergista bacteriana y gangrena hemoltica subcutnea. Otras infecciones que comprometen las estructuras subcutneas incluyen gangrena de Fournier, infeccin del implante peneano, mucormicosis cutnea y polimiositis. Sin lugar a dudas, las infecciones de tejidos blandos tienen una frecuencia 25% mayor en la poblacin diabtica que en la no diabtica. Fascitis necrosante La fascitis necrosante es una infeccin progresiva de tejidos profundos que produce trombosis y necrosis; constituye una urgencia mdica por su elevada mortalidad. La cobertura antimicrobiana adecuada y la intervencin quirrgica deben realizarse en cuanto se diagnostica. Los microorganismos involucrados se clasifican en grupo I (por lo menos un aerobio y uno o ms anaerobios facultativos como estreptococo o una enterobacteria) y grupo II (un estreptococo del grupo A solo o en combinacin con estafilococo). nicamente el 10% de las infecciones son monobacterianas y de stas el principal agente etiolgico es el estreptococo del grupo A. Gangrena de Fournier La gangrena de Fournier se inicia con un ataque al estado general y dolor a nivel escrotal; si progresa sin diagnstico, el paciente se puede encontrar sptico en cinco das. El conocimiento de la diseminacin de esta infeccin es crucial para el manejo quirrgico, ya que se inicia a nivel peneano y puede progresar hacia la pared abdominal; su origen puede localizarse a nivel perirrectal y diseminarse hacia los glteos y muslos. La cobertura antimicrobiana es muy importante, recordando que los microorganismos ms frecuentes en estos pacientes son gramnegativos entricos. La mortalidad es elevada y en diferentes series se informa con valores del 7 al 95%, con un promedio del 20 por ciento. OTRAS INFECCIONES ESPECFICAS Mucormicosis La mucormicosis es un grupo de infecciones causadas por microorganismos del orden de los Mucorales, de la clase de los Zygomicetos. Mucomceae es el ms importante de los cuatro patgenos de esta familia. Los principales gneros son Rhizopus, Mucor y Absidia. Son microorganismos que se encuentran en el ambiente, principalmente en el estircol o abono. Se reconocen cinco sndromes clnicos asociados con mucormicosis: 1) rinocerebral (infeccin de la nariz y paladar que se extiende hacia el cerebro), 2) gastrointestinal, 3) pulmonar, 4) diseminada y 5) cutnea. Las mucormicosis, en comparacin con otras enfermedades, se encuentran ms vinculadas con la diabetes mellitus, en particular la forma rinocerebral. La cetoacidosis diabtica es una forma usual de presentacin de la mucormicosis. Para hacer el diagnstico es necesario no slo el cultivo, sino en ocasiones la toma de biopsia del tejido para estudio histopatolgico y cultivo. El tratamiento

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depende de cada caso; sin embargo, se recomienda una amplia desbridacin quirrgica combinada con anfotericina sistmica. Se ha descrito una mucormicosis rinocerebral crnica cuyo curso es insidioso y lentamente progresivo, ocurre en semanas y hasta en meses; puede presentarse con proptosis, ptosis y prdida de la visin. La resonancia magntica nuclear es de mucha utilidad en el diagnstico. Extremidades inferiores En los pacientes con diabetes mellitus, la infeccin de tejidos y huesos de extremidades inferiores es la causa ms frecuente de hospitalizacin. La amputacin es una triste complicacin por septicemia mal controlada y constituye hasta el 50% de todas las amputaciones no traumticas en Estados Unidos; se considera consecuencia de alteraciones metablicas, vasculares y neurolgicas, aunadas al inmunocompromiso del paciente. La presencia de lcera e infeccin predispone a la amputacin. Se requiere la combinacin de un tratamiento antimicrobiano, desbridacin, reposo en cama, educacin y en ocasiones realizar un "puente" vascular. El tratamiento antimicrobiano puede ser combinado o con un solo frmaco, como imipenem/cilastatina, clindamicina ms aztreonam o ciprofloxacina en alrgicos a la penicilina. Las infecciones menos graves pueden ser cubiertas con un solo antibitico, como ticarcilina/cido clavulnico o ampicilina/sulbactam, o bien cefalosporinas de tercera generacin con actividad anaerbica. Es importante enfatizar que en estos pacientes el tratamiento debe ser agresivo y, en caso de no controlar la infeccin, es imperiosa la amputacin, ya que peligra la vida de la persona. Debe tenerse en cuenta la flora nosocomial por la posibilidad de bacterias resistentes a los antimicrobianos utilizados con ms frecuencia. Vas urinarias Una de las infecciones ms comunes en el paciente diabtico es la de vas urinarias. Algunos autores, como Kass, han documentado bacteriuria en 16 al 19% de diabticas, comparadas con no diabticas, en quienes el porcentaje va del 5 al 8%. Otros estudios refieren que no existe diferencia en el porcentaje de bacteriuria encontrado en varones con diabetes. La infeccin de vas urinarias superiores es ms frecuente en pacientes diabticos. Las complicaciones de la infeccin de vas urinarias, como abscesos intrarrenales, enfisema de vas urinarias, abscesos perinefrticos, necrosis papilar y metstasis secundarias a foco infeccioso renal, son ms frecuentes en los pacientes diabticos. El microorganismo ms frecuentemente asociado con infeccin de vas urinarias en pacientes diabticos es Escherichia coli; otros coliformes, como Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis, tambin son comunes. Las especies de
Enterobacter, Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa deben ser consideradas en

pacientes diabticos que se encuentran hospitalizados o en quienes se practic algn procedimiento urolgico reciente. Las infecciones por hongos son comunes en pacientes diabticos. Debido a que las infecciones de vas urinarias en estos pacientes tienden a ser recurrentes, se sugiere su seguimiento con cultivos peridicos, aun despus de recibir tratamientos antimicrobianos por perio-

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dos prolongados. El tratamiento ms utilizado hasta el momento es el basado en el trimetoprim-sulfametoxazol, aunque recientemente se ha informado resistencia, as como potenciacin de efectos hipoglucmicos de algunos medicamentos, motivo por el cual las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, lomefloxacina o enoxacina) se han empleado con muy buenos resultados y una resistencia comunicada del 5%, por lo que se sugieren como de segunda eleccin. Debe tomarse en cuenta que en casos de P. aeruginosa el antibitico de eleccin es la ciprofloxacina. Debido a la frecuencia y gravedad de la infeccin de vas urinarias en pacientes diabticos, es muy importante el diagnstico temprano, que se basa en antecedentes clnicos completos, examen general de orina, urocultivo, placas de abdomen, urografa excretora, ultrasonido, tomografa computadorizada y resonancia magntica nuclear para poder establecer un tratamiento oportuno y eficaz, ya sea con un esquema antibitico adecuado o bien con la combinacin de tratamiento quirrgico, lo cual permite disminuir la mortalidad. Infecciones respiratorias La diabetes mellitus se considera un factor independiente para la presentacin de infeccin de las vas respiratorias inferiores. En 1924, el 19% de los fallecimientos de pacientes diabticos era consecuencia de alguna enfermedad pulmonar; sin embargo, algunas publicaciones refieren que no hay una mayor incidencia de neumonas en la poblacin diabtica. Sin duda, la mortalidad disminuy con el advenimiento de la insulina y la gama tan amplia de antibiticos con los que se cuenta ahora. Los mecanismos por los cuales el paciente diabtico tiene mayor predisposicin a presentar una infeccin de vas respiratorias inferiores no estn totalmente explicados; sin embargo, la mayor morbilidad y mortalidad pueden guardar relacin con los defectos en la respuesta inmunitaria, as como con la coexistencia de desnutricin, insuficiencia vascular, patologa cardiovascular e insuficiencia renal. La neumona resulta de la disfuncin a cualquier nivel de las defensas del hospedador (fisiologa alterada o bien inmunidad celular anormal). Existen mltiples anormalidades en la fisiologa pulmonar del paciente diabtico que pueden explicar la alteracin en las defensas; dichas anormalidades resultan, en parte, de los cambios microangiopticos en la membrana de los vasos sanguneos pulmonares y del epitelio respiratorio, as como tambin de la glucosilacin no enzimtica de las protenas. Estos cambios explicaran el campo propicio para las infecciones que presenta el paciente diabtico. Otras condiciones que pueden predisponer a los pacientes son un riesgo aumentado de aspiracin y la medicacin coexistente. La gastroparesia, que acontece en un 20 a 25% de los pacientes, es un riesgo para broncoaspiracin; otros factores son la depresin del estado de alerta, que puede ocurrir como consecuencia de hipoglucemia, las convulsiones secundarias a la misma y el estado hiperosmolar no cetsico. La insuficiencia renal crnica que se presenta en estos pacientes puede afectar an ms las defensas del hospedador, produciendo alteracin de la inmunidad celular, la actividad granuloctica, la funcin deprimida de los linfocitos T supresores y la alteracin de la funcin receptora Fe de los macrfagos.

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En relacin con los medicamentos, los bloqueadores de los canales lentos del calcio alteran la funcin fagoctica y, a nivel experimental, se ha demostrado que la digoxina disminuye la eliminacin del neumococo de las vas respiratorias inferiores. Ambos tipos de medicamentos se utilizan con frecuencia en los pacientes diabticos por las complicaciones que presentan. En la mayor parte de las neumonas de la comunidad en pacientes diabticos, el microorganismo causal es S. pneumoniae, seguido de Haemophus influenzae, al igual que en pacientes sin compromiso inmunolgico, con la diferencia de que la infeccin es ms grave, tiene un ndice mayor de hospitalizacin y presenta complicaciones como la bacteriemia. S. aureus es un patgeno mayor encontrado en el paciente diabtico, tanto en la neumona de la comunidad como en la nosocomial; esto se explica porque ms del 30% de los pacientes diabticos son portadores de S. aureus. Los gramnegativos son causantes de la neumona comunitaria en aproximadamente 10 a 20% de los casos y ocasionan del 60 al 80% de las neumonas nosocomiales. Los gramnegativos ms frecuentemente aislados en el Hospital General de Massachusetts en el periodo de 1993-1994 fueron especies de Enterobacter, H.
influenzae, especies de Klebsiella, P aeruginosa y Acinetobacter anitratus. En con-

traste, en el Hospital de Deaconess, el orden de frecuencia de aislamiento de

los gramnegativos fue P. aeruginosa, H. influenzae y especies de Enterobacter, Klebsiella y Acinetobacter.

Estudios recientes demuestran que la tuberculosis en el paciente diabtico es de 2 a 3.6 veces ms frecuente que en los pacientes con inmunidad normal. Debido a la elevada incidencia de M. tuberculosis en diabticos, la diabetes mellitus se encuentra en la lista de indicaciones de aplicacin de PPD, justificndose la administracin de profilaxis nicamente en los pacientes que presenten una prueba positiva debido al riesgo tan elevado de reactivacin. Es importante comentar las infecciones de las vas respiratorias inferiores asociadas con hongos en el paciente diabtico; de stos, las especies Mucor, Aspergillus, Coccidioides immitis y Cn/ptococcus neoformans son las que producen las

infecciones ms serias. En relacin con el diagnstico, es muy importante el aislamiento del microorganismo, as como su correlacin radiolgica, ya que se pueden demostrar los infiltrados y las cavidades. Un dato importante es que, en ocasiones, los sntomas pueden iniciarse uno a seis meses antes del diagnstico. A pesar de que las neumonas por coccidioidomicosis y criptococosis son ms frecuentes en pacientes diabticos en comparacin con los no diabticos, las neumonas por C. albicans no son frecuentes. El paciente diabtico no tiene mayor predisposicin a padecer neumonas parasitarias como, por ejemplo, por Pneumocystis carinii, en comparacin con la poblacin general. Respecto al diagnstico, las manifestaciones clnicas de los pacientes diabticos pueden encontrarse minimizadas, por lo que no se debe esperar que presenten fiebre; la sola hipoxemia, disnea o ambas debe hacer que se sospeche el diagnstico. Tambin puede presentarse como descompensacin de la diabetes, sin hacer muy evidentes los sntomas respiratorios. La deteccin oportuna de la infeccin a este nivel permite disminuir sus complicaciones, como son los derrames pleurales, el empiema y la bacteriemia, todos ellos causantes de incremento en la mortalidad hasta dos veces ms en comparacin con los pacientes no diabticos.

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Infecciones micticas Las infecciones por hongos en los pacientes diabticos son frecuentes y su comportamiento es ms agresivo. La patognesis de las infecciones por hongos es la misma que las ocasionadas por bacterias, tomando en cuenta que en las fngicas participa directamente la piel, primera lnea de defensa del organismo, debido a un aumento de la colonizacin, a la alteracin vascular y a la neuropata que intervienen como determinantes de la infeccin mictica, en particular la candidiasis. Se ha visto que las concentraciones elevadas de glucosa en orina, en especial con estasis urinaria, predisponen a la candiduria. Esta misma elevacin de glucosa en mucosas secretoras predispone a la candidiasis oral y vaginal. Se ha demostrado en autopsias de pacientes crticamente enfermos que las especies de Candida son de los microorganismos oportunistas ms frecuentemente encontrados. Las micosis con el segundo lugar de frecuencia en diabticos son las causadas por especies de Aspergillus; en estos pacientes, la otitis externa invasiva (maligna) generalmente es producida por Pseudomonas y Aspergillus. El diagnstico de aspergilosis pulmonar es difcil, ya que se puede comportar como aspergilosis alrgica pulmonar o como aspergiloma (micetoma), por lo que resulta fundamental documentar la infeccin con la presencia de Aspergillus en las secreciones de las vas respiratorias y la demostracin histolgica de este hongo tan invasivo. Algunos autores sugieren la prctica de una prueba antignica para Aspergillus, serolgica y en orina, ya que los cultivos en sangre suelen ser negativos. La presencia de dermatofitosis es controvertida; en relacin con la prevalencia mayor en diabticos, Jolly y Carpenter informaron un aumento en la incidencia de Trichophyton rubrum, mientras que Luga Somolinos y Snchez no encontraron correlacin entre la infeccin por Trichophyton y los niveles de glucosa. Infecciones bucales Aunque la principal causa de periodontitis es la infeccin bacteriana, se ha visto que existen varios factores de riesgo para que la infeccin periodontal sea recurrente, entre ellos la higiene deficiente, el efecto del tabaquismo y la hiperglucemia observada tanto en pacientes insulinodependientes como en los no dependientes de insulina, por lo que es muy importante la revisin peridica por el odontlogo para prevenir y tratar este problema. La principal infeccin bucal en los pacientes diabticos es la candidiasis. Infecciones de cabeza y cuello Los pacientes diabticos tienen ms factores de riesgo para presentar infecciones de cabeza y cuello, como son la celulitis orbitaria, la sinusitis crnica por Pseudomonas o Aspergillus, y la angina de Ludwig. En casos avanzados se recomienda la cobertura con antibiticos tanto de microorganismos grampositivos como de gramnegativos, ya que esta poblacin de pacientes es muy susceptible a presentar complicaciones como mucormicosis rinocerebral, otitis maligna

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externa y endoftalmitis. En estos casos, las consideraciones anatmicas, las lesiones vasculares y retinianas y la inmunidad disminuida juegan un papel muy importante en los pacientes diabticos; de all la importancia de un diagnstico temprano y un tratamiento mdico y quirrgico agresivo para disminuir la mortalidad. Otras infecciones en diabticos La infeccin por Helicobacter pylori en los pacientes con diabetes es motivo de controversia, pero cuando se presenta no se manifiesta con sntomas gastrointestinales superiores.

CONCLUSIONES Es muy importante considerar los aspectos de la alteracin inmunolgica con los que cursa el paciente diabtico en la inmunidad celular. Se debe hacer nfasis en la funcin de los polimorfonucleares, la quimiotaxia, la fagocitosis, la actividad bactericida y la produccin de superxidos que han sido descritos en estos pacientes y que se han relacionado con hiperglucemia y acidosis. La prevencin, a pesar de existir muy buenas opciones antibacterianas, antivirales y antimicticas, sigue siendo el pilar para evitar complicaciones infecciosas que comprometen la calidad de vida de los pacientes, que ya de por s presentan complicaciones por la enfermedad de base. Es importante llevar a cabo las siguientes actividades: control de los pacientes portadores de bacterias, como en el caso de S. aureus; control adecuado de las infecciones nosocomiales; empleo apropiado de antimicrobianos; administracin de algunas vacunas (como la de neumococo); control metablico adecuado; revisin peridica por el odontlogo, el mdico familiar, el endocrinlogo o el internista; y proporcionar, cuando est indicado, un tratamiento con azatioprina, ciclofosfamida y nicotinamida antioxidante al iniciar el proceso autoinmunitario de la diabetes tipo 1. Asimismo, es necesario emplear vacunas de clulas T, o anticuerpos monoclonales para los receptores de clulas T, as como otras estrategias, como la "induccin de tolerancia oral especfica", la insulina profilctica, la "inmunomejora" y la manipulacin diettica. No deben olvidarse los principios de educacin preventiva, valoracin vascular peridica, control de la diabetes, desbridacin y administracin de antimicrobianos especficos.
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SECCIN VIl

Complicaciones crnicas

Contenido
16. Introduccin a las complicaciones crnicas 17. Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus 18. Retinopatta diabtica 19. Nefropatta diabtica 20. Neuropata diabtica 21. Pie del diabtico

Introduccin a las complicaciones crnicas

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Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN La diabetes es un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular aterosclerosa y enfermedad arterial coronaria, cerebrovascular y perifrica. La morbimortalidad por enfermedad arterial coronaria es de dos a cuatro veces ms alta en los pacientes diabticos que en los no diabticos; 75 a 80% de la poblacin de pacientes diabticos adultos fallece por alguna de esas complicaciones. Las complicaciones vasculares ocurren ms frecuentemente en los pacientes con diabetes tipo 2 que en aquellos con diabetes tipo 1. La diabetes tipo 2 tambin se asocia con otros factores de riesgo cardiovascular que incluyen hipertensin arterial, obesidad, obesidad central, hiperinsulinemia e hiperlipidemias caracterizadas especialmente por elevacin de triglicridos y disminucin de los niveles de colesterol-HDL (vase cap. 30). Los cambios aterosclerticos en los pacientes con diabetes tipo 2 se caracterizan por incremento en la cantidad de tejido conjuntivo, como la fibronecti-na, las glucoprotenas y la colgena, as como tambin por incremento de las cantidades de calcio en la capa media de la pared arterial. La calcificacin de la capa media es una condicin que conduce al endurecimiento de las fibras elsticas de la pared arterial, pero, en contraste con lo que sucede cuando se calcifica la ntima, no obstruye la luz arterial. Existe evidencia en varios estudios de la eficacia del buen control de la diabetes para reducir o retrasar las complicaciones cardiovasculares. COMPLICACIONES CRNICAS MAYORES Vasculares Macrovasculares Aterosclerosis coronaria acelerada Aterosclerosis cerebrovascular acelerada Vasculopata perifrica acelerada
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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

Microvasculares Retinopata Nefropata Neuropticas Neuropata sensoriomotora Bilateral simtrica en extremidades inferiores (ms comn) Bilateral simtrica en extremidades superiores Mononeuropata lcera neuroptica Amiotrofia diabtica Caquexia neuroptica Neuropata autnoma Gastroparesia Diarrea Vejiga neurgena Impotencia Reflejos cardiovasculares alterados Enfermedades vasculares y neuropticas combinadas Ulceras de piernas lceras de pies Por qu los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo mayor de padecer enfermedad vascular aterosclertica? 1. Los enfermos diagnosticados de novo tienen un alto riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria. En estudios realizados en Finlandia se indica que la prevalencia de enfermedad arterial coronaria representa un riesgo mayor en pacientes recin diagnosticados como tipo 2, as como en pacientes cuya enfermedad tiene una duracin de ocho aos. El riesgo aumentado obedece en parte a la elevacin de los niveles de colesterol-VLDL y de triglicridos, as como a la disminucin de los ni veles de colesterol-HDL, al igual que a la presencia de obesidad central, tensin arterial elevada, hiperinsulinemia, factor activador-inhibidor de plasmingeno-1 elevado, etc. Ahora se conocen otros marcadores, como la protena C de alta especificidad, como marcador de riesgo car diovascular mediante mecanismos de inflamacin (vase cap. 11). 2. Varios estudios indican que el riesgo de enfermedad macrovascular es t aumentado no slo en la diabetes tipo 2, sino tambin en los pacien tes con intolerancia a la glucosa. Incluso, se ha demostrado que los familiares normoglucmicos de pacientes diabticos en primer grado tienen algn factor de riesgo anormal. Actualmente hay estudios multicntricos internacionales que incluyen a Mxico para el estudio y se guimiento de los pacientes con intolerancia a la glucosa con el afn de prevenir dicho riesgo. 3. Los pacientes con intolerancia a la glucosa, aun con formas leves de hiperglucemia, tienen mayor susceptibilidad a presentar factores de ries-

16-lntroduccin a las complicaciones crnicas

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go cardiovascular incrementado debido a las siguientes posibilidades, por cierto no aclaradas: Qu papel juega la diabetes tipo 2 per se en la enfermedad macrovascular? Es el conjunto de factores de riesgo agrupados en torno a la hiperinsulinemia el mecanismo general por el cual se incrementa el ries go de aterosclerosis? Es menor el papel de la hiperglucemia en el desarrollo de compli caciones aterosclerticas en la diabetes tipo 2? Esto debido a que la hiperglucemia por s sola no parece ser la nica causa de dichas complicaciones. Por lo anterior, los estudios epidemiolgicos de la enfermedad arterial coronaria ahora incluyen a los pacientes con diabetes y con intolerancia a la glucosa. El control adecuado de parmetros como la glucosa, la hipertensin, la dislipidemia, etc., redunda en la prevencin de las complicaciones crnicas como se detalla en los captulos correspondientes de este libro. BIBLIOGRAFA
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Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Roberto Arenas Martn Arce Pablo Campos

CLASIFICACIN

La diabetes mellitus afecta prcticamente todo el organismo, incluida la piel. Se estima que una tercera parte de los pacientes presenta manifestaciones cutneas durante el curso de su enfermedad y, si se tomaran en cuenta algunas complicaciones frecuentes, como la vasculopata y la neuropata, la cifra aumentara a cerca del 100%. Algunas dermatosis se han llegado a considerar signos marcadores de la diabetes y tres de ellas se han considerado diagnsticas; stas son la ampolla diabtica, la dermopata diabtica y el sndrome de movilidad articular limitada y piel crea. En los mecanismos fisiopatolgicos se implican mltiples factores, como alteraciones en el metabolismo de carbohidratos y lpidos, aterosclerosis, microangiopata, degeneracin neuronal, trastornos en la respuesta inmunitaria y reacciones secundarias al propio tratamiento. Las manifestaciones cutneas de la diabetes mellitus se dividen en cuatro grupos: 1) dermatosis donde la diabetes acta como un factor determinante, 2) infecciones cutneas, 3) dermatosis asociadas frecuentemente con diabetes y 4) dermatosis ocasionadas por el tratamiento.
DERMATOSIS DONDE LA DIABETES ACTA COMO UN FACTOR DETERMINANTE Necrobiosis lipodica diabeticorum

Se trata de una dermatosis crnica con una incidencia de 66% en diabticos, tanto tipo 1 como tipo 2. En 15% precede a la enfermedad y en 25% aparece simultneamente. En 80% se presenta en mujeres y en 10% en no diabticos. En 20% hay intolerancia a la glucosa o antecedentes familiares de diabetes. Es ms frecuente en jvenes y adultos de 20 a 40 aos. Se han propuesto diversos factores causales, entre ellos microangiopata, endarteritis obliterante, vasculitis, hipersensibilidad retardada y otros meca290

17-Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

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nismos inmunolgicos, glucosilacin no enzimtica y otros defectos en la colgena, traumatismos, agregacin plaquetaria, alteracin en la movilidad de los neutrfilos e insuficiencia vascular. El elemento ms importante en la patogenia parece ser la microangiopata; cuando la dermatosis se encuentra establecida, se sugiere que la vasculitis depende de complejos inmunitarios. La liberacin de citocinas por clulas inflamatorias y de factores hsticos daa a las clulas endoteliales y permite la degeneracin de la matriz de tejido conjuntivo con disminucin de la sntesis de colgena. Por lo general se presenta en las piernas (85 a 90%), sobre todo en la regin pretibial; en 15% de los enfermos tambin aparece en otros sitios y 2% tiene lesiones nicamente fuera de las piernas. En 50%, la dermatosis es bilateral. Se caracteriza por placas infiltradas esclerodermiformes de color amarillo-marrn, con telangiectasias en la superficie (fig. 17-1). En ocasiones se ulceran, o

Fig. 17-1. Necrobiosis lipodica.

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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

puede haber alopecia, hipohidrosis y anestesia. Inicia con una o ms lesiones redondeadas de aspecto papuloso o nodular, de color rojo-violceo con bordes imprecisos y a veces elevados. Al crecer, las placas confluyen y pueden llegar hasta los tobillos. La evolucin es crnica y asintomtica; a veces hay dolor y prurito leves. El crecimiento es lento y excntrico, pero al progresar, las lesiones dejan cicatriz y atrofia. En el estudio histopatolgico se encuentra una epidermis normal o atrfica. En las lesiones tempranas hay vasculitis necrosante leucocitoclsica; en la dermis profunda y la hipodermis se encuentran fibrosis y necrobiosis fuertemente acidfilas y positivas al cido perydico de Schiff. Esta zona se encuentra rodeada de infiltrado en empalizada de linfocitos, histiocitos, clulas epitelioides y gigantes tipo Langhans. En 11% hay nodulos linfoides en la dermis profunda. En cortes por congelacin pueden observarse lpidos extracelulares. Es posible observar zonas necrobiticas que contienen fibringeno mediante la inmunofluorescencia directa. En 50% se encuentran depsitos de inmunoglobulina M y C3 en las paredes de los vasos. No existe un tratamiento eficaz; de cualquier modo, es innecesario y de importancia cosmtica. El reposo, la proteccin de las piernas, el uso de calcetines o medias elsticas y la aplicacin de cremas inertes son de utilidad. Los corticosteroides potentes son tiles para la progresin marginal, aunque su abuso puede incrementar la atrofia. Se ha utilizado cido acetilsaliclico, dipiridamol, pentoxifilina, nicotinamida y clofacimina. Dermopata diabtica Predomina en varones (2:1) y su frecuencia aumenta con la edad y la evolucin de la diabetes. Se considera uno de los marcadores ms frecuentes en la diabetes (80%) tipos 1 y 2. Se debe a la microangiopata y se induce por traumatismo; en ocasiones puede acompaar a la necrobiosis. Consiste en manchas hiperpigmentadas de color amarillo pardusco o marrn, de forma circular u oval y lmites precisos, con zonas de atrofia y superficie suave sin escamas (fig. 17-2). Las lesiones se localizan en la cara anterior de las piernas, aunque se han descrito en otros sitios, en forma bilateral y asintomticas. La histopatologa es inespecfica, las lesiones iniciales muestran edema de la dermis papilar, con un infiltrado linfocitario perivascular y extravasacin de eritrocitos. No es necesario su tratamiento. Ampolla diabtica La bullosis diabeticorum se manifiesta en pacientes adultos, preferentemente del sexo masculino, con diabetes tipo 1 de larga evolucin y neuropata perifrica, ms que con alteraciones circulatorias. Se reconoce como un marcador clnico de diabetes, aunque no es una manifestacin cutnea frecuente. Se presenta en regiones acrales, comnmente en el dorso y las caras laterales de las piernas y los pies, los antebrazos y las manos. Se caracteriza por la aparicin sbita, espontnea y atraumtica de una o ms ampollas tensas, que miden entre 5 mm y 3 a 5 cm, con un contenido lquido, claro y estril. Son in-

17-Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

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Fig. 17-2. Dermopata diabtica.

doloras y no inflamatorias y curan en cuatro a seis semanas sin dejar cicatriz. Pueden recurrir. Las ampollas son intraepidrmicas, sin acantlisis, con una epidermis delgada y atrfica; en ocasiones se encuentran por debajo de la unin dermoepidrmica. Es posible observar un infiltrado perivascular linfohistiocitario. Bajo microscopia electrnica, la ampolla muestra separacin en la zona de la membrana basal (lmina lcida) con destruccin inicial de hemidesmosomas y de fibras de anclaje; como mecanismos fisiopatolgicos se implican la disminucin en la resistencia a la formacin de ampollas y la alteracin en las fibras de anclaje. Otra forma son las ampollas hemorrgicas, las cuales cursan con atrofia y cicatriz. Un tercer tipo corresponde a mltiples vesculas dolorosas y no cicatrizales que se presentan ante la exposicin solar y el bronceado importante de la piel.

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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

El tratamiento es conservador y sintomtico y bsicamente consiste en prevenir la infeccin secundaria. Granuloma anular El granuloma anular es una dermatosis benigna de origen desconocido, en el cual interviene un proceso degenerativo y muerte de tejido que podra deberse a vasculitis mediada por factores inmunitarios o presencia de un factor de inhibicin de los macrfagos en el suero, adems de hipersensibilidad mediada por linfocitos, disfuncin de monocitos o un fenmeno primario inducido por un traumatismo. Se caracteriza por nodulos semiesfricos muy pequeos que se agrupan en placas con tendencia a aplanarse en el centro y persistir en la periferia; son rosado-amarillentos o del color de la piel. Por lo general son asintomticos y desaparecen sin dejar cicatriz. Se clasifica en: 1) forma clsica, diseminada y localizada en la cara y 2) formas atpicas: eritematosa, nodular subcutnea, perforante y papular diseminada. La forma diseminada o generalizada es la descrita en diabticos. Las lesiones estn ampliamente distribuidas por docenas o centenas y tienen tendencia a la cronicidad y recidiva. Tambin puede encontrarse la forma perforante. En la biopsia se encuentra una epidermis sin alteraciones, mientras que en la dermis superior y en la media se observa degeneracin focal de la colgena rodeada de histiocitos ordenados en empalizada, con infiltrado de clulas linfoides y fibroblastos, as como presencia de mucina abundante que se pone de manifiesto mediante una tincin de hierro coloidal. La forma perforante se libera a travs de una "va de eliminacin transepidrmica". Puede curar de manera espontnea o despus de la biopsia o de una inyeccin de agua bidestilada. Se han utilizado cloroquinas, diaminodifenilsulfona y yoduro de potasio. Pueden usarse glucocorticoides por va intralesional, local o sistmica, criociruga e incluso extirpacin. En las formas diseminadas o relacionadas con diabetes se ha informado xito con el uso de isotretinona, psoralenos-luz ultravioleta A y ciclosporina A. Engrasamiento de la piel diabtica Este engrasamiento se ha observado en un 30% de los diabticos tipo 1. Es ms frecuente en nios y adolescentes y se asocia con retinopata, nefropata y neuropata. Se han encontrado tres formas: 1) piel crea acompaada de movilidad articular limitada, 2) escleredema del diabtico y 3) empedrado digital. La primera, tambin conocida como sndrome semejante a esclerodermia, presenta cambios como los de una piel con esclerodermia en los dedos y el dorso de las manos y los antebrazos, con rigidez y movilidad limitada de las articulaciones. La limitacin articular inicia en el quinto dedo, con extensin radial que afecta articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas y grandes articulaciones. En la histopatologa hay una epidermis normal, aumento de la colgena en dermis profunda, as como hialinizacin y engrosamiento en la dermis papilar y media. El escleredema del diabtico predomina en adultos de sexo masculino (4:1) con diabetes tipo 2 de larga evolucin, sobrepeso y sin un control adecuado. A menudo se relaciona con cardiopata isqumica, hipertensin y retinopata. Se

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caracteriza por un notable engrasamiento de la piel de la espalda y la cara posterior del cuello; puede estar comprometida toda la piel. La histopatologa muestra aumento del espesor drmico con engrosamiento de las fibras de colgena. Estos haces son separados por amplios espacios claros que previamente eran ocupados por mucina y hay aumento en el nmero de mastocitos. Su patognesis no es bien conocida; se ha encontrado aumento en la glucosilacin no enzimtica de la colgena. El empedrado digital se presenta en 20 a 30% de los diabticos tipo 1 y 2. Es difcil de apreciar, consiste en el engrosamiento de la piel en el dorso de las manos, ms evidente a la palpacin. Incluye el engrosamiento de la piel del dorso de las articulaciones interfalngicas y la presencia de mltiples ppulas diminutas que dan el aspecto de empedrado o piel rugosa. Acantosis nigricans Se trata de una dermatosis poco frecuente que puede presentarse como una alteracin aislada, benigna y familiar; se ha reconocido como un marcador cutneo de enfermedades neoplsicas y endocrinopatas, incluida diabetes. Recientemente se ha implicado la resistencia a la insulina como el comn denominador de la acantosis nigricans. La resistencia a la insulina en los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina contribuye en forma significativa en su patognesis; la insulina se une a receptores de factores de crecimiento semejantes a insulina en queratinocitos y fibroblastos. Est caracterizada por pigmentacin parda-griscea o negra, sequedad y aspereza de la piel, con engrosamiento palpable que le proporciona una textura aterciopelada; puede tomar un aspecto rugoso o verrugoso. Se encuentra diseminada en axilas, cuello, nuca, regiones anogenital e inguinal y a otras, como la regin submamaria, el ombligo y los pezones, o bien puede ser generalizada. En el examen histopatolgico hay hiperqueratosis, papilomatosis, acantosis moderada que alterna con reas de atrofia e hiperpigmentacin basal. El tratamiento es el de la enfermedad de base. Se han utilizado queratolticos y los retinoides aromticos por va tpica y oral parecen tener cierto efecto. Piel y uas amarillas La xantosis se observa hasta en 50% de los pacientes diabticos y la causa es motivo de controversia. Los pacientes diabticos con piel amarilla tienen niveles elevados o normales de carotenos. Adems de la elevacin srica de carotenos, se ha postulado la glucosilacin no enzimtica de la colgena drmica y de otras protenas que eventualmente pudieran tornarse de color amarillo. Se observa en las palmas de las manos, las plantas de los pies y los pliegues nasolabiales y axilares, pero no en la esclertica. Las uas amarillas se han observado como un marcador en pacientes diabticos, sin relacin con otras enfermedades, como onicomicosis o psoriasis, o bien con la vejez. Inicialmente se aprecia el cambio de color a amarillento o marrn en la parte distal de la lmina ungular del primer ortejo. En forma tarda pueden verse afectadas las otras uas de pies y manos.

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Xantomas eruptivos Se trata de una manifestacin cutnea del estado hiperlipidmico que puede acompaar a la diabetes mellitus. Se presentan en menos del 0.1% de los pacientes diabticos. Se producen por acumulacin de triglicridos y pueden desaparecer con rapidez porque stos se desintegran con mayor facilidad que el colesterol. Se sugiere que los xantomas son el resultado de la incorporacin de lipoprotenas plasmticas a macrfagos, resultando en la formacin de clulas espumosas llenas de lpidos que infiltran la dermis; pueden observarse como clulas multinucleadas tipo Touton. Los xantomas eruptivos son depsitos lipdicos que aparecen de manera sbita produciendo levantamientos cutneos mltiples y puntiformes (1 a 4 mm) de color amarillo-naranja o rosados; estn rodeados de un halo inflamatorio y suelen ser indoloros, aunque algunas veces se acompaan de prurito. Son evanescentes y desaparecen al disminuir los lpidos (fig. 17-3). Predomi-

Fig. 17-3. Xantomas eruptivos.

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nan en superficies de extensin, sitios de presin, regin antecubital y popltea, nuca, nalgas, espalda, trax, abdomen y extremidades; se relacionan con un fenmeno isomrfico (Koebner). Su resolucin es posible mediante la reduccin de los niveles de triglicridos a travs del control de la diabetes. Dermatosis perforantes Existen varios trastornos cutneos adquiridos que tienen en comn lesiones papulares hiperqueratsicas, con un componente histolgico caracterizado por la eliminacin transepidrmica de material degenerado, principalmente fibras de colgena o elsticas. Se incluyen en este grupo las entidades como la enfermedad de Kyrle, la foliculitis perforante y la colagenosis perforante reactiva. Adems de presentarse en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina, se vinculan con insuficiencia renal. Se presentan ms en varones que en mujeres, sobre todo en aquellos de edad madura y raza negra. En las superficies de extensin, como las piernas y el tronco, hay mltiples ppulas de 2 a 10 mm, con un tapn queratsico; en ocasiones estn agrupadas en forma lineal, con fenmeno de Koebner. Se acompaan frecuentemente de prurito y el rascado produce la coalescenda de las lesiones y la formacin de placas. En raras ocasiones hay resolucin espontnea. Se atribuye a la microan-giopata diabtica y al dao mecnico por el rascado. La histopatologa muestra una epidermis hiperplsica con hiperqueratosis y espongiosis. La epidermis parece rodear un tapn del material granular que contiene fibras de colgena o elsticas, restos celulares y polimorfonucleares. El tratamiento es insatisfactorio y el prurito es muy difcil de controlar. La luz ultravioleta B en asociacin con cido retinoico tpico puede ser til.
INFECCIONES CUTNEAS EN LA DIABETES MELLITUS

En la diabetes mellitus existen factores que propician infecciones de la piel, principalmente por bacterias y hongos; entre estos factores se incluyen la hipohidrosis, el dao a la microcirculacin, la inmunosupresin, la cetoacidosis y en forma directa los niveles promedio de glucemia. Candidosis La infeccin por Candida albicans es de las ms frecuentes y su desarrollo se ve favorecido por el calor y la humedad. Se puede encontrar en pacientes diabticos mal controlados y aun en aquellos que no han sido diagnosticados y que la presentan como manifestacin inicial. Su presentacin clnica cutnea es muy diversa y se relaciona estrechamente con la afeccin de mucosas. Las formas ms comunes de candidosis cutnea incluyen intertrigo, paroniquia y onicomicosis. El intertrigo candidsico es comn en los diabticos, particularmente en los pacientes obesos. Compromete los pliegues con mayor humedad, principalmente el submamario, el axilar, el inguinal y el interglteo. Los pliegues pequeos, como los de los dedos, tanto de pies como de manos, tambin pueden afectarse. El cuadro clnico se caracteriza por la presencia de eritema intenso y

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brillante, que se acompaa de erosiones, fisuras, descamacin y maceracin. Puede existir prurito de leve a moderado o ardor discreto y en algunos casos en que se desarrollan ragadas puede haber dolor. La paroniquia blastomictica afecta la regin periungular. Se presenta inicialmente en un solo dedo, con eritema y edema, y con la formacin subsiguiente de abscesos; si se aplica cierta presin sobre el rea, es posible observar la salida de pus cremoso, blanco-amarillento, acompaado de dolor intenso. La paroniquia se observa sobre todo en aquellos sujetos que constantemente estn en contacto con el agua o con sustancias alcalinas. El proceso puede extenderse a la lmina ungular en forma secundaria y dar lugar a una ua gruesa y de superficie irregular, en ocasiones con oniclisis y cambios de color que varan del amarillo, al verde, marrn o negro. Puede coexistir con infeccin bacteriana. La candidosis puede afectar las reas genitales del paciente diabtico. En el sexo femenino, las lesiones se acompaan de prurito vulvar. La candidosis genital en el varn se puede presentar como una balanitis y balanopostitis que puede acompaarse de fimosis. Otra forma de candidosis mucocutnea que se manifiesta con frecuencia en los diabticos es la queilitis angular. Dermatofitosis Hoy en da existe controversia sobre si la infeccin por dermatfitos tiene mayor prevalencia en los sujetos diabticos que en la poblacin general. Algunos estudios consideran que la diabetes mellitus es un factor de predisposicin a las dermatofitosis. No obstante, en otros trabajos, la infeccin por dermatfitos no es ms comn en diabticos cuando se compara con los controles. En Mxico, uno de los autores del presente captulo, acorde con las afirmaciones anteriores, encuentra una frecuencia del 32%, muy similar a la poblacin general, con excepcin de la onicomicosis, que se encuentra con frecuencia ms elevada en diabticos. La importancia de las dermatofitosis radica en que, adems de resultar en mayor morbilidad, pueda ser la puerta de entrada para otros agentes infecciosos. Cigomicosis La cigomicosis se comunica con frecuencia en diabticos como resultado de la inoculacin directa del hongo en el sitio de un defecto previo. El agente ms comnmente implicado es Rhizopus arrhizus, el cual produce una infeccin aguda, progresiva y rpidamente letal. Se presenta como una celulitis edematosa rojo-violcea con una escara necrtica central. Puede ser secundaria a diseminacin hematgena. Piodermias La infeccin bacteriana de la piel es comn en el paciente diabtico. Staphylo-coccus aureus y estreptococos hemolticos beta son los principales agentes participantes, los cuales pueden originar procesos diversos, como imptigo, fo-liculitis, furunculosis, carbunco, ectima, celulitis y erisipela.

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Eritrasma

Se caracteriza por manchas brillantes de color marrn o rojizas, con una superficie "suavemente" rugosa y escamas finas que crecen con lentitud. Se localiza sobre todo en zonas intertriginosas de grandes pliegues, como el axilar, el submamario, el genitocrural o el anogenital y en reas interdigitales de los pies. Corynebacterium minutissimum en los diabticos y obesos es capaz de producir formas generalizadas. El uso de la luz de Wood es de gran ayuda diagnstica, pues produce una fluorescencia rojo coral en las lesiones. La eritromicina tpica o sistmica resuelve la infeccin, pero pueden utilizarse otros antibiticos. Gangrena gaseosa y fascitis necrosante Los pacientes diabticos pueden presentar infecciones de la piel y tejidos blandos en forma secundaria a procesos gangrenosos o a lceras. En este tipo de infeccin se hallan implicados microorganismos como Escherichia coli, especies de Klebsiella, ~Bacteroid.es y especies de Pseudomonas; esta gangrena es diferente a la producida por agentes del gnero Clostridium. En la fascitis necrosante, los estreptococos (ms comunes del grupo A) y otros agentes aerobios facultativos son capaces de producir una infeccin de mayor gravedad que afecta piel, tejido celular subcutneo, fascia y msculo. Inicia con edema, dolor y eritema que rpidamente cambia a color violceo y aparecen vesculas, ampollas y necrosis (fig. 17-4). En ocasiones progresa de tal forma que hay afeccin visceral.

Fig. 17-4. Fascitis necrosante.

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Otitis externa maligna Es una infeccin poco frecuente causada por Pseudomonas aeruginosa. Inicia con un exudado purulento que se acompaa de dolor intenso del odo que puede progresar a meningitis bacteriana y causar la muerte.
DERMATOSIS ASOCIADAS FRECUENTEMENTE CON DIABETES

Las dermatosis tambin pueden aparecer en no diabticos, por lo que no necesariamente tienen un mecanismo fisiopatolgico comn. Entre otras se mencionan las siguientes: eritema necroltico migratorio, hemocromatosis, porfiria cutnea tarda, vitligo, rubeosis, acrocordones y prurito. Eritema necroltico migratorio (glucagonoma) Es un sndrome poco comn descrito en pacientes con tumores pancreticos que secretan glucagon (malignos en 75%). El sndrome no puede clasificarse como una manifestacin de diabetes, aunque se encuentre hiperglucemia como consecuencia de los niveles elevados de glucagon. Se caracteriza por eritema superficial con lesiones anulares migratorias con descamacin y ampollas centrales que cursan con hiperpigmentacin; afecta pliegues, la parte inferior del abdomen, las nalgas, el perineo y las piernas. Se acompaa de estomatitis y distrofia ungular. En la histopatologa se encuentra espongiosis y necrosis y en ocasiones acantlisis. La disminucin de los niveles de glucagon, as como la extirpacin del tumor se relacionan con remisin de la sintomatologa dermatolgica. Hemocromatosis Es una hiperpigmentacin bronceada generalizada, ms acentuada en partes expuestas que en ocasiones afecta mucosas. Se atribuye a depsitos de melanina y hemosiderina. Puede haber lesiones ictiosiformes, alopecia y alteraciones ungulares. Se relaciona con enfermedad heptica y articular, hipogonadismo y eventualmente diabetes.
Porfiria cutnea tarda

Es la ms frecuente de las porfirias en el adulto; se relaciona con disminucin de la actividad de la enzima descarboxilasa de uroporfobilingeno en el hepatocito (tipo I, espordica o adquirida) o en todas las clulas (tipo II, hereditaria o familiar). Hay fotosensibilidad, fragilidad cutnea, hipertricosis y cambios esclerodermiformes. La orina es roja y fluoresce bajo la luz de Wood. En la biopsia se encuentra una ampolla subepidrmica. Se relaciona con alteraciones hepticas y recientemente con infeccin por virus de la hepatitis C e infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana.

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Vitligo Es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por manchas hipocrmicas y acrmicas. En la diabetes de instalacin tarda se ha informado una frecuencia de 4.5%. En la diabetes dependiente de insulina se asocia con anticuerpos antiinsulina y autoendocrinos. Rubeosis Se presenta en la cara y el cuello, a veces en las extremidades. Hay reduccin del tono vasoconstrictor, sin alteraciones histopatolgicas. Se observa en dos terceras partes de los pacientes hospitalizados. Empeora con el descontrol metablico, el uso de vasodilatadores y la ingesta de alcohol y cafena. Acrocordones Tambin se conocen como verrugas filiformes y se localizan en el cuello, las axilas, las ingles y los prpados. Son tumores benignos de tejido conjuntivo y epitelial, blandos y pedunculados, que miden algunos milmetros y son del color de la piel o hiperpigmentados. Se supone que en su patogenia estn involucrados factores de crecimiento o exceso de respuesta y se relacionan con diabetes mellitus tipo 2. Se informan frecuencias de 26.3 a 75% en pacientes con un metabolismo anormal de glucosa, aunque parecen ms relacionados con obesidad que con diabetes. Prurito No se conoce su fisiopatologa, pero puede deberse a un proceso lento y acumulativo de alteraciones fisiolgicas, metablicas y hormonales no bien aclaradas. En ocasiones se considera un sntoma "tpico", sin embargo se desconoce su frecuencia. En la insuficiencia renal crnica cuya primera causa es la diabetes vara de 20 a 80% y se incrementa con la piel xertica; los autores lo han encontrado en 50% de los pacientes diabticos. El prurito anogenital a menudo es causado por candidosis. DERMATOSIS OCASIONADAS POR EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Reacciones a la insulina La reaccin sistmica es rara y se relaciona ms con insulina de origen vacuno que con la porcina o humana; en ocasiones se debe a sustancias conservadoras, como parabenos y zinc o surfn. Se manifiesta con urticaria, angioedema, vasculitis o prpura. La reaccin inmediata o local es de tipo nodulo eritematourticariforme o furunculoide, mediada probablemente por inmunoglobulina E, pero las reacciones tardas ms comunes se relacionan con hipersensibilidad celular. stas se presentan dos semanas despus de la aplicacin de insulina y se desarrolla

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una lesin nodular en el sitio de la inyeccin, la cual dura das y desaparece dejando hiperpigmentacin o una zona de atrofia, por lo general uno a dos aos despus del inicio de este tipo de tratamiento. Puede haber placas hiperqueratsicas verrugosas, lipoatrofia o lipohipertrofia, sobre todo en nios y mujeres obesas. Reacciones a hipoglucemiantes orales Con las sulfonilureas hay reacciones alrgicas en 1 a 5% de lo usuarios; con la tolbutamida predominan las reacciones de fotosensibilidad fototxica y fotoalrgica; con la clorpropamida y el alcohol hay lesiones de tipo vasomotor (disulfiram). Las reacciones maculopapulares son las ms frecuentes; se observan en el primer mes de tratamiento y desaparecen solas. Tambin pueden presentarse urticaria, eritema polimorfo, eritema nodoso, reacciones liquenoides y dermatitis exfoliativa, entre otras. PIE DIABTICO Fisiopatologa La fisiopatologa del pie diabtico se relaciona con los sistemas nervioso, vascular, inmunolgico y tegumentario. La neuropata diabtica es ms comn en pacientes con un control metablico deficiente. Se pueden afectar las reas sensorial, motora y autnoma, con prdida de fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas. La regulacin deficiente de la microcirculacin, el dficit en la oxigenacin y las derivaciones extraneurales contribuyen a la isquemia y la prdida de fibras nerviosas locales. La hiperglucemia contribuye a las anormalidades metablicas del nervio perifrico y se relaciona con la elevacin en la concentracin de sorbitol en el mismo, as como con la depresin de mioinositol y de las reservas de sodio y potasio. Adems, hay una disminucin de la actividad del trifosfato de adenosina. Todos estos procesos llevan a una disminucin en la conduccin nerviosa y a lesiones neurales caractersticas. La neuropata sensorial se manifiesta inicialmente y es la que predomina. Su aparicin es distal y despus progresa en sentido proximal con patrn de guante o calcetn. La afeccin de las fibras largas disminuye la sensibilidad al tacto fino y la propiocepcin, provocando marcha atxica y debilidad en los msculos intrnsecos de las manos y los pies. Si se afectan las fibras cortas, la percepcin al dolor y a la temperatura disminuye, haciendo al paciente susceptible al dao repetido. La imposibilidad de responder al estrs mecnico a causa de la sensibilidad deficiente es el factor que favorece con mayor frecuencia el dao hstico inicial. Se han descrito tres niveles de estrs mecnico que llevan a la ulceracin de los tejidos: 1. Fuerte. Se presenta en una pequea rea y puede causar un dao inmediato por perforacin o desgarre (el pisar un objeto anormal en el piso o dentro del zapato).

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2. Medio. La mayor de las veces conduce a la formacin de las lceras, consiste en la existencia de presiones moderadas en forma repetitiva que lleva a la produccin de procesos inflamatorios hsticos. En una persona con sensibilidad normal, la sintomatologa del proceso infla matorio favorece la toma de medidas que impiden la progresin del dao, pero en una persona con sensibilidad alterada el proceso no es advertido y evoluciona a la ulceracin. 3. Leve. Las presiones mecnicas leves en el paciente diabtico pueden ocasionar bloqueo en el flujo sanguneo capilar, con isquemia subsi guiente que evoluciona en forma imperceptible a la necrosis. Adems de una respuesta disminuida al dolor, la neuropata diabtica origina parestesias neuropticas que se manifiestan por hipersensibilidad cutnea, sensacin de quemadura y dolor intenso. El sistema nervioso autnomo regula la transpiracin, la temperatura cutnea y el flujo arteriovenoso. Las alteraciones de estas funciones disminuyen la flexibilidad de la piel plantar y favorecen la aparicin y endurecimiento de callos, sobre todo en sitios de presin anormal. La disminucin en la sudacin favorece la aparicin de fisuras e infecciones subsiguientes. La neuropata motora es menos comn. Puede afectar un tronco nervioso perifrico mayor o, con ms frecuencia, ser distal y ocasionar disfuncin de los msculos intrnsecos del pie. La incidencia de la enfermedad vascular perifrica aterosclertica est aumentada, es difusa, frecuentemente bilateral y rpidamente progresiva, lo que impide la posibilidad de desarrollar una circulacin colateral adecuada que prevenga la isquemia. A nivel de pequeos vasos existe un engrosamiento de la membrana basal, con alteraciones en la permeabilidad capilar. Existen adems anormalidades en la funcin leucocitaria, como disminucin en la quimiotaxia, en la fagocitosis y en la capacidad de destruccin de los microorganismos. Esos defectos pueden deberse en parte a la hiperosmolari-dad del suero hiperglucmico y a alteraciones en la funcin de las citocinas, como las interleucinas, cuya funcin es dependiente de insulina. A esta respuesta leucocitaria alterada se agrega la imposibilidad de los leucocitos para migrar a travs de las paredes capilares engrosadas. La insulina es importante para el buen funcionamiento de la piel y se requiere para el crecimiento y diferenciacin de los queratinocitos. Sin embargo, su efecto ms importante es a nivel de los fibroblastos, lo cual se traduce en alteraciones en la produccin de colgena y en una cicatrizacin retardada. Manifestaciones dermatolgicas Las manifestaciones cutneas ms destacadas son la ulceracin y la infeccin (fig. 17-5). La ulceracin resulta de una combinacin de neuropata y de una presin extrnseca sobre una prominencia sea. Es con frecuencia la precursora de infecciones y osteomielitis subsiguiente; 70 a 90% ocurre en el tercio anterior del pie, sitio donde se concentran las mayores fuerzas de presin, seguido del taln y con menor frecuencia del tercio medio del pie. No slo se presenta la fuerza vertical del peso corporal; tambin existen presiones producidas por la rotacin de las cabezas de los metatarsianos durante los movimien-

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Fig. 17-5. Pie diabtico.

tos de pronacin y supinacin. La piel permanece fija sobre el piso, mientras las cabezas de los metatarsianos rotan sobre ella. Las fuerzas de presin son ms grandes debajo de la cabeza del primer metatarsiano, sitio de la localizacin ms frecuente de lceras neuropticas. La neuropata motora que afecta el nervio peroneo comn y el dao nervioso difuso perifrico condicionan un desequilibrio musculotendinoso con la presencia de alteraciones mecnicas, como el pie pndulo, con cada del arco anterior por el descenso de las cabezas de los metatarsianos y la presencia de dedos en gatillo o cuello de cisne. Estas alteraciones favorecen la presencia de callosidades por friccin en el dorso de las articulaciones interfalngicas y a nivel del arco anterior. Las infecciones en los pies son una de las causas ms frecuentes de hospitalizacin en el paciente diabtico. Los factores que favorecen la presencia y dificultan el manejo de los procesos infecciosos en los pacientes diabticos son,

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entre otros, control deficiente de la glucemia; alteraciones sensoriales que impiden detectar las presiones anormales que producen procesos inflamatorios, los cuales en condiciones normales produciran dolor; alteraciones en el sistema autnomo que disminuyen la flexibilidad de la piel plantar y su humedad, lo que favorece la aparicin de fisuras, cuya cicatrizacin se retrasa por las alteraciones en la produccin de colgena por los fibroblastos dependientes de insulina; la neuropata motora que ocasiona alteraciones mecnicas con aparicin de puntos anormales de presin y formacin de callos que fcilmente se ulceran; y alteraciones en el funcionamiento eficiente de los leucocitos y de ciertas interleucinas dependientes de insulina, aunadas a la imposibilidad de los leucocitos, los nutrientes y el oxgeno de llegar en forma fcil a los tejidos daados por la macroangiopata y microangiopata. Las infecciones en el pie diabtico suelen ser multibacterianas y el aislamiento de los microorganismos causales es importante. Los cultivos profundos tienen mayor seguridad y deben procesarse para aerobios y anaerobios. Los microorganismos grampositivos ms encontrados son Staphylococcus aureus, seguido por estreptococo, enterococo y Staphylococcus epidermidis. Los gramnegativos ms frecuentes son Proteus mirabis y Pseudomonas. Los anaerobios se cultivan en una tercera parte de los pacientes. Los signos de toxicidad sistmica, como fiebre, taquicardia o descompensacin de la glucemia, son poco frecuentes. La presencia de signos y sntomas sistmicos puede indicar la existencia de septicemia y riesgo de muerte.
Tratamiento

Se puede realizar en forma externa si la lcera es superficial, es decir, menor de 2 cm, con celulitis mnima e isquemia no significativa y si el paciente no presenta sntomas o signos de compromiso sistmico. Debido a la neuropata, la inspeccin puede efectuarse con poca anestesia. La gravedad de la destruccin de los tejidos y de la septicemia puede pasar desapercibida a la simple inspeccin, por lo que es obligatorio desbridar todo el tejido necrtico para poder determinar el grado de destruccin de los tejidos profundos y la posible afeccin de estructuras tendinosas, seas o articulares. Se debe tomar un cultivo, de preferencia de las partes profundas, e iniciar la administracin de antibiticos. Las curaciones, una o dos veces al da, deben efectuarse con solucin salina o soluciones antispticas diluidas; no es recomendable efectuar pediluvios, ya que pueden irritar o macerar los tejidos y diseminar la infeccin. Se ha de intentar un control adecuado de la glucemia. La medida ms importante e indispensable es poner en reposo el sitio daado; todo esfuerzo resulta intil si estas lceras no se liberan de cualquier tipo de presin. La neuropata incluye prdida de la sensibilidad y de la propiocepcin; por lo tanto, permitir una presin parcial puede resultar en realidad en una descarga importante de peso sobre el sitio mencionado sin que el paciente sea consciente de ello. Se debe efectuar una valoracin integral de la circulacin en el pie afectado. Si no hay una mejora significativa en 24 a 48 h, es recomendable valorar el tratamiento intrahospitalario.

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Entre los indicadores de tratamiento intrahospitalario se incluyen la presencia de lceras grandes y profundas, con reas de celulitis mayores a 2 cm, afeccin de estructuras profundas, gangrena o isquemia importante, as como la presencia de un estado de inmunodeficiencia o un paciente poco cooperador. En forma inmediata se deber proceder a la inspeccin, desbridacin y drenaje del rea afectada, para luego realizar cultivos y administrar antimicrobianos, junto con el control de la glucosa y la implementacin de medidas generales. Aunque la estabilizacin mdica es importante, no debe retrasar una intervencin quirrgica urgente. Se deben efectuar estudios radiogrficos e incluso de medicina nuclear o resonancia magntica para determinar el grado de afeccin sea o articular. Las lceras profundas con celulitis muy extensa, linfangitis, necrosis hstica extensa o gangrena representan una urgencia quirrgica y su desbridacin debe efectuarse en el quirfano. Los pacientes con signos y sntomas de toxicidad sistmica no mejoran hasta que se efecta una desbridacin adecuada y se colocan drenes. El control de la glucemia es un excelente indicador de que la desbridacin fue adecuada. La localizacin de la lcera, la extensin de la infeccin, la respuesta a los antimicrobianos y el estado del sistema vascular determinan el resultado final. Una vez que el proceso infeccioso ha sido controlado, est indicado aplicar un enyesado de cobertura total, con cambios semanales, hasta que la lcera cicatrice por completo; posteriormente se prescribe un zapato ortopdico adecuado para un pie neuroptico. La valoracin de la isquemia es el siguiente paso, pues un manejo inadecuado incrementa el riesgo de amputacin. Un rea de celulitis con buen flujo sanguneo permite la llegada de antimicrobianos y puede evitar la intervencin quirrgica. Las reas pobremente vascularizadas no pueden ser perfundidas debidamente por los antimicrobianos y requieren la desbridacin de tejidos hasta donde exista tejido viable; cuando existe una insuficiencia vascular distal difusa, fuera de todo procedimiento de revascularizacin, se impone efectuar una amputacin oportuna. Una vez que se han obtenido los cultivos, hay que revalorar el esquema inicial. Durante este intervalo deben usarse antimicrobianos de amplio espectro. Medidas preventivas Consisten sobre todo en la valoracin integral del pie en forma peridica con canalizacin oportuna. Muchas de las complicaciones dependen de una valoracin inadecuada y de una ausencia de medidas preventivas. Es necesario establecer un programa educativo que lleve al paciente al autocuidado de sus pies y que incluya la revisin diaria para detectar procesos infecciosos o alteraciones mecnicas, evitar la marcha descalzo, uso de calzado adecuado con superficies interiores regulares (las alteraciones en su superficie interior favorecen traumatismos), aseo y lubricacin adecuada, corte cuidadoso de uas en forma recta y evitar el uso de callicidas o parches en los callos. El paciente diabtico con problemas en los pies debe ser valorado de cada uno de los sistemas afectados por un equipo multidisciplinario. En las instituciones donde se han establecido clnicas para valoracin y tratamiento del pie diabtico se han abatido en forma considerable los casos que terminan en amputacin, as como los das de hospitalizacin y los costos del tratamiento.

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Retinopata diabtica

Ma. Elena Gonzlez Villalpando Clicerio Gonzlez Villalpando

INTRODUCCIN La diabetes mellitus es un grave problema de salud pblica en el mundo. En Estados Unidos se calcula que 12 a 15 millones de individuos son diabticos y que la mitad de stos no ha sido diagnosticada; adems, la incidencia comunicada es de 600 000 casos por ao. La Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas en Mxico identifica a la diabetes mellitus como un problema de alta prioridad. La prevalencia general para la poblacin de 20 a 69 aos es de 6.7%, considerando exclusivamente a la diabetes mellitus no dependiente de insulina, ya que representa el 90% de los casos. En la poblacin de bajos recursos de la ciudad de Mxico entre los 35 y 64 aos de edad, la prevalencia de diabetes mellitus es de 12 a 14%. La diabetes mellitus es causa importante de morbilidad por complicaciones multisistmicas, como insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular y en especial retinopata diabtica (RD). La RD es una de las principales causas de ceguera previsible en la poblacin econmicamente activa. El riesgo de ceguera en los diabticos es 25 veces superior al del resto de la poblacin. Se ha demostrado que el diagnstico y el tratamiento oportunos de la RD reducen el riesgo de prdida de la visin en un 50%. Determinar cules son los casos que requieren tratamiento, principalmente en poblacin de alto riesgo, es una prioridad de salud pblica. Para valorar la magnitud del problema y planear una estrategia ptima se han realizado importantes estudios epidemiolgicos en la poblacin abierta. En estos estudios se document la RD mediante fotografa de fondo de ojo y se utilizaron los criterios diagnsticos internacionalmente aceptados. Este aspecto es importante, ya que se ha informado que entre los especialistas pueden presentarse discrepancias en cuanto a los criterios diagnsticos y teraputicos de retinopata diabtica. En este captulo se analizan de manera sencilla y til para el mdico de primer contacto algunos conceptos referentes a la epidemiologa, los factores de riesgo, la patognesis, el diagnstico y el tratamiento oportuno de la RD, as como los criterios clnicos de referencia al especialista. 309

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FACTORES DE RIESGO Tiempo de evolucin El factor que ms claramente se relaciona con prevalencia, incidencia y gravedad de la RD es el tiempo de evolucin de la diabetes mellitus. Esta informacin ha sido confirmada en varios estudios. Un estudio clsico es el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), que ha sido de gran ayuda para establecer las bases que valoran la magnitud de este gran problema de salud pblica. La prevalencia de cualquier grado de retinopata diabtica vari de 17 a 97.5% en pacientes diagnosticados antes de los 30 aos y con diabetes de menos de cinco y ms de 15 aos de evolucin, respectivamente. La RD proliferativa vari en este grupo de 1.2% en pacientes con diabetes de menos de 10 aos de evolucin a 67% en pacientes con ms de 35 aos de evolucin. En los diabticos diagnosticados despus de los 30 aos y que no se aplicaban insulina, la prevalencia de cualquier grado de RD vari de 23% en pacientes con menos de dos aos a 57% en aquellos con ms de 15 aos de evolucin. En los que s se aplicaban insulina vari de 30 a 84% en los que tenan diabetes de duracin similar a la de los dos grupos previamente referidos. La prevalencia de RD proliferativa en los diabticos que no se aplicaban insulina fue de 3% en personas con diabetes mellitus de menos de dos aos y de 4% en aquellos con ms de 15 aos de evolucin. En los que s se aplicaban insulina fue de 4 y 20% con tiempos de evolucin similares. Los estudios de incidencia de RD son sumamente difciles de realizar, ya que precisan de un largo tiempo de observacin. El WESDR tiene un tiempo de seguimiento de 10 aos. En este lapso se sabe que la incidencia de cualquier grado de RD es de 89% en los diabticos diagnosticados antes de los 30 aos de edad; en los diagnosticados despus de los 30 aos es de 79% en los que estaban bajo insulinoterapia y de 67% en los que no eran tratados con insulina. La progresin a retinopata diabtica proliferativa fue mayor en el grupo de pacientes diagnosticados antes de los 30 aos (30%), intermedia en el grupo de pacientes diagnosticados despus de los 30 aos con uso de insulina (24%) y menor en los que no usaban insulina (10%). El edema macular es una de las formas clnicas graves de retinopata diabtica y causa una importante prdida de la visin por afeccin de la retina central. El diagnstico de edema macular es difcil, ya que se requiere de una exploracin minuciosa, con magnificacin y estereopsis adecuada. La incidencia de edema macular a 10 aos en el WESDR es de 20.1% en el grupo de diabticos diagnosticados antes de los 30 aos, de 25.4% en el grupo de los diagnosticados despus de los 30 aos que se aplicaban insulina y de 13.5% en los que no se aplicaban insulina. En este estudio se concluy que la prevalencia, incidencia y la gravedad de la retinopata diabtica se vinculan con el mayor tiempo de evolucin de la diabetes mellitus y el mayor descontrol metablico. Factores demogrficos La retinopata diabtica puede observarse con mayor frecuencia en ciertos grupos tnicos, lo que sugiere que existe un riesgo de aparicin relacionado con

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factores genticos. Algunos estudios informan que la frecuencia de cualquier grado de retinopata diabtica, as como de edema macular, es mayor en la raza negra en comparacin con la raza blanca; sin embargo, en contraste con esta informacin, en otro estudio se observ que la progresin de la retinopata diabtica es menor en los negros. Otro caso es el de los estadounidenses de origen mexicano residentes en San Antonio, Texas, en quienes se ha encontrado una frecuencia dos veces mayor de retinopata diabtica en comparacin con los blancos no hispnicos residentes del mismo lugar. Tales hallazgos pusieron a esta poblacin dentro de la categora de doble riesgo, ya que se sabe que tiene mayor frecuencia de diabetes mellitus, adems de que estos enfermos tienen complicaciones microvasculares con ms frecuencia. Por otro lado, un estudio similar realizado en el Valle de San Luis no encontr diferencias entre los blancos no hispnicos y los de origen hispnico. Los mexicanos que residen en la ciudad de Mxico tienen una frecuencia de retinopata diabtica de cualquier grado de 48.6%, que en el 31.9% adopta formas clnicas graves que amenazan la visin. Otros estudios realizados en la poblacin mexicana concuerdan con una prevalencia similar de retinopata diabtica. Cuando se compar la poblacin de diabticos de bajos recursos de la ciudad de Mxico con la de estadounidenses de origen mexicano radicados en la ciudad de San Antonio, Texas, se demostr que la prevalencia de cualquier grado de RD es al menos similar para las dos poblaciones; sin embargo, no hay duda de que el riesgo de RD moderada a grave es mayor para los diabticos de la ciudad de Mxico. De estos resultados se puede inferir que los diabticos mexicanos tambin tienen mayor riesgo de desarrollar RD moderada a grave en comparacin con la poblacin blanca no hispnica. Es posible que las prevalencias observadas sean resultado de una susceptibilidad gentica catalizada por un estado crnico de control metablico deficiente. Factores genticos La relacin entre los factores genticos y la prevalencia e incidencia de la retinopata diabtica no ha sido consistente. Los estudios clnicos informan una asociacin positiva entre la gravedad de la retinopata y la presencia de antgenos HLA-B8, HLA-B15 o HLA-DR 4 en pacientes con diabetes tipo 1. En un estudio de casos y controles de la Clnica Joslin, los pacientes diabticos tipo 1 con DR 3/0,4/0 y X/X tenan ms RD proliferativa que los pacientes con 3/X, 4/X o 3/4. Sin embargo, otros autores no relacionan los antgenos del locus BF localizado en el cromosoma 6 con la retinopata diabtica proliferativa. En un grupo de pacientes diabticos tipo 1 del WESDR, despus de ajustar otros factores asociados con retinopata diabtica proliferativa, la presencia de DR 4 y ausencia de DR 3 se asocia con un aumento de 5.4 veces el riesgo de presentar RD proliferativa en comparacin con la ausencia tanto de DR4 como de DR3. No se presentaron asociaciones estadsticamente significativas con otros factores genticos. Sin embargo, en el estudio del seguimiento a 10 aos del WESDR, la presencia de DR4 parece tener un efecto protector estadsticamente significativo para RD proliferativa. Esto se puede explicar en parte por la mortalidad ms alta (7.6%) en pacientes con DR4+, en comparacin con DR4(4.7%). Sin embargo, el efecto protector se encontr en pacientes con tiempos

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de evolucin de diabetes ms cortos, por lo que la mortalidad no explica completamente estas asociaciones. Las razones especficas para relacionar los antgenos HLA-DR con el riesgo de desarrollar retinopata diabtica ms grave no son muy aparentes. El estudio de los factores genticos especficos asociados con los factores patognicos de retinopata diabtica podra aportar mayor conocimiento sobre las posibles relaciones causales. Quizs en el futuro se puedan encontrar relaciones ms slidas que permitan dilucidar el papel de los factores genticos en esta patologa. Control metablico Desde hace mucho tiempo existe la sospecha de que el descontrol metablico juega un papel causal en la aparicin de la retinopata diabtica. La posibilidad de medir el control metablico con hemoglobina glucosilada y su relacin con la presencia de retinopata diabtica fundament una serie de estudios retrospectivos, los cuales marcaron la pauta para planear ensayos clnicos controlados y poder comparar la eficacia de un tratamiento estndar con uno intensivo para controlar el desarrollo o progresin de la retinopata diabtica. Uno de los ms importantes de estos estudios es el Diabetes Control and Complication Trial (DCCT). En l se investig el efecto de la hiperglucemia en diabticos tipo 1, as como la incidencia de retinopata, nefropata y neuropata. Se estudiaron un total de 1 441 pacientes que no tenan retinopata inicialmente (cohorte de prevencin primaria) o que presentaban retinopata no proliferativa leve a moderada (cohorte de progresin secundaria). Se manejaron con tratamiento convencional (una a dos inyecciones de insulina) o con tratamiento intensivo (tres o ms inyecciones diarias o infusin subcutnea continua). En la cohorte de prevencin primaria la incidencia acumulada de retinopata en los primeros 36 meses fue muy similar en los dos grupos. Despus de este tiempo se present una disminucin persistente en el grupo de tratamiento intensivo. El tratamiento intensivo redujo el riesgo promedio de retinopata en 76% (intervalos de confianza de 95%). En la cohorte de intervencin secundaria se present una mayor incidencia de progresin durante el primer ao; sin embargo, para el mes 36, el tratamiento intensivo redujo el riesgo en 54% (intervalos de confianza de 95%). El efecto protector del control metablico tambin se ha confirmado en la diabetes tipo 2. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) es un estudio clnico controlado con pacientes diabticos tipo 2, el cual demostr que el tratamiento intensivo de la diabetes reduce en 25% el riesgo de complicaciones microvasculares. El anlisis epidemiolgico en este estudio demostr una relacin continua; por cada punto porcentual de disminucin de hemoglobina glucosilada disminua en 35% el riesgo de complicaciones microvasculares. Los resultados del DCCT y del UKPDS mostraron que el tratamiento intensivo no previene la retinopata completamente, pero s disminuye el riesgo de desarrollo y progresin de la retinopata, lo que clnicamente se traduce en la preservacin de visin y la disminucin de la necesidad de tratamiento con fotocoagulacin. En la actualidad se acepta que los estndares de calidad en la atencin del paciente diabtico incluyen un alto nivel de observacin del grado de control metablico.

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En la poblacin mexicana urbana de nivel socioeconmico bajo se encontr que los diabticos tipo 2 con buen control metablico presentaron menos retinopata diabtica (p < 0.03). Por desgracia, la mayor parte de la poblacin estudiada (48 al 69%) tena mal control metablico. Con base en estos estudios es evidente que se requieren nuevas estrategias teraputicas en el manejo de la diabetes para reducir las complicaciones crnicas secundarias. Hipertensin La relacin causal entre la hipertensin y la progresin de la retinopata diabtica an no est bien esclarecida. Algunos estudios transversales informan un vnculo positivo entre la prevalencia y la gravedad de la retinopata diabtica y la hipertensin diastlica y sistlica en diabticos diagnosticados antes y despus de los 30 aos de edad, respectivamente; no obstante, esta asociacin no fue consistente en estudios longitudinales. En el WESDR, en la fase de seguimiento a 10 aos, se observ una relacin significativa entre la incidencia de retinopata diabtica y la presin sistlica, pero slo en los diabticos tipo 1; esta relacin no se observ cuando se analiz la progresin de la retinopata diabtica. Tampoco se present ningn tipo de relacin entre hipertensin e incidencia o progresin de retinopata diabtica en diabticos tipo 2. El UKPDS tambin investig la influencia del control estricto de la presin arterial. Un total de 1 142 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 se manejaron en forma aleatoria con un control estricto (< 150/85) y uno menos estricto (< 180/105). Para el control de la presin arterial se us un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador beta. El seguimiento fue de 8.4 aos. Los pacientes con control estricto de la presin arterial presentaron una reduccin de 34% en la progresin de retinopata y una reduccin de 47% en el riesgo de deterioro de la visin. Estos resultados fueron consecuencia bsicamente de la disminucin en la incidencia de edema macular. Lpidos Algunos estudios realizados en la poblacin abierta han demostrado que el colesterol total es un factor relacionado con la presencia y gravedad de exudados duros en la retina de pacientes diabticos. A su vez, la gravedad de los exudados duros se ha identificado como un factor de riesgo significativo para edema macular y disminucin importante de la visin (p < 0.002). Estos resultados sugieren que un buen control de los lpidos en sangre puede reducir el riesgo de formacin de exudados duros y la disminucin de la agudeza visual dependiente de edema macular en pacientes con retinopata diabtica.
Proteinuria

La microalbuminuria es la excrecin urinaria de pequeas cantidades de albmina (0.03 a 0.29 g/L) y se relaciona con un riesgo aumentado de neuropata y complicaciones cardiovasculares en pacientes diabticos. Algunos estudios informan que la microalbuminuria es un marcador vinculado significativamente

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con la presencia de cualquier nivel de RD, y que los diabticos diagnosticados antes de los 30 aos de edad con microalbuminuria tienen tres veces ms riesgo de presentar RD proliferativa. Otros informes no han sido consistentes, quiz por diferencias metodolgicas. Se requieren investigaciones longitudinales para determinar una relacin temporal entre microalbuminuria y retinopata diabtica. En WESDR se observ que los pacientes bajo insulinoterapia y con proteinuria (concentracin de 0.30 g/L o ms) tenan cuatro veces ms RD proliferativa que los que no presentaban proteinuria. Sin embargo, en la fase de seguimiento a cuatro aos y controlando otras variables, solamente los pacientes con diabetes diagnosticada antes de los 30 aos de edad y proteinuria tenan ms riesgo de desarrollar RD proliferativa.
Tabaquismo

El tabaquismo es una causa importante de mortalidad y morbilidad evitable en el mundo. Existe controversia respecto a la relacin entre el tabaquismo y la retinopata diabtica. Se ha informado que el tabaco aumenta los niveles de carboxihemoglobina, disminuye la capacidad del transporte de oxgeno y favorece la hipoxia retiniana. El tabaco no inicia las alteraciones vasculares, pero puede tener una influencia negativa una vez iniciada la retinopata diabtica. Aunque la informacin disponible seala al tabaquismo como promotor de la aparicin y progresin de la RD, otros autores no confirman esta asociacin. Clnicamente es ms recomendable fomentar el abandono del tabaquismo, ya que sin duda es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria y cncer.
Embarazo

Algunos informes indican que el embarazo se relaciona con la progresin de la retinopata diabtica y otros afirman que no tiene relacin. Klein et al. realizaron un estudio de casos y controles, comparando mujeres de edad y duracin de diabetes mellitus similar, embarazadas y no embarazadas. Los resultados se ajustaron para diferentes factores de riesgo y se demostr que el embarazo se vincula en forma significativa con la progresin de la retinopata diabtica (OR 2.3 p < 0.005). Por estas razones debe recomendarse la revisin oftalmolgica completa antes de la concepcin, y es necesario realizar valoraciones cada tres meses durante la gestacin.
PATOGNESIS

El desarrollo y la evolucin de la retinopata diabtica probablemente sean secundarios a una compleja interaccin de varios factores, que pueden agruparse en bioqumicos, hematolgicos, fisiolgicos, endocrinolgicos y anatmicos. Se mencionan a continuacin slo algunos de los ms importantes. Dentro de los cambios bioqumicos, la va del sorbitol ha sido una de las ms estudiadas, implicndola como causal de las lesiones iniciales de la retino-

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pata diabtica. La reductasa de aldosa es una enzima que convierte a los azcares presentes en concentraciones elevadas en sus respectivos alcoholes. As, la glucosa se convierte en sorbitol (despus ste se transforma en fructosa por medio de deshidrogenasa de sorbitol) y la galactosa se convierte en dulcitol. La concentracin intracelular de sorbitol, dulcitol y fructosa se eleva y por ello tambin aumenta la presin osmtica, favoreciendo la difusin del agua al interior de la clula y el desequilibrio electroltico. La reductasa de aldosa se encuentra en concentraciones elevadas en las clulas epiteliales del cristalino y los pericitos retinianos. Algunos investigadores sugieren que el dao en la retinopata diabtica es mediado por la reductasa de aldosa y los estudios experimentales informan que los inhibidores de esta enzima evitan la formacin de cataratas, el engrosamiento de la membrana basal y la prdida de pericitos. A pesar de todos estos beneficios, las pruebas clnicas controladas en humanos que se han realizado hasta ahora no han demostrado una reduccin en la incidencia de la retinopata diabtica con el uso de inhibidores de la reductasa de aldosa. Los cambios hematolgicos en pacientes diabticos afectan a los elementos que forman la sangre, sobre todo los eritrocitos y las plaquetas. Existe un aumento de la agregacin de los eritrocitos que parece condicionado por el nivel de control metablico y por los elevados niveles de protenas plasmticas. El eritrocito adems pierde su capacidad de deformacin fisiolgica para pasar a travs de los capilares retinianos. Los eritrocitos rgidos daan las clulas en-doteliales y alteran y obstruyen el flujo sanguneo. La capacidad de deformacin del eritrocito disminuye en relacin con el grado de retinopata y est disminuida en pacientes con retinopata diabtica proliferativa. Se ha informado que existe adhesin y agregacin plaquetaria anormal en los pacientes diabticos, lo cual causa oclusiones capilares focales e isquemia retiniana, que a su vez contribuyen al desarrollo de la retinopata diabtica. Los vasos retinianos, incluidos los capilares, normalmente son impermeables a las molculas grandes. En contraste, la pared de los vasos retinianos en los pacientes diabticos sufre los efectos de una circulacin alterada. El coeficiente de rozamiento es superior al normal e interacciona con la clula endotelial, que ya presenta algunas alteraciones bioqumicas y la sigue lesionando hasta hacerla desaparecer. Este cambio estructural aumenta la permeabilidad de los vasos, sobre todo en el mbito capilar, provocando la salida de plasma, protenas, carbohidratos y lpidos. Dentro de los cambios anatmicos, el engrosamiento de la membrana basal microvascular es un hecho ampliamente observado en los pacientes diabticos. La membrana basal se engruesa y posteriormente presenta vacuolizacin y depsitos de colgeno fibrilar. Se ha mencionado la va del sorbitol, la sntesis de glicoprotenas y la glucacin del colgeno como mecanismos que podran influir en este proceso. Los pericitos se sitan en el espesor de la membrana basal del capilar y rodean en parte o en su totalidad a las clulas endoteliales. En la retina normal existe aproximadamente el mismo nmero de clulas endoteliales y pericitos. Algunos autores consideran la prdida selectiva de pericitos en los capilares de la retina como un hallazgo histolgico patognomnico de retinopata diabtica. Se desconoce el mecanismo que explica la prdida selectiva de pericitos, aunque se ha relacionado con la va del sorbitol.

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Los microaneurismas son anormalidades vasculares caractersticas pero no patognomnicas de la retinopata diabtica; son la manifestacin clnica que puede detectarse en forma ms temprana y su desarrollo se asocia con reas de oclusin capilar. El mecanismo de formacin de microaneurismas no se ha determinado, pero se piensa que la prdida de pericitos debilita la pared capilar. Las dilataciones capilares se desarrollan en sitios de prdida de pericitos, con desaparicin de las uniones endoteliales y dao a la barrera hematorretiniana. Las dilataciones pueden ser saculares o fusiformes y generalmente miden de 20 a 100 mieras. Los microaneurismas inicialmente aumentan de tamao, despus disminuyen por engrasamiento de la pared vascular y finalmente se ocluyen. Pueden sangrar (en tal caso causan hemorragias retinianas) o filtrar lipoprotenas que se acumulan en la capa plexiforme (lo cual da lugar a exudados duros que adoptan diferentes formas). Si la mcula se compromete, la visin central queda amenazada. En 1954, Michaelson fue el primero en proponer que la retina hipxica produca un factor vasoproliferativo que se difunde por va sangunea induciendo neovascularizacin. Algunos estudios de laboratorio han encontrado sustancias que inducen neovascularizacin. Las molculas angiognicas ms importantes son los polipptidos; algunas que se conocen en la actualidad son factor de crecimiento de fibroblastos a y b, factor de crecimiento del endotelio vascular y factor transformador del crecimiento. Se ha demostrado por mtodos inmunocitoqumicos que algunas clulas de la retina son capaces de sintetizar los factores de crecimiento de fibroblastos a y b. Se han encontrado niveles elevados de factor de crecimiento de fibroblastos b en muestras de vitreo de pacientes con RD proliferativa activas, mientras que los niveles estaban disminuidos en RD ya regresiva. El factor de crecimiento del endotelio vascular aumenta de forma importante en respuesta a la hipoxia (in vivo) y a la isquemia (in vitro). Los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular aumentan en el vitreo de ojos con neovascularizacin retiniana secundaria a retinopata diabtica proliferativa. Se ha observado sinergismo entre el factor de crecimiento de fibroblastos y del endotelio vascular. El factor transformador de crecimiento es producido por los pericitos y por las clulas musculares lisas; se activa por la interaccin con las clulas del endotelio vascular. Recientemente, el factor transformador del crecimiento demostr participar en la fibrosis en casos de vitreo de retinopata proliferativa. La concentracin de dicho factor es tres veces mayor en casos de vitreo de retinopata proliferativa moderada a grave en comparacin con los casos que no la tienen. CLASIFICACIN Se han propuesto varias clasificaciones para reflejar la evolucin natural de la retinopata diabtica. La clasificacin ms completa y detallada es la que se utiliza en los ensayos clnicos controlados, que valora 21 lesiones diferentes en estereofotografas a color de siete campos estandarizados de fondo de ojo. Esta clasificacin tiene una alta sensibilidad y especificidad y es reproducible, pero

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Fig. 18-1. Fondo de ojo normal.

requiere de mucho tiempo y es costosa. En la prctica es conveniente utilizar una clasificacin modificada basada en la anterior: Ausencia de retinopata diabtica (fig. 18-1) Retinopata diabtica no proliferativa Leve Moderada Grave Retinopata diabtica proliferativa Con caractersticas de alto riesgo Sin caractersticas de alto riesgo Edema macular
RETINOPATA DIABTICA NO PROLIFERATIVA Leve a moderada

El primer estadio es la retinopata diabtica no proliferativa, en el que predominan las alteraciones de la permeabilidad vascular. La retinopata diabtica no proliferativa leve a moderada se manifiesta por microaneurismas, exudados duros y hemorragias intrarretinianas (fig. 18-2).

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Fig. 18-2. Retinopata diabtica no proliferativa leve a moderada. Se aprecian microaneurismas, hemorragias retinianas y exudados duros.

Un microaneurisma es una lesin rojiza redondeada de menos de 125 um (aproximadamente un espesor de vena sobre la papila) y de mrgenes precisos. Una hemorragia intrarretiniana es cualquier lesin rojiza redondeada de 125 um o ms en su dimetro mayor; puede ser redondeada, en flama con mrgenes irregulares y de densidad desigual o presentar ambas caractersticas. Los exudados duros son depsitos de lpidos blanquecinos o blanco-amarillentos de tyordes muy precisos. Pueden estar dispuestos individualmente, como parches confluentes, o en anillo, rodeando zonas de edema retiniano o grupos de microaneurismas. Cada una de estas anormalidades pueden presentarse aisladamente o en combinacin. Estos cambios son asintomticos, a menos que incluyan a la mcula y en ese caso se presenta disminucin importante de la visin.
Grave

La retinopata diabtica no proliferativa grave se manifiesta por exudados blandos, arrosariamientos venosos y anormalidades microvasculares intrarretinianas. Los exudados blandos o algodonosos son reas de oclusin capilar e isquemia consecuente o infarto de la capa de fibras nerviosas de la retina. Se observan como reas blanquecinas, amarillentas o grisceas de bordes poco precisos, superficiales y que muestran estriaciones paralelas a la capa de fibras nerviosas (fig. 18-3).

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Fig. 18-3. Retinopata diabtica no proliferativa grave. Se observan microaneurismas, hemorragias retinianas, exudados duros, exudados blandos y arrosariamientos venosos.

Los arrosariamientos venosos son aumentos localizados del calibre venoso. Otras alteraciones venosas incluyen asas venosas, reduplicaciones en un segmento, envainamientos y estrechamientos focales. Las anormalidades microvasculares intrarretinianas son cambios patolgicos a nivel capilar. Los capilares se observan tortuosos y telangiectsicos, con calibres que varan de apenas visibles hasta 30 um y se localizan en reas de la retina con perfusin alterada. Cuando se observan estas anormalidades existe 50% de riesgo de desarrollar proliferacin en un ao.
RETINOPATA DIABTICA PROLIFERATIVA

En el segundo estadio, llamado retinopata diabtica proliferativa, la isquemia retiniana progresiva promueve la formacin de nuevos vasos frgiles que pueden sangrar. Oftalmoscpicamente se observa que la neovascularizacin se localiza a nivel de la papila (fig. 18-4) o en el plano retiniano (fig. 18-5). La gravedad de la neovascularizacin est determinada por la extensin de la misma. Los neovasos crecen enfrente de la retina o hacia la superficie posterior del vitreo y se relacionan con amplias reas retinianas sin perfusin. La proliferacin fibrosa puede localizarse en cualquier parte de la retina y crece con frecuencia sobre la papila y las arcadas vasculares, donde forma desde finas lminas hasta extensas condensaciones de tejido.

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I I

Fig. 18-4. Retinopata diabtica proiiferativa. Neovascuiarizacion papilar.

Fig. 18-5. Retinopata diabtica proiiferativa. Muestra neovascuiarizacion en el plano retiniano en la porcin inferior y algunas anormalidades microvascuiares intrarretinianas del lado izquierdo de la fotografa.

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La contraccin del vitreo y de las proliferaciones fibrosas origina hemorragias al traccionar los frgiles neovasos. La sangre puede quedar atrapada entre el vitreo y la retina (hemorragia prerretiniana) (fig. 18-6) o bien diseminarse en la cavidad vitrea (fig. 18-7). En ocasiones, las hemorragias vitreas se reabsorben con rapidez, pero si son densas, el proceso puede ser lento o pueden llegar a no reabsorberse nunca. Las tracciones ejercidas sobre la retina por el tejido fibroso o por la contraccin vitrea pueden ocasionar desprendimiento de retina. Este tipo de desprendimientos de retina traccionales pueden ser extramaculares, que son localizados y pueden observarse sin ciruga, o bien maculares, que requieren tratamiento quirrgico (fig. 18-8). La RD proliferativa es leve cuando existen neovasos en la refina que no se consideran de alto riesgo. Las caractersticas de alto riesgo para la prdida de la visin en la retinopata diabtica proliferativa son: Neovasos en el disco ptico que ocupen de un cuarto a un tercio de toda su rea y que pueden acompaarse de hemorragia vitrea o prerretiniana. Hemorragia vitrea o prerretiniana que se asocie con neovascularizacin de menos de un cuarto del rea del disco ptico o con neovascularizacin extrapapilar que ocupe en su extensin medio dimetro papilar o ms.

Fig. 18-6. Retinopata diabtica proliferativa. Se observa una hemorragia prerretiniana muy extensa que no permite ver la neovascularizacin de la que se origin.

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Fig. 18-7. Retinopata diabtica proliferativa. Se aprecia una hemorragia vitrea del lado derecho, una hemorragia prerretiniana del lado izquierdo y una proliferacin fibrosa en la porcin central.

Fig. 18-8. Retinopata diabtica proliferativa con proliferacin fibrosa que ha dado origen a un desprendimiento traccional de la retina.

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EDEMA MACULAR La mcula es la porcin central de la retina, donde radica la visin fina. El edema macular es la manifestacin clnica de la microangiopata diabtica en esta rea de la retina. El edema macular diabtico es una de las formas graves de la retinopata diabtica que amenazan la visin central, por lo que es muy importante clasificarla en forma adecuada y poder ofrecer tratamiento en los casos que as lo ameriten. El edema macular puede ir acompaado de diferentes grados de retinopata diabtica en la retina ecuatorial y perifrica. El edema macular clnicamente significativo se define como el engrasamiento retiniano a menos de 500 um del centro que puede o no estar acompaado de exudados duros, o bien una zona de engrasamiento retiniano que abarque ms de un dimetro papilar y que parte de esta zona est a menos de un dimetro papilar del centro de la mcula (fig. 18-9). DIAGNSTICO Al tratar a un paciente diabtico, el mdico de primer contacto tiene la oportunidad de iniciar la prevencin de la ceguera mediante una oftalmoscopia bajo midriasis. La exploracin debe realizarse con dilatacin pupilar, ya que de otra manera el porcentaje de error en la identificacin de la retinopata diabtica es

Fig. 18-9. Edema macular diabtico. Se aprecian mltiples exudados duros en forma de anillo rodeando la zona central de la mcula.

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hasta del 50%. Antes de proceder al examen, se debe interrogar acerca de antecedentes de glaucoma o de episodios de dolor ocular relacionados con visin borrosa y percepcin de halos coloreados alrededor de las luces. Es necesario medir la agudeza visual y valorar la cmara anterior. La valoracin de la profundidad de la cmara anterior es un mtodo sencillo que consiste en iluminar el ojo del lado temporal con una lmpara de bolsillo. Cuando la cmara anterior es de profundidad normal, se observa todo el iris iluminado. Cuando la cmara anterior es estrecha, por estar el iris curvado hacia adelante, la sombra del lado nasal del iris es muy obvia. Una cmara estrecha es un factor de riesgo para desarrollar un glaucoma por cierre angular. No obstante, es importante sealar que el glaucoma por cierre angular es extremadamente raro. Para dilatar la pupila se utiliza tropicamida, un agente anticolinrgico que paraliza el esfnter del iris y termina en midriasis por la accin sin oposicin del dilata-dor de la pupila. Tambin causa parlisis parcial del msculo ciliar (ciclople-ja), por lo que se pierde la capacidad de enfoque cercano. Se aplica una gota en cada ojo, que puede repetirse a los 5 min; el efecto mximo ocurre a los 20 min y dura aproximadamente cuatro horas. La oftalmoscopia directa monocular debe realizarse en un cuarto oscuro y con la correccin apropiada del observador. Se le solicita al paciente que fije la mirada en un punto lejano y se observa primero el reflejo rojizo del fondo aproximadamente a 30 cm de distancia. La catarata, la hemorragia vitrea o el desprendimiento de retina pueden obscurecer o eliminar este reflejo. Se requiere de un examen cuidadoso y detallado para identificar la presencia de retinopa-ta diabtica, el estadio de la enfermedad y la necesidad de fotocoagulacin con lser. Aun cuando la mayor parte de las alteraciones se concentran en el polo posterior, puede existir dificultad para una visualizacin adecuada si no se dilata la pupila. El reconocimiento preciso del edema macular, de la neovascularizacin y de las hemorragias vitreas puede requerir magnificacin o un campo ms amplio, lo que se logra utilizando el biomicroscopio o el oftalmoscopio indirecto. La fotografa del fondo de ojo y la fluorangiografa pueden documentar reas de filtracin, de falta de perfusin y de neovascularizacin. La fluorangiografa adems es til como gua en el tratamiento con lser del edema macular.
TRATAMIENTO

El principal mtodo usado en el tratamiento de la retinopata diabtica es la fotocoagulacin con lser. Es un procedimiento que no requiere hospitalizacin y que se realiza bajo anestsico tpico con un biomicroscopio y un lente de contacto que permite la magnificacin y la estereoscopia del rea a tratar. En el proceso de la fotocoagulacin, la energa del lser es absorbida por las capas pigmentadas de la retina. El consecuente aumento de la temperatura produce desnaturalizacin de las protenas del tejido y de esta manera se destruye la retina isqumica. La hiptesis aceptada en la actualidad es que la retina isqumica elabora un factor angiognico y la ablacin de esta retina por fotocoagulacin elimina dicho factor. Dos importantes estudios multicntricos realizados en Estados Unidos analizan la evolucin de la retinopata diabtica, as como las indicaciones y el valor de la fotocoagulacin con lser.

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El Diabetic Retinopathy Study (DRS) demostr el valor de la fotocoagulacin en la retinopata diabtica proliferativa al reducir el riesgo de disminucin de la visin en 50 por ciento. El Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) demostr el valor de la fotocoagulacin focal para el edema macular clnicamente significativo, puesto que reduce el riesgo de disminucin grave de la visin en un 50% y adems concluye que la panfotocoagulacin retiniana est indicada en la retinopata diabtica proliferativa de alto riesgo y debe indicarse cuando se aproxima a ese estadio. Los resultados de estos ensayos clnicos controlados constituyen la base ms slida para desarrollar las pautas para el diagnstico y tratamiento. Se han comunicado los resultados del anlisis de la rentabilidad en otros pases, el cual revela ahorros sustanciales a los sistemas de salud al aplicar estas medidas. La vitrectoma, un procedimiento quirrgico para remover hemorragias vitreas, tambin puede extirpar el tejido fibroso y as tratar de prevenir el desprendimiento de la retina por traccin. Para realizar este procedimiento se requieren tres vas de entrada. Por un lado se remueve el vitreo, la hemorragia o la fibrosis con un instrumento de corte y succin. Por otro lado se utiliza una va de infusin con solucin salina modificada y finalmente se introduce una fibra ptica para una adecuada visualizacin e iluminacin del fondo de ojo. Por cualquiera de estas vas tambin se puede usar un endolser para fotocoagulacin transoperatoria. Basados en el conocimiento actual de la evolucin de la retinopata diabtica y la eficacia del tratamiento, se establecen lineamientos para las exploraciones oftalmolgicas peridicas: 1. Los pacientes diabticos tipo 1 deben someterse a una valoracin oftalmolgica anual cinco aos despus de iniciada la diabetes. En general no se indica antes de la pubertad. 2. Los pacientes diabticos tipo 2 deben someterse a una revisin oftalmolgica poco despus de recibir el diagnstico y repetirla anualmente. Los hallazgos anormales en cualquiera de las exploraciones determinarn un seguimiento ms frecuente. El mdico de primer contacto, basado en los antecedentes clnicos y los hallazgos oftalmoscpicos deber referir al paciente con el oftalmlogo en las siguientes situaciones, complementarias a las ya mencionadas: A. Referencia inmediata: i) disminucin de la visin aguda y reciente y ii) dolor ocular B. Referencia en el lapso de una semana: i) exudados duros en el polo posterior, especficamente en la mcula (por sospecha de edema macular); ii) retinopata diabtica proliferativa, y iii) hemorragia vitrea o prerretiniana. C. Referencia en el lapso de un mes: cualquier retinopata diabtica menos grave que la mencionada en el punto anterior y que no ha sido valorado por un oftalmlogo en los seis meses previos. Aunque presenten dao retiniano grave por retinopata diabtica, muchos pacientes permanecen asintomticos. Estos pacientes no son referidos a exploraciones oftalmolgicas completas y aquellos que se beneficiaran con la tera-

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putica con lser no la reciben. Ciertamente hay mltiples razones para ello, pero es muy probable que tanto pacientes como mdicos de primer contacto carezcan del conocimiento de la importancia de las revisiones oftalmolgicas peridicas y de los beneficios potenciales del lser en el tratamiento de la retinopata diabtica. Algunas organizaciones consideran necesario planear proyectos educacionales que aseguren una transferencia efectiva de los resultados de la investigacin aplicables a la prctica mdica rutinaria. Uno de los proyectos ms ambiciosos es el de "Eliminacin de la Ceguera Prevenible por Diabetes para el ao 2000" o "Diabetes 2000". El objetivo de este proyecto es dar a conocer los resultados de la investigacin clnica ms reciente a oftalmlogos y mdicos de primer contacto y aumentar la educacin del paciente diabtico y el pblico en general.
CONCLUSIONES

La retinopata diabtica es una de las causas principales de ceguera en la poblacin econmicamente activa. Se ha demostrado que el diagnstico y el tratamiento oportuno reducen el riesgo de prdida de la visin en 50%. La determinacin de los casos que requieren tratamiento, principalmente en la poblacin de alto riesgo, es una prioridad de salud pblica. El manejo del paciente con retinopata diabtica debe ser integral para lograr un control de la enfermedad ocular y sistmica, ya que de esta ltima puede depender la evolucin de la retinopata. La poblacin mexicana, segn seala la evidencia disponible, tiene gran susceptibilidad a la diabetes y se encuentra frecuentemente bajo un control metablico deficiente. Adems, los diabticos de Mxico tienen mayor riesgo de desarrollar RD, particularmente las formas graves. Esta situacin es preocupante, ya que la RD en sus estadios tratables con frecuencia pasa desapercibida, lo que desemboca en la prdida de la visin en estos pacientes. El problema se agrava por las discrepancias entre los especialistas en Mxico al aplicar criterios diagnsticos, teraputicos y de seguimiento aceptados inter-nacionalmente. Para enfrentar este difcil reto se requiere planear estrategias adecuadas. Resulta crtico optimizar recursos e incrementar el nivel de conciencia de los profesionales unificando criterios diagnsticos y teraputicos de acuerdo con estndares internacionales. Tambin es necesario desarrollar, aplicar y valorar los programas educacionales a todos los niveles para una deteccin y tratamiento oportuno de la retinopata diabtica y lograr as la prevencin de la ceguera.
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Nefropata diabtica
Benjamn Vzquez Vega Luz Mara Meza Molina Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus es uno de los padecimientos sistmicos que tiene mayor morbimortalidad tanto a nivel mundial como en Mxico. En 1922, cuando Banting y Best administraron extractos pancreticos a siete pacientes diabticos, stos presentaron mejora de los sntomas. El descubrimiento de la insulina permiti que la supervivencia de los enfermos se prolongara por ms tiempo y con ello hicieron su presentacin las complicaciones vasculares. El rion es uno de los principales rganos comprometidos, en fases tempranas sirve como factor de prediccin para el diagnstico de la diabetes mellitus (glucosuria y poliuria) y en la fase tarda, por el deterioro acumulado, lleva al paciente a la insuficiencia renal crnica. La nefropata diabtica ocurre en 20 a 40% de los pacientes con diabetes y es la causa ms frecuente de enfermedad renal terminal o insuficiencia renal crnica. Gracias a las descripciones de Kimmelstiel y Wilson, en 1936, se empezaron a conocer las lesiones nodulares intercapilares en los glomrulos y se comenz a entender mejor el cuadro clnico de los pacientes con insuficiencia renal. Dolger inform la presentacin de albuminuria e hipertensin arterial en 50% de los diabticos juveniles con retinopata cuando tenan aproximadamente 13 aos de evolucin de la diabetes mellitus. Otros estudios realizados han demostrado la importancia de la asociacin de diabetes mellitus y el deterioro de la funcin renal a largo plazo. El incremento en la morbimortalidad por diabetes mellitus se relaciona con el dao renal en los pacientes, que tambin ocasiona que se incremente hasta dos veces el riesgo de muerte. Cuando se analizan los casos nuevos de enfermedad renal terminal, aproximadamente el 33% de stos corresponde a nefropata diabtica, lo que convierte a este padecimiento en la causa ms comn de enfermedad renal terminal en el mundo occidental.
CLASIFICACIN

Se divide clsicamente en cinco estadios que son: 1) hiperfiltracin y nefromegalia, 2) lesiones tempranas, 3) diabetes incipiente con nefropata (estado de
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microalbuminuria), 4) nefropata clnica (proteinuria y disminucin del filtrado glomerular) y 5) enfermedad renal terminal. Tambin resulta prctico dividirla en fase preclnica y fase clnica.
FASE PRECLNICA

La nefropata diabtica es una enfermedad que, en sus primeras etapas, se desarrolla en forma silenciosa y por ello es que se denomina a este periodo como fase preclnica. Filtracin glomerular A pesar de que en fases tempranas de la enfermedad se puede encontrar un aumento en la filtracin glomerular, sta no se relaciona con manifestaciones clnicas. El aumento de la filtracin glomerular es condicionado por alteraciones en la hemodinmica renal y, en comparacin con sujetos normales, es de entre el 20 y el 50%, generalmente relacionada con el descontrol metablico. Existe tambin un aumento en el tamao renal, fcilmente comprobable por estudios de gabinete (ultrasonido, urografa excretora, etctera). Microalbuminuria Se acepta que la deteccin de proteinuria marca el inicio de la nefropata diabtica, aunque se requiere la realizacin de estudios ms tempranos para determinar la afeccin renal y establecer el pronstico. Por tanto, en los estadios tempranos de la nefropata diabtica se utiliza la determinacin de microalbuminuria como factor de prediccin de dao renal. No obstante, existen ciertas limitaciones que pueden afectar su verdadero valor; por ejemplo, el ejercicio puede inducir su presencia en la orina. Alteraciones de la funcin tubular Las alteraciones en la funcin tubular pueden aumentar la reabsorcin de glucosa y sodio y disminuir la absorcin de fsforo.
FASE CLNICA

Esta fase prcticamente se inicia con la presencia de protenas urinarias. La disminucin de la filtracin glomerular est condicionada por cambios hemodinmicos, en parte por disminucin del flujo plasmtico, sin cambios en la presin onctica sistmica. Adems, existen cambios en el coeficiente de filtracin por su disminucin en reas de superficie de filtracin como consecuencia de la expansin del mesangio. Tambin est presente un aumento del gradiente de presin hidrulica transcapilar que incrementa la presin glomerular y obliga a la adaptacin de la nefrona. Todo esto ocurre cuando predomina el mal control metablico.

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Proteinuria Inicialmente, la proteinuria es inconstante, aunque despus se hace ms evidente y puede alcanzar niveles o rangos nefrticos. Existen varios factores que explican la presencia de la proteinuria. El primero es un defecto en la selectividad del tamao y las alteraciones de la permeabilidad del glomrulo. El defecto ocurre a partir de una poblacin de poros grandes, con poca selectividad, que determina el aumento de la fraccin de filtracin para molculas mayores de 46 A; esto permite el paso de protenas plasmticas grandes a la orina. El trastorno tambin es secundario al desprendimiento de clulas epiteliales y a los defectos consecuentes de la membrana basal. El segundo se refiere a la permeabilidad y la selectividad, que se modifican por una disminucin de las cargas negativas de la pared capilar glomeru-lar y por una reduccin del cido silico y del sulfato de heparano, que son dos de los principales componentes de la barrera. La glucosilacin de las protenas circulantes tambin influye en esas alteraciones del gradiente de presin hidrulica transcapilar. Retinopata Dentro de las complicaciones de la microvasculatura se incluye la retinopata diabtica, pues los pacientes con nefropata diabtica tienen retinopata hasta en un 90% de los casos (vase cap. 18). Hipertensin arterial La hipertensin forma parte del cuadro clnico de la nefropata diabtica y aunque puede ser de leve a moderada en fases iniciales, su comportamiento se altera a largo plazo por la presencia de proteinuria. Se detect hipertensin arterial en forma temprana hasta en un 44% de pacientes con proteinuria persistente. Los antecedentes de hipertensin arterial esencial en familiares de pacientes diabticos son un factor de riesgo para desarrollar hipertensin arterial en forma temprana. Un factor coadyuvante es el mal manejo del sodio, que condiciona la expansin del volumen extracelular o el aumento del volumen plasmtico, lo que se puede explicar por dos factores: 1) el aumento de glucosa intersticial ejerce una fuerza osmtica que atrae lquido intracelular hacia el espacio extracelular, aumentando con ello el volumen plasmtico y condicionando aumento del gasto cardiaco; y 2) el aumento de volumen del lquido extracelular es secundario al aumento en la reabsorcin de sodio en el rion debido al mayor transporte de glucosa y a los niveles elevados de insulina, que pueden serlo ms an si existe resistencia a la insulina. Sndrome nefrtico Este sndrome se puede presentar en 5 a 10% de los pacientes y consiste en hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, proteinuria mayor de 3.5 g/24 h, edema e hipertensin arterial.

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El United Kindom Prospective Study (UKPS) ha demostrado fuertemente que el control de la hipertensin arterial puede disminuir el desarrollo de nefropata. Hematuria La hematuria microscpica con o sin cilindros eritrocitarios es parte del diagnstico de la nefropata diabtica. Su frecuencia vara entre el 12 y el 30%. Puede existir una enfermedad agregada que provoque hematuria, por lo que su presencia requiere de una valoracin cuidadosa. DISMINUCIN DE LA FUNCIN RENAL Los pacientes con diagnstico de nefropata diabtica pueden llegar rpidamente al estadio renal terminal, aunque esto difiere en cada paciente. As, el promedio de disminucin de la filtracin glomerular en pacientes sin tratamiento puede ser de 1 ml/min/mes o de 10 a 15 ml/min/ao. Se han utilizado varios mtodos para establecer la declinacin de la funcin renal, como el clculo de la inversa de la creatinina srica contra el tiempo o el logaritmo de la creatinina srica contra el tiempo. Factores que intervienen en la fisiopatologa No hay duda de que uno de los factores ms importantes en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes es la hiperglucemia. Estudios controlados demuestran que mantener niveles adecuados de glucosa retarda el inicio y disminuye la progresin de las secuelas de la diabetes mellitus. Sin embargo, el deterioro progresivo de la funcin renal no depende nicamente del control de la glucemia, ya que otros factores contribuyen en las manifestaciones de esta compleja patologa que presenta cambios hemodinmicos, metablicos y estructurales. Por ejemplo, las atocinas; los factores de crecimiento; los factores genticos; el xido ntrico; el pptido auricular natriurtico; el pptido quimiotctico del monocito 1 con mediadores del tipo de proteasas y radicales de O2; las alteraciones intrarrenales del sistema renina-angiotensina; y las lipoprotenas de baja densidad glucosiladas. Citocinas y factores de crecimiento Las citocinas y los factores de crecimiento se han implicado como agentes que contribuyen a los cambios estructurales, metablicos y de la hemodinmica renal que se observan en la diabetes mellitus. Algunos de los efectos biolgicos se expresan en los cuadros 19-1 y 19-2; adems, en el cuadro 19-1 se muestran los cambios renales atribuidos a los factores de crecimiento en la diabetes mellitus experimental. Pptido quimiotctico del monocito 1 Al liberar mediadores potentes, como las proteasas, las especies reactivas de oxgeno, las citocinas y los factores de crecimiento, los monocitos/macrfagos

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Seccin Vil-Complicaciones crnicas Cuadro 19-1. Funciones biolgicas de factores de crecimiento que influyen en la nefropata diabtica Efectos hemodinmicos

Aumento del flujo sanguneo renal y filtracin glomerular Disminucin de flujo sanguneo y filtracin glomerular Hipertrofia celular

Factor de crecimiento semejante a la insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Factor de crecimiento transformante (3 Factor de crecimiento tipo I semejante a la insulina Factor de necrosis tumoral a Factor de crecimiento transformante p Factor de crecimiento transformante p Factor de crecimiento semejante a la insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas Factor de crecimiento de fibroblastos Factor de crecimiento derivado de plaquetas Factor de necrosis tumoral a Factor de crecimiento semejante a la insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Apoptosis

Membrana basal y expansin de matriz

Hipercelularidad Inhibicin o potencializacin de los receptores de insulina Modulacin de transportadores de glucosa /enzima que intervienen en el metabolismo

participan en la patognesis de la enfermedad glomerular. Se ha comunicado que la infiltracin del glomrulo por macrfagos se relaciona con acumulacin de la matriz extracelular y con el desarrollo de esclerosis. El pptido quimotctico del monocito 1 se expresa en la mayor parte de las clulas, incluyendo las clulas mesangiales, y existe evidencia de su papel potenciador en la infiltracin de monocitos en la nefropata diabtica.

Cuadro 19-2. Factores que alteran la expresin de factores de crecimiento en la diabetes Deficiencia de insulina/resistencia a la insulina Hiperglucemia/productosglucosilados Activacin de la cinasa de protena C Alteraciones hemodinmicas Hormonas vasoactivas Ingesta protenica Lipoprotenas y lipoprotenas oxidadas Activacin plaquetaria Infiltracin de clulas mononucleares

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Alteracin de los sistemas renina-angiotensina y del xido ntrico intrarrenal Existe activacin de los sistemas renina-angiotensina y del xido ntrico en la diabetes mellitus inducida en ratas. Se ha demostrado que la liberacin de renina es modificada por el xido ntrico que proviene del endotelio vascular, aunque su significado no est claro. Hormona del crecimiento y factores de crecimiento semejantes a insulina Experimentalmente, este eje se ha manipulado con sustancias como la somatostatina y sus anlogos, octretido y lancretido, para disminuir los niveles de hormona del crecimiento; cuando se combinan con inhibidores de la enzima convertidora abren interesantes dimensiones en la teraputica, ya que han disminuido los cambios renales tempranos independientemente de los niveles de glucosa. Pptido auricular natriurtico Gracias a su mejor conocimiento, se sabe que el pptido auricular natriurtico juega un papel importante en la modulacin de la hipertensin arterial y en la homeostasis de los lquidos corporales. En las etapas tempranas de la diabetes mellitus existen alteraciones en el equilibrio de sodio y agua en que el sodio intercambiable y la filtracin glomerular estn aumentados. En este contexto, la administracin del pptido auricular natriurtico minimiza los cambios y aparentemente facilita que la glucosa induzca la secrecin de insulina. La administracin de pptido auricular natriurtico puede ser til para detectar los cambios capilares incipientes que pueden estar relacionados con la nefropata diabtica. Factor transformante beta y sus receptores La accin del factor transformante beta sobre las clulas renales induce hipertrofia y estimula la produccin de la matriz extracelular. Se secreta como complejo latente y puede existir en forma soluble o unida a molculas de la matriz extracelular para regular la proliferacin celular. Se le han encontrado acciones de inhibicin y estimulacin; por ejemplo, en clulas renales del tbulo proximal y glomerulares ha tenido accin inhibitoria, pero es bifuncional en ciertos tipos de clulas derivadas del mesnquima (clulas mesangiales) y fibroblastos. As, el regulador de crecimiento (factor de crecimiento transformante beta) puede estimular o inhibir la proliferacin dependiendo de su concentracin. Puede haber tambin una activacin secundaria del sistema contrarregulador de atocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El factor de crecimiento transformante beta regula la reparacin y la remodelacin porque incrementa la sntesis de proteoglucanos, colgena y glucoprotenas; disminuye la degradacin al reducir la sntesis de proteasas; y modula receptores de integrina que participan en el depsito de materia en la glomerulonefiritis.

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Finalmente, este sistema del factor de crecimiento transformante beta es el mediador final comn de las principales lesiones de la nefropata diabtica. xido ntrico La produccin aumentada de radicales libres de O2 se ha demostrado en granulocitos y monocitos circulantes de pacientes diabticos y en pacientes sanos que se exponen a cifras elevadas de glucosa. Los radicales libres de O2 pueden derivarse de los productos finales de la glucosilacin avanzada. Una consecuencia del estrs oxidante ligado a la nefropata diabtica es la disfuncin debida a las alteraciones en la produccin y accin del xido ntrico. Sin embargo, el papel preciso de la alteracin del xido ntrico en la patognesis de los cambios estructurales y funcionales de la diabetes mellitus es incierto y puede diferir segn la duracin y gravedad de la diabetes mellitus. Se ha implicado un papel protector del xido ntrico en el glomrulo a travs de preservar la filtracin glomerular y antagonizar la accin de la angiotensina II; suprimir la agregacin plaquetaria y la proliferacin de clulas mesangiales, as como la permeabilidad endotelial a la albmina; reducir el estrs oxidante en clulas endoteliales y neutrfilos; inhibir la oxidacin de lipoprotenas de baja densidad; suprimir la cadena del factor de crecimiento derivado de plaquetas B; y, por ltimo, suprimir el factor de crecimiento transformante beta y la sntesis de protenas de la matriz en el mesangio glomerular. Productos finales de glucosilacin avanzada Estos productos son sustancias descritas por el qumico francs Maillard en 1912, quien inform acerca de la formacin de productos color amarillo-pardusco en mezclas calientes de aminocidos y azcares. Se demostr que estos productos se presentaban aun a pesar de los estrictos controles de glucosa. Se ha demostrado su presencia y acumulacin debido a las alteraciones en su depuracin que condicionan las complicaciones renales y vasculares de la diabetes mellitus. La larga evolucin de esta complicacin se relaciona con anormalidades en el tono vascular y el flujo sanguneo regional, que contribuyen a la hipoperfusin de tejidos, a la hipoxia de rganos y al compromiso cardiovascular. Se acepta que ms del 60% de los pacientes diabticos presenta alguna evidencia de patologa renal, en la cual intervienen los receptores de productos finales de la glucosilacin avanzada. Los niveles de productos finales de la glucosilacin avanzada se encuentran aumentados en pacientes con o sin diabetes mellitus e insuficiencia renal crnica en cantidades directamente proporcionales al grado de depuracin de creatinina. En la actualidad, se est estudiando el empleo de un frmaco llamado aminoguanidina, el cual interfiere con la formacin de los productos de glucosilacin y puede ser, quizs en un futuro, una alternativa ms para el tratamiento de la nefropata diabtica. Transferencia gentica dentro del rion Para transferir genes al rion se han utilizado liposomas de vectores virales y sistemas celulares de vector. Los estudios realizados en la hemaglutinacin del

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virus de Japn por el mtodo del liposoma ha facilitado la incorporacin de cido desoxirribonucleico en la clula, as como en su transporte dentro del ncleo. Al inyectarlo en la arteria renal, y mediante estudios especiales, se detecta exclusivamente en el glomrulo, donde permite valorar la accin patolgica de las molculas de pptidos, entre ellos el factor de crecimiento transformante beta 1 (1), el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la renina y el angiotensingeno. Se ha logrado que la combinacin de liposomas con otras sustancias permita la eliminacin funcional de ciertas atocinas. Tambin se ha informado que la inyeccin de complejos cido desoxirribonucleico-liposoma en el urter o en la pelvis renal puede permitir la expresin de un gen extrao en los tbulos, principalmente en la mdula y posiblemente en la corteza. El sistema de vector viral es otra alternativa para aprovechar in vivo la transferencia gentica. El que se ha experimentado con ms frecuencia es el de transduccin adenoviral, que se ha inyectado en la circulacin renal y en el glomrulo. Kimura, mediante bioingeniera, utiliz las clulas mesangiales como vectores para la siembra del gen a travs de la arteria renal, logrndose una poblacin de clulas modificadas hasta del 50%, con una expresin que se prolong durante varias semanas. Tambin se han utilizado rones embrionarios para la transferencia gentica. Koseki, Herzlinger y Al-Awqati introdujeron un marcador gentico en el mesnquima metanfrico de la rata in vitro, usando un retrovirus, que fue trasplantado en la cpsula de un rion neonatal de rata; lograron que se expresara satisfactoriamente en los segmentos de la nefrona en desarrollo, principalmente en los tbulos proximales, distales y colectores. Otros autores, con idntico sistema, lograron la expresin gentica, pero en el glomrulo, usando tecnologa antisentido (antisense), combinada con cultivo de rganos. Se valor la funcin de ciertos genes durante el desarrollo renal. Lipoprotenas de baja densidad (LDL) glucosiladas Los pacientes con diabetes mellitus con frecuencia exhiben niveles plasmticos elevados de apolipoprotena B (apo-B), que contiene lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y lipoprotenas de baja densidad (LDL); estas ltimas son un importante factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis. La dislipidemia en la diabetes mellitus e insuficiencia renal crnica tambin afecta la depuracin plasmtica de las propias LDL por un defecto en la capacidad de captacin de las lipoprotenas de baja densidad por parte del fibroblasto o de los receptores de tejido. Los hallazgos histolgicos y bioqumicos de la dislipidemia son similares a las lesiones vasculares de la aterosclerosis, que incluyen migracin de monodtos a la arteria o al glomrulo, desarrollo de clulas espumosas y acumulacin celular de colesterol y esteres de colesterol. En ambas lesiones hay proliferacin de clulas musculares y clulas mesangiales, as como expansin de la matriz extracelular. Por esto, el metabolismo de las lipoprotenas se ha propuesto como un factor importante en el desarrollo del dao glomerular y vascular. Se ha evidenciado que las lipoprotenas de baja densidad modificadas, as como las acumuladas en el mesangio, son las causantes de la proliferacin de clulas mesangiales que posteriormente provocan acumulacin de la matriz

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extracelular. La lipoprotena de baja densidad glucosilada incrementa su vida media en el plasma y contribuye en forma importante a la aterognesis. ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS CAMBIOS MORFOLGICOS Matriz extracelular El estudio de la matriz mesangial ha despertado el inters debido a las lesiones que existen en etapas tempranas de la nefropata diabtica, como hipertrofia de elementos glomerulares, tubuloepiteliales, engrasamiento de membrana basal glomerular y membrana basal tubular y acumulacin de componentes de la matriz extracelular, primordialmente en el mesangio. Estas lesiones son las causales de la expresin funcional de dao en la nefropata diabtica, hecho que se correlaciona cuando se estudia a los rones daados desde un punto de vista histomorfomtrico contra la expansin de la matriz extracelular con la disminucin del rea de filtracin. Membranas bsales Se ha identificado una poblacin heterognea de protenas colgenas y no colgenas, de las cuales la ms importante desde el punto de vista cuantitativo es la colgena de tipo IV. Otras macromolculas incluyen a los proteoglucanos (sulfato de heparano) y glucoprotenas estructurales (laminina, fibronectina, nidogn/enlatina). Tanto la membrana basal glomerular como la membrana basal tubular se daan tempranamente con aumento en la masa sin cambio en la relacin superficie/volumen y sin engrosamiento. Aproximadamente entre los dos y tres aos de inicio de la diabetes mellitus existe un engrosamiento progresivo de la membrana basal glomerular y de la membrana basal tubular, aunque no uniforme, hecho que se correlaciona con la proteinuria. Sin embargo, las bases bioqumicas y estructurales que explican la prdida de macromolculas a travs de las barreras de filtracin permanecen sin aclararse. Matriz mesangial La expansin de la matriz mesangial es caracterstica de la nefropata diabtica y se presenta poco tiempo antes del engrosamiento de la membrana basal. Su progresin se correlaciona con el desarrollo de la nefropata. El mesangio aumenta de 5 a ms del 30% de su volumen, con la consecuente disminucin del rea de filtracin. Este aumento es secundario a un exceso de componentes estructurales normales del mesangio, que incluye la colgena tipo IV, la V, la laminina y la fibronectina. Intersticio tubular La fibrosis es un hallazgo comn y la extensin de sta se correlaciona con la disminucin progresiva del filtrado glomerular. En la lesin, la colgena tipo III se ha detectado experimentalmente despus de seis a nueve meses de hiperglucemia persistente.

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Metabolismo de la colgena El contenido de colgena y su sntesis estn aumentados y su degradacin est disminuida en la membrana basal glomerular. En la diabetes mellitus experimental se ha demostrado un aumento del cido ribonucleico mensajero que codifica la cadena aa de la colgena tipo IV, la laminina B-l y B-2, y la colgena intersticial tipos I y III. Proteoglucanos Son macromolculas que constituyen la matriz extracelular, compuesta de cadenas de glucosaminoglucanos unidas a protenas. stas mantienen la unidad e integridad de la membrana basal por su interaccin con glucoprotenas como laminina, fibronectina y colgena tipo IV. Se ha propuesto que la calidad y cantidad de alteraciones en su interaccin con los dems constituyentes de la membrana basal glomerular determinan las alteraciones funcionales. Mecanismos celulares La hiperglucemia influye sobre los factores de crecimiento renal estimulando la biosntesis de colgena y otras molculas de matriz extracelular. Es importante mencionar que la va de los poliolioles y la disfuncin celular que existe al alterarse el metabolismo del mioinositol afectan en forma temprana a ciertos rganos en la diabetes mellitus. El papel de esta va metablica en la gnesis del incremento de la matriz renal in vivo requiere mayores estudios.
DETECCIN DE LAS ALTERACIONES MORFOLGICAS

Desde fases muy tempranas se pueden apreciar cambios en la apariencia macroscpica del rion en la diabetes mellitus. Estos rones muestran un aumento de tamao aun en ausencia de manifestaciones clnicas. Esto se debe, como ya se ha venido mencionando, a alteraciones de hipertrofia e hiperplasia que conducen a un aumento del volumen renal de 20 a 40%. Las superficies de estos rones permanecen lisas, aunque en casos de enfermedad terminal es comn observar granularidad y la irregularidad tpica de los rones en fase terminal. Cuando existe un mal control metablico de la diabetes mellitus se pueden observar lesiones tubulares, denominadas cambios de Armanni-Ebs-tein, que se detectan en las partes rectas de los tbulos. Consisten en la presencia de gotitas de glucgeno, por lo que se han relacionado con los niveles elevados de glucosa. Microscopa de luz Los tipos de lesin terminal en la nefropata diabtica son: Esclerosis intercapilar nodular Esclerosis intercapilar difusa

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Lesin capsular en gota Lesin con casquete de fibrina Lesiones tubulointersticiales

Esclerosis intercapilar nodular

Tambin conocida como nefropata de Kimmelstiel-Wilson, su lesin caracterstica es el nodulo, que se describe como una estructura oval diferente en tamao y cantidad. En un glomrulo se pueden encontrar uno o varios nodulos, con otros glomrulos libres de alteraciones. Estas lesiones se desarrollan en la periferia de los glomrulos, alejadas del hilio. Su ubicacin ultraestructural se sita a nivel del mesangio. Cuando se tien con la tcnica de cido perydico de Schiff son de aspecto homogneo y adquieren un carcter ms laminado a medida que aumentan de tamao y que transcurre el tiempo. Los capilares de los glomrulos afectados estn dilatados e incluso presentan microaneurismas. El dimetro glomerular tiende a permanecer relativamente normal a pesar de la presencia de lesiones nodulares avanzadas. Existen algunos patrones histolgicos con los que debe hacerse diagnstico diferencial: la forma lobular de la glomerulonerritis membranoproliferati-va tipo II, las lesiones secundarias a la paraproteinemia por cadenas ligeras tipo kappa de tipo nodular y las lesiones secundarias a amiloidosis que presentan un patrn de tipo nodular difuso, las cuales pueden diferenciarse de las lesiones secundarias a diabetes con tinciones apropiadas y microscopia electrnica.
Esclerosis intercapilar difusa

Es ms frecuente que la forma nodular y casi siempre se encuentran asociadas. Se observa un patrn difuso que representa un rango de expansin en el rea mesangial con grado mnimo o marcado, por lo que estas alteraciones por s mismas pueden obturar la luz capilar. Las lesiones difusa y nodular pueden presentar una localizacin similar en el mesangio y la morfognesis de ambas lesiones generalmente es considerada como dependiente de la acumulacin excesiva de material de la matriz, el cual nicamente difiere en lo que se refiere a su distribucin. Adems, varias tinciones histolgicas son similares para la lesin difusa y para la nodular y ambas expansiones son eosinfilas y positivas para el cido perydico de Schiff. Esta lesin puede confundirse con las lesiones observadas en el envejecimiento, la hipertensin arterial y otros padecimientos, como la amiloidosis con lesin esclertica difusa. El engrosamiento de la pared capilar puede semejar la lesin de la glomerulonefritis membranosa idioptica.
Lesin capsular en gota

Esta lesin se detecta en el sitio parietal de la cpsula de Bowman y se localiza entre la membrana basal glomerular y las clulas epiteliales. Desde el punto de vista morfolgico es una forma irregular de excrecencia de tamao variable, que se tie intensamente con hematoxilina y eosina (eosinfila).

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Lesin de casquete de fibrina

Es algo ms frecuente que la lesin de cpsula en gota y patolgicamente de aspecto general similar a ella. Sin embargo, la lesin con casquete de fibrina tiene lugar en el interior de un capilar glomerular, donde por lo general es relativamente regular en su contorno y se adapta a las paredes del capilar. Esta lesin dista de ser especfica de la diabetes mellitus y se ha observado en varias glomerulopatas, como la glomerulonefritis focal y segmentaria y la nefritis asociada con el lupus eritematoso sistmico. Se ha detectado tambin en enfermedades vasculares renales, incluida aterosclerosis, y en enfermedades tubulointersticiales crnicas.
Lesiones tubulointersticiales

Los tbulos renales se atrofian y a menudo presentan engrosamiento de sus membranas bsales, con diversos grados de anormalidades intersticiales, como clulas mononucleares y polimorfonucleares, adems de los procesos de cicatrizacin del rion diabtico terminal. Esta infiltracin de clulas inflamatorias se acompaa de un grado creciente de fibrosis intersticial, que aumenta si existe enfermedad concomitante de vasos sanguneos de mayor tamao. Microscopa por inmunofluorescencia En la nefropata diabtica se pueden encontrar depsitos de una amplia variedad de protenas circulantes; se ha demostrado una delgada tincin lineal de IgG e IgM a lo largo de la membrana basal glomerular, adems de depsitos de otras protenas circulantes, incluida fibrina, fraccin 3 del complemento (C3) y albmina en la membrana basal glomerular. La observacin de depsitos lineales de una diversidad de protenas plsticas se ha extendido hasta las membranas bsales tubulares, en donde se detecta la presencia de IgG y albmina con una distribucin similar. Las lesiones exudativas se relacionan con protenas plasmticas de alto peso molecular, entre las cuales se incluyen inmunoglobulinas, fibringeno y lipoprotenas. Las tcnicas de inmunofluorescencia permiten detectar un aumento del contenido glomerular de diversos antgenos glomerulares nativos, especficamente exceso de actomiosina, laminina, colgena y fibronectina en el interior del mesangio. Microscopa electrnica El engrosamiento de la membrana basal glomerular es una caracterstica inespecfica pero constante de la enfermedad que se puede detectar despus de dos a cinco aos de evolucin de la diabetes mellitus. Dicho engrosamiento tiende a aumentar con el transcurso de la enfermedad y puede alcanzar una dimensin 10 veces superior a lo normal. El grado mximo de engrosamiento se observa ante la presencia de lesiones nodulares. Los estudios de microscopa electrnica confirman que las lesiones nodulares y la esclerosis glomerular difusa representan un incremento de la matriz mesangial. En fases tempranas, las clulas epiteliales se observan bien conservadas, pero conforme transcurre el padecimiento presentan honramiento de podoci-

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tos, un hallazgo tpico en las enfermedades renales que cursan con proteinuria. Adems de esta fusin de podocitos, las clulas epiteliales pueden experimentar un proceso de degeneracin y desprenderse de la membrana basal glome-rular subyacente, originando zonas desprovistas del revestimiento celular epitelial. La presencia de material con densidad electrnica ubicado del lado endotelial de la membrana basal glomerular se aprecia en lesiones de casquete de fibrina, mientras que la lesin capsular en gota tiene un aspecto similar, pero est localizada en la zona entre la membrana basal de la cpsula de Bowman y el epitelio parietal subyacente.
PERSPECTIVAS DEL TRATAMIENTO Control de la glucemia

El estricto control de la glucemia previene y retrasa la aparicin de las complicaciones de la diabetes mellitus, incluida la nefropata diabtica, como se ha expresado reiteradamente en diversos captulos de este libro. En pacientes con filtracin glomerular estable y sin proteinuria, el control estricto de la glucosa tiene importantes beneficios. No obstante, no existe un claro beneficio del control de la glucemia en pacientes con proteinuria intermitente o con disminucin de la filtracin glomerular.
Control de la hipertensin arterial

El correcto manejo de la hipertensin arterial influye definitivamente en la disminucin de la progresin de la nefropata diabtica. El manejo de los antihipertensivos en el diabtico merece especial cuidado. Por ejemplo, el uso de bloqueadores beta tiende a enmascarar los sntomas de la hipoglucemia. En el caso de los diurticos, las tiazidas pueden empeorar el control de la glucemia, primordialmente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los diurticos del tipo de la espironolactona y el triamtereno aumentan la posibilidad de que ocurra hipercaliemia. Los antihipertensivos del tipo de la alfametildopa y el prazosn pueden producir hipotensin ortosttica por la disfuncin autnoma. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, debido a su efecto "renoprotector" al no alterar la resistencia a la insulina, y otros que se mencionan en el cuadro 19-3 son los mejor indicados para el control de la hipertensin arterial. Adems, cuando se combinan con diurticos, se potencia su efecto antihipertensivo y permiten un mejor manejo del volumen y del sodio. El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ha sido motivo de controversia cuando se administran solos o combinados con antagonistas de los canales del calcio. En ambos casos se han encontrado resultados favorables, aunque por diferentes acciones. No obstante, el control de la tensin arterial retrasa la cada de la funcin renal en los sujetos con diabetes mellitus. Los bloqueadores de receptores de angiotensina tambin han demostrado una buena respuesta en el tratamiento de la hipertensin arterial y el retraso de la nefropata diabtica.

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Cuadro 19-3. Mecanismo potencial de accin de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la nefropatfa diabtica Efecto relacionado con angiotensina II Efecto hemodinmico Hipertensin sistmica Presin capilar glomerular Efectos trficos Previene el incremento del factor de crecimiento transformante y el factor de crecimiento derivado de plaquetas Pptido quimiotctico del monocito 1 Efectos no relacionados con angiotensina II Modulacin de actividad de la proteinasa Disminucin de la angiognesis

Restriccin protenica

El beneficio de restringir las protenas en la dieta para mejorar el curso de la enfermedad renal se modifica peridicamente. En los estudios iniciales a nivel experimental en ratas se demostr que la mortalidad variaba inversamente con el contenido protenico de la dieta. Hasta los estudios de Giordano se demostr que una nutricin adecuada con control protenico prevena la enfermedad renal hasta por 7.6 aos en comparacin con una rpida progresin cuando la dieta inclua la ingesta descontrolada de protenas. La restriccin protenica mnima debe ser de 0.6 g/kg/da, que se puede considerar segura. Cuando los niveles de protenas en la dieta son menores de esta cifra, se deben utilizar complementos con cetoanlogos.
TERAPUTICA DE LA UREMIA

Es sorprendente el mayor nmero de pacientes con nefropata diabtica que llegan a requerir tratamiento sustitutivo de la funcin renal. Esto se puede deber a varios factores: 1. Aumento de la supervivencia por la atencin oportuna de las complicaciones tempranas. 2. Mayor inclusin paulatina de pacientes con nefropata diabtica en programas sustitutivos de la funcin renal y para trasplante renal. 3. Aplicacin oportuna de los programas sustitutivos de la funcin renal, ya que de ese modo el deterioro del paciente se retrasa y es equiparable al de pacientes no diabticos incluidos en dichos programas. Las opciones teraputicas para los pacientes diabticos con sndrome urmico incluyen hemodilisis, hemofiltracin, dilisis peritoneal intermitente, dilisis peritoneal continua ambulatoria, dilisis peritoneal continua cclica y trasplante renal de donador vivo relacionado, donador cadavrico o trasplante pancretico/renal.

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Hemodilisis Los primeros intentos para el manejo de pacientes diabticos en programas crnicos de hemodilisis dieron malos resultados. As, en publicaciones de hace aproximadamente 10 aos, se mostraba que el 80% de los pacientes diabticos que eran incluidos en programas de hemodilisis mora en el primer ao de tratamiento. Lo anterior comenz a cambiar durante el decenio de 1980, cuando se empez a informar cierta mejora en la supervivencia, que alcanzaba hasta el 60.8% a tres aos. Lo que realmente mejor las condiciones de manejo fueron los adelantos tecnolgicos, que permitieron una mejor estabilidad hemodinmica, materiales ms biocompatibles, mejores sistemas de ultrafiltracin controlada, amortiguador de bicarbonato y variabilidad en el manejo del sodio. A lo anterior se sumaron los esquemas de prescripcin que permitieron adecuar el tratamiento dialtico en forma individualizada, con control concomitante de la nutricin del paciente. Las caractersticas de las tcnicas de hemodilisis no varan respecto de las empleadas en pacientes no diabticos y, aunque pueden presentar complicaciones semejantes y a pesar de la mejor supervivencia lograda, la evolucin no es muy satisfactoria por sus consecuencias, principalmente cardiacas y cerebrales. Tambin se pueden incrementar los problemas vasculares perifricos y de grandes vasos, hechos que influyen en la dificultad para realizar fstulas arteriovenosas internas o en las complicaciones de las mismas, como ms alteraciones en la retina, y predisposicin a la acumulacin de aluminio en huesos. Independientemente de la mejora en la supervivencia, en los programas crnicos de hemodilisis al paciente no se le restaura un completo vigor. No existe un esquema especfico para manejar la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Hemofiltracin En el diabtico tambin se ha utilizado la hemofiltracin. Se han demostrado en estudios de seguimiento menos complicaciones cuando se les compara con la hemodilisis convencional, pero su funcionamiento es ms caro y complejo. Dilisis peritoneal En Mxico representa la principal alternativa de manejo de los ltimos aos, en sus diferentes modalidades: dilisis peritoneal intermitente (en su modalidad manual o semiautomtica), dilisis peritoneal continua cclica, dilisis peritoneal continua ambulatoria, etc. Existe una mayor morbimortalidad en las teraputicas intermitentes que en las continuas, aunque, de acuerdo con las condiciones socioeconmicas desfavorables, dejar a un paciente en terapia continua conlleva mayor posibilidad de complicaciones, sobre todo por peritonitis. Este procedimiento ofrece al paciente diabtico, por ser un mtodo ms fisiolgico, mejores hematcritos, mejor estabilidad cardiovascular, independencia y mejora en las condiciones psicolgicas. La mortalidad es menor, con una supervivencia hasta del 80% al ao y del 50% a los cuatro o cinco aos; tambin ofrece la oportunidad de que el paciente espere a un trasplante renal.

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La mejora en los sistemas de desconexin de los catteres de dilisis, la continua investigacin sobre el peritoneo y las mejores soluciones de dilisis hacen ms prometedor el tratamiento para el paciente sometido a este mtodo. Trasplante renal Resulta obvio que si se compara el trasplante renal contra los procedimientos de dilisis mediante valoracin de la supervivencia y la rehabilitacin, el trasplante es superior. De hecho, uno de los motivos para incluir a los primeros pacientes diabticos en los programas de trasplante fue el descontento de los mismos por las condiciones de calidad de vida que presentaban en los programas de dilisis. Al igual que los primeros intentos con el programa de hemodilisis, los resultados iniciales no fueron alentadores, hecho que ha cambiado en los ltimos 15 aos. Por ejemplo, los pacientes trasplantados entre 1968 y 1981 en la Universidad de Minnesota, a los que inicialmente se les determin una supervivencia actuarial a los dos aos de entre 66 y 71%, en los siguientes ocho aos mejoraron a 88 por ciento. Es importante considerar los siguientes puntos en el trasplante del diabtico: 1. 2. 3. 4. 5. Manejo de los esteroides por sus implicaciones sobre la glucemia. Disfuncin vesical debida a neuropata. Alteraciones en los vasos de la retina. Continuidad de la enfermedad vascular perifrica. Complicaciones cardiovasculares, que continan siendo las causantes del aumento en la mortalidad de estos pacientes.

En relacin con el trasplante del pncreas, normaliza las alteraciones metablicas hasta en 50%. Se han realizado trasplantes de pncreas en pacientes con alteraciones mnimas de la funcin renal o simultneamente con el trasplante renal con buenos resultados. En ellos influye de manera marcada la experiencia del grupo que los realiza. Los autores estn convencidos de que el trasplante renal debe ser la primera opcin teraputica en pacientes diabticos con insuficiencia renal crnica. Otras opciones que se presentan en la actualidad son el trasplante de islotes y los aparatos binicos hbridos con islotes cubiertos con polmeros o dentro de fibras huecas. Factores de comorbilidad en las teraputicas dialticas Los factores de comorbilidad en el paciente con nefropata diabtica incluyen infarto miocrdico o angina, problemas cardiovasculares (hipertensin arterial, insuficiencia cardiaca, miocardiopata), enfermedades respiratorias, problemas gastrointestinales, problemas neurolgicos, alteraciones musculoesquelticas, infecciones, hepatitis e insuficiencia heptica, problemas hematolgicos, problemas de columna vertebral, prdida de la visin, amputacin de extremidades y enfermedad mental o emocional.

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Ma. Guadalupe Castro Martnez Martn Alberto Herrera Cornejo

INTRODUCCIN La neuropata diabtica es un cuadro heterogneo que incluye muy diversas disfunciones y cuya aparicin podra atribuirse a la propia diabetes mellitus o a factores vinculados con ella. Su forma ms comn es la polineuropata simtrica distal, que puede afectar nervios sensoriales o motores somticos y nervios del sistema autnomo. Se acepta que es la complicacin tarda ms frecuente de la diabetes mellitus, la que ms afecta la calidad de vida, con prdida de aos de vida saludable; adems, es el factor ms importante en el desarrollo del pie diabtico y es uno de los ms fuertes datos de prediccin de amputacin del pie. La neuropata autnoma aumenta la mortalidad y favorece las arritmias cardiacas y la muerte sbita. En Mxico, 60% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presenta alguna forma de neuropata diabtica y su frecuencia depende de la duracin de la diabetes, estimndose que 7% de los pacientes tiene neuropata al momento del diagnstico. La prevalencia aumenta a 50% despus de los 25 aos de evolucin cuando se define con base en datos subjetivos y a 100% al utilizar pruebas electrofisiolgicas. HISTOLOGA En pacientes con neuropata diabtica se observan cambios histolgicos como edema axonal de localizacin nodal y paranodal (nodulo de Ranvier) asociado con incremento en la concentracin intraaxonal de sodio. Posteriormente se origina separacin axoglial a nivel nodal, la cual se acompaa de disminucin en la conduccin saltatoria internodal y, si afecta a un gran nmero de fibras nerviosas, condiciona una disminucin importante de la velocidad de conduccin nerviosa en todo el nervio. La separacin axoglial evoluciona a desmielinizacin paranodal, seguida de remielinizacin y
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formacin de nodos intercalados. Los neurofilamentos pierden su orientacin normal, lo que interfiere con el transporte intraaxonal, y a continuacin se aprecia atrofia y prdida de las fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas, con proliferacin del tejido conjuntivo en el endoneuro y el perineuro. Cabe mencionar que el control metablico favorece la regeneracin, que es ms evidente en etapas tempranas; en cambio, si no se logra el control metablico, el proceso lleva a la prdida total de la fibra nerviosa.
FISIOPATOLOGA

En la patogenia de la neuropata diabtica destacan dos procesos metablicos: el aumento de la derivacin de la glucosa por la va de los polioles y el aumento en la glucacin no enzimtica de protenas. Otros factores son las alteraciones en el metabolismo de los cidos grasos esenciales; de las prostaglandinas y los ganglisidos de la membrana axonal; de los mecanismos autoinmunitarios, de los vasculares y de los factores neurotrficos. En relacin con la va de los polioles, se inicia con la transformacin del exceso de glucosa en sorbitol, reaccin que cataliza la enzima reductasa de aldosa. El aumento de sorbitol se acompaa de disminucin de mioinositol intracelular. Estos trastornos generan una reduccin de la actividad de la bomba de sodio y potasio dependiente de ATP, la cual origina una acumulacin de iones de sodio en la regin interna del axolema que reduce el potencial de membrana a este nivel y con ello la velocidad de conduccin nerviosa. El proceso de glucacin no enzimtica de las protenas es dependiente de la elevacin de glucosa extracelular e intracelular. En el interior de las fibras nerviosas afecta a la tubulina, interfiriendo el transporte axoplasmtico. En el citoplasma de la vaina de Schwann se puede observar glucacin de las protenas relacionadas con la mielina. A nivel extracelular afecta las protenas relacionadas con la membrana basal de los vasa vasorum, lo cual reduce su recambio y origina el engrosamiento de la misma. La glucacin no enzimtica causa atrapamiento irreversible de protenas plasmticas, tanto inmunoglobulinas como albmina, y con ello una disminucin de la actividad de los proteoglucanos con accin neurotrfica que promueven el crecimiento y la regeneracin neural. Las alteraciones en los vasos sanguneos, como el engrosamiento con duplicacin de la membrana basal, la agregacin plaquetaria, la trombosis, la proliferacin del endotelio y el cierre de la luz capilar, causan isquemia, la cual desempea un papel importante en la patognesis de algunos tipos de neuropata diabtica. La mononeuropata diabtica es ocasionada por isquemia secundaria a enfermedad de los vasa vasorum. En una subpoblacin de enfermos con neuropata, los mecanismos inmunitarios podran causar sndrome clnico, en particular entre quienes tienen la variedad proximal del cuadro y los que poseen un componente motor ms intenso de la neuropata. Se han detectado anticuerpos circulantes contra estructuras nerviosas motoras y sensoriales mediante inmunofluorescencia directa y tambin se han demostrado depsitos de anticuerpos y complemento en diversos componentes de los nervios surales.

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Adems del tiempo de evolucin de la diabetes mellitus y del grado de control metablico, existen otros factores que pueden predisponer a la neuropata diabtica, como talla alta, obesidad, tabaquismo, hipertensin arterial, insuficiencia renal, dilisis peritoneal o hemodilisis, hiperlipidemia y alcoholismo.
CLASIFICACIN

El trmino neuropata diabtica no describe a una enfermedad clnica nica, sino a un grupo distinto de sndromes. Se han propuesto diferentes esquemas para su clasificacin, de los cuales el ms aceptado es el de la American Diabetes Association. Esta clasificacin separa a la neuropata diabtica en dos grandes grupos: la clnica y la subclnica. La neuropata diabtica clnica se divide a su vez en neuropata difusa y neuropata focal. La primera puede afectar al sistema nervioso perifrico somtico y al sistema nervioso vegetativo, por lo que puede dividirse en polineuropata sensitivomotora distal simtrica y neuropata neurovegetativa. La polineuropata sensitivomotora distal simtrica es una forma de neuropata diabtica difusa que puede afectar primariamente las fibras nerviosas de dimetro pequeo, las de dimetro grande o ambas. Por otra parte, la neuropata neurovegetativa es un subtipo de neuropata difusa que puede afectar distintos aparatos o sistemas, como el cardiovascular, el digestivo y el genitourinario. La neuropata focal o localizada incluye tres variantes clnicas: la mononeuropata diabtica, la mononeuropata mltiple y la amiotrofia. La neuropata diabtica subclnica comprende tres tipos; en el primero existen anormalidades en las pruebas electrodiagnsticas, el segundo es el que cursa con pruebas cuantitativas anormales de la funcin sensitiva y el tercero es el que muestra alteraciones de las pruebas de funcin neurovegetativa. La neuropata diabtica subclnica con pruebas electrodiagnsticas anormales tiene dos variantes, una con disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa y otra con reduccin en la amplitud de los potenciales de accin, tanto nerviosa como muscular. La neuropata diabtica subclnica con trastornos en las pruebas cuantitativas de la funcin sensitiva incluye a las anormalidades en la sensibilidad vibratoria y en la del tacto y a las de las alteraciones en la sensibilidad a la temperatura. En la neuropata diabtica subclnica con trastornos en las pruebas de funcin neurovegetativa existen dos variantes, con los reflejos cardiovasculares alterados y con afeccin de la respuesta bioqumica a la hipoglucemia.
EVOLUCIN

La disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa es una de las alteraciones ms tempranas y se hace ms marcada con la duracin de la diabetes. Sin embargo, el grado de lentitud en la conduccin nerviosa no siempre guarda

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una correlacin exacta con la gravedad de los sntomas neuropticos. Las fibras nerviosas sensitivas suelen afectarse antes que las motoras. Las manifestaciones clnicas dependen del tipo de fibra que se lesiona. El dao de las fibras de pequeo calibre, que suelen preceder al de las fibras de mayor calibre, se manifiesta como un conjunto de alteraciones de la sensibilidad. Las extremidades inferiores se afectan primero y el dao se manifiesta con la prdida de la sensibilidad tctil, de la nociceptiva y de la discriminacin trmica. El dolor neuroptico, que tambin resulta una expresin temprana del dao a las fibras nerviosas de pequeo calibre, puede empezar a aparecer aun con cambios mnimos en la velocidad de conduccin. Una vez que se inicia la lesin a las fibras de pequeo calibre, aparecen las manifestaciones por dao a las fibras de mayor calibre, como la prdida del sentido de la posicin y de la vibracin, la prdida moderada de tacto leve y la ataxia sensorial con prdida de reflejos aquilianos. Los sntomas pueden ser mnimos e incluyen sensacin de caminar en algodones, percibir el contacto con el piso como "raro", no poder pasar las hojas de un libro o no distinguir entre monedas de diferente tamao. Los signos de neuropata neurovegetativa cardiovascular pueden aparecer relativamente temprano en el curso de la diabetes. Las fibras nerviosas de la divisin parasimptica del sistema nervioso autnomo suelen afectarse antes que las de la divisin simptica. No obstante, mediante el uso de pruebas con gran sensibilidad diagnstica, es posible encontrar alteraciones en las fibras simpticas tan temprano como en las parasimpticas. Una vez que se encuentran cambios en las pruebas neurovegetativas cardiovasculares, suelen permanecer alteradas. Despus de la desnervacin vagal (sobre todo parasimptica) sigue la falla simptica, que incluye la desnervacin simptica cardiaca, la prdida de la vasoconstriccin esplcnica (o visceral) y perifrica, as como las alteraciones en la sudacin. La prdida del control vasomotor tiene como consecuencia la hipotensin postural. El dao de las fibras nerviosas simpticas de pequeo calibre, que conducen seales de dolor y temperatura, puede contribuir al dolor neuroptico. Los sntomas causados por la neuropata perifrica somtica suelen preceder a la expresin clnica de la neuropata neurovegetativa. Ocasionalmente, algunos signos de neuropata parasimptica se presentan antes que los de neuropata sensitiva. En contraste, los signos de neuropata simptica ocurren muy rara vez en ausencia de neuropata perifrica somtica. La aparicin de neuropata neurovegetativa se asocia con un aumento significativo en la mortalidad por diabetes. MANIFESTACIONES CLNICAS Neuropata somtica difusa: polineuropata sensitivomotora distal simtrica Es la forma ms frecuente de neuropata diabtica. Su aparicin es gradual y rara vez aguda. Predomina el componente sensitivo con menor afeccin motora. Clnicamente se caracteriza por dolor, parestesias (sensaciones anormales sin estmulo aparente), disestesias (dolor o molestia causada por el contacto con objetos que normalmente no producen dolor, como la ropa o las sbanas). El dolor es variable, llega en ocasiones a provocar incapacidad y es de tipo lan-

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cante o urente, adems de que aumenta por las noches. A la exploracin fsica existe disminucin de la sensibilidad ante diferentes estmulos (tacto, temperatura, vibracin, posicin, dolor). La hiposensibilidad tiene una distribucin caracterstica en guante y calcetn. Las extremidades inferiores suelen verse afectadas ms que las superiores; se presenta disminucin de los reflejos miotticos (aquilianos, rotulianos y bicipitales), as como cambios trficos en los msculos de las extremidades. Neuropata neurovegetativa o visceral
Cardiovascular

Las alteraciones que se presentan en el sistema neurovegetativo cardiovascular son muy variadas (cuadro 20-1), aunque las manifestaciones clnicas ms frecuentes son hipotensin ortosttica, muerte sbita e infarto miocrdico sin dolor, entre otras. De manera habitual se presentan alteraciones de la frecuencia cardiaca, que se deben al dao de la inervacin simptica y parasimptica del corazn. Los trastornos del ritmo se relacionan con el tiempo de evolucin de la diabetes; en las etapas iniciales hay taquicardia (afeccin del parasimptico) y en las tardas hay bradicardia (alteracin simptica) y posteriormente episodios de taquicardia-bradicardia (corazn desnervado). Por lo anterior, hay una falta de respuesta de la frecuencia cardiaca ante diferentes estmulos, como lo son las maniobras parasimpticas (que debieran disminuir la frecuencia cardiaca) o bien la administracin de atropina para producir taquicardia. La hipotensin postural u ortosttica aparece en las etapas avanzadas de la enfermedad. Se debe a la desnervacin simptica, con prdida de la vasoconstriccin refleja de los lechos musculoesqueltico, esplcnico y otros lechos perifricos durante el ortostatismo. Se manifiesta como una cada de la presin

Cuadro 20-1. Expresiones de la neuropata neurovegetativa cardiovascular 1. Hipotensin ortosttica 2. Alteraciones en la frecuencia cardiaca Intervalo RR fijo Bradicardia Taquicardia Taquicardia supraventricular que alterna con bradicardia 3. Falta de respuesta a Hipoxia Ejercicio Maniobra de Valsalva Estimulacin del seno carotdeo, compresin de globos oculares Medicamentos que aumentan o disminuyen la frecuencia cardiaca (propranolol, atropina) 4. Infarto miocrdico sin dolor 5. Muerte sbita

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arterial sistlica, diastlica o ambas, de 30 y 15 mmHg, respectivamente, al cambiar del decbito supino a la posicin de pie. Esto ocurre en los 2 min siguientes al cambio de posicin. Se puede manifestar como mareo postural o como sncope.
Digestiva

Las alteraciones ms frecuentes son disminucin del reflejo nauseoso, gastroparesia diabtica, diarrea o estreimiento. En la gastroparesia diabtica el paciente presenta nuseas y vmito como consecuencia de la distensin gstrica. La diarrea, por su parte, caractersticamente es explosiva, de predominio nocturno, posprandial o ambos, y es autolimitada. En estos casos existen alteraciones motoras del intestino delgado, que entre otras alteraciones condicionan dilataciones del intestino en las que pueden proliferar las bacterias, como suele ocurrir en el sndrome de asa ciega. En lo que se refiere al estreimiento, es la manifestacin ms frecuente y obedece a la prdida de los reflejos integradores.
Genitourinaria

La prdida del componente sensitivo del reflejo de la miccin origina la acumulacin excesiva de orina en la vejiga. No es raro encontrar un globo vesical palpable hasta el nivel de la cicatriz umbilical en un paciente diabtico que no siente deseos de orinar. Otra consecuencia de esta forma de neuropata es el vaciamiento incompleto de la vejiga, con orina residual, estasis y urosepsis recurrente. En los varones, la disfuncin erctil es una complicacin frecuente; pueden presentarse distintos grados de afeccin de la funcin erctil y de la eyaculacin. En las mujeres tambin hay disfuncin sexual, cuya principal manifestacin es la disminucin en la lubricacin vaginal.
Pupilomotora

Es la prdida de la miosis en respuesta a la luz durante la exploracin del reflejo fotomotor en presencia de un reflejo de acomodacin normal, con miosis como reaccin a la visin cercana; es caracterstica de la neuropata neurovege-tativa diabtica. Esta disociacin en la respuesta pupilar es semejante a la que se observa en la pupila de Argyll-Robertson de la tabes dorsal. Dicha alteracin pupilomotora puede relacionarse con la dificultad para adaptarse a la oscuridad que tienen los pacientes con diabetes.
Cutnea

Existen trastornos en la regulacin de la temperatura. Puede haber disminucin de los reflejos circulatorios como resultado de la desnervacin simptica de los vasos sanguneos perifricos, sobre todo en las extremidades inferiores; asimismo, se presenta una sensibilidad anormal al fro y aumento de la diaforesis en el rea afectada. En algunos pacientes hay exageracin del sudor del tronco y la cabeza al estimularse los receptores gustativos durante la comida.

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Sistema neuroendocrino
Hipoaldosteronismo hiporreninmico

Est dado por afeccin en la inervacin simptica de la mcula densa renal; no hay liberacin de renina y, por lo tanto, de aldosterona a nivel suprarrenal. Se debe sospechar en todo paciente con diabetes mellitus de larga evolucin con hipercaliemia en ausencia de acidosis metablica y de insuficiencia renal (creatinina menor de 2 mg/100 ml). El paciente diabtico con neuropata tiene una adaptacin deficiente a las situaciones de estrs y a la hipoglucemia por alteracin en la liberacin de catecolaminas, cortisol, glucagon y hormona del crecimiento. Neuropata de pares craneales Puede ser aislada o mltiple; su inicio es caractersticamente sbito. El tercero y sexto par son los ms afectados; en el tercer par existe ptosis palpebral con reflejo pupilar conservado y en el sexto existe diplopa; ambos cursan con dolor y cefalalgia frontales. Su evolucin habitual permite prever la resolucin espontnea y completa en un plazo de seis a ocho semanas. Otros pares afectados son el cuarto y el sptimo. Mononeuropata y mononeuropata mltiple Estos trminos se refieren a las deficiencias neurolgicas en la distribucin de un solo nervio perifrico (mononeuropata) o de varios nervios individuales en forma simultnea (mononeuropata mltiple). Pueden estar trastornados cualquiera de los nervios perifricos (cuadro 20-2). El inicio es agudo y con frecuencia es precedido por dolor intenso. No hay una relacin clara entre esta forma de neuropata y el tipo o duracin de la diabetes, ni con su control glucmico. Como la mayor parte de las variantes de neuropata diabtica focal, se deben a isquemia del nervio afectado. Neuropatas por atrapamiento Son consecuencia de la presin sobre un nervio. Las formas ms frecuentes son el sndrome del tnel del carpo y la compresin del nervio cubital, del nervio peroneo y del nervio cutneo lateral.
Cuadro 20-2. Mononeuropatas frecuentes 1. Pares craneales: III, IV, VI, Vil 2. Nervios torcicos Mononeuritis mltiple 3. Nervios perifricos Citicos poplteos Sural Citico poplteo externo Crural Cubital Mediano

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Neuropata troncal o radiculopata toracoabdominal El sndrome de neuropata toracoabdominal diabtica dolorosa es una neuropata focal que se manifiesta con dolor abdominal. Se presenta como dolor urente de inicio gradual y progresivo en la parte anterior e inferior del trax o de la parte superior del abdomen. Cuando implica a varios nervios torcicos se puede presentar debilidad y desnervacin de los msculos de la pared abdominal. La presencia de hiperestesia en un segmento torcico la sugiere con firmeza; en general se resuelve en tres meses. Amiotrofia diabtica (neuropata motora proximal) Se puede reconocer por la trada caracterstica de dolor, atrofia de los msculos de las cinturas plvica o escapular y fasciculaciones. Su presentacin es aguda o subaguda. Se acompaa de prdida de peso. La atrofia y la debilidad muscular proximal suelen ser simtricas. Se presenta dificultad e impedimento para mantenerse en pie o subir escaleras. A pesar del dolor, hay poca disminucin en la sensibilidad. Esta forma clnica se revierte espontneamente en el curso de uno a tres aos. DIAGNSTICO La semiologa y la exploracin fsica son los elementos fundamentales para el diagnstico de la neuropata diabtica. Neuropata somtica Las pruebas electrofisiolgicas son un elemento auxiliar para el diagnstico y brindan informacin sobre el estado funcional del nervio. Pueden realizarse, slo en caso necesario, para confirmar el diagnstico o para identificar a la neuropata como difusa o focal. Una vez que se toma la decisin clnica de estudiar la conduccin nerviosa, es importante conocer la latencia, la velocidad de conduccin y la amplitud. Estos elementos proporcionan informacin acerca del tipo y el nmero de fibras afectadas. Es importante reconocer que no hay una correlacin exacta entre las alteraciones en los estudios de conduccin nerviosa y la intensidad de los sntomas o deficiencias neurolgicas. Neuropata neurovegetativa Las dos pruebas ms usadas para investigar una posible neuropata neurovegetativa cardiovascular son el cociente del intervalo RR durante la arritmia sinusal y el cociente del intervalo RR durante la maniobra de Valsalva. El cociente del intervalo RR durante la arritmia sinusal (o fisiolgica) es un estudio en que se obtiene un registro electrocardiogrfico continuo en D-II, mientras el paciente respira profundamente a una frecuencia de seis ciclos por minuto (5 s en inspiracin y 5 s en espiracin durante cada ciclo); en el papel del registro se indica el trazo correspondiente a la inspiracin y a la espiracin. Se mide el intervalo RR ms largo durante cada espiracin y el intervalo ms

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corto durante cada inspiracin; se obtiene el promedio de los seis ciclos respiratorios. Se calcula el cociente o relacin RR en espiracin/RR en inspiracin. Un cociente menor de 1.2 debe considerarse anormal. En el cociente del intervalo RR durante la maniobra de Valsalva se conecta el barril de una jeringa de 6 ml a la manguera de un esfigmomanmetro. Se pide al paciente que sople dentro del barril y se eleva la columna de mercurio a 40 mmHg durante 15 s, al tiempo que se obtiene un registro electrocardiogr-fico continuo en D-II. Se intercalan periodos de descanso de 15 s. Se repite la maniobra cuatro veces, asegurndose que el esfuerzo se haga con el trax y no con la boca. Se mide el intervalo RR ms corto durante el esfuerzo y el ms largo durante el descanso; se obtiene el promedio de los cuatro periodos. Se calcula el cociente RR durante descanso/RR durante esfuerzo. Un cociente menor de 1.2 debe considerarse anormal. Para el diagnstico y el diagnstico diferencial de la gastroparesia diabtica hay dos estudios: la serie esofagogastroduodenal y el estudio de vaciamiento gstrico de fase slida. Para estudiar las alteraciones en la funcin vesical causadas por la neuropata neurovegetativa es til recurrir a la cistometra. En esta prueba, la informacin ms importante para el diagnstico de cistopata diabtica es el aumento de la capacidad vesical (> 1 000 mi), la disminucin en la sensibilidad para el deseo de orinar (primera sensacin a partir de 500 mi) y el aumento del volumen residual (> 200 mi). Para efectuar el diagnstico diferencial entre vejiga neurgena por neuropata neurovegetativa y obstruccin urinaria por hi-perplasia prosttica es til medir la presin del msculo pubovesical de la vejiga y la velocidad del flujo de salida de la orina. Para la valoracin clnica de la disfuncin erctil puede aplicarse el cuestionario sobre el ndice internacional de disfuncin erctil, validado en ms de 40 pases. Tambin se mide la relacin peneana/humeral de la presin sistlica con ultrasonido Doppler, as como la intumescencia nocturna.

TRATAMIENTO

El tratamiento preventivo a travs del control adecuado de la glucemia es el aspecto ms importante para evitar o retrasar el desarrollo de este tipo de complicaciones. En algunas ocasiones, al controlar la hiperglucemia, las manifestaciones clnicas (dolor) pueden disminuir o desaparecer. El control del dolor en los pacientes con neuropata diabtica puede ser uno de los problemas ms frustrantes a los que se enfrentan tanto el enfermo como el mdico. A menudo hay depresin, que al parecer no depende ni de la magnitud ni de la intensidad de la neuropata, sino es ms bien una sensacin de desesperacin. Neuropata somtica Los medicamentos empleados para el tratamiento de la neuropata diabtica son muchos y muy variados y, bsicamente, se enfocan a mejorar el dolor.

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El tratamiento del dolor neuroptico tradicionalmente se inicia con analgsicos no opiceos o antiinflamatorios no esteroideos, como paracetamol e ibuprofn. Si esta medida es insuficiente, los medicamentos que pueden ser tiles son: Antidepresivos tricclicos solos o combinados con fenotiazinas. Se ha sealado un efecto benfico con el empleo de estos medicamentos que no se relaciona con la falta de alivio de la depresin. El tratamiento usual comprende la administracin de 50 a 100 mg de amitriptilina antes de acostarse; se pueden agregar 1 a 2 mg de flufenazina por la noche. A menudo hay un alivio drstico en el transcurso de 48 a 72 h. Esta respuesta rpida contrasta con las dos o tres semanas requeridas para obtener un efecto antidepresivo. La desimipramina (25 a 150 mg) parece tener la misma eficacia que la amitriptilina. Antiepilpticos, como la carbamazepina, que se inicia con dosis bajas de 100 mg/da y gradualmente se eleva hasta la dosis promedio efectiva de 600 mg/da; o la fenitona, cuya dosis promedio efectiva es de 300 mg/ da. Recientemente se ha utilizado la gabapentina, con la cual se ha logrado reducir la intensidad del dolor (determinada con la escala de Likert, de 0 a 10); se sugiere iniciar con dosis pequeas, como 300 mg tres veces al da, para incrementarlas poco a poco si no hay mejora. La dosis mxima puede llegar a 3 600 mg/da. La disminucin del dolor se ha presentado despus de dos semanas de tratamiento. Entre los efectos adversos se incluyen somnolencia, mareos y "sensacin de estar en el espacio", con deterioro de la memoria, confusin, as como desorientacin. Otros medicamentos que se han empleado son la mexiletina (hasta 10 mg/kg/da), el clonazepam y la clonidina. Cuando existe hiperestesia importante con dolor ardoroso, lancinante y disestsico, la capsaicina aplicada tres a cuatro veces al da puede aliviar las molestias. Al principio puede haber exacerbacin de los sntomas, pero en cuestin de dos a tres semanas se obtiene una mejora. Otra medida que tambin se ha empleado es la estimulacin nerviosa elctrica transcutnea. En algunos casos se ha utilizado el bloqueo nervioso si el dolor se ubica en la distribucin de races nerviosas. El dolor muscular asociado con la neuropata diabtica puede tratarse con fisioterapia, relajantes musculares y antiinflamatorios no esteroideos. Actualmente se realizan estudios con diversos frmacos que son prometedores, como: 1. Zenarestat, un inhibidor de la reductasa de aldosa, a dosis de 600 a 1 200 mg/da. 2. Fidarestat, un inhibidor de la reductasa de aldosa, a dosis de 2 mg/ kg/da. 3. Pregabalina, que tambin se utiliza para tratar le epilepsia y la ansie dad, a dosis de 300 a 600 mg/da. 4. LY333531, un inhibidor de la cinasa de protena C-p, a dosis de 32 a 64 mg/da.

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Neuropata neurovegetativa
Hipotensin postuml

Medidas no farmacolgicas. stas incluyen: 1. Evitar factores agravantes, como cada del volumen, medicamentos (diurticos, antidepresivos tricclicos, fenotiazinas, nitratos, antihipertensivos, especialmente los antagonistas alfa) y reposo prolongado en cama. 2. Complementos de 2 a 6 g de cloruro de sodio cada da. 3. Elevar 15 cm la cabecera de la cama por la noche (para disminuir la diuresis por decbito). 4. Usar medias elsticas hasta la cintura (que deben evitarse mientras se est en decbito), siempre y cuando no exista insuficiencia arterial. 5. Hacer ejercicio. Medicamentos. Entre los medicamentos utilizados se encuentran el acetato de fludrocortisona, los agentes presores de corta duracin y la dihidroergotamina combinada con cafena.
Gastroparesia diabtica

El primer paso en el tratamiento de la gastroparesia diabtica consiste en consumir raciones pequeas de alimento. Es importante disminuir la grasa, porque tiende a retrasar el vaciamiento gstrico. Se recomienda el uso de metoclopramida, cisaprida o domperidona 30 min antes de los alimentos.
Enteropata

La enteropata que afecta el intestino delgado y el colon puede originar estreimiento crnico y la diarrea explosiva de los diabticos, lo cual dificulta en grado sumo el tratamiento de dicha complicacin. Para la diarrea generalmente se emplea loperamida o difenoxilato con atropina. La estasis del contenido intestinal con proliferacin excesiva de bacterias puede contribuir a la diarrea, por lo que en estos casos estn indicados los antibiticos de amplio espectro, como tetraciclinas o trimetoprim-sulfametoxazol.
Vejiga neurgena

Se debe favorecer el vaciamiento de la vejiga con un horario determinado (cada 3 a 4 h) o bien ejercer presin suprapbica sobre la vejiga (maniobra de Cre-d). Si existe cualquier obstruccin al flujo urinario de salida, sta debe corregirse.
Disfuncin erctil

Hay que evitar medicamentos que agraven el problema. Se recomiendan el sildenafilo, el vardenafilo o el tadalafilo por va oral (no debe utilizarse en quie-

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nes reciben nitratos); as como el alprostadilo inyectado en los cuerpos cavernosos. Pueden utilizarse instrumentos mecnicos diseados especficamente para que, mediante vaco, aumenten de manera temporal el flujo sanguneo hacia los cuerpos cavernosos. BIBLIOGRAFA
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Pie del diabtico

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Jos Enrique Snchez Chibrs Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN El pie del paciente diabtico es quizs el sitio del organismo en el que ms se hace evidente el efecto devastador de las complicaciones vasculares y neuropticas que se presentan en mayor o menor grado a lo largo de la evolucin de la diabetes mellitus. En la prctica clnica se acepta y reconoce como "pie diabtico" al proceso infeccioso, isqumico o ambos, que se presenta en los tejidos que conforman el pie y que abarca desde una pequea lesin cutnea hasta gangrena extensa con prdida de la extremidad. Esto se acompaa de repercusiones socioeconmicas serias que convierten a esta entidad en un verdadero problema de salud. Un punto que llama a la reflexin es el que mencion Joslin en 1934 en forma contundente y clara al decir: "Las complicaciones ms graves en el pie se pueden evitar siguiendo unas cuantas reglas bsicas en la educacin del paciente". De este modo, las catstrofes que se enfrentan en la mayor parte de los casos pudieron haberse evitado si el paciente hubiese aplicado las medidas preventivas necesarias y el mdico de primer contacto hubiese recurrido a las medidas teraputicas oportunas. El retraso en el inicio del tratamiento es el denominador comn en los fracasos. Una de cada cinco hospitalizaciones de pacientes diabticos obedece a lesiones en el pie y se calcula que el costo de la atencin se incrementa notablemente ya que, como mencionan Gibbons y Eliopoulous, el tiempo de hospitalizacin se incrementa por encima de cualquier otra complicacin de la diabetes. El riesgo de amputacin es 15 veces mayor que en individuos no diabticos y este trastorno se relaciona con 50 a 70% de las amputaciones no traumticas que se efectan en hospitales generales. Cuando menos la mitad de los diabticos sufre un episodio de infeccin en los pies durante su vida; asimismo, la gangrena es 60 veces ms frecuente que en la poblacin no diabtica por arriba de los 50 aos. Las angiopa-tas se presentan en 80% de los casos con ms de 10 aos de evolucin diabtica.
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En Mxico no se cuenta con estadsticas confiables sobre la frecuencia de esta complicacin, pero algunos estudios epidemiolgicos recientes acerca de la mortalidad en el pas y de las hospitalizaciones nosocomiales nacionales en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) demuestran que las hospitalizaciones por diabetes mellitus se incrementaron considerablemente, as como los costos de atencin nosocomial, que aumentaron hasta en 55.31%. El periodo de hospitalizacin es mayor que el promedio para otras enfermedades, con predominio del sexo femenino. En un estudio efectuado por Otero y colaboradores, en el IMSS, donde se estudiaron las hospitalizaciones por diabetes mellitus de 1980 a 1993, se encontr un total de 496 010 hospitalizaciones, de las cuales 53 710 se relacionaban con un problema circulatorio arterial; el periodo promedio de hospitalizacin del paciente con dao vascular fue de 11.39 das, en comparacin con 7.43 das en enfermos sin compromiso circulatorio. En el segundo nivel de atencin (hospitales generales de zona), el promedio de estancia es de tres a seis semanas. Hasta 80% de las camas destinadas a enfermos vasculares las ocupan diabticos con complicaciones isqumicas e infecciosas del pie; por su parte, la demanda de atencin en consulta externa es de 30 a 40% del total de pacientes angiolgicos. La Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas demostr una prevalencia de 0.8% de amputaciones; en el grupo de edad de 60 a 69 aos fue de 20.7% para sujetos con diabetes mellitus, en quienes el riesgo de complicaciones vasculares o infecciosas a nivel del pie se incrementa considerablemente. La mayor supervivencia de la poblacin mexicana, as como la menor frecuencia de otras causas de muerte (sobre todo enfermedades transmisibles), explican por qu cada vez se atienda a ms personas con complicaciones vasculares tardas que afectan al pie diabtico. No debe olvidarse que la mano del paciente diabtico tambin es asiento de complicaciones vasculares e infecciosas, aunque por fortuna no tan frecuentes como en el pie. Sin embargo, es necesario tomarla en cuenta, al igual que a los muslos y a las piernas, pues pueden encontrarse infecciones cutneas (p. ej., episodios celulticos y erisipelas) o afecciones bacterianas en tejidos blandos (que se tratan en otro captulo). Un factor fundamental que no debe perderse de vista es la necesidad de explorar en forma rutinaria el pie del diabtico cada vez que asista a consulta para control metablico. ste es el mtodo ideal de prevencin, ya que se tiene la oportunidad de detectar lesiones a tiempo y de determinar los factores de riesgo para desarrollar complicaciones.
PATOGENIA

Las dos lesiones bsicas que se presentan en alguna etapa de la evolucin de la diabetes son la neuropata (pie indoloro) y la angiopata, tanto en la macrocirculacin como en la microcirculacin (pie sin pulso) (fig. 21-1). stas son el origen de las complicaciones isqumicas e infecciosas que se presentan en el pie del diabtico. Pueden encontrarse aisladas, aunque lo ms frecuente es que se combinen, con predominio clnico de alguna de las dos.

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Fig. 21-1. Neuropata y angiopata en la diabetes mellitus.

Neuropata Las bases fisiopatolgicas de la neuropata se analizan en otro captulo de la obra. Se recomienda su lectura para una mejor comprensin del problema, sobre todo en relacin con las posibilidades teraputicas y preventivas. Desde el punto de vista clnico, existen dos formas de presentacin de la neuropata: la somtica y la del sistema nervioso autnomo (cuadro 21-1). En la neuropata somtica, el problema de sensibilidad motora se origina por cambios biomecnicos, cargas pesadas durante la marcha y bipedestacin. Adems, se propicia la deformacin en garra o en gatillo de los ortejos por la contraccin simultnea y sostenida de los extensores y flexores, con prdida del tono de los msculos interseos. Otra hiptesis adjudica el desplazamiento de la cabeza del primer metatarsiano de su cojinete protector al desequilibrio de fuerzas entre tendones flexores y extensores, lo cual crea un punto de apoyo patolgico generador de lesiones ulcerosas. A esto se agrega la hipoestesia, que evita que se enve la seal de alarma que representa el dolor, por lo que este tipo de lesin recibe el nombre de neurotrfica (mal perforante plantar). La neuropata de sensibilidad motora se acompaa de manifestaciones clnicas polimorfas, como dolor urente, zonas de hipoestesia, zonas de anestesia, parestesias y trastornos de la percepcin trmica, vibratoria y propioceptiva.

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Cuadro 21-1. Signos y sntomas de neuropata perifrica en el paciente diabtico Parestesias Hiperestesia Hipoestesia Dolor radicular Desaparicin de los reflejos tendinosos Desaparicin del sentido vibratorio y de la posicin Anhidrosis Formacin de callos gruesos sobre los puntos de presin lceras trficas Infeccin que complica las lceras Pie laxo Alteraciones en la morfologa del pie: Atrofia muscular Alteraciones seas y articulares Signos radiogrficos: Descalcificacin Ostelisis Articulacin de Charcot

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La exploracin neurolgica permite detectarlas con cierta facilidad y la corroboracin se efecta mediante electromiografa. Como consecuencia de estas alteraciones nerviosas se genera una verdadera ostelisis neuroptica o artropata diabtica, conocida como pie o articulacin de Charcot. En sta hay destruccin de los huesos cuneiformes, desintegracin de las articulaciones tarsometatarsianas, ensanchamiento intermetatarsiano, as como hueso de neoformacin, que agrava el problema de apoyo al crear ms puentes patolgicos de apoyo y mayores posibilidades de que ocurran lesiones en tejidos blandos. El estudio radiolgico simple del pie es fundamental para identificar estas lesiones. Las principales manifestaciones neuropticas del sistema autnomo son la disfuncin de las glndulas sudorparas, con una verdadera anhidrosis que condiciona a piel seca generadora de zonas de hiperqueratosis, y la llamada autosimpatectoma, que puede aumentar la irrigacin cutnea mientras no exista obstruccin arterial avanzada, pero que no mejora la perfusin a nivel de la microcirculacin. Otra forma de presentacin de la neuropata es la amiotr-fica diabtica, la cual es rara en la prctica clnica, caracterizndose por atrofia muscular, debilidad, dolor y prdida de peso. Sin lugar a dudas, las dos alteraciones neuropticas ms importantes y de mayor repercusin son la prdida de la sensibilidad al dolor y la prdida de la sensibilidad a la temperatura, sobre todo al calor. La neuropata es fundamental para explicar el origen de las lesiones ulcerosas del pie, sobre todo por la coexistencia de una alteracin angioptica. La presin anormal es el vector desencadenante de la lesin (recurdese que la presin es el resultado de la relacin entre fuerza y rea), reconocindose tres mecanismos que estn presentes en el diabtico:

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1. Presin constante y sostenida, cuyo ejemplo clsico es la lesin que con frecuencia aparece en el primero y quinto ortejos con el uso de calza do nuevo. 2. Presin considerable durante un lapso breve, como son las lesiones contundentes, punzantes, etc., que adems se pueden acompaar de una herida en la piel, como el traumatismo por un clavo, vidrio, pie dra y otros. 3. Lesin moderada pero repetida, que es el mecanismo ms frecuente. El traumatismo repetido rompe pequeas porciones de cartlago o de hueso subcondral, que penetran en la cpsula articular y ocasionan inflamacin de la sinovial, edema circunvecino, reaccin fibrtica secundaria, ostelisis, necrosis de la piel y lcera. A veces, la necrosis de la piel es un hallazgo previo a la lesin articular y sea. La falta de sensibilidad al dolor, a los estmulos propioceptivos y al calor permite que el mecanismo agresor se prolongue y que la lesin se extienda. Como resultado, los sitios de presentacin ms frecuentes son las articulaciones metatarsofalngicas, el primero y el quinto ortejo y el taln. Angiopata La enfermedad arterial es el otro factor fundamental en la gnesis de las complicaciones en el pie del diabtico. Afecta a la macrocirculacin, originando lo que en clnica se conoce como macroangiopata y en forma por dems sui genevis y especfica, a la microcirculacin, que es quiz la de mayor repercusin patolgica, dando lugar a la microangiopata diabtica (cuadro 21-2). La lesin macrovascular, como Janku y colaboradores afirman, es cuando menos 16% ms frecuente en el diabtico, y su incidencia aumenta en forma considerable cuando interactan otros factores que favorecen el desarrollo de aterosclerosis, como tabaquismo, hipertensin, hipercolesterolemia, etctera. Observaciones como la de Bell y colaboradores, sealan que el diabtico desarrolla lesiones isqumicas que elevan la necesidad de ciruga radical hasta en 53 veces en el varn y 71 en la mujer, al compararlos con pacientes sin diaCuadro 21-2. Signos y sntomas de la enfermedad vascular perifrica en el diabtico Claudicacin intermitente Pies fros Dolor en reposo Ausencia de pulsaciones Palidez del miembro por elevacin Rubor en posicin dependiente (hiperemia reactiva o pie de langosta) Alteraciones cutneas atrficas Atrofia muscular Ulceracin Infeccin Gangrena Tipo I: en placas o limitada Tipo II: extensa

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betes. Las lesiones arteriales obliterantes y estenosantes predominan en el tronco tibioperoneo y los vasos tibiales. Generalmente son bilaterales y de carcter difuso, abarcando hasta la porcin ms distal de la extremidad, aunque pueden ubicarse en otro sitio; esto se relaciona con la presencia de otros factores de riesgo atergeno. La lesin aterosclerosa que se presenta en los grandes vasos no es especfica del paciente diabtico. De acuerdo con Ross, la teora ms aceptada propone una lesin endotelial inicial que promueve la llegada de monocitos y macrfagos, con posible migracin subendotelial y agregacin plaquetaria posterior, seguida de la liberacin de potentes sustancias vasoconstrictoras, entre otras metabolitos del cido araquidnico. En conjunto, las plaquetas, los macrfagos y las clulas endoteliales pueden liberar factores de desarrollo que estimulan la proliferacin de clulas de msculo liso en el sitio de la lesin, con migracin de las mismas. Las lipoprotenas de baja densidad (LDL), las lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) depositan colesterol en el rea, mientras que las HDL evitan dicho depsito en la lesin. La fibrinlisis alterada en la pared arterial, as como los factores hormonales y genticos, pueden participar en conjunto en el desarrollo de la aterosclerosis, la trombosis o ambas. En el diabtico se detectan algunas alteraciones que explican porqu el fenmeno aterosclertico es ms profuso y acelerado. Segn ColweU y colaboradores, existen cambios en la funcin endotelial que se fundamentan en cuatro evidencias: 1) incremento en los niveles plasmticos de glucoprotena endotelial (factor de von Willebrand) que sugiere dao endotelial; 2) disminucin en la liberacin de prostaciclina, con prdida del efecto vasodilatador y el potencial antiagregante plaquetario; 3) disminucin de la actividad fibrinoltica, y 4) disminucin de la actividad de la lipasa de lipoprotena. Algunas de estas alteraciones pueden normalizarse con el uso de insulina. Los cambios en la funcin plaquetaria consisten sobre todo en el aumento de su adhesividad y su agregacin. Se ha descrito un factor de agregacin plaquetaria presente en el plasma del paciente diabtico, as como un incremento en los metabolitos del cido araquidnico y en la formacin de un metabolito de proagregacin plaquetaria. Otras alteraciones incluyen la elevacin de las protenas plaquetarias especficas (como la tromboglobulina beta y el factor plaquetario 4), la disminucin de la supervivencia de las plaquetas y el aumento de la sntesis de tromboxano. Entre las alteraciones lipdicas que favorecen el desarrollo de la enfermedad arterial en la diabetes, es claro el aumento de los niveles sricos de LDL y VLDL y la disminucin de las HDL, en especial en individuos con un control deficiente. Se identifica un incremento en la sntesis de VLDL y una disminucin en su catabolismo; hay una remocin inadecuada de LDL; adems, algunos estudios sugieren que las clulas de la pared arterial y los leucocitos modifican las LDL, sea por oxidacin o por glucosilacin, para contribuir a la formacin del ateroma. En la composicin de lipoprotenas puede haber anormalidades que influyen en el metabolismo de las clulas que participan en el proceso aterosclertico y lo favorecen, es decir, tanto las anormalidades cuantitativas como las cualitativas estn en juego. La calcinosis de la media o calcinosis de Moenckeberg es una lesin degenerativa que se encuentra con frecuencia en el sujeto diabtico; puede presen-

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tarse aislada, pero lo ms frecuente es que se encuentre al mismo tiempo que la lesin aterosclertica. Tiene la caracterstica de no ser obstructiva y de ser causa de falsos positivos cuando se toman las presiones segmentarias en el tobillo. Se detecta con facilidad en la radiografa simple del pie, es causa de hipertensin sistlica y, pese a no ser exclusiva del diabtico, su presencia es muy comn. Los cambios en la microcirculacin s son especficos de la enfermedad, sobre todo el engrosamiento de la membrana basal, que Bauson y Lacy demostraron desde 1964 en muestras tomadas del primer ortejo del pie y del msculo estriado. El depsito de mucopolisacridos se ha propuesto como causa del engrosamiento, adems de la relacin existente entre el grado de incremento de la membrana basal y el tiempo de evolucin de la diabetes. Existe evidencia clnica de que la lesin microangioptica es ms grave en la diabetes tipo 1 que en la tipo 2 y sobre todo, que genera ms complicaciones tardas. En el paciente "prediabtico" se encuentra un engrosamiento gradual y todos los individuos con diabetes clnica son portadores de la lesin; este hecho puede tener un valor pronstico importante. Los resultados de tratamientos que pretenden evitar la progresin de la lesin de la membrana basal son contradictorios, aunque al parecer, en la mayor parte se consigue un efecto benfico con la euglucemia. Los estudios en seres humanos y animales con diabetes inducida demuestran engrosamiento capilar; adems, algunos trabajos con niveles de glucosa satisfactorios y trasplante de pncreas no logran la regresin de la lesin. Aparentemente, el proceso importante de engrosamiento se desarrolla a partir de la pubertad, ya que las complicaciones que produce esta alteracin vascular slo se observan a partir de esta etapa. Es claro que hay factores genticos y ambientales en el desarrollo de la microangiopata; inclusive se sugiere que la presin hidrosttica en los capilares ejerce mayor influencia y explica por qu se observa mayor engrosamiento en las porciones distales de los miembros inferiores en relacin con otros sitios anatmicos. Sin embargo, en la actualidad, el concepto ms aceptado es el de microangiopata funcional, en que la disfuncin endotelial, los cambios en la reologa, el aumento de la viscosidad sangunea y las alteraciones en la funcin plaquetaria, entre otros, permiten comprender la fisiopatologa de la microcirculacin en el diabtico. Los problemas venosos no participan directamente en las lesiones arteriales, pero cuando hay insuficiencia venosa y complicaciones de sta, como las lceras venosas (varicosas), pueden convertirse en punto de partida de procesos infecciosos o favorecer el desarrollo de gangrena en la extremidad, por lo que deben tomarse en cuenta y tratarse en forma oportuna y adecuada.
CUADRO CLNICO

Las manifestaciones clnicas se relacionan con las alteraciones neuropticas y vasculares. Los signos y sntomas que presenta el enfermo suelen ser una mezcla de ambos trastornos, pero casi siempre predomina uno de ellos. Desde el punto de vista neurolgico, se encuentra dolor urente difuso, atrofia de masas musculares, parestesias, disestesias, sensacin de hipotermia distal, zonas de hipoestesia e inclusive anestesia, o tambin regiones de hiperestesia cutnea y prdida de la sensibilidad vibratoria y a la temperatura, en especial al calor;

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asimismo, hay disminucin de los reflejos aquiliano y poplteo, entre otros. Las manifestaciones de insuficiencia arterial en las extremidades inferiores se clasifican, segn Fontaine, en cuatro grados: 1) asintomtico con evolucin subclnica; 2) claudicacin intermitente; 3) claudicacin intermitente grave, adems de dolor isqumico en reposo, y 4) aunado a lo anterior, gangrena. Otros hallazgos son hipotermia distal, llenado capilar retardado, atrofia de masas musculares en la pierna, prdida del vello, uas gruesas, maniobra de Samuels positiva e hiperemia reactiva. Es bsico corroborar durante la exploracin fsica la ausencia de pulsos distales, mtodo por el cual fcilmente, desde el punto de vista clnico, se puede establecer el sitio anatmico probable de obstruccin arterial. La ayuda que los mtodos sin penetracin corporal ofrecen para valorar adecuadamente el estado circulatorio arterial es insustituible y de manera ideal, stos deben aplicarse en todos los casos, entre otros la oscilometra, la toma de presiones segmentarias con Doppler, la medicin del volumen del pulso y la fotopletismografa digital. El uso del eco Doppler a color proporciona informacin anatmica y funcional esencial para determinar el estado vascular arterial del enfermo. La angiografa digital es fundamental para planear un procedimiento quirrgico de revascularizacin, establecer el pronstico de viabilidad de la extremidad y valorar la extensin de la lesin ate-rosclerosa. El patrn angiogrfico ms frecuente es el dao difuso en los vasos tibiales. El antecedente comn de todos los casos es la diabetes mellitus, sin olvidar que una complicacin infecciosa del pie es muy frecuente como primera manifestacin de la enfermedad. Esto se deriva de una promocin de la salud deficiente y de una falta de deteccin oportuna de hiperglucemia en la poblacin general. Desde un punto de vista prctico, las lesiones del pie del diabtico se pueden clasificar en seis grados, que van del 0 al 5: 0. Pie en riesgo. No hay lcera pero s puntos de apoyo patolgicos, zonas de hiperqueratosis, cabezas metatarsianas prominentes, ortejos en garra o cualquier deformacin sea. 1. Ulcera superficial sin infeccin. 2. lcera profunda sin participacin sea; puede haber infeccin local. 3. lcera profunda, absceso y participacin sea. 4. Gangrena localizada (generalmente ortejos). 5. Gangrena extensa. Las formas ms frecuentes de presentacin de la infeccin son el flemn dorsal, el mal perforante plantar y los abscesos nicos y mltiples. Siempre habr predominio de infeccin o de isquemia; habitualmente es la infeccin inicial la que desencadena los cambios isqumicos de carcter irreversible. En general, se acepta que las lesiones de la planta y en particular del taln son de mal pronstico; estas lesiones se originan en la mayor parte de los casos en individuos que desarrollan secuelas neurolgicas o traumticas, que permanecen inmovilizados por periodos prolongados o que no se cuidan con cautela el taln o algn otro punto de presin. El embolismo arterial y la trombosis in situ pueden generar un cuadro de insuficiencia arterial aguda o agravar el estado circulatorio de una insuficien-

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cia arterial crnica que condicione la aparicin de cambios isqumicos de grado variable hasta llegar a la gangrena irreversible. De manera secundaria se agrega una infeccin en el pie afectado. Las manifestaciones arteriales tronculares son las que dominan el cuadro; en este caso ocurre primero la isquemia y despus la infeccin.
INFECCIN EN EL PIE DEL DIABTICO

Como se dijo, la infeccin juega un papel preponderante en el cuadro clnico y la evolucin del pie diabtico y antes de iniciar las consideraciones teraputicas conviene analizar algunos factores que favorecen el desarrollo de procesos bacterianos y micticos en las extremidades inferiores. Est demostrado que en el diabtico ocurren cambios en el pH cutneo, as como alteraciones en la concentracin de cidos grasos y disminucin o a veces aumento en la humedad de la piel, modificaciones que entre otras circunstancias predisponen a cambios en la flora bacteriana y mictica del pie, lo cual favorece el crecimiento de algunas cepas e inhibe el de otras. Es muy raro encontrar individuos diabticos libres de lesiones micticas en uas, ortejos y espacios interdigitales. Estas lesiones en la piel son la va de entrada de las infecciones bacterianas. La relacin entre bacterias y hongos en el pie del diabtico es estrecha; Greenwood afirma que cuando menos 25% de los diabticos tiene antecedentes de infeccin cutnea significativa, y un promedio de 10% de los enfermos tiene infecciones activas en la piel en algn momento. Para explicar lo anterior se propone tambin la probable disfuncin leucocitaria y de la membrana basal en el territorio infectado, aunque autores como Hersh se inclinan ms porque se trate de una anormalidad en los capilares que una deficiencia leucocitaria. El principal factor que explica la mayor predisposicin para desarrollar infecciones en el pie diabtico es la isquemia (macrocirculacin y microcirculacin), hecho que demostr Younger. Tambin deben considerarse el estado nutricional del sujeto, el control metablico y el tipo de agente causal, adems de las alteraciones hematolgicas e inmunolgicas especficas del diabtico.
MANEJO Y TRATAMIENTO

El manejo y el tratamiento del pie diabtico son uno de los retos ms difciles a los que se puede enfrentar el mdico en la prctica clnica, por pequea e insignificante que parezca la lesin inicial. Desde el primer contacto se deben emplear todos los recursos teraputicos disponibles, persuadidos de que no habr esfuerzo que no valga la pena efectuar, ya que el riesgo latente en toda persona con lesiones en el pie es la prdida de la extremidad o de la vida. Recurdese que siempre ha de enfrentarse la trada clsica de neuropata-angiopata-infeccin y cada caso debe tratarse de manera individual sin alejarse de los lineamientos teraputicos generales que a continuacin se exponen. Las lesiones muy localizadas, poco extensas, no complicadas con infeccin, en las que no hay deterioro del estado general o desequilibrio metablico y que

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corresponden a las que antes se describieron como grado 1 y 2 pueden manejarse en forma ambulatoria. Para asumir esta conducta, el mdico debe estar seguro de que el paciente y sus familiares comprenden la situacin del enfermo y, sobre todo, que cuentan con informacin de los daos y riesgos latentes. Asimismo, debe asegurarse que existe la capacidad para seguir las indicaciones de reposo, curaciones, administracin de medicamentos, etc. De lo contrario, como sucede en la mayor parte de los casos, el tratamiento debe ser intrahospitalario. La decisin de establecer un tratamiento conservador o radical depende de la extensin de la infeccin y de la repercusin sistmica de la misma, pero sobre todo del estado vascular arterial de las extremidades. Para ello deben tomarse en cuenta los datos de la exploracin fsica, los resultados de los mtodos sin penetracin corporal o, en el mejor de los casos, los hallazgos an-giogrficos. Constituye un grave error iniciar el tratamiento sin conocer el grado de lesin arterial. Los resultados suelen depender de las posibilidades de modificar el flujo arterial, ya que aquellos casos con insuficiencia arterial grave sin revascularizacin posible estn condenados al fracaso y la amputacin mayor es irremediable. Laboratorio y gabinete En todo diabtico hay que realizar una biometra hemtica completa, una qumica sangunea completa, electrlitos sricos, depuracin de creatinina en orina de 24 h, perfil de lpidos, examen general de orina, radiografa simple del trax y del pie y electrocardiograma, considerando que estos exmenes son bsicos para valorar en forma integral al paciente. La leucocitosis y la hiperglucemia constituyen un parmetro eficaz para valorar la evolucin del proceso infeccioso. La radiografa simple del pie es muy valiosa para determinar la presencia de calcificaciones vasculares, lesiones artropticas y osteomielitis. El aire en la placa puede deberse a microorganismos coliformes y no necesariamente a la participacin de anaerobios, sobre todo cuando hay abscesos en tejidos blandos. La diferenciacin entre lesiones seas por infeccin y los cambios degenerativos (pie de Charcot) puede resultar confusa por tener una apariencia muy similar en la radiografa. Nunca debe faltar el estudio radiolgico simple en la valoracin inicial del pie diabtico. Acciones teraputicas Algunas acciones teraputicas que se consideran fundamentales y que se aplican en casi todos los casos son el reposo y la inmovilizacin, la desbridacin precoz de la lesin o el absceso, las curaciones peridicas, el control adecuado de la diabetes, el inicio temprano de la administracin de antimicrobianos y el tratamiento quirrgico.
Reposo e inmovilizacin

Una de las primeras acciones es mantener a la persona en reposo y prohibirle ambular descalza; asimismo, es necesario mantener aislada la lesin y elevar la extremidad sobre la cama para corregir el edema, siempre que no exista obstruccin arterial troncular; de lo contrario, se debe mantener al nivel de la ca-

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ma. Conviene suspender cualquier tipo de ambulacin y cuidar que, al momento de baarse, el paciente evite el contacto con el piso y con el agua.
Desbridacin precoz de la lesin o el absceso

Este procedimiento debe efectuarse lo ms pronto posible, la mayor parte de las veces durante el primer contacto con el enfermo, ya que el retardarlo favorece la extensin de la lesin y de la isquemia. Habitualmente, por efecto de la neuropata, se efecta con sedacin, bloqueo perifrico de algn nervio (femoral, safeno, tibial, peroneo, etc.) e inclusive sin apoyo anestsico. La infiltracin local est contraindicada. Cuando la magnitud del problema lo requiera, se practica en el quirfano, con bloqueo peridural o con anestesia general. Si esto sucede, dejar el catter peridural es til para controlar el dolor y promover la vasodilatacin.
Curaciones peridicas

Las curaciones siempre se realizan con tcnicas estriles, cuando menos una vez al da, si bien la frecuencia con la que se realicen corresponder a la gravedad del caso. Se aisla la lesin con gasa, se separan los ortejos y se lubrica y protege la piel que rodea la lesin sin aplicar tela adhesiva; se evita la aplicacin directa de pomadas y ungentos. El uso de antimicrobianos locales es discutible, aunque en algunos casos la irrigacin continua con soluciones antimicrobianas tiene resultados satisfactorios. En Mxico se acepta la aplicacin de pediluvios de permanganato de potasio (KMNO4) en una dilucin de 1:10 000, cuyo efecto fundamental es el de un potente agente oxidante que seca la lesin y tiene cierto efecto funguicida. La aplicacin local de tintura de Castellani tambin resulta benfica y los dextranmeros y similares son benficos en lesiones exudativas. En casos seleccionados y slo bajo la supervisin del especialista, se practican curaciones cerradas u oclusivas, como los parches hidrocoloidales, el hidrogel, el poliuretano y recientemente la utilizacin de implantes de colgena con gentamicina. En algunos casos pueden ser tiles las sesiones de oxgeno hiperbrico.
Control adecuado de la diabetes

La finalidad es favorecer el control de la infeccin, as como evitar la progresin del dao vascular. El uso de insulina es indiscutible, as como la participacin del endocrinlogo o el internista en el control, sin dejar de mencionar la necesidad de una dieta adecuada (vase cap. 22).
Inicio temprano de la administracin de antimicrobianos

En general, al tratar de cubrir el espectro contra microorganismos grampositivos y gramnegativos se recomienda iniciar con la combinacin de penicilina o dicloxacilina y algn aminoglucsido, como gentamicina, netilmicina o amikacina. Hay que tomar en cuenta su potencial nefrotxico, lo que obliga a realizar controles de la funcin renal de laboratorio y a adecuar la dosis a cada paciente. En cuadros serios y ante el riesgo de la participacin de microorganismos anaerobios, resulta til utilizar un triple esquema antimicrobiano, como el que

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se obtiene al combinar alguna cefalosporina de tercera generacin, un aminoglucsido y metronidazol; o bien la administracin de quinolonas, que han demostrado ser de gran utilidad por su amplio espectro antibacteriano, su buena difusin en tejidos blandos y en hueso, as como sus pocos efectos colaterales y su buena tolerancia. No es necesario esperar el resultado del cultivo; sin embargo, cuando se tenga, se pueden efectuar las modificaciones necesarias para conseguir un tratamiento ms especfico. No se debe olvidar la asociacin mictica frecuente. Otros factores que influyen en la eleccin del antibitico son la disposicin de vas adecuadas, as como el costo del tratamiento. Los microorganismos que se aislan con mayor frecuencia son estreptococo,
Staphylococcus aureus y colibacilos, como E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis y

Pseudomonas aeruginosa, entre otros. Tambin en casos extremos y graves se presenta Clostridium. Tratamiento quirrgico Dentro del tratamiento conservador se contempla efectuar una ciruga menor, como lo es la desarticulacin de los ortejos. Esta se indica ante cambios isqumicos irreversibles, osteomielitis o ambos. Siempre se debe acompaar de reseccin de la cabeza del metatarsiano correspondiente, as como de la desbri-dacin generosa de tejidos daados y de un drenaje efectivo. Por lo general, las heridas se dejan abiertas, pues es una regla saludable no suturar la piel. Hay casos de osteomielitis localizada sin gran compromiso angioptico que responden muy bien al tratamiento antimicrobiano sin ciruga, a base de cefalospori-nas de tercera generacin o mejor an, con quinolonas (ciprofloxacina), que se administran cuando menos durante seis a ocho semanas. La hiperglucemia no constituye una contraindicacin para efectuar desbridaciones, desarticulaciones de ortejos e inclusive amputaciones mayores. El tratamiento quirrgico no se debe diferir o retrasar por el descontrol metabli-co, ya que mientras el proceso infeccioso est activo no se lograrn niveles adecuados de glucosa en sangre. Las indicaciones generales para ciruga radical son las siguientes: Isquemia grave o extensa, falla en los procedimientos de revascularizacin o imposibilidad para efectuarlos. Gran extensin de la lesin o incremento incontrolable de la misma. Infeccin descontrolada con repercusin sistmica (fiebre, septicemia, incremento de la insuficiencia renal crnica, anemia, etctera). Destruccin sea considerable que deja un esqueleto intil. Deterioro del estado general, sobre todo insuficiencia renal crnica, cetoacidosis, estado hiperosmolar, etctera. Infeccin por anaerobios. Un procedimiento radical oportuno tiene como virtud el solucionar el proceso infeccioso y evitar un desenlace fatal, en el mejor de los casos. La mortalidad por el acto quirrgico en s mismo es muy baja y se relaciona ms con la presencia de otras complicaciones sistmicas. Siempre se debe evitar como tratamiento nico de primera intencin, salvo en casos extremos. El tratamiento ideal del diabtico consiste en conservar la extremidad, para lo cual se requie-

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ren tenacidad y dedicacin del mdico tratante o del equipo mdico. Se han de invertir mucho tiempo y esfuerzos mientras el estado clnico del enfermo lo permita. El juicio clnico razonado equilibra entre el exceso y el defecto. En algunas series del IMSS, hasta 50% de los pacientes hospitalizados por pie diabtico debieron someterse a ciruga radical. La indicacin en el individuo joven suele deberse a procesos infecciosos incontrolables, y en el de edad avanzada al predominio del cuadro isqumico. El diabtico constituye un ejemplo clsico de lo que se conoce como "gangrena paradjica", con cambios isqumicos irreversibles pese a mantener pulsos distales palpables y en la que muchos casos se llega a la amputacin, aunque exista permeabilidad arterial troncular. Por desgracia, pocos pacientes logran una rehabilitacin satisfactoria que los reintegre a su vida normal despus de una operacin radical; en lo anterior influyen mltiples factores, como el nivel cultural, el estado socioeconmico, la edad del enfermo y otras patologas concomitantes, como retinopata avanzada, neuropata asociada, afeccin vascular de la otra extremidad y antecedentes de algn otro tipo de operacin en dicha pierna. El nivel de amputacin se determina por el estado circulatorio y la extensin de la infeccin; muy pocos casos son adecuados para efectuar una amputacin transmetatarsiana. La indicacin de amputacin infrarrotuliana (por debajo de la rodilla) se reserva slo para aquellos casos en que se cumplan tres condiciones: 1) permeabilidad del tronco tibioperoneo y vasos tibiales; 2) infeccin que no rebase la articulacin del tobillo, y 3) falta de evidencia clnica de trombosis venosa en los plexos del soleo, de edema a nivel de la pierna o de reaccin linfangtica. El sitio ms frecuente de amputacin es el tercio medio del muslo, que entre otras ventajas ofrece una mayor seguridad en el suministro sanguneo por la arteria femoral profunda. El tratamiento quirrgico radical debe ser un procedimiento que solucione el problema y no cree otros nuevos. Los procedimientos de revascularizacin arterial dependen de los hallazgos del estudio angiogrfico, por lo tanto, un muy buen estudio arteriogrfico es indispensable para planear adecuadamente la operacin vascular a efectuar. Su uso en los sujetos con diabetes de larga evolucin y con otros factores de riesgo para aterosclerosis (hipertensin, tabaquismo, hipercolesterolemia, etc.) suele ser excepcional, ya que las lesiones degenerativas arteriales afectan en forma difusa y extensa los troncos arteriales, con predominio de vasos tibiales, los que habitualmente carecen de un lecho distal adecuado para efectuar las anastomosis. En caso de existir enfermedad aortoiliaca, se utiliza un injerto bifurcado aortoiliaco o aortobifemoral. Con mayor frecuencia se efectan injertos o derivaciones femoropoplteas o femorotibiales (tibial anterior, pedia, tibial posterior) con vena safena invertida o in su, con lo que se logran los mejores resultados de permeabilidad; si no se cuenta con una vena adecuada, se utiliza material protsico heterlogo, como Goretex (PTFE), Dacron, Doble-Ve-lour, etc. En situaciones extremas se intenta el procedimiento quirrgico de salvamento con anastomosis distales a nivel del tobillo o el pie, que representan un reto tcnico; por desgracia, los resultados a veces no son satisfactorios. Cada vez es ms frecuente que se realicen procedimientos endovasculares en casos seleccionados, pues son una opcin de tratamiento en los enfermos diabticos con lesiones obstructivas arteriales. En lesiones segmentarias a nivel

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de las arterias iliacas, femoral superficial e inclusive popltea se puede recurrir a la angioplastia con globo complementada con la aplicacin de una endoprtesis o frula cubierta para evitar la reestenosis. Otras posibilidades son los atertomos, en especial el Rotablator, sobre todo en lesiones distales a nivel de los vasos tibiales. Cada vez son ms frecuentes los informes de pacientes diabticos tratados con procedimientos endovasculares en el segmento femoropoplteo y en vasos tibiales con resultados aceptables. El futuro de estas tcnicas es prometedor y son otro recurso que puede utilizarse para salvar la extremidad con insuficiencia arterial. La simpatectoma lumbar qumica o quirrgica es motivo de controversia, sobre todo porque el diabtico con neuropata es portador de una "autosimpatectoma". Los casos en que se han observado mejores resultados son aquellos en los que predomina la angiopata, la obstruccin se localiza a nivel de los vasos de la pierna y la persona tiene un ndice tobillo/brazo de 0.5 o ms. En stos, la aplicacin de bloqueos peridurales teraputicos muestra temperatura cutnea al observar y demostrar un incremento en la temperatura distal. En los casos en que est indicada y siempre y cuando se lleve a cabo por cirujanos con experiencia, la morbilidad no se modifica. El uso de antimicrobianos por va intraarterial, sea por goteo, infusin continua o por puncin peridica (cada 24 h), es un recurso para casos graves sin que exista un fundamento cientfico convincente y cuyo apoyo consiste slo en la observacin clnica. En la actualidad, la aplicacin de cefalosporinas de tercera generacin por esta va se tolera bien, no crea complicaciones y alcanza resultados satisfactorios. El uso de antimicrobianos tpicos tiene la desventaja de crear resistencia bacteriana con rapidez. No obstante, el uso de metronidazol local presenta efectos benficos. El uso de vasodilatadores perifricos tiene poca utilidad, ya que la calcificacin de la capa media arterial, as como la extensin de la aterosclerosis, son profusas en el paciente diabtico, con una respuesta deficiente al estmulo farmacolgico. De ser necesario, se recomienda el uso de agentes bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nicardipina, felodipina, etctera). Con base en los informes de la literatura, y sobre todo en la experiencia obtenida durante varios aos de utilizarlos, los medicamentos hemorreolgicos tienen en la actualidad una indicacin precisa para su uso en el diabtico. Fundamentalmente, el efecto de estos agentes es favorecer la deformacin eritrodtaria en el capilar, disminuir la viscosidad sangunea y tener un efecto plaquetario antiagregante. En general se toleran bien y pueden administrarse por periodos prolongados, con pocos efectos colaterales; su accin es sistmica y su nica desventaja importante es su costo elevado. Los de mayor uso son la pentoxifilina (Trental) y el blufomedilo (Loftyl). La utilizacin con fines preventivos es quiz su mejor indicacin. Recientemente, el uso de ciloztazol (Pletal) ha demostrado un efecto benfico en estos pacientes; su principal accin es inhibir la fosfodiesterasa 3, incrementando as las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cclico; por desgracia, an no est disponible comercialmente en nuestro pas. No hay duda del beneficio que se obtiene con el uso de los antiagregan-tes plaquetarios pues, como ya se estableci, la capacidad de adhesividad y agregacin plaquetaria estn incrementadas en el diabtico. En caso de no existir contraindicaciones, se puede administrar cido acetilsaliclico, dipiri-

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damol, trifusal, tioclopidina, clopidogrel, etc. En circunstancias especficas se debe utilizar anticoagulacin; dichas circunstancias incluyen embolismo arterial concomitante, fenmenos trombticos de repeticin y posoperatorio de injerto arterial, entre otras. En la actualidad ha tomado auge el uso del clopidogrel (Plavix, Iscover) asociado con cido acetilsaliclico, con base en informes clnicos que demuestran una buena proteccin contra el evento trombtico vascular. Como una rutina recomendable se debe incluir el uso de antimicticos locales o sistmicos por va oral. PREVENCIN El aspecto ms importante en el tratamiento del pie diabtico es la prevencin. La promocin de la salud, las campaas de informacin y la educacin del paciente son imprescindibles para evitar complicaciones. La ignorancia del enfermo y del mdico es el punto de partida de las complicaciones. Ninguna lesin en el pie diabtico debe menospreciarse y cuanto ms pronto se inicie el tratamiento correspondiente, mejores resultados se obtendrn. La participacin del mdico familiar o del mdico de primer contacto es la piedra angular en la prevencin. Es muy importante recordar las palabras del Dr. Boulton: "Cmo podramos esperar que nuestros enfermos examinen sus pies cada da si no lo hacemos cuando acuden a nuestra consulta?" Es innegable que la participacin preventiva de pedicuristas expertos o de verdaderos podiatras o podlogos es un requisito primordial para evitar complicaciones. La responsabilidad de educar al paciente diabtico recae directamente en el personal de salud, sea el mdico o el paramdico que est en contacto con l. El grupo ideal de trabajo para manejar el pie diabtico debe ser multidisciplinario y entre otros contar con la participacin del mdico familiar; el internista; el endocrinlogo; los cirujanos general, vascular y ortopdico; as como la enfermera especializada; el personal de medicina preventiva; el podiatra; y en casos especiales, el psiclogo o el psiquiatra y el especialista en medicina fsica y rehabilitacin, incluyendo al protesista. Sin embargo, quien debe hacerse cargo del enfermo es el que est preparado y tenga deseos de tratarlo. Como punto final se anexa una lista de instrucciones que debe proporcionarse a los diabticos para que cuiden de sus pies, la cual todos deben conocer y tener a la mano. Instrucciones para el cuidado de los pies Revise a diario sus pies en busca de excoriaciones, grietas, ampollas o cualquier lesin cutnea por mnima que sea, con mayor cautela en los espacios interdigitales, plantas y talones. Si tiene problemas con su vista, solicite a un familiar que lo haga. Si encuentra cualquier lesin en la piel, acuda de inmediato con el mdico y mientras tanto mantngase en reposo. Lvese a diario los pies con agua tibia. Seqese con prolijidad, sobre todo entre los dedos; luego aplique crema lubricante inerte y talco entre stos. Verifique siempre la temperatura del agua antes del lavado.

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Evite la humedad en los pies. Conviene usar calcetines de algodn en el verano y de lana en el invierno, cuidando que no aprieten. Nunca someta sus pies a la accin directa del calor. Est prohibido usar bolsas de agua caliente en los pies; para mantener los pies calientes, envulvalos en una cobija. Revise diariamente el interior de sus zapatos en busca de cuerpos extraos, clavos, dobleces o arrugas del forro. Use zapatos cmodos a su medida, que no queden ajustados; deben ser de piel suave y suela de cuero. Evite el calzado puntiagudo y el que de ja descubiertos los dedos o el taln. Nunca camine descalzo. No use ligas ni vendajes que opriman o aprieten sus extremidades. El corte de las uas debe ser transversal y recto. Nunca corte los ngulos de la ua. No use sustancias qumicas ni parches para los callos; tampoco los corte. Visite con regularidad a su pedicurista e infrmele que es diabtico. Si tiene hongos en las uas o padece pie de atleta, acuda al mdico para su correcto manejo; no se automedique. No aplique ningn adhesivo sobre su piel. No fume. Evite marchas prolongadas y mantenerse de pie por mucho tiempo. Visite peridicamente a su mdico y recurdele en cada consulta que le revise los pies. BIBLIOGRAFA
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SECCIN VIII

Manejo del paciente con diabetes

Contenido
22. La alimentacin del paciente con diabetes mellitus 23. Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 24. Insulinas

La alimentacin del paciente con diabetes mellitus

Tatiana Marie Palazuelos Genis

INTRODUCCIN El tratamiento diettico es un componente integral en el manejo y la educacin del paciente diabtico. Hoy en da existen recomendaciones nutricionales basadas en un sinnmero de estudios; sin embargo, siempre es importante tomar en cuenta las circunstancias y las preferencias tnicas y culturales de cada persona e invitarla a interactuar junto con el equipo mdico en la toma de decisiones. Debido a la complejidad del tratamiento diettico, es importante involucrar a un nutrilogo capacitado en la alimentacin del diabtico como parte del equipo mdico. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO NUTRICIONAL Personas con diabetes mellitus tipo 1 y 2 Los objetivos principales del tratamiento nutricional incluyen en primer lugar obtener y mantener los siguientes resultados metablicos: 1) glucemia lo ms cercana al rango normal o dentro de ste para prevenir o retardar la aparicin de complicaciones; 2) perfil de lpidos y lipoprotenas que disminuya el riesgo de enfermedades macrovasculares, y 3) niveles de presin arterial que disminuyan el riesgo de enfermedad vascular. En segundo lugar, es necesario prevenir y tratar las complicaciones crnicas de la diabetes. Hay que modificar el consumo de energa y el estilo de manera que apoye el tratamiento o el control de la obesidad, las dislipidemias, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensin y la neuropata. En tercer lugar, hay que mejorar el estado general de salud del paciente a travs de una alimentacin adecuada y una rutina de ejercicio regular que permitan lograr o mantener un peso corporal saludable. Por ltimo, se debe implementar un plan de alimentacin tomando en cuenta y respetando en lo posible las consideraciones personales, culturales,
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Seccin Vlll-Manejo del paciente con diabetes

gustos y preferencias del individuo, as como su actitud y deseos para mejorar su propia alimentacin. Situaciones especficas En los nios con diabetes tipo 1, el consumo de energa debe asegurar un crecimiento y desarrollo adecuados. Asimismo, debe integrar el rgimen de alimentacin y la rutina de ejercicio con las tomas de insulina. En los nios con diabetes tipo 2 se deben establecer hbitos alimenticios adecuados para disminuir la resistencia a la insulina y mejorar el estado metablico. En las mujeres embarazadas y los lactantes se debe cubrir la necesidad de energa y nutrimentos para obtener resultados ptimos. En los adultos mayores, el tratamiento debe cubrir las necesidades nutricionales y psicolgicas de esta etapa. En los pacientes insulinodependientes hay que proveer la orientacin necesaria para un automanejo que favorezca la prevencin y el tratamiento de la hipoglucemia, as como los problemas con la glucosa relacionados con la actividad fsica. En las personas con riesgo de diabetes es necesario disminuir dicho riesgo al fomentar una rutina de ejercicio regular y tomar las decisiones adecuadas en cuanto a la alimentacin para lograr o mantener un peso corporal saludable. TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y 2 Hidratos de carbono Existe un gran nmero de factores que influye sobre la respuesta glucmica a los alimentos, como la cantidad y el tipo de sacrido (glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa); la naturaleza del almidn (amilasas, pectinas, amilopectinas); el procesado o preparacin de los alimentos, as como los componentes que se les aaden (grasas y otras sustancias que retardan la digestin, como lecitina, fitatos, taninos y combinaciones de protena-fibra y lpidos-fibra); los periodos de ayuno y las concentraciones de glucosa preprandial; y la gravedad de la intolerancia a la glucosa. En los sujetos insulinodependientes se ha estudiado una fuerte relacin entre las dosis de insulina previa al consumo de alimentos y la respuesta posprandial. Las tomas de insulina se deben adaptar al contenido de hidratos de carbono de los alimentos en cada tiempo de comida. En los pacientes no insulinodependientes que se encuentran en un rgimen de alimentacin para bajar de peso se puede reducir la glucemia y la hipertrigliceridemia posprandial al reemplazar los hidratos de carbono por grasas monoinsaturadas. El contenido de hidratos de carbono y grasas monoinsaturadas se debe calcular de forma individualizada, tomando en consideracin que un consumo sin control de grasas puede promover el aumento de peso.

22-La alimentacin del paciente con diabetes mellitus

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ndice glucmico

El ndice glucmico se cre a partir de los diferentes alimentos naturales que acompaan a los glcidos y de su efecto sobre la glucemia. A pesar de que el uso de alimentos de bajo ndice glucmico puede reducir la hiperglucemia posprandial, an no existe evidencia suficiente del beneficio que se obtiene al utilizar dietas con un ndice glucmico bajo como estrategia para planear la alimentacin del paciente diabtico.
Sacarosa

La sacarosa no incrementa la glucemia de manera significativa en comparacin con cantidades isocalricas de almidn. No es necesario restringir por completo la sacarosa y los alimentos que la contienen de las dietas para personas con diabetes. Sin embargo, se deben sustituir por otras fuentes de hidratos de carbono y si se consumen, se debe cubrir la ingestin con insulina u otros medicamentos hipoglucerniantes, tomando siempre en consideracin que los alimentos que contienen sacarosa con frecuencia se preparan con una gran cantidad de grasa.
Fructosa

El uso de fructosa en lugar de sacarosa en la dieta produce una respuesta posprandial retardada; sin embargo, el beneficio es moderado si se considera que la fructosa puede afectar adversamente los niveles plasmticos de lpidos. Por lo tanto, su uso como tal no es recomendable; sin embargo, no hay razn para no promover el consumo de alimentos que la contienen de modo natural, como son las frutas y las verduras.
Edulcorantes artificiales

El uso de edulcorantes no nutritivos (sacarina, aspartame, acesulfame K y su-cralosa) es seguro, pero no se recomienda exceder las recomendaciones de la Food and Drug Administration.
Fibra

Se ha observado un efecto positivo, tanto en la glucemia como en las cifras de colesterol y triglicridos, en los pacientes con diabetes que consumen fibra. Por lo tanto, se recomienda que las personas con diabetes, al igual que la poblacin en general, consuman de 20 a 35 g de fibra, incluyendo en su dieta una variedad de alimentos que la contienen, como los cereales de tipo integral, las frutas, las verduras frescas y las leguminosas, que adems aportan vitaminas, minerales y otras sustancias importantes para una buena salud.
Protenas

No hay evidencia de que la recomendacin usual de protenas (15 a 20% de la energa total) deba de modificarse para las personas con diabetes mientras que la funcin renal sea normal.

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Seccin Vlll-Manejo del paciente con diabetes

El consumo de 15 a 20% de protenas no se ha asociado con el desarrollo de neuropata diabtica; sin embargo, el consumo > 20% no ha sido estudiado, por lo que se considera prudente evitarlo. El efecto a largo plazo de las dietas con un alto contenido de protenas y bajo contenido de hidratos de carbono para pacientes con diabetes no es bien conocido. A pesar de que estas dietas pueden producir una prdida de peso a corto plazo y mejorar la glucemia, no se ha establecido si se mantiene la prdida de peso a largo plazo. Por otro lado, se debe considerar el efecto de este tipo de dietas en los niveles plasmticos de colesterol de lipoprotenas de baja densidad. Lpidos El objetivo principal en cuanto al consumo de grasas en la dieta de las personas con diabetes es limitar el consumo de colesterol y cidos grasos saturados. Las grasas saturadas son el principal determinante en los niveles plasmticos de colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDL); adems, parece ser que los diabticos son ms sensibles al colesterol que se consume a partir de la dieta. Por lo tanto, se recomienda que el consumo de cidos grasos saturados sea < 10% del total de la energa de la dieta. Los sujetos con niveles mayores a 100 mg/100 ml de colesterol LDL se pueden beneficiar de un consumo < 7%. Se recomienda que el consumo de colesterol total sea < 300 mg/100 ml/da. Las personas con niveles de colesterol LDL > 100 mg/100 ml se pueden ver beneficiadas al disminuir el consumo total de colesterol a < 200 mg/100 mililitros. Equilibrio de energa y obesidad en el diabtico La prdida de peso es un objetivo teraputico de gran importancia para las personas con obesidad y diabetes tipo 2. Los estudios a corto plazo demuestran que la prdida de peso en estos pacientes mejora la glucemia y las dislipidemias y disminuye la resistencia a la insulina y la presin sangunea. En personas con DM tipo 2, las dietas hipocalricas de menos de 800 kilocaloras producen prdida de peso y mejoran la glucemia y lipemia. Pero, al terminar la dieta y retomar los hbitos alimenticios se puede recuperar el peso. Los medicamentos pueden ser tiles en el tratamiento del sobrepeso; sin embargo, su efecto es modesto y no se recomienda su uso en personas con un ndice de masa corporal < 27 kg/metro cuadrado. Las cirugas de reduccin gstrica pueden ser efectivas cuando se presenta obesidad patolgica; no se deben considerar en sujetos con un ndice de masa corporal < 35 kg/metro cuadrado. El mayor reto consiste entonces en mantener la prdida de peso a largo plazo. Se ha demostrado que para mantener los beneficios es necesario recurrir a programas bien estructurados en los que adems de la dieta con restriccin de energa y grasa se fomente un cambio definitivo en los hbitos de alimentacin, junto con una rutina regular de actividad fsica. Vitaminas y nutrimentos inorgnicos Se debe de orientar a los diabticos sobre la importancia de consumir cantidades adecuadas de vitaminas y nutrimentos inorgnicos de manera natural

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a travs de los alimentos, as como de la posible toxicidad que se produce por consumir megadosis de complementos de vitaminas y nutrimentos inorgnicos. Slo se recomienda administrar complementos en pacientes en quienes se ha detectado alguna deficiencia, como adultos mayores, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, vegetarianos estrictos o personas que siguen dietas hipocalricas. No existe evidencia del beneficio de complementar vitaminas o minerales en diabticos que no presenten deficiencias. Las excepciones incluyen el cido flico para prevenir defectos congnitos y el calcio en adultos mayores para disminuir el riesgo de osteoporosis. Alcohol En los diabticos se deben tomar las mismas precauciones en cuanto al consumo de alcohol que se toman para las personas sin diabetes. Se recomienda la abstinencia del alcohol para mujeres embarazadas y para las personas con pancreatitis, neuropata avanzada, hipertrigliceridemia grave o alcoholismo. El alcohol puede tener efectos hipoglucemiantes e hiperglucemiantes en diabticos. Estos efectos se determinan por la cantidad de alcohol, por patrones de consumo crnico o por ingerirlo junto con alimentos. Si el paciente bien controlado elige tomar alcohol, no se recomiendan ms de dos copas al da para los varones y una para las mujeres, acompaadas siempre de alimentos. Una copa se define como 12 oz de cerveza, 5 oz de vino de mesa y 1.5 oz de bebidas destiladas que contengan menos de 15 de alcohol. Consideraciones especiales para la diabetes tipo 1 Las recomendaciones nutrimentales para pacientes con diabetes tipo 1 son las mismas que para el pblico en general; la diferencia consiste en adecuar el rgimen de insulina a su estilo de vida. El plan ideal integra el rgimen de insulina con los hbitos de alimentacin y la rutina de ejercicio (cuadro 22-1). Se recomienda que los individuos distribuyan sus alimentos de forma consistente en cuatro o cinco tiempos de comida al da con horario sincronizado a la aplicacin de la hormona. Asimismo, hay que vigilar los niveles de glucosa

Cuadro 22-1. Ajuste de hidratos de carbono para el ejercicio Tipo de actividad Intensidad leve (< 30 min), como caminar, bicicleta Intensidad moderada (30 a 60 min), como trotar, tenis, natacin, etc. Intensidad moderada de larga duracin (> 1 h), como ftbol, basketball, natacin, hockey, etc. Nivel de glucosa Hidratos de carbono 10-15 g No permitidos 30 a 45 g 15g No permitidos 45 g 30 a 45 g 15g/h

< 100mg/100ml > 100 mg/100 mi < 100 mg/100 mi 100 a 180 mg/100 mi 180a300mg/dl < 100 mg/100 mi 100 a 180 mg/100 mi 180 a 300 mg/100 mi
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Mahan K, Escote-Stump S. Krause's food nutrition & diet therapy, 10 ed. Philadelphia: Saunders, 2000.

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sangunea y ajustar las dosis insulnicas a la cantidad de alimentos que se consuman o requieran. El contenido de hidratos de carbono de cada tiempo de comida y colacin determinar la dosis de la hormona y la respuesta posprandial de la glucosa. Al llevar a cabo una rutina de ejercicio programada se prefiere reducir la dosis de insulina para prevenir la hipoglucemia. Consideraciones especiales para la diabetes tipo 2 Debido a que la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene sobrepeso, resistencia a la insulina, hipertensin, dislipidemias o una combinacin de lo anterior, la teraputica nutricional se debe enfocar a la disminucin del consumo de energa y al aumento del gasto energtico a travs de la actividad fsica. Se recomienda consumir menos del 30% de la energa en forma de lpidos y evitar alimentos y bebidas con azcar. Asimismo, hay que moderar el consumo de sodio en los sujetos con hipertensin y disminuir la ingestin de grasas saturadas en aquellos con dislipidemia. El aumento de la actividad fsica mejora la glucemia y disminuye la resistencia a la insulina y los riesgos cardiovasculares. TRATAMIENTO NUTRICIONAL PARA DIFERENTES POBLACIONES Nios y adolescentes con diabetes Las recomendaciones nutrimentales son las mismas para los nios y adolescentes con diabetes tipo 1 y 2 que para los nios sin diabetes de la misma edad. En primer lugar, la recomendacin nutrimental debe ser suficiente para mantener un crecimiento y un desarrollo normales, con un control adecuado de la glucemia. Para un control del crecimiento se recomienda la valoracin regular del peso y la talla de acuerdo con las tablas de crecimiento peditrico. En segundo lugar, se debe tener una consideracin especial al apetito del nio al establecer su necesidad energtica. En tercer lugar, la prescripcin diettica (contenido de energa, hidratos de carbono, protenas y lpidos) debe individualizarse de acuerdo con la glucosa sangunea, los lpidos plasmticos y la necesidad de energa para su crecimiento y desarrollo. Por ltimo, se deben establecer hbitos de alimentacin adecuados y fomentar una rutina de actividad fsica de modo habitual. Embarazo Los objetivos de la teraputica nutricional consisten en proveer la energa y nutrimentos adecuados para la nutricin del feto y la madre con un control ptimo de la glucemia. Las recomendaciones nutricionales son iguales para las mujeres embarazadas con y sin diabetes. Se recomiendan 400 ug/da de cido flico a travs de alimentos fortificados o complementos para la prevencin de defectos en el tubo neural y otras anormalidades congnitas. A menos que la mujer comience su embarazo con una reduccin de su reserva de energa, no es necesario incrementar las necesidades normales durante el primer trimestre. En el segundo y

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tercer trimestres hay que aumentar 300 kcal/da para el incremento del volumen sanguneo, los pechos, el tero y tejido adiposo, as como para el crecimiento placentario fetal y del lquido amnitico. Adems de un consumo adecuado de energa, hay que adecuar el consumo de protenas (0.75 g/kg/da ms un consumo adicional de 10 g/da). La Food and Drug Administration (FDA) aprueba el uso de sustitutos de azcar no nutritivos durante el embarazo. As como en las mujeres embarazadas sin diabetes, el consumo de alcohol est contraindicado. Diabetes gestacional La teraputica nutricional se enfoca a un plan de alimentacin que cubra las necesidades nutricionales para una ganancia de peso adecuada, una glucemia normal y la ausencia de cuerpos cetnicos. Los hidratos de carbono se distribuyen en tres tiempos de comida pequeos y dos a cuatro colaciones. Se puede incluir una colacin a media noche para prevenir la cetosis nocturna. Las recomendaciones especficas se determinan a travs de una valoracin nutricional completa y la vigilancia regular de la glucosa sangunea. Las dietas hipocalricas en mujeres con obesidad y diabetes gestacional resultan en cetonemia y cetonuria. Una restriccin moderada del 30% de la necesidad de energa puede reducir los niveles de glucosa sangunea sin elevar los cidos grasos en plasma o la cetonuria. La mayora de las mujeres con diabetes gestacional regresa a una tolerancia normal a la glucosa; sin embargo, se encuentran en riesgo de desarrollar diabetes gestacional en el prximo embarazo o diabetes tipo 2 ms adelante. Por lo tanto, se recomienda adecuar el estilo de vida, los hbitos de alimentacin y la actividad fsica para prevenir un aumento excesivo de peso y disminuir el riesgo.
Lactancia

Para una lactancia exitosa se requiere de planeacin y cuidado. La lactancia disminuye la glucosa sangunea, por lo que las mujeres insulinodependientes comnmente necesitan consumir alimentos que contengan hidratos de carbono antes de lactar para prevenir la hipoglucemia. La necesidad de energa en los primeros seis meses es de 200 kilocaloras adicionales al del embarazo. Sin embargo, un consumo total de energa de 1 800 kcal/da puede cubrir perfectamente las necesidades nutricionales de la madre y favorecer la prdida gradual de peso. Adultos mayores con diabetes Existe evidencia limitada del cambio de las necesidades nutricionales durante el envejecimiento y sta es nula en los adultos mayores con diabetes; por lo tanto, se deben extrapolar las recomendaciones de la poblacin en general. En este caso, el indicador ms confiable del estado nutricional son los cambios en el peso corporal. Si se presenta una prdida involuntaria de peso > 5 kg o 10% del peso corporal en menos de seis meses, se recomienda una valoracin nutri-

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cional completa. Asimismo, se recomienda fomentar una rutina de ejercicio regular y el uso de complementos cuando el consumo de energa se reduzca. El consumo de calcio debe ser de cuando menos 1 200 mg al da. TRATAMIENTO NUTRICIONAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCIN DE COMPLICACIONES AGUDAS Hipoglucemia El cambio en la ingestin de alimentos, la actividad fsica y los medicamentos puede contribuir al desarrollo de hipoglucemia. El tratamiento requiere de la ingestin de alimentos que contengan hidratos de carbono y su respuesta se correlaciona con el contenido de glucosa ms que con el contenido de hidratos de carbono en el alimento. En la hipoglucemia inducida por insulina, 10 g de glucosa oral pueden incrementar los niveles de glucosa a > 40 mg/100 ml (2.2 mmol/L) en 30 min, mientras que 20 g los incrementan a > 60 mg/100 ml (3.3 mmol/L) en 45 min. En ambos casos, los niveles de glucosa comienzan a descender 60 min despus de la ingestin. El vaciamiento gstrico durante la hipoglucemia es dos veces mayor que con la euglucemia y similar en lquidos y slidos. Adicionar protenas a la toma de hidratos de carbono no afecta la respuesta glucmica y no previene la hipoglucemia subsiguiente; adicionar grasas s puede retardar la respuesta glucmica. Hiperglucemia Cuando las concentraciones de glucosa en sangre sobrepasan los 110 mg/100 mi, pero no son mayores a 126 mg/100 mi, se considera que existe una alteracin de la glucosa en ayunas. Cuando son > 126 mg/100 ml se considera hiperglucemia (vase cap. 1). Cuando el paciente tiene entre 140 y 250 mg/100 mi, se recomienda disminuir la ingestin de hidratos de carbono, practicar ejercicio aerbico y tomar abundantes lquidos para evitar la deshidratacin. De 250 a 400 mg/100 ml se recomienda disminuir la ingestin de hidratos de carbono, suspender la actividad fsica e incrementar el consumo de lquidos. En pacientes con concentraciones mayores a 400 mg/100 ml se debe proporcionar atencin mdica inmediata para evitar el coma hiperosmolar. En la diabetes tipo 1 se incrementa el riesgo de cetoacidosis diabtica. La elevacin de los niveles de hormonas contrarreguladoras puede aumentar las necesidades de insulina, por lo que el seguimiento de la glucosa sangunea, el examen de orina para cuerpos cetnicos, el consumo adecuado de lquidos y la ingestin adecuada de glucosa son importantsimos si el nivel de glucosa es < 100 mg/100 ml (5.5 mmol/L). En adultos, la ingestin de 150 a 200 g de hidratos de carbono al da (40 a 50 g cada 3 a 4 h) debe ser suficiente. Hipertensin arterial Mantener el peso corporal adecuado resulta benfico para el control de la hipertensin. Se recomienda disminuir la ingestin de sodio a 2 400 mg (100

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mmol) o cloruro de sodio (sal) a 6 000 mg/da. Asimismo, hay que incluir alimentos ricos en calcio, magnesio y potasio, como harinas integrales, leche descremada, frutas, verduras y leguminosas en el plan de alimentacin. Se ha informando una asociacin entre el consumo de alcohol (> 3 copas al da) y el incremento de la presin arterial, por lo que se recomienda disminuir o evitar su consumo. Dislipidemia El plan de alimentacin para diabticos que presenten dislipidemia consiste en mantener una glucemia adecuada, favorecer la prdida moderada del peso corporal en pacientes con sobrepeso, restringir el consumo de cidos grasos saturados, incorporar los cidos grasos monoinsaturados e incrementar la actividad fsica. En personas con concentraciones elevadas de colesterol LDL, los cidos grasos saturados se deben limitar a < 10% y quizs hasta < 7% de la energa total. Para personas con sobrepeso hay que disminuir el consumo de energa a partir de grasas saturadas. Si la prdida de peso no es importante, se pueden sustituir las grasas saturadas por monoinsaturadas e hidratos de carbono complejos. En pacientes con niveles elevados de triglicridos se recomienda evitar los hidratos de carbono simples y el alcohol. Si la hipertrigliceridemia persiste con la dieta y los medicamentos, se recomienda complementar la dieta con cidos grasos omega 3, vigilando el colesterol LDL, ya que los aceites de pescado pueden incrementarlo. Nefropata Para reducir la progresin de la nefropata en pacientes con microalbuminuria, se recomienda reducir las protenas a 0.8 a 1.0 g/kg peso/da y en sujetos con neuropata reducirlas a 0.8 g/kg peso/da. En personas con insuficiencia renal se recomienda un aporte de 35 a 45 kcal/kg peso/da, donde las protenas proporcionen de 0.6 a 0.7 g/kg peso/da. Enfermedad catablica En las etapas catablicas de la enfermedad ocurren cambios en la composicin corporal, los cuales se caracterizan por un aumento del lquido extracelular y la compresin de la masa grasa y la masa celular corporal. La magnitud de la prdida de peso, tomando en cuenta el exceso de lquidos, determina la intervencin nutricional. La prdida de peso no intencional de 10 a 20% determina una desnutricin energtico-protenica, mientras que una prdida mayor al 20% indica desnutricin grave. En los diabticos se puede usar una frmula entrica de 50% de hidratos de carbono o menos (33 a 40 por ciento). Las necesidades para la mayora de los pacientes hospitalizados se pueden cubrir con 25 a 35 kcal/kg peso corporal. Se debe tener cuidado de no sobrealimentar al enfermo, ya que se puede exacerbar la hiperglucemia, causando insuficiencia heptica con incremento del consumo de oxgeno y de la produccin de bixido de carbono.

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La necesidad de protenas para sujetos con funcin heptica y renal normal debe ser de 1.0 g/kg peso/da; al incrementarse el nivel de estrs fisiolgico se puede aumentar a 1.5 kg/kg peso/da. Los lpidos deben aportar el 30% de la energa total. CLCULO DE LAS NECESIDADES DE ENERGA Gasto energtico basal Para calcular el gasto energtico basal se recomienda usar las ecuaciones del Comit de Expertos de la Food and Agriculture Organizacin, la Organizacin Mundial de Salud y la Organizacin de las Naciones Unidas utilizando el peso real (cuadro 22-2). Efecto termgeno de los alimentos Una vez obtenido el gasto energtico basal, se calcula el efecto termgeno de los alimentos, que es el incremento del gasto de energa basal debido a la energa que se gasta por el trabajo, la digestin y la absorcin de los alimentos en la dieta; corresponde a un 10% del gasto energtico basal. Nivel de actividad fsica El nivel de actividad fsica se calcula considerando un 10% del gasto energtico basal para sujetos en cama sin hipercatabolismo, 20% del gasto energtico basal para sujetos ambulatorios pero sin actividad fsica, 30% del gasto energtico basal para sujetos con actividad moderada y un 40% del gasto energtico basal para sujetos con actividad fuerte. Gasto energtico total Por ltimo, el gasto energtico total se obtiene sumando el gasto de energa basal ms el efecto termgeno de los alimentos, ms la energa gastada por actividad fsica o por estrs metablico. Para calcular la necesidad calrica bajo

Cuadro 22-2. Ecuaciones para calcular el gasto energtico basal Varones 0 a 3 aos 3 a 10 aos 10 a 18 aos 18 a 30 aos 30 a 60 aos + 60 aos (60.9 x peso) - 54 (22.7 x peso) + 495 (17.5 x peso)+ 651 (15.3 x peso) + 679 (11.6 x peso) + 879 (13.5 x peso)+ 487 Mujeres (61.0 peso) - 51 (22.5 peso) + 499 (12.2 peso)+ 746 (14.7 peso) + 496 ( 8.7 peso) + 829 (10.5 peso) + 596

Report of Joint FAO/OMS/ONU Expert Consulation.

22-La alimentacin del paciente con diabetes mellitus Cuadro 22-3. Clculo de las necesidades calricas en circunstancias especiales Condicin fisiolgica Embarazo Lactancia Para bajar de peso Kilocaloras Sumar 300 kcal/da Sumar 500 kcal/da Restar 250 o 500 kcal/da

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ciertas circunstancias, consltese la informacin del cuadro 22-3; para hacer este clculo en nios vase la informacin que aparece en el cuadro 22-4.
VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL

La valoracin del estado de nutricin permite determinar el estado de salud de una persona desde una perspectiva nutricional. La persona que realiza la valoracin, generalmente un nutrilogo o dietista, incluye informacin a travs de varios mtodos; la validez de los mismos depende de la precisin del mtodo y de la interpretacin adecuada de los datos. Se requieren valoraciones antropomtricas, bioqumicas, clnicas y dietticas.
Valoracin antropomtrica Talla y peso

Para determinar si el peso es apropiado para la talla y establecer el peso ideal, se comparan los resultados con tablas de referencia. En el caso de los nios, la talla tambin permite valorar el crecimiento.
Cuadro 22-4. Clculo de las necesidades calricas en nios Mtodo 1 1 000 kcal durante el primer ao de vida Aadir 100 kcal/da hasta los 11 aos de edad Nias de 11 a 15 aos, aadir 100 kcal/ao Nias > 15 aos, calcular como si fuera adulto Nios de 11 a 15 aos, aadir 200 kcal/ao Nios > 15 aos: 50 kcal/kg si es muy activo 40 kcal/kg si la actividad es habitual 30 a 35 kcal/kg en sedentarios Mtodo 2 1 000 kcal durante el primer ao de vida Nios: aadir 125 kcal x edad Nias: aadir 100 kcal x edad Hasta 20% de kilocaloras adicionales por actividad Nios (entre 1 y 3 aos) 40 kcal/pulgada de altura Mahan K, Escote-Stump S. Krause's food nutrition & diet therapy, 10 ed. Philadelphia: Saun-ders, 2000.
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Seccin Vlll-Manejo del paciente con diabetes Cuadro 22-5. Puntos de corte para clasificar el estadonutricional de acuerdo con el ndice de masa corporal Grado Desnutricin II Desnutricin I Normal Sobrepeso Obesidad I Obesidad II Obesidad III ndice de masa corporal <17.0 17.1 a 18.5 18.6 a 24.9 25 a 29.9 30.0 a 34.9 35.0 a 39.9 > 40.0
tn

Manan K, Escote-Stump S. Krause's food nutrition & diet therapy, 10 ed. Philadelphia: Saun-ders, 2000.

ndice de masa corporal

El ndice de masa corporal permite clasificar el estado nutricional de los adultos con base en los puntos de corte que aparecen en el cuadro 22-5.
Composicin corporal

La proporcin de masa libre de grasa contribuye a las variaciones del peso corporal en personas con tallas similares. Para determinar el porcentaje de grasa corporal se puede utilizar la combinacin de los valores de grosor obtenidos de varios panculos adiposos. Los que se usan con ms frecuencia son el trceps, el bceps, el subescapular y el suprailiaco.
ndice cintura-cadera

Este ndice es un indicador de la distribucin de la masa corporal y permite distinguir entre la de tipo androide, con predominio de la grasa en la parte superior del tronco y tambin conocida como forma de manzana, de la de tipo ginecoide, predominantemente en las caderas o en forma de pera. Los valores normales propuestos para la poblacin mexicana mestiza son de 0.71 a 0.84 para mujeres y de 0.78 a 0.93 para varones. Las cifras ms altas indican distribucin androide y las menores distribucin ginecoide. La distribucin androide se asocia con mayor riesgo de padecer enfermedades como diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, colelitiasis, cncer de mama, gota y otras. cintura (cm) ndice cintura/cadera = ----------- ;fcadera (cm) Valoracin bioqumica La valoracin bioqumica incluye los siguientes parmetros: hemoglobina glucosilada, glucemia en ayunas, glucemia posprandial, concentraciones de lpidos en sangre, hemoglobina, albmina, cido rico, proteinuria, glucosuria y creatinina.

22-La alimentacin del paciente con diabetes mellitus

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Valoracin clnica En el caso de los antecedentes clnicos, la valoracin clnica puede proporcionar una visin de los problemas relacionados con la nutricin, como son: Factores econmicos, como ingresos destinados para la compra de alimentos. Nivel de actividad fsica, considerando no slo el ejercicio programado, sino otras actividades ocupacionales. Consideraciones religiosas o tnicas que pueden influir en los hbitos de alimentacin. Situacin familiar, como nmero de familiares que comen juntos, persona encargada de preparar los alimentos y facilidades para comprar, preparar y almacenar los alimentos (refrigeracin, estufa). Cambios en el apetito y factores relacionados, como cambios en el sabor y olor de los alimentos. Actitud hacia los alimentos, como desinters, ideologas en cuanto a los alimentos, percepcin del peso corporal, inters de la alimentacin de los nios por parte de los padres. Alergias, intolerancias y eliminacin de ciertos alimentos de la dieta, as como descripcin de los sntomas causados por los mismos. Problemas dentales o de salud bucal, como dificultad para masticar, deglutir, etctera. Factores gastrointestinales, como acidez, diarrea, vmito, estreimiento, distensin abdominal, etc.; al igual que la frecuencia con que se presentan los problemas y la forma en que se resuelven (medicamentos, alimentos). Enfermedades crnicas, incluidos el tiempo y tipo de tratamientos y las modificaciones en la dieta impuestas por el mdico tratante. Medicamentos, considerando el tiempo y frecuencia de administracin de los complementos vitamnicos y nutrimentos inorgnicos, sustancias erggenas, hierbas, medicamentos. Uso de alcohol, drogas o tabaquismo. Cambios recientes en el peso, es decir, prdida o aumento de peso, sean intencionales o involuntarios. Otros problemas nutricionales percibidos por el paciente. Valoracin diettica Consiste en determinar el contenido de nutrimentos y de energa de los alimentos que se incluyen en la dieta para valorar la ingestin. Se pueden utilizar diferentes encuestas, como el diario de alimentos, el recordatorio de 24 h y la frecuencia de alimentos.
Diario de alimentos

Consiste en documentar el consumo de alimentos el mismo da en que se consumen; se considera el ms preciso, ya que se usan pesos y medidas de los alimentos incluidos. Proporciona informacin de la cantidad, tipo de preparacin, colaciones, tiempos y nmero de comidas al da.

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Seccin Vlll-Manejo del paciente con diabetes

Recordatorio de 24 horas

La persona describe detalladamente todos los alimentos que consumi el da anterior, los tiempos de comida, las cantidades y los mtodos de preparacin de los alimentos. Si la entrevista se realiza un lunes, hay que considerar que los hbitos de alimentacin pueden cambiar de manera significativa los fines de semana. Su efectividad depende directamente de la capacidad de la persona encuestada para recordar todos los alimentos y del entrevistador para obtener la informacin necesaria. En general, los pacientes tienden a subestimar las cantidades.
Frecuencia de alimentos

Se organiza una lista de alimentos que generalmente consume la poblacin con que se trabaja o estudia de acuerdo con su contenido nutrimental y se indica con qu frecuencia (al da, por semana, al mes) y en qu cantidad se consumen. Brinda informacin sobre el patrn de alimentacin (tiempos de comida). PLAN DE ALIMENTACIN Una vez determinadas las necesidades nutricionales de cada paciente a travs de su valoracin del estado de nutricin, se procede a implementar un plan

Cuadro 22-6. Grupos de alimentos equivalentes y aporte nutrimental promedio Energa Grupo Verduras Frutas Cereales y tubrculos a) sin grasa b) con grasa Leguminosas Alimento de origen animal a) aporte muy bajo de grasa b) aporte bajo de grasa c) aporte moderado de grasa d) aporte elevado de grasa Leche a) descremada b) semidescremada c) entera d) con azcar Aceites y grasas a) sin protena b) con protena Azcares a) sin grasa b) con grasa Alimentos libres en energa Bebidas alcohlicas (kcal) 25 60 70 115 120 40 55 75 100 Protena (g) 2 2 2 8 7 7 7 7 9 9 9 9 3 Lpidos (g) Hidratos de carbono (g) 4 15 15 15 20 12 12 12 30 3 10 10 -

5 1 1 3 5 8 2 4 5 5 5 5 5 -

95
110 150 200 45 70 40 85 140

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adecuado de alimentacin que cubra sus necesidades con un control de la glucemia y del peso corporal. Se recomienda utilizar el Sistema Mexicano de Equivalentes para disear el plan de alimentacin de cada individuo. Este mtodo es una herramienta didctica y sencilla que clasifica a los alimentos en grupos de acuerdo con su aporte nutrimental, tanto energtico como por el contenido de hidratos de carbono, protenas y lpidos (cuadro 22-6). Los alimentos se pueden intercambiar dentro de un mismo grupo, por lo que se pueden disear dietas individualizadas adaptadas a los diferentes contextos culturales y socioeconmicos sin desequilibrar la dieta. La gran ventaja se obtiene cuando el paciente hace suyo este sistema y disminuye la dependencia del nutrilogo para el mantenimiento de una alimentacin correcta. Le corresponda a cada profesional de la salud adaptar la extensa lista de alimentos a la poblacin usuaria. BIBLIOGRAFA
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Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Hctor Eloy Tamez Prez

INTRODUCCIN El tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus tipo 2 ha sufrido profundos cambios en los ltimos aos, siendo los factores ms importantes en su desarrollo la demostracin de que el control glucmico intensivo disminuye las complicaciones crnicas microvasculares y macrovasculares, al igual que lo hacen los nuevos agentes hipoglucemiantes orales. El estudio DCCT realizado en diabticos tipo 1 concluy que, manteniendo la glucosa lo ms cerca de sus lmites normales en forma indefinida mediante una teraputica intensiva, se reduca en forma significativa la aparicin de complicaciones crnicas vasculares y neurolgicas. Un informe de las mismas caractersticas para diabetes mellitus tipo 2 est disponible desde 1998, en el cual se dan a conocer los resultados finales del UK Prospective Diabetes Study, en que tambin se analiza si existen ventajas entre las diferentes modalidades teraputicas. En este estudio, 4 209 pacientes de 23 centros de atencin primaria cumplieron un promedio de nueve aos de seguimiento. Hoy, de acuerdo con datos de reciente publicacin, se acepta que si bien la hiperglucemia no es la nica causa de los problemas crnicos, s juega un papel de suma importancia, an ms cuando se sabe que la propia hiperglucemia perpeta el estado diabtico, disminuye la secrecin de insulina, magnifica la resistencia a sta e incrementa el riesgo de otras perturbaciones metablicas, como hiperlipidemia, hiperinsulinemia perifrica, hipertensin arterial, etctera. En la actualidad tambin se acepta que la progresin de aterosclerosis medida mediante estudios ecocardiogrficos aun en pacientes sin complicaciones clnicas vasculares es mayor en el enfermo con hiperglucemia. Por otro lado, se ha reconocido la contribucin de la hiperglucemia posprandial sobre el control metablico, ya que ste es uno de los primeros trastornos en la homeostasia de la glucosa y en algunos estudios su correlacin con la morbimortalidad es superior a la hiperglucemia en ayunas. El consenso general refiere que el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe iniciarse con una teraputica no farmacolgica y en algunos enfermos sta pudiera ser la nica intervencin para el mantenimiento de la normogluce396

23-Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Cuadro 23-1. Glucemia posprandial (miligramos promedio con una desviacin estndar yA1C% inicio y final)

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* p < 0.05.

mia. En la actualidad han aparecido nuevas sugerencias sobre la ingesta de hidratos de carbono, grasas, protenas, uso de fibra y la alternativa de un plan diettico individualizado. Asimismo, debe promoverse la prctica del ejercicio regular, con lo que se logra una mayor sensibilidad a la accin de la insulina, una disminucin de la hiperinsulinemia y una mejora en el perfil lipdico, adems de que contribuye a bajar de peso y disminuye los factores de riesgo cardiovascular. El problema con estas medidas es que el xito slo se logra en un reducido grupo de enfermos cuando se toman como normas de control los requisitos de la American Diabetes Association: glucosa en ayunas entre 80 y 120 mg/100 mi, glucosa al acostarse entre 100 y 140 mg/100 ml y una Alc < 7%, pero las evidencias recientes muestran que para evitar el riesgo de las complicaciones crnicas, la Alc debe ser < 6.5%, por lo que el mdico frecuentemente se ve en la necesidad de indicar un frmaco, que debe considerarse como un auxiliar y no un sustituto de los cambios en el estilo de vida. La recomendacin de esperar un tiempo prudente antes de decidirse por una teraputica con medicamentos pareciera en muchos casos una prdida de tiempo valioso, durante el cual se perpetan los efectos metablicos de la hiperglucemia, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad. Se describen las variedades de hipoglucemientes orales, cuyos mecanismos de accin son diferentes y corrigen la hiperglucemia al actuar sobre uno o ms de los trastornos fisiopatolgicos de la enfermedad (cuadros 23-1 y 23-2).
Cuadro 23-2. Caractersticas generales de los hipoglucemiantes orales

* Con los alimentos.

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Su eleccin debe individualizarse y depende de la edad, peso, rapidez de correccin deseada de la hiperglucemia, presencia de otras enfermedades y aceptacin, motivacin y educacin del paciente. SECRETAGOGOS DE LA INSULINA Sulfonilureas El uso clnico de estos frmacos se inici a mediados del decenio de 1950 y a pesar de sus diferencias en vida media, potencia, unin a protenas, metaboli-tos activos y excrecin, la eficacia a dosis apropiadas entre las de primera generacin (tolbutamida, clorpropamida) es similar a las de la siguiente generacin (glibenclamida, gliclacida, glipicida y glimepirida). La hiperglucemia se reduce al mejorar la sensibilidad de las clulas beta pancreticas a los niveles ambientales de glucosa, con lo que se incrementa la secrecin de insulina, a pesar de estar descritos otros efectos extrapancreticos. stos incluyen aumentar la sensibilidad de los receptores de membrana a la insulina y su actividad de segundo mensajero, disminuir la gluconeognesis y la cetognesis y ejercer una accin mimtica sobre otras hormonas gastrointestinales, los cuales ms bien se consideran efectos secundarios de la normalizacin de la glucosa. Las sulfonilureas se absorben bien por la va gastrointestinal y alcanzan un nivel plasmtico adecuado al cabo de 2 a 4 h; se unen en forma extensa a las protenas y un buen nmero de medicamentos las puede desplazar, algunos de los cuales pueden trastornar el metabolismo de la glucosa; este efecto es peculiar de las sulfonilureas de primera generacin.
Tolbutamida

Es el hipoglucemiante de accin ms corta y menos potente y tiene pocos efectos secundarios. Su metabolismo es heptico y 50% se elimina por el rion; por su tiempo de accin, debe darse en dos o tres dosis y se recomienda una dosis mxima de 2 g. La ingesta de ms de cuatro tabletas es poco prctica cuando se dispone de otros medicamentos ms potentes.
Clorpropamida

Tiene una vida ms prolongada que la tolbutamida, de hasta 72 h; 20% se excreta por el rion sin modificaciones. Es el medicamento con ms efectos secundarios, como hipoglucemia acentuada, hiponatremia y efecto disulfirmico.
Glibenclamida

En muchos pases es la sulfonilurea ms utilizada; su absorcin es lenta y pudiera no controlar la hiperglucemia posprandial. Puede administrarse en una sola dosis, que no debe ser mayor de 15 mg (para otros autores, no ms de 10 mg). La gliclacida tiene un metabolismo similar al de la glibenclamida, con vida media ms corta.

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Glipicida

La glipicida se reincorpor al mercado nacional hace 15 aos. Es de los hipoglucemiantes ms potentes y de rpida absorcin; corrige incluso la hiperglucemia posprandial. Se ha utilizado en individuos con intolerancia a los hidratos de carbono, disminuyendo la progresin a diabetes mellitus tipo 2 y retrasando la aparicin de complicaciones crnicas.
Glimepirida

Aprobada en 1996 por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, la glimepirida es una nueva sulfonilurea, cuyo mecanismo de accin es similar a las anteriores. Sin embargo, se refiere que carece de accin sobre el flujo coronario y los canales de cinasa de trifosfato de adenosina de los miocardiocitos. En varios estudios ha demostrado un papel benfico importante en la tolerabilidad de las condiciones isqumicas miocrdicas, tanto de efecto agudo como crnico. Todo ello se ha valorado en estudios angiogrficos y epidemiolgicos. Se puede administrar en una sola dosis, de 2 a 8 mg; el autor generalmente usa 4 miligramos. Todas las sulfonilureas son efectivas, seguras, convenientes y convincentes y la eleccin debe individualizarse. Se recomienda utilizar el medicamento con el que ms experiencia se tenga.
Indicaciones para las sulfonilureas: factores de prediccin para una respuesta adecuada

Hiperglucemia menor de 250 mg/100 mililitros. Diabetes mellitus tipo 2 con menos de cinco aos de haber sido diagnosticada. Control con dosis pequeas de insulina (25 a 30 U por da). Peso normal o sobrepeso. Inicio de la enfermedad en el quinto decenio de la vida.

Contraindicaciones

Diabetes mellitus tipo 1. Insuficiencia renal o heptica. Situaciones de estrs. Alergia. Embarazo o lactancia (vase Sulfonilureas y embarazo, ms adelante). Enfermedades catablicas. Desequilibrio metablico importante.

En aproximadamente 20% de los enfermos no se logra un control adecuado a pesar de utilizar las dosis mximas de estos frmacos. Este fenmeno se conoce como insuficiencia primaria. A su prdida de efectividad con el paso del tiempo se le denomina insuficiencia secundaria y puede presentarse hasta en 60% de los pacientes a cinco aos. Esta ltima complicacin se relaciona con diferentes factores, como transgresiones dietticas, infecciones no aparentes,

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frmacos que alteran la secrecin de insulina o incrementan la resistencia a la misma, dosis inadecuadas, taquifilaxia y prdida funcional de las clulas beta, que en Mxico se considera ms bien rara, por lo que se deben buscar causas modificables antes de optar por un cambio de teraputica. Se recomienda iniciar con la dosis ms pequea, modificarla segn el control glucmico semanal y mantenerla mientras sea efectiva. Las sulfonilureas ms recientes tienen una unin menor a protenas y menos interacciones medicamentosas. La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva y el tratamiento crnico con sulfonilureas slo es justificable si se mantiene el control metablico deseado.
Efectos secundarios

La hipoglucemia es el efecto adverso ms importante; en algunos enfermos desaparece al ingerir alimentos y en otros puede causar dao neurolgico irreversible y letal. Es una complicacin predecible que se acenta en sujetos de edad avanzada, cuando se utilizan frmacos de accin prolongada, cuando hay enfermedades intercurrentes con disminucin de la ingesta de alimentos o con el uso concomitante de otros medicamentos que modifican los niveles de glucosa. El tratamiento de la hipoglucemia debe ser energtico y preventivo (gluca-gon, soluciones glucosadas hipertnicas, etc.). Hay que recordar que muchos medicamentos tienen un efecto acumulativo, por lo que se recomienda la vigilancia en el hospital durante 24 a 72 h, sobre todo en pacientes geritricos, con ingesta errtica, o si existe una sospecha o conocimiento previo de insuficiencia renal o heptica. Se ha descrito un aumento de peso de 2 a 5 kg con el uso de estos frmacos, por lo que el tener sobrepeso o ser obeso se considera como un factor de riesgo. Otros efectos secundarios son raros y en muchas ocasiones anecdticos, como sndrome de Stevens-Johnson, colestasis intraheptica, depresin de mdula sea, efecto disulfirmico y secrecin defectuosa de hormona antidiurtica.
Sulfonilureas y enfermedad cardiovascular

Con los resultados de las pruebas clnicas recientes ha resurgido el cuestionamiento de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas, sobre todo de la glibenclamida. El enfermo con diabetes mellitus tipo 2 desarrolla ms enfermedad macrovascular y ms complicaciones posinfarto miocrdico. Los resultados despus de intervenciones coronarias son menos satisfactorios cuando se comparan con individuos no diabticos; la base de esta diferencia no es clara, pero se ha observado que el paciente con diabetes mellitus es menos tolerante a la isquemia y que su reperfusin hstica al dao es menor. Existen muchos factores miocardiocticos relacionados (tanto intrnsecos como extrnsecos) que contribuyen a este riesgo incrementado; sin embargo, se ha demostrado que los canales de potasio juegan un papel importante en la proteccin del miocardiocito, limitando el dolor anginoso y el rea necrtica. Los estudios comparativos entre la glibenclamida y la glimepirida han mostrado que la primera puede ser

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un frmaco daino en la prevencin de los mecanismos cardioprotectores endgenos, lo cual se ha observado durante angioplastias en pacientes con infarto miocrdico agudo. Para algunos autores esto ha sido suficiente para solicitar que se retire este frmaco, argumentando que existen otras sulfonilureas ms innocuas en este aspecto, adems de una gran variedad de medicamentos de otras clases, como la metformina, las ciglitazonas, la insulina, etctera.
Sulfonilureas y embarazo

Romper paradigmas siempre ha sido difcil y las sulfonilureas en el embarazo no son la excepcin. La insulina ha sido considerada el frmaco de eleccin en la mujer embarazada con diabetes mellitus y las sulfonilureas han sido poco utilizadas por el riesgo de teratogenicidad e hipoglucemia neonatal. Sin embargo, los resultados de una prueba clnica controlada de 404 pacientes con diabetes gestacional divididas en dos grupos de tratamiento (glibenclamida o insulina) mostraron que no haba diferencias significativas en los puntos primarios (control metablico) y secundarios (complicaciones maternas y neonatales) de desenlace. La conclusin propuesta de que la glibenclamida es una alternativa efectiva a la insulinoterapia todava no se ha generalizado. Meglitinidas Representan una nueva clase de hipoglucemiantes orales a partir de los aminocidos. Estimulan a las clulas beta pancreticas, cerrando los canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina en la membrana y permitiendo la apertura de canales de calcio/lo que activa el proceso de exocitosis de los granulos de insulina. Como se sabe, en la evolucin de la diabetes mellitus tipo 2 desaparece la primera fase de secrecin de insulina; sin embargo, con estos medicamentos existe una reaparicin de esta fase temprana en forma rpida y transitoria. En el momento actual existen la repaglinida y la nateglinida para uso clnico. Ambas son compuestos qumicos de accin corta, por lo que su utilidad se dirige al manejo de la hiperglucemia posprandial.
Nateglinida

Su rango de dosis diaria es de 120 a 360 mg. Se absorbe rpidamente en el intestino delgado, alcanzando su concentracin mxima en los primeros 30 min y eliminndose por va renal con metabolitos inactivos en las primeras dos horas.
Repaglinida

Su dosis diaria es de 0.5 a 4.0 mg. Tiene una absorcin ms lenta que la nateglinida, con una concentracin mxima entre los 60 y 90 min de su administracin. Se metaboliza en hgado, eliminndose un 90% por la bilis en forma activa y un 10% por rion. En pruebas clnicas controladas, la reduccin de la glucosa posprandial es en promedio de 50 a 60 mg, con una disminucin de Alc de 1 a 1.5%. Prctica-

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mente todos los estudios tienen un seguimiento menor a un ao. El autor recientemente compar ambos frmacos en una prueba clnica al azar que incluy a 32 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y fracaso de las medidas no farmacolgicas para llegar a una Alc < 6.5%. Cuantific la glucosa posprandial a las 2, 4 y 6 h y aunque la disminucin en Alc fue similar en ambos medicamentos (1.0 y 1.1%), la nateglinida fue superior en efectividad para disminuir la glucosa a las 2 h; sin embargo, la repaglinida mejor la hiperglucemia tarda en forma ms efectiva (cuadro 23-1). Esto demuestra que para indicar uno u otro frmaco existe la necesidad de vigilar al enfermo. Ambos medicamentos fueron bien tolerados y no se document ningn episodio de hipoglucemia grave. Indicaciones Dada su absorcin y distribucin, estos frmacos deben administrarse antes de los alimentos. Para la diabetes mellitus tipo 2 y en casos de respuesta inadecuada a la teraputica diettica y al ejercicio con hiperglucemia posprandial. Pacientes con ingesta errtica, por ejemplo, el individuo geritrico. En combinacin con metformina, el efecto hipoglucemiante se incrementa y en algunos pases existen combinaciones a dosis fijas. En Europa, dado que la poblacin con diabetes mellitus cada vez tiene mayor edad, las metaglinidas estn sustituyendo a las sulfonilureas. Por su excrecin biliar, la repaglinida pudiera indicarse en pacientes con insuficiencia renal crnica; sin embargo el autor sigue sugiriendo para estos casos, hasta donde sea posible, el uso de insulina. Intolerancia a otros medicamentos que acten sobre la hiperglucemia posprandial (p. ej., acarbosa o miglitol).
Contraindicaciones y efectos secundarios

Son anlogos a los descritos para las sulfonilureas. SENSIBILIZADORES A LA INSULINA Biguanidas En Estados Unidos se retiraron estos medicamentos en 1977 por su relacin con algunos casos de acidosis lctica y en diciembre de 1994 fueron puestos nuevamente a la venta; en Mxico nunca dejaron de utilizarse. La metformina sustituy a la fenformina en prcticamente todos los preparados comerciales, ya que exhibe un ndice menor de efectos secundarios. Las biguanidas no se unen a protenas plasmticas, no requieren biotransformacin, se eliminan por va renal y el 90% se excreta en las siguientes 12 h, por lo que la dosis tiene que dividirse. Asimismo, disminuyen la glucosa slo en diabticos y se consideran frmacos antihiperglucemiantes; sus mecanismos de accin son los siguientes:

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Reducir la produccin heptica de glucosa. Disminuir la absorcin intestinal de glucosa, principalmente en el intestino delgado, con lo que disminuye la glucosa posprandial. Inhibir la gluconeognesis. Facilitar la accin de la insulina sobre diversos sustratos que intervienen en la formacin de glucosa, como lactatos, piruvatos, glicerol y amino cidos. Oponerse a las acciones gluconegenas del glucagon. Reducir el nivel de cidos grasos libres, con lo que se mejora la sensibilidad a la insulina. Promover la liplisis. Incrementar el efecto posreceptor de la sensibilidad a la insulina. Disminuir el apetito, con la prdida de peso consiguiente, que aunque en muchos casos es pequea, es significativa para el mejor control metablico. El efecto hipoglucemiante es similar al de las sulfonilureas. Indicaciones Diabetes mellitus tipo 2 en obesos y no obesos. Fracaso primario o secundario con sulfonilureas. Resistencia a la insulina, incluso en enfermos con diabetes tipo 1. La metformina debe considerarse el medicamento de eleccin en enfermos con diabetes mellitus tipo 2 que en forma tpica exhiben las caractersticas del sndrome de resistencia a la insulina. Existe un estudio longitudinal a largo plazo, con una muestra adecuada, para certificar estas ventajas en la presentacin de complicaciones crnicas. En una publicacin del autor sobre una prueba clnica controlada relativa a la efectividad del control metablico entre la glibenclamida y la metformina en enfermos con diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnstico, se encontr que el control glucmico fue similar, pero existi una disminucin muy significativa en las concentraciones de triglicridos, colesterol, lipoprotenas de baja densidad e insulina en el grupo tratado con metformina. Por otro lado, este frmaco fue utilizado por el Diabetes Prevention Program Preserve Group para reducir la incidencia de diabetes mellitus tipo 2. Se asignaron 3 234 pacientes no diabticos con intolerancia a la glucosa en ayunas y posprandial a recibir placebo, metformina (850 mg dos veces al da) o un programa de modificacin en el estilo de vida, con el objetivo de disminuir en un 7% el peso corporal, con por lo menos 150 min de actividad fsica por semana. El seguimiento fue a 2.8 aos. Las modificaciones en el estilo de vida redujeron en un 58% la aparicin de diabetes mellitus y la metformina lo hizo en un 31%. En conclusin, los cambios en el estilo de vida y el tratamiento con metformina reducen la incidencia de diabetes mellitus en personas con alto riesgo; sin embargo, se previene un caso por cada 6.9 personas de aquellas que estuvieron en el programa de cambios en el estilo de vida; y un caso por cada 13.9 de los que recibieron metformina. Por lo tanto, las intervenciones no farmacolgicas fueron ms efectivas.

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Se ha utilizado metformina en otras manifestaciones del sndrome de resistencia a la insulina debido que reduce la hiperinsulinemia perifrica. Dichas manifestaciones incluyen hipertensin, hipolipemia, sndrome de ovarios poliqusticos, miocardiopata diabtica, sndrome de reactividad vascular y tratamiento de la obesidad, en el cual la metformina ha sido comparada en seguridad y eficacia con la sibutramina y el orlistat. Las conclusiones confirman que todos los medicamentos son efectivos y seguros en la reduccin del riesgo cardiovascular y en la aparicin de diabetes mellitus tipo 2 en mujeres obesas. Por todo lo anterior, se ha considerado que este es un medicamento cardioprotector.
Contraindicaciones

Las contraindicaciones abarcan todos los factores de riesgo para acidosis lctica, como son ayuno, septicemia, insuficiencia renal o heptica, enfermedad sistmica grave, neumopata obstructiva crnica, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular cerebral, alcoholismo, uso de agentes radiolgicos en pacientes con hipoperfusin renal y embarazo. Tradicionalmente, el embarazo ha sido considerado una contraindicacin para usar metformina; sin embargo, estudios recientes en mujeres con ovarios poliqusticos y embarazo concluyen que el medicamento es seguro, no teratgeno y capaz de disminuir la presentacin de diabetes mellitus gestacional. Debe recalcarse que, si la indicacin est bien fundamentada, el peligro de esta complicacin es mnimo y en la experiencia del autor no se han observado casos. Una revisin sistemtica de la colaboracin Cochrane concluy que el tratamiento con metformina no est asociado con un incremento en el riesgo de acidosis lctica. La metformina se ha utilizado en combinacin con insulina para disminuir la dosis o el nmero de sus aplicaciones con buenos resultados. En la actualidad se considera el frmaco ideal para combinarse con insulina nocturna. Efectos secundarios Gastrointestinales, en general se presentan al inicio del tratamiento y tienden a desaparecer con el tiempo. Disminucin de la absorcin de vitamina B12. Alergia. Acidosis lctica, comentada previamente. Hipoglucemia, slo si se combina con otros frmacos.
Dosificacin

La metformina est disponible en tabletas de 500, 850 y 1 000 mg; las dosis recomendadas se describen en el cuadro 23-2. Debe iniciarse con dosis pequeas y cada semana incrementarlas hasta la dosis mxima recomendada, que es menor a la que generalmente se utiliza. Tiazolinedionas o ciglitazonas Las tiazolinedionas o ciglitazonas son una nueva clase de medicamentos sensibilizadores a la insulina. En 1997, la troglitazona fue introducida para su uso

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clnico y retirada del mercado varios aos despus por relacionarse con dao hepatocelular idiosincrsico; sin embargo, desde 1999 se cuenta con la pioglitazona y la rosiglitazona. Aunque su mecanismo de accin no se entiende por completo, estos frmacos actan sobre la resistencia a la insulina por unin de factores de transcripcin proximales, promotores de la sntesis de transportadores de glucosa y de la diferenciacin adipoctica, en la que el receptor nuclear (receptor g activado por proliferador de peroxisomas) tiene una funcin clave en las clulas musculares, los adipocitos y los hepatocitos, ya que regula la transcripcin de un nmero de genes que responden a la insulina y que son decisivos en el metabolismo de los hidratos de carbono y los lpidos. Estos frmacos funcionan como un ligando de alta afinidad para activar la transcripcin productora de estos receptores, con lo cual se ha notado que aumenta la sensibilidad a la insulina, adems de que disminuye la resistencia a la misma en el msculo y el tejido adiposo, la glucosa en ayunas y posprandial, los triglicridos y los cidos grasos libres. El efecto ms prominente de las ciglitazonas es aumentar la captura de glucosa estimulada por insulina en la clula muscular esqueltica. La disminucin de la produccin heptica de glucosa se observa solamente si se utilizan dosis elevadas. Es interesante considerar que los receptores g tienen una mayor expresin en adipocitos y quiz la accin muscular sea un efecto indirecto mediado a travs de otras sustancias, siendo los candidatos la leptina, el factor de necrosis tumoral, la adiponectina, los cidos grasos libres y la resistina. Las ciglitazonas no estimulan la secrecin de insulina, pero mejoran la eficacia de las clulas beta por una disminucin del efecto glucolipotxico. Se ha referido adems que estos medicamentos pueden prolongar la supervivencia de las clulas beta. Las ciglitazonas han sido utilizadas como monoterapia o teraputica combinada en individuos con poca respuesta al tratamiento inicial, demostrando as sus beneficios (cuadro 23-3). Indicaciones Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con predominio franco de resistencia a la insulina. Enfermos tratados con insulina cuya dosis excede las 30 U por da y siguen con un control deficiente, en quienes no slo se ha notado disminucin en los niveles de glucosa, sino tambin la necesidad de utilizar dosis ms pequeas de insulina. Efecto antiateroescleroso, es decir, disminucin en la excrecin de albmina, mejora en la funcin endotelial, disminucin en los eventos descritos en el sndrome metablico, sobre todo con un efecto benfico en el perfil de lpidos, reduccin de la presin arterial, fibrinlisis e inflamacin vascular. Por desgracia, estos beneficios han sido demostrados en informes a corto plazo y hay estudios en progreso sobre la prevalencia de la vasculopata. Contraindicaciones No se ha establecido su inocuidad ni su eficacia en embarazadas, mujeres que lactan y nios, por lo que an no debe recomendarse en estos casos.

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Insuficiencia heptica. Hipersensibilidad al componente. Insuficiencia cardiaca. Efectos secundarios Se han descrito alteraciones en las pruebas de funcin heptica, anemia y leucopenia que en algunos casos son transitorias. Aumento de peso, que puede ser similar al observado con las sulfonilureas. Parece ser que este incremento involucra sitios perifricos de teji do subcutneo, ya que los depsitos de grasa viscerales disminuyen. Es ms factible observar este efecto cuando se asocia con insulina. Edema. Hipertrigliceridemia. El efecto adverso ms grave ha sido el informe de dao heptico grave; sin embargo, con los frmacos actuales es anecdtico. A pesar de ello, se recomienda solicitar un perfil heptico al inicio del tratamiento y em prender la vigilancia indefinida del mismo; los frmacos debern reti rarse de inmediato cuando exista una elevacin enzimtica de dos o ms veces los valores normales. Hay que insistir que aunque parezca obvia la relacin frmaco-dao, si persisten las alteraciones bioqumi cas, es justificable buscar otras causas de hepatopata, como enfermeda des virales, colestasia, etctera. No se ha descrito hipoglucemia cuando se utilizan como monoterapia, pero el clnico debe estar alerta cuando se asocian con otros frmacos orales, insulina o ambos, ya que es comn la necesidad de reducir la dosis. Su eficacia en la disminucin de Alc como teraputica individual y en combinaciones se describe en el cuadro 23-3. Un aspecto importante a recordar es su costo.
Cuadro 23-3. Respuesta glucmica en el tratamiento con ciglitazonas* Variables Pioglitazona (30 a 45 mg) Monoterapia No tratados (previamente) Tratados Combinaciones Sulfonilurea Insulina Metformina Rosiglitazona (4-8 mg) Monoterapia 4mg 8mg Combinaciones Sulfonilurea Insulina Metformina * Disminucin promedio. A-\c(%) Glucosa en ayunas (mg/100 mi)

2.6 1.6 1.3 1 0.8

80 65 58 49 38

1.5 1.1 1 1.3 1.2

62 49 44 55 53

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INHIBIDORES DE LAS GLUCOSIDASAS ALFA

La elevacin posprandial de la glucosa es directamente proporcional a la velocidad de absorcin de los hidratos de carbono de los alimentos y a la dificultad para aplicar dietas con base exclusiva en hidratos de carbono de absorcin lenta. Hay datos sobre la importancia de la hiperglucemia posprandial en el desarrollo de la aterosclerosis y de todas las complicaciones crnicas de la diabetes mellitus, adems de que contribuye hasta en un 30% para la elevacin de Alc. Por lo tanto, no existe duda en el momento actual de la necesidad de su control, an ms cuando se conoce que las hormonas gastrointestinales no slo controlan el vaciamiento gstrico y la motilidad intestinal, sino que tambin facilitan la respuesta de la insulina por las clulas beta pancreticas. Lo anterior origin que se buscaran medicamentos que influyeran sobre la digestin, la absorcin y el retardo en el paso de los nutrientes a travs de la barrera intestinal para modificarla y llevar a cabo un mejor control glucmico. En 1996 fueron introducidos para uso clnico los inhibidores de las glucosidasas a, de los cuales existen tres medicamentos: acarbosa, miglitol y voglibosa; en el mercado mexicano slo estn disponibles los dos primeros. Estos medicamentos deben administrarse con los alimentos, ya que retrasan la digestin de oligosacridos y disacridos en un proceso lento, a excepcin de la primera parte del duodeno y la parte superior del yeyuno; los hidratos de carbono que no fueron metabolizados en el intestino delgado se degradan en el intestino grueso por medio de bacterias que los convierten en cidos grasos de cadena corta. Un segundo mecanismo de accin es la reduccin de la secrecin de pptidos gastrointestinales, que aumentan durante la ingesta. La dosis habitual de acarbosa es de 50 mg en cada toma antes de cada comida, valorando su respuesta y tolerancia en las siguientes dos a tres semanas. Si se requiere, puede incrementarse a 100 mg con cada toma. El miglitol se administra en forma similar y al inicio pueden indicarse 25 mg; de no lograrse el efecto deseado, se puede aumentar hasta 100 mg por dosis. Aunque no tiene efecto sobre la actividad de la amilasa, como la acarbosa, s lo tiene sobre la sucrasa y la maltasa, por lo que al final es equivalente en funcin metablica. El efecto de estos medicamentos se disminuye con los anticidos, la coles-tiramina y las enzimas digestivas, entre otros. Indicaciones Hiperglucemia posprandial en diabetes mellitus tipo 2 que no responde a las medidas no farmacolgicas. Teraputica combinada con insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 e hiperglucemia posprandial (en la cual tambin estn indicadas las insulinas de accin ultracorta). Puede combinarse con otros medicamentos con diferentes mecanismos de accin. En la hiperglucemia moderada, sobre todo en ancianos en quienes existan contraindicaciones para los medicamentos de primera lnea.

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La disminucin de Alc que se logra con estos frmacos es menor del 1%. En fechas recientes se publicaron los resultados de un estudio en el cual se utiliz acarbosa en pacientes con intolerancia a la glucosa, valorando los desenlaces cardiovasculares, como insuficiencia cardiaca, hipertensin arterial, infarto miocrdico y muerte. Se dio seguimiento a 1368 enfermos con una distribucin por sexo similar y una edad promedio de 54 aos, por un lapso de 3.3 aos. Existi una disminucin significativa en todos los eventos, siendo ms importante la disminucin de 49% en la cardiopata isqumica y de 34% en la presentacin de hipertensin arterial. Contraindicaciones Alergia al medicamento. Embarazo y lactancia (aunque no tiene una contraindicacin formal, se carece de experiencia en pruebas clnicas controladas). Efectos secundarios Aparato digestivo: la flatulencia y la diarrea son los ms comunes, ya que se presentan en 16 a 40% de los pacientes de acuerdo con la dosis; esta frecuencia es mayor que la observada por el autor. No obstante, suele desaparecer durante las primeras semanas del tratamiento y es poco frecuente que un enfermo abandone su uso por este efecto. En forma emprica se ha utilizado dimeticona con resultados satisfactorios. Hipoglucemia si se utiliza en teraputica combinada, para lo cual el tratamiento por va oral debe ser con monosacridos y no con disacridos; en su defecto hay que iniciar con un vaso de leche, ya que la presencia de glucosidasas a impide la absorcin de los hidratos de carbono. En el cuadro 23-4 se resumen los diversos frmacos hipoglucemiantes, su mecanismo de accin, su eficacia y sus principales efectos secundarios.

Cuadro 23-4. Resumen de teraputicas orales disponibles Variable Cambios en el estilo de vida Disminucin de resistencia a la insulina 0.5 a 2.0 Secretagogos de insulina Metformina Inhibidores de a glucosidasa Retardo en la absorcin gastrointestinal de carbohidratos 0.5 a 1.0 Ciglitazonas

Mecanismo de accin primarlo Disminucin "tpica" de

Incremento en la Disminucin de la secrecin de produccin insulina heptica de glucosa 1.0 a 2.0 1.0 a 2.0

Aumento de la sensibilidad a la insulina 0.5 a 1.5

A1c(%)
Efectos adversos ms comunes Lesiones Hipoglucemia, aumento de peso Sntomas Flatulencia y gastrointestinales, diarrea acidosis lctica? Edema, aumento de peso, dao heptico

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COMBINACIONES Dado lo heterogneo de la diabetes mellitus tipo 2, los agentes con un mecanismo de accin diferente permiten disminuir la hiperglucemia incluso con dosis menores. Con la evolucin de la enfermedad, el tratamiento con monoterapia va perdiendo su eficacia y as, por ejemplo, el 20% de los pacientes con menos de cinco aos de diagnstico utiliza insulina, pero despus de 15 aos esta cifra es del 60%. En el estudio UKPDS despus de nueve aos, slo el 25% de los enfermos permaneca con un solo medicamento. Las pruebas clnicas han demostrado que la adicin de otro agente hipo-glucemiante de diferente clase tiene efectos aditivos en la reduccin de Alc, con algunas excepciones. La evidencia sugiere que si hay fracaso primario o secundario con sulfonilureas, hay que agregar un sensibilizador a la insulina, como metformina (la combinacin ms popular) o ciglitazona, que mejoran el control glucmico sin incrementar los efectos indeseables. La combinacin de sulfonilureas y acarbosa disminuye en forma importante la hiperglucemia posprandial y en forma modesta la hiperglucemia en ayunas. La mezcla de acarbosa y biguanidas ha sido estudiada relativamente poco; en forma terica, aumentaran los efectos secundarios gastrointestinales, adems de que disminuira la absorcin de biguanidas. No obstante, el autor logr buenos resultados en sus observaciones con una combinacin a dosis bajas. Recientemente, la combinacin de ciglitazonas y metformina ha sido introducida a la prctica clnica como teraputica de inicio en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina grave, con resultados satisfactorios, sobre todo en individuos con un ndice de masa corporal > 35 m/kg2. Para algunos autores, esta combinacin es ideal para la poblacin mexicana; sin embargo, los estudios realizados tienen como puntos finales slo la glucosa y Alc y el seguimiento ha sido por periodos cortos. En Mxico, estas combinaciones fijas estn prximas a su aprobacin, ya que se han utilizado a dosis independientes desde hace varios aos. La triple combinacin de sulfonilureas, metformina y ciglitazonas ha sido recientemente aprobada para su uso clnico. La disminucin en A1c puede ser de hasta un 2%. Algunos informes refieren un incremento en los efectos secundarios con estas combinaciones. En el decenio pasado, la combinacin de insulina e hipoglucemiantes orales recibi mucha atencin; ahora se sabe que si se utiliza una dosis pequea de insulina al acostarse (0.1 a 0.15 U/kg de peso), es posible obtener una respuesta adecuada en el control de la hiperglucemia sin los efectos secundarios de las dosis elevadas de la hormona que en ocasiones se necesitan para vencer la resistencia a la misma. De los diversos esquemas, se ha observado que la combinacin con metformina redunda en un menor aumento de peso e hipo-glucemia; sin embargo, el apego al tratamiento es menor que con otras combinaciones. En el ao 2002 se inici una prueba clnica controlada, en la cual se agrega insulina a pacientes en tratamiento con sulfonilureas y que no alcanzan el objetivo de glucosa en ayunas de 108 mg/100 mi. Aqu se comenta que a pesar de ello, el riesgo de hipoglucemia es poco frecuente. Aunque en la mayor parte de los casos descritos se utiliza insulina NPH en las combinaciones, el autor ha observado una respuesta satisfactoria con menos hipoglucemias graves cuando se ha utilizado glargina, un anlogo de insulina de accin lenta.

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En forma general, las combinaciones se indican en el curso crnico de la enfermedad. La informacin es insuficiente para utilizarse en el inicio del tratamiento, aunque la combinacin de sulfonilureas y biguanidas se ha utilizado en Mxico desde hace muchos aos con resultados satisfactorios. Recientemente se aprob la combinacin fija de los dos sensibilizadores a la insulina en pacientes con resistencia grave a la insulina. FUTURO Se continan los esfuerzos para conseguir el frmaco ideal, pero en vista de la fisiopatologa de la enfermedad, esto no parece una tarea fcil. Hoy en da se trabaja con inhibidores de la liplisis, la oxidacin de cidos grasos y la gluco-neognesis; secretagogos de insulina; agonistas de los adrenorreceptores fJ3; potenciadores de insulina; pptidos similares a glucagon; sustancias leptinoi-des, etc. En los aos venideros se comprobar el verdadero papel de los nuevos medicamentos en la respuesta teraputica a largo plazo, teniendo como punto final la disminucin de la morbimortalidad. Por otro lado, el conocimiento de la fisiopatologa molecular de la diabetes mellitus tipo 2 ha permitido identificar marcadores fenotpicos y genotpicos que pueden indicar qu grupo de pacientes se puede beneficiar con los diversos medicamentos. Los resultados de los estudios de prevencin primaria han confirmado que la educacin nunca podr ser sustituida por un avance tecnolgico. La disponibilidad de los diversos hipoglucemiantes orales no debe hacer pensar al clnico que los cambios en la dieta, el control del peso y la actividad fsica han perdido su importancia, adems de que el sujeto con diabetes mellitus debe ser tratado en forma integral (hipertensin, hiperlipidemia, etctera). BIBLIOGRAFA
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Insulinas

Cecilia Gutirrez vila

INTRODUCCIN La insulina es una hormona peptdica con efecto hipoglucemiante producida por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas; es secretada en forma bifsica con base en la respuesta a la glucosa. En estudios realizados en pacientes sin diabetes mellitus, la primera fase de liberacin se caracteriza por una elevacin rpida cinco a 10 veces mayor a la secrecin basal de los niveles sricos de la hormona dentro de los primeros 5 min que siguen a una carga de glucosa y es el resultado de la liberacin de insulina preformada de las clulas beta del pncreas, que permiten una utilizacin inmediata de la glucosa por los tejidos. Adems, las glucemias mayores de 70 mg/100 ml estimulan su sntesis y se encuentran almacenadas en grnulos secretorios. La segunda fase de la secrecin de insulina es la liberacin lenta de la hormona almacenada mediante secrecin pulstil, lo cual puede durar de 1 a 2 h despus de una carga de glucosa o de los alimentos mientras la glucosa permanezca elevada. Posteriormente hay una cada hacia los niveles bsales a los 30 min de una glucosa intravenosa. De modo que se cuenta con la insulina que se encuentra en el torrente circulatorio en forma basal, es decir, la hormona de liberacin continua en una cantidad aproximada de 0.5 a 1.0 U/h (40 a 60 U en 24 h), que mantiene una concentracin en plasma de 10 a 15 mU/ml y es la que controla la produccin heptica de glucosa. Como es sabido, los pacientes diabticos tipo 1 no pueden presentar una respuesta a la insulina debido a la destruccin autoinmunitaria de las clulas pancreticas beta; en cambio, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen una deficiencia en la secrecin temprana de la hormona y slo muestran la segunda fase o tarda de su secrecin, que con el tiempo puede llevar a una liberacin inadecuada del polipptido para las demandas de cada paciente. Por esto, los tratamientos insulnicos tratan de simular de alguna manera la liberacin de la hormona, como sucede en personas no diabticas. En trminos ideales, la sustitucin de insulina exgena debe resultar en un aumento con las comidas y en un nivel basal entre las comidas. 412

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As, existen diversos esquemas de tratamiento insulnico para los diabticos tipo 1 que estn sujetos de por vida a teraputicas con insulina exgena para su supervivencia y su control metablico. Por su parte, si bien la mayora de los enfermos con diabetes mellitus tipo 2 segrega cantidades adecuadas de la hormona al inicio de su diagnstico y se pueden manejar con agentes hipoglucemiantes orales o bien con secretagogos de la insulina, hay muchos individuos con diabetes tipo 2 que requieren del polipptido para mantenerse controlados. En 1921, la insulina fue aislada por los cientficos Banting, Best, Collip y Macleod en la Universidad de Toronto, en Canad; en 1922 fue administrada por primera vez a pacientes humanos con diabetes mellitus tipo 1; y en 1923 fue producida de manera comercial. Desde entonces se han dado varios cambios en la purificacin de los componentes, como es el caso de la cristalizacin y la purificacin. A partir de 1930 pudieron hacerse las insulinas modificadas para extender su tiempo de accin. En el decenio de 1960 se perfeccionaron los procedimientos de purificacin de protenas, con lo cual se logr la primera insulina de accin prolongada o de protamina-zinc (protamine zinc insulin, PZI). En 1946, el laboratorio Nordisk en Dinamarca introdujo la insulina de accin intermedia NPH {neutral protamine Hagerdori), que se extrae del pncreas de animales (bovinos y porcinos). La bovina se diferencia de la humana en dos aminocidos en la posicin 8, la alanina y la valina de la cadena A. La porcina vara slo en el aminocido 30 de la terminal de la cadena B que contiene ala-nina, en lugar de la treonina humana. En el decenio de 1980 se iniciaron los estudios para la formacin y sntesis de una nueva insulina, obtenida por recombinacin del cido desoxirribonucleico de las clulas del hospedador (en el genoma de un tipo de la bacteria E. coli) que sintetizan en vivo las cadenas A y B de la hormona humana; as se sintetiza la insulina llamada actualmente "humana". TIPOS DE INSULINOTERAPIA Insulinoterapia convencional En la insulinoterapia convencional se procede a la administracin de una o dos dosis de la hormona de accin intermedia con insulina regular 30 min antes del desayuno y slo intermedia antes de cenar. Algunos pacientes utilizan slo intermedia (NPH o lenta) dos veces al da aplicando 2/3 partes de la dosis antes del desayuno y 1/3 parte antes de la cena, calculando la dosis entre 0.5 y 1.3 U/kg de peso ideal. La mezcla de insulinas de accin intermedia y rpida debe ser en una proporcin de 1/3 o 1/4 de regular y 2/3 o 3/4 partes de NPH; la mezcla puede hacerse en la misma jeringa. Cuando el sujeto presente glucemia mayor de 250 mg/100 mi, debe hacer ajustes a su plan de alimentacin de la prxima comida, reduciendo a la mitad la ingesta de los hidratos de carbono; si las cetonas urinarias estn elevadas, deber aplicar una dosis extra de insulina de accin rpida o la quinta parte de la dosis total matutina en ese momento. Los ajustes en la dosis pueden hacerse mediante la autovigilancia y la valoracin de los tres das anteriores para incrementar o disminuir aproximadamente 2 U de la hormona de accin intermedia o rpida instalada, de

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acuerdo con la dosis que debe ajustarse con base en las mediciones de las glucemias preprandiales, valorando tambin los alimentos, el ejercicio y las intercurrencias. Insulinoterapia intensificada Varios estudios (DCCT y UKPDS, principalmente) demuestran que el objetivo fundamental en el caso de todos los diabticos es mantener un control glucmico ptimo, lo ms cercano a lo normal. Esto ha propiciado el surgimiento de nuevos tipos de manejo ms intensificados con las insulinas ya existentes, pero tambin ha modificado las estructuras de la hormona en forma sinttica, los anlogos de la misma y sus diversas vas de administracin. El esquema intensificado requiere de mltiples inyecciones diarias (entre tres y cinco) del polipptido o que ste se administre mediante bombas de infusin continua por va subcutnea y ambulatoria. Este mtodo requiere de una autovigilancia estricta entre cuatro y siete veces al da para valorar los incrementos posprandiales de la glucosa y as hacer los ajustes con base sobre todo en la aplicacin de insulinas de corta accin. Asimismo, hay que tomar en cuenta la ingesta de hidratos de carbono en cada comida, el ejercicio, el nivel de glucemia previa a la inyeccin de la hormona y la actividad fsica prevista. La dosis de correccin se administra para disminuir un valor de glucosa elevado y conseguir un valor glucmico dentro de un rango previamente fijado. En la actualidad, y gracias a la evolucin de los mtodos de sntesis de protenas y hormonas mediante la recombinacin del cido desoxirribonucleico, se han logrado nuevos anlogos de insulinas, de los cuales ya se comercializan algunos en todo el mundo. As, se ha modificado la molcula de insulina humana para cambiar su forma de absorcin, para hacer ms rpido su inicio de accin o para agregar componentes que retarden su liberacin desde el tejido subcutneo, evitando picos en su accin y permitiendo simular la accin basal de la hormona.
INSULINAS PREMEZCLADAS

Existen preparados de insulinas premezcladas en diversas proporciones, los cuales incluyen insulina de accin intermedia y de accin ultra rpida (anlogo Lispro, que se comenta ms adelante) en proporciones de 70/30, 90/10, 80/20 de NPH y ultra rpida, respectivamente. Estas premezclas rara vez son del agrado de los pediatras endocrinlogos que atienden a nios con diabetes mellitus tipo 1 debido a la dificultad de ajustar la dosis de acuerdo con la autovigilancia de la glucemia. Sin embargo, s son del agrado de los mdicos que atienden a adultos con diabetes mellitus tipo 2 que requieren del polipptido para su control metablico.
ANLOGOS DE INSULINA DE ACCIN CORTA

Estos compuestos fueron creados debido a que son ms adecuados que la insulina de accin rpida para reemplazar la primera fase de la secrecin de la

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hormona que est ausente en los diabticos. Muchas de las caractersticas far-macocinticas de estos anlogos se derivan de modificaciones a la cadena B de la molcula de insulina, en la que se afecta la capacidad de formar dmeros y hexmeros de insulina, por lo que se absorbe como monmeros, con lo que aumenta la tasa de absorcin desde el sitio de inyeccin y se disminuye el tiempo de inicio de su accin. Estn indicados para el manejo intensivo de la diabetes con la finalidad de reducir la hiperglucemia posprandial con menos hipoglucemia que la que se aprecia con la insulina regular. INSULINA LISPRO sta es un anlogo que se crea mediante un proceso de ingeniera gentica gracias a un intercambio de residuos de lisina y prolina en las posiciones B-28 y B-29. Este anlogo tiene un comienzo de accin de 10 a 15 min hacia un pico de alrededor de 45 a 60 min, regresando a niveles bsales a los 240 minutos. Parece tener ventajas en lo que se refiere a la incidencia de hipoglucemia en comparacin con la regular. La dosificacin de insulina Lispro debe titularse individualmente a fin de alcanzar el control de la glucosa posprandial. La insulina Lispro es equipotente con la regular. Su utilidad se ha valorado en diabticos menores de cinco aos en quienes el apetito y el consumo de alimentos son variables e impredecibles. La insulina Lispro se puede administrar incluso inmediatamente despus de las comidas y su dosis puede basarse en la cantidad real de los hidratos de carbono ingeridos. INSULINA ASPRTICA El anlogo de la insulina ASPART o asprtica se crea mediante ingeniera gentica con un residuo de aspartato sustituido en la posicin 28 de la cadena B de la hormona, que tambin desorganiza la formacin de dmeros y hexmeros de insulina, igual que la Lispro. sta da lugar a una absorcin ms rpida en 10 a 15 min, alcanza su pico a los 45 a 60 min y dura aproximadamente 360 min. En realidad no hay una ventaja clara sobre la insulina regular y adems es ms cara. ANLOGOS DE INSULINA DE ACCIN PROLONGADA O BASAL Las preparaciones insulnicas de accin intermedia y prolongada, como la NPH, lenta y ultralenta, no consiguen un nivel basal estable de la hormona, ya que alcanzan su pico horas despus de la administracin subcutnea de insulina. As, se han ideado anlogos de accin prolongada, modificando su punto isoelctrico haciendo que su captacin se retrase desde su punto de inyeccin. La glargina es un anlogo de la insulina humana recombinante producido con la tecnologa de cido desoxirribonucleico. La glargina se consigue alargando la terminal C de la cadena B de la hormona con dos residuos de argini-

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na, as como por medio de la sustitucin del residuo de asparagina en la posicin A21 por una glicina. Estas dos modificaciones de la insulina humana resultan en una molcula estable, soluble en condiciones ligeramente acidas (pH 4.0) y que se precipita en el pH neutro del tejido subcutneo. Debido a estas propiedades, la absorcin de glargina es retardada y el anlogo proporciona un aporte basal de insulina durante 24 h aproximadamente, bastante constante y sin picos en los niveles plasmticos de la misma. Las modificaciones de la estructura de la insulina natural humana producen un anlogo con una forma hexamrica estable y un punto isoelctrico modificado de un pH de 5.4 a 6.7. Estos cambios permiten que la glargina permanezca estable en el pH ligeramente cido del frasco (pH 4.0) y que se precipite en el pH neutro del tejido subcutneo despus de la inyeccin, donde tiene una absorcin retardada y una duracin de accin prolongada en relacin con otras insulinas exgenas bsales. La adicin de una pequea cantidad de zinc (30 mg/L) a la frmula de la glargina es necesaria para la cristalizacin en el tejido subcutneo y para un mayor retardo en el tiempo de absorcin. Una inyeccin subcutnea de glargina satisface las necesidades insulnicas bsales en los pacientes con diabetes. La glargina est indicada en inyeccin subcutnea una vez al da para proporcionar un control glucmico basal en adultos y nios mayores de seis aos con diabetes mellitus tipo 1; as como en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Aparentemente, los estudios refieren que hay una menor incidencia de hipoglucemias. Los individuos que han entrado a un protocolo con este nuevo anlogo han comenzado con una dosis de 10 U al da o de 0.2 a 0.3 U/kg. Sin embargo, deben corregirse las excursiones prandiales con dosis bajas de insulinas de accin corta en algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Los resultados en cuanto a la disminucin de los niveles de hemoglobina glucosilada son similares en comparacin con la NPH, si bien el costo es mucho mayor; adems, se informa dolor o ardor en el sitio de inyeccin. Este polipptido de aspecto cristalino no puede mezclarse con otros tipos de insulina en la misma jeringa o pluma para su aplicacin. Otros anlogos de accin prolongada que se encuentran en desarrollo La estrategia para prolongar la duracin de la insulina consiste en fomentar la unin a las protenas sricas al acilar la molcula de la insulina en la posicin B-29 con un cido graso; de esta manera se fomenta su unin a la albmina srica (anlogo NN304), pero es menos potente que la NPH. Otro anlogo en desarrollo es la insulina hepatoselectiva mediante el enlace covalente de la hormona a la tiroxina, que incrementa el tamao de la molcula circulante, lo que permite el libre acceso a la superficie del hepatocito. Sin embargo, los datos todava no son suficientes para valorar de modo adecuado su seguridad y eficacia en humanos. INSULINA INHALADA La insulina inhalada se encuentra en fase de estudio III para su uso y comercializacin en humanos. Se encuentra en polvo seco mediante cpsulas de libe-

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racin en blister y an no est disponible en el mercado. A sabiendas de que la hormona puede encontrar una mayor superficie de absorcin por los alveolos pulmonares, esta insulina est diseada para el control de la glucosa prandial y se administra antes de los alimentos. Debido a su corta accin, los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 que reciban este agente necesitan recibir insulina de accin intermedia subcutnea o de accin prolongada o basal, como la glargina. Las presentaciones disponibles son de 1 y 3 mg, entendindose que un 10% de la insulina del empaque blister se absorbe en la circulacin en comparacin con la aplicada en forma subcutnea. La dosis a administrar se calcula de acuerdo con el nivel de glucemia que se pretenda antes de los alimentos. Una inhalacin da la fuerza de 1 mg con una dosificacin para su bioequivalencia con la insulina cristalina de aplicacin subcutnea de 2 a 3 U. Se ha documentado que la eficiencia de administracin de la insulina humana inhalada con respecto a la regular subcutnea es aproximadamente de un 10%, con un pico de concentracin de insulina plasmtica de 30 a 60 minutos. Aun en pacientes fumadores, la insulina para inhalacin puede tener una absorcin ms rpida y slo se ha documentado tos como efecto colateral y ocasional. Tambin existen otras presentaciones de insulina inhalada en lquido para aerosol que no se han difundido para su comercializacin actual y sus estudios se han hecho bsicamente en diabticos tipo 2.
INSULINA ORAL

Se ha creado un anlogo oral de la hormona adhiriendo oligmeros a sitios elegidos de la molcula de insulina, dando una resistencia a la degradacin enzi-mtica en el intestino. La respuesta hipoglucmica de este compuesto fue de 10 min. Los estudios actuales slo se han realizado en animales y es necesario hacer ms estudios para estandarizar la duracin del efecto y la eficacia de este producto. Con estas nuevas tecnologas, el futuro en el tratamiento con insulinas para los enfermos con diabetes mellitus es prometedor, con el fin de proporcionar mayor comodidad y mejorar sustancialmente el control de los diabticos.
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Seccin Vlll-Manejo del paciente con diabetes

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SECCIN IX

Aspectos psicoemocionales

Contenido
25. Educacin del paciente con diabetes mellitus 26. Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente 27. Activacin y motivacin del paciente diabtico 28. Depresin en la diabetes mellitus tipo 2

Educacin del paciente con diabetes mellitus

Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten

INTRODUCCIN El diagnstico de diabetes mellitus lleva implcito un pronstico de incurabilidad y por lo tanto de un manejo teraputico continuo. Esto demanda diversas acciones y decisiones cotidianas para conservar la salud y evitar o retrasar el desarrollo de complicaciones que causen invalidez e incluso la muerte. Estas condiciones inherentes al estado diabtico enfrentan al paciente a la difcil tarea de controlar una enfermedad que requiere la aplicacin diaria de insulina o la administracin regular de medicacin hipoglucemiante, as como ajustarse a una dieta y controlar su peso, programar la actividad fsica, medir sus concentraciones sanguneas de glucosa, comprender los efectos de las trasgresiones dietarias y de las infecciones en sus cifras de glucemia e identificar, prevenir y tratar con oportunidad la hipoglucemia y la cetosis, por mencionar algunas de las acciones en la vida cotidiana de estas personas. Es ms probable que el paciente logre mantener un buen control de la diabetes cuando cuenta con informacin detallada sobre la naturaleza del padecimiento. Es a travs de la educacin que la persona es capaz de incorporar el tratamiento de la diabetes a su vida diaria y de minimizar la dependencia del mdico (autosuficiencia). En trminos simples, la educacin se debe entender como un proceso de enseanza-aprendizaje que permite adquirir conocimientos para resolver problemas. Hasta hace poco tiempo se consideraba a los individuos con enfermedades crnicas como receptores pasivos de la atencin mdica; en la actualidad, este concepto cambia por el de participacin activa, en el cual el enfermo es el responsable de su estado de salud, apoyado por el equipo sanitario tanto en sus necesidades de atencin mdica como en las educativas. EDUCACIN DEL DIABTICO En la educacin del diabtico es posible distinguir tres elementos que deben funcionar en armona y coordinacin: educador, educando y proceso educativo.
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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales

Educador

El concepto de la necesidad de educacin en la diabetes mellitus data de mucho tiempo. En un principio, el mdico, a veces con el auxilio de la enfermera y el dietista, era capaz de conducir con eficiencia el tratamiento y de proporcionar la informacin bsica acerca de la alimentacin, el uso de la insulina, la medicacin hipoglucemiante y las mediciones de glucosa en orina para valorar el nivel de control. Con el paso de los aos, la teraputica de la diabetes se ha vuelto ms efectiva, pero al mismo tiempo ms completa gracias a un mejor conocimiento de la importancia que tienen la alimentacin, el ejercicio, la aplicacin de dosis mltiples de insulina, la autovaloracin domiciliaria de la glucemia, el desarrollo de complicaciones vasculares en relacin con las concentraciones de glucosa sangunea y la participacin de los factores emocionales en el comportamiento y evolucin del padecimiento. Esto llev a la incorporacin de un mayor nmero de profesionales de la salud al equipo multidisciplinario, el cual adems de cubrir las demandas de la atencin mdica participa en la educacin del diabtico. Para que los miembros del equipo de salud sean educadores efectivos, son necesarias ciertas condiciones y caractersticas en sus actitudes y preparacin profesional. En primer trmino, deben contar con experiencia y conocimientos actualizados de la diabetes mellitus y su tratamiento, ya que el nivel de preparacin de la persona en los diversos aspectos teraputicos depende en gran parte del que posean los profesionales de la salud responsables de su cuidado. Por otra parte, el educador debe conocer los principios bsicos del proceso de enseanza-aprendizaje y tener adems la habilidad y disposicin para comunicarse con el enfermo y su familia. En diversas ocasiones se ha criticado la actitud de los profesionales de la salud hacia el diabtico, la cual no permite establecer una buena relacin de afecto y comprensin. No hay duda que la interaccin mdico-paciente es fundamental por su impacto en la actitud y en consecuencia en la salud del segundo. Para que el educador pueda proporcionar la mejor educacin requiere, en primer trmino, identificar las necesidades de aprendizaje del individuo, as como sus habilidades, limitaciones y disposicin para aprender. La responsabilidad de ser el educador recae por lo general en los profesionales del cuidado mdico, los cuales en muchas ocasiones no cumplen de manera cabal con esta tarea debido a sus demandas de tiempo y porque suele ponerse una mayor atencin a los pacientes de diagnstico reciente. As, se asume por equivocacin que los individuos con mayor tiempo de evolucin saben manejar su padecimiento. A esto se suma la circunstancia agravante de que muchos enfermos confan en que todas sus acciones y decisiones teraputicas son correctas. De manera ideal, la educacin del diabtico debe organizarse como parte integral del programa teraputico, con lo que se logra un mejor control clnico y bioqumico de la enfermedad. En consecuencia, se reduce la frecuencia de hospitalizaciones por complicaciones agudas, con lo que disminuye en forma importante el costo de la atencin mdica. La disponibilidad limitada de tiempo de los profesionales mdicos motiv la creacin de elementos de apoyo en la educacin, con la funcin especfica de proporcionar instruccin al diabtico. Estas personas suelen ser enfermeras o

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dietistas con entrenamiento especial, cuya sobresaliente labor recibe repetidos reconocimientos. Educando (el paciente y su familia) El conocimiento de los aspectos bsicos de la diabetes y su tratamiento, as como el desarrollo de habilidades y destrezas tcnicas, son requisitos previos indispensables para que el paciente est en capacidad de ser autosuficiente en su cuidado. La educacin debe dirigirse tanto al enfermo como a su familia, porque de ella depende en gran parte el cuidado diario y es determinante cuando se trata de menores de edad. El paso inicial y crucial en el proceso educativo es la aceptacin de la diabetes con su carcter de incurabilidad, que requiere, por tanto, un tratamiento permanente y limitaciones variables en el estilo de vida, dependientes en alto grado del nivel de control que se logre. Puesto que el tratamiento efectivo de la diabetes depende de la capacidad y habilidad del paciente y su grupo familiar para aprender y aplicar los conocimientos, es importante que se establezca un buen funcionamiento familiar en el que las medidas teraputicas sean responsabilidad de todo el grupo. Para lograr lo anterior se requieren diversas condiciones efectivas, entre las que destaca el apoyo emocional de los miembros de la familia, lo que facilita la aceptacin del padecimiento y las demandas que ste genera (afectivas, econmicas, teraputicas, etc.). En el caso de los menores de edad, cabe destacar la participacin del padre en el proceso educativo, ya que tambin l sufre el impacto emocional por la enfermedad de su hijo, a lo que suele responder con evasin, relegando en la madre todas las responsabilidades del cuidado y vigilancia del tratamiento. En algunos estudios se demuestra una estrecha relacin entre la participacin del padre y el grado del control metablico en el hijo. De este modo, es esencial conocer el nivel de funcionalidad familiar al disear la teraputica y el programa educativo, pues stos rinden sus mejores frutos cuando la familia est integrada y se siente motivada para participar en forma activa en el cuidado y tratamiento del enfermo. En palabras de Shapiro, se puede concluir que "es claro que existe una innegable relacin entre la familia y la enfermedad y que una enfermedad especfica afecta y es afectada por el contexto familiar". La incorporacin del enfermo y sus familiares como miembros activos del equipo de salud tom particular mpetu con el advenimiento de la autovaloracin domiciliaria de la glucemia. Esto conlleva una mayor necesidad de conocimientos y destrezas y de una mejor interrelacin mdico-paciente. Proceso educativo La educacin del diabtico debe organizarse como parte integral del programa teraputico, con metas bien claras de las que se derivarn los objetivos particulares para cada individuo, su contenido y los procedimientos que se van a realizar. Las consideraciones hechas hasta el momento ponen en claro que no se puede lograr una educacin efectiva en el diabtico con mtodos de participacin pasiva, como mostrar pelculas, dictar conferencias o proporcionar material escrito sobre la diabetes y su tratamiento. Los pasos iniciales en el proceso deben ser la programacin y sistematizacin de la educacin, el establecimien-

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to de metas y objetivos y la asignacin de responsabilidades especficas al enfermo y a los profesionales de la salud. Por otra parte, tambin se deben definir la cronologa del proceso (cundo ensear), el contenido programtico (qu ensear) y los procedimientos para lograrlo (cmo ensear). La etapa inicial de la educacin, tambin denominada aguda, est a cargo del mdico, quien informa el diagnstico y la naturaleza de la enfermedad al paciente, adems de ensearle todo lo relacionado con el conocimiento, prevencin, identificacin y tratamiento de las complicaciones agudas (hipoglucemia y cetoacidosis) y la insulinoterapia (tipos de insulina, duracin y mximo efecto) o, en su defecto, el uso de hipoglucemiantes orales. La importancia y las caractersticas de la alimentacin las ensea la dietista y la tcnica de aplicacin de insulina y las pruebas de valoracin del grado de control recaen en la enfermera. En el individuo dependiente de insulina, la educacin inicial se lleva a cabo durante la primera hospitalizacin, por lo general con motivo de una descompensacin cetoacidsica. En estas condiciones, el sujeto y su familia se encuentran en una difcil situacin emocional que limita el aprendizaje, pero en la que es necesario proporcionar informacin para que la persona pueda volver a su domicilio con una preparacin elemental que lo proteja del desarrollo de complicaciones agudas. En ocasiones, el adiestramiento relacionado con la supervivencia se prolonga fuera del hospital, mientras el enfermo y la familia alcanzan un nivel aceptable de adaptacin y funcionalidad de acuerdo con su nuevo estilo de vida. La educacin intermedia o de profundidad comprende el establecimiento de objetivos realistas y los procedimientos para alcanzarlos. La siguiente etapa de la educacin en diabetes se disea para cubrir las necesidades de conocimiento en funcin de las cambiantes condiciones de vida del sujeto (adolescencia, embarazo, complicaciones vasculares, etc.) y para reforzar el conocimiento previo y actualizar los conceptos tericos y prcticos en funcin de los avances cientficos en el campo de la diabetes mellitus. Otro aspecto del proceso educativo es la manera o mecanismo para llevarlo a cabo, ya que, como se mencion antes, no es posible lograr una educacin efectiva mediante pelculas o plticas y conferencias acerca de la diabetes y su manejo. Las conferencias se siguen utilizando debido a que permiten proporcionar informacin a un gran nmero de personas de manera simultnea y con poco personal docente; sin embargo, conllevan las desventajas de ser impersonales, de no adecuarse a las necesidades inmediatas del paciente y de carecer de un proceso de valoracin, que es un elemento bsico en todo proceso de enseanza-aprendizaje. La enseanza colectiva en grupos pequeos, con objetivos especficos y comunes para los educandos, es otro procedimiento educativo al que se le ha denominado discusin coordinada, ya que permite la participacin activa del enfermo y sirve al mismo tiempo como dinmica de grupo en la que afloran las dudas y problemas tanto de los aspecto tcnicos y cognoscitivos como emocionales de los sujetos y su familia. Cada consulta mdica peridica debe ser una experiencia educativa para resolver los problemas de cumplimiento con la teraputica, as como los problemas emocionales. Las plticas, conferencias o pelculas sirven primordialmente como refuerzo o actualizacin de los conocimientos tericos.

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La comunicacin abierta permite aclarar dudas especficas y redisear los objetivos de acuerdo con las necesidades cambiantes del paciente, adems de que permite una valoracin inmediata de los logros educacionales a travs del comportamiento clnico y de los diversos ndices de control metablico (glucemia, hemoglobina glucosilada, crecimiento pondoestatural, desarrollo puberal, frecuencia de hipoglucemia y cetosis, etc.). Esto facilita la identificacin tanto de problemas emocionales como psicolgicos para su manejo oportuno por el psiclogo o psiquiatra, quien adems brinda apoyo emocional con el objetivo de reducir el miedo y los temores al padecimiento y sus complicaciones. La valoracin del programa educacional debe comprender los efectos cognoscitivos, psicomotores y afectivos, as como su influencia en el nivel de control e independencia en el tratamiento del estado diabtico. Esto nos permite identificar las reas que requieren refuerzo y al mismo tiempo valorar la efectividad de la educacin, incluidas la participacin del equipo de salud y la idoneidad del programa educativo.
Campamentos de verano para diabticos dependientes de insulina

En el proceso educativo del nio y el adolescente dependiente de insulina son de reconocido valor las experiencias educativas grupales que se llevan a cabo fuera del mbito familiar y nosocomial. En estos campamentos de verano se promueve el aprendizaje de los diversos aspectos tcnicos y cognoscitivos de la diabetes mellitus y su tratamiento. Adems, estas experiencias proporcionan apoyo y orientacin para un mejor desarrollo emocional y social de los enfermos. Los beneficios de esta actividad educativa no slo alcanzan al paciente, sino tambin a su familia y al equipo de salud. Al individuo le proporcionan: 1) seguridad al hacer consciente su capacidad para realizar las actividades fsicas y sociales de manera semejante a las personas no diabticas; 2) independencia en su tratamiento, sin la influencia y supervisin a veces limitante de los padres; 3) convivencia con otros nios y jvenes diabticos que tienen un problema similar que pueden expresar y compartir, lo cual facilita su resolucin y al mismo tiempo proporciona seguridad y apoyo emocional, y 4) recreacin en un ambiente de afecto y cordialidad. A los padres les da confianza sobre la capacidad y responsabilidad de sus hijos, lo cual contribuye a una mejor comunicacin y reduccin de la tensin emocional intrafamiliar. Al equipo mdico le brinda la oportunidad de realizar una observacin estrecha del comportamiento clnico, las actitudes y las condiciones psicolgicas del paciente, permitindole hacer modificaciones ms racionales en la teraputica e identificar y corregir los problemas emocionales que se derivan del padecimiento (familiares, sociales, escolares). La importancia de la educacin en el diabtico se destaca en numerosos escritos mdicos y es uno de los captulos obligados en el estudio de la diabetes mellitus. De ah su sistematizacin para implantarla formalmente. En 1985, el National Diabetes Advisory Board de Estados Unidos estableci los estndares o normas para la educacin en diabetes mellitus, los cuales cuentan con el reconocimiento de la American Diabetes Association y constituyen una gua para valorar la calidad de los programas educacionales en diabetes en sus diversos aspectos. Estos criterios de calidad se hacen aparentes en los siguientes puntos.

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Valoracin de las necesidades. Para que un programa sea til debe funda mentarse en las necesidades de la comunidad a la que pretende servir. Se hace hincapi en que su planeacin y ejecucin se establecen a partir de las necesidades educativas. Se destaca, adems, que la persona con diabetes es un miembro activo y participativo del proceso educativo. Planeacin. ste es uno de los aspectos fundamentales del programa educativo, pues en ella se establecen las metas, objetivos, procedi mientos y mtodos de valoracin. Nuevamente se refuerza el concep to del esfuerzo en colaboracin entre el enfermo y los profesionales de la salud. Manejo del programa. Para que el programa se desarrolle con eficiencia deben participar diferentes profesionales de la salud con lneas de auto ridad bien definidas y encabezados por un coordinador. Este elemento facilita una estrecha comunicacin con el resto del equipo y establece las polticas y el manejo del programa. Comunicacin/coordinacin. La educacin como parte integral del progra ma teraputico requiere de una comunicacin efectiva entre el equipo de salud y el paciente. Acceso a la enseanza. Las instituciones de salud deben facilitar y promo ver la participacin de los enfermos en los programas educacionales. Contenido y curriculum. La investigacin y valoracin de las necesidades del individuo, entre las que se incluye la informacin tocante al trata miento, la educacin y los sistemas de apoyo, constituyen la base para el programa educativo. El programa debe apoyarse con instalaciones adecuadas, personal docente, presupuesto y material didctico idneo. Instructor. Los instructores del programa deben ser profesionales califi cados, con experiencia y preparacin en diabetes y principios educacio nales. Seguimiento. La valoracin peridica de las habilidades y conocimientos del paciente determina las necesidades de educacin complementaria. Se enfatiza la conveniencia de una comunicacin fluida entre el mdico tratante y el equipo de instructores para identificar las necesidades par ticulares del enfermo, con especial referencia al diagnstico y tratamien to oportuno de las complicaciones. Valoracin. La revisin peridica de los diferentes aspectos del programa permite certificar su validez en funcin de las normas establecidas y permite al mismo tiempo planear y modificar futuras experiencias edu cativas. Documentacin. Las actividades educativas y los diversos aspectos de la atencin mdica se deben registrar en el expediente del paciente. Esto sirve de base para la planeacin y modificacin de futuras experiencias educacionales y sirve de comunicacin entre los profesionales de la sa lud y los educadores. En la actualidad, no existe duda de que el xito en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus depende en esencia de la educacin. Esto llev a darle el carcter de una disciplina formal, que es parte del quehacer diario de los profesionales de la salud que atienden a los individuos con enfermedades crnicas.

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Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten

INTRODUCCIN Los nios diabticos tienen problemas de adaptacin a sus distintos medios como una reaccin al padecimiento. Una vez que se logra controlar la diabetes mellitus, no representa por s misma un peligro inmediato para la existencia del individuo, pero en los nios es un agente que rompe el equilibrio biopsicosocial. La adaptacin emocional se dificulta por las medidas cotidianas para el control del padecimiento, a lo que se aade la cuestin de la autoimagen, muchas veces devaluada por el propio padecimiento. A los problemas de crecimiento y maduracin secundarios a la enfermedad se agregan las dificultades de adecuacin de la adolescencia (rebelda, descontento, hostilidad reprimida, bsqueda de valores, identificacin y definicin sexual, etc.). En esta etapa, el paciente adquiere mayor conciencia de su enfermedad y se percata de que es un padecimiento crnico y que depende de l mismo la decisin de mantenerse sano al seguir las indicaciones mdicas. En el diabtico tipo 1, como en quienes padecen otras enfermedades crnicas, se originan cambios estructurales en su personalidad y en la de sus padres que pueden obstaculizar o permitir la adaptacin al padecimiento y a las limitaciones que ste impone. El aprovechamiento de los recursos internos del paciente y de su grupo familiar favorece la aceptacin de la enfermedad como parte de la vida diaria.
PERSPECTIVA HISTRICA

En el siglo XVII, Thomas Willis atribuy la causa de la diabetes a una "pena prolongada" (1676). Maudsisy, en 1899, escribi acerca de la ansiedad relacionada con la diabetes. Esto cambi en 1922 con el descubrimiento de la insulina y la mejora en las expectativas de vida. Dunbar, en 1954, describi la "personalidad diabtica", cuyas caractersticas comunes eran conflictos de dependenciaindependencia, adecuacin sexual deficiente, ansiedad, depresin, etc. Ahora
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se sabe que la diabetes por s misma no implica por fuerza una alteracin emocional o conductual. Aunque la investigacin acerca de la personalidad diabtica declin con el tiempo, un grupo de investigadores sostuvo que la incidencia de problemas emotivos y de comportamiento era ms alta entre los diabticos que en la poblacin normal. Mazze, en 1984, demostr que la ansiedad y la depresin del diabtico disminuyen al mejorar su control metablico. Otros abordaron el problema estudiando los efectos de los factores psicolgicos sobre el inicio o curso de la diabetes y analizaron el impacto de la enfermedad en la adecuacin psicolgica y de sta en la salud fsica del sujeto. Concluyeron que era necesario desarrollar una relacin estrecha entre el individuo y su enfermedad para lograr un grado adecuado de control metablico. En el caso del nio, la familia juega el papel ms importante en relacin con su enfermedad. Aunque el foco de la investigacin cambi del enfermo a la familia, los estudios se limitaron a examinar el impacto de sta sobre el nio diabtico o el impacto de ste sobre la familia. Desde un punto de vista terico, se recomienda considerar al nio diabtico como parte de un sistema familiar que se ve afectado por los patrones funcionales de los padres (actitudes y comportamientos), los cuales impactan de manera recproca en todo el grupo en reas como la comunicacin, la integracin marital, la autoestima de los padres, la relacin entre los hermanos, etctera. El funcionamiento del nio y de la familia se afecta de acuerdo con la forma en que cada uno percibe la enfermedad en relacin con la edad de diagnstico y el grado de control de la misma.
REACCIN DEL NIO ANTE LA ENFERMEDAD

Como los nios ven el mundo de forma diferente y de acuerdo con su edad y etapa de desarrollo, los mecanismos para adaptarse a una enfermedad varan segn estas condiciones. A lo largo de la historia se presentan dos concepciones de enfermedad. La primera es la ontolgica, que otorga una existencia autnoma a la enfermedad; sta existe en el exterior, ataca a la persona y se posesiona de ella. La segunda considera a la enfermedad como una reaccin del organismo y del individuo en su totalidad; se percibe a sta como una perturbacin en el equilibrio emocional y orgnico. La enfermedad provoca varias modificaciones en el nio. Un cambio en la experimentacin de su estado corporal, por ejemplo la fiebre, puede modificar su estado de conciencia, con cansancio ms acentuado, dolor y angustia ms o menos consciente, a la que sigue una perturbacin de las costumbres y el establecimiento de un nuevo modo de relaciones en el contexto familiar. Debido a la reorganizacin de los vnculos entre el enfermo y su ambiente, as como a la mayor emotividad que ocasiona la enfermedad, se favorece la reactivacin de los conflictos afectivos en estado latente hasta ese momento, como el miedo al abandono y a la muerte. Toda enfermedad tiene componentes psicolgicos; al causar un efecto nocivo sobre el cuerpo del paciente, tambin deja "cicatrices" en su personalidad.

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sta, a su vez, puede predisponer a la enfermedad e intensificar, prolongar, o ambas cosas, un trastorno preexistente. Segn A. Freud, las reacciones emocionales que produce la enfermedad son ms serias en la infancia; sus efectos recaen en las tareas del desarrollo sobre las cuales interfiere la enfermedad. El nio es ms vulnerable, puesto que an carece de la capa protectora que desarrollan los adultos como producto de la experiencia. Tampoco ha madurado su ego, con el cual podra enfrentar los estmulos a los que se enfrenta. En un intento por encarar la situacin (p. ej., la aplicacin de insulina), utiliza mecanismos como el juego para dominar y procesar dicha situacin. El tipo de reacciones del infante frente a la enfermedad depende de su carcter agudo o crnico, de la actitud de la familia, del lugar donde se lleve a cabo el tratamiento, del clima emotivo en el que se encuentren el nio y sus padres al momento de la enfermedad, del grado de evolucin afectiva del enfermo y de las fantasas que reactive el padecimiento. Otra reaccin del nio hacia la enfermedad es el sentimiento de culpabilidad; la enfermedad la percibe como si fuera un castigo. Esta percepcin se aprende de las actitudes de los padres, que son su fuente de seguridad y de conocimiento. A los pacientes dependientes de insulina se les ensea que transgredir la dieta es muy peligroso; esto intensifica el miedo latente al castigo. El miedo es una de las emociones ms importantes; su origen es instintivo, se relaciona con la autoconservacin y se estimula siempre que el sentimiento de seguridad se ve afectado. Siempre se acompaa de resentimientos, que son ms serios cuando los padres se involucran. Tambin puede existir miedo hacia el personal mdico, paramdico y a los hospitales. La enfermedad en s se convierte en una amenaza en trminos realistas, esto adems de sus significados inconscientes. La forma en que el paciente infantil reacciona ante la enfermedad se relaciona con sus niveles previos de ansiedad, las ataduras emocionales y el grado de madurez alcanzado. El diagnstico de diabetes puede ser el punto de partida para la aparicin de problemas conductuales, en especial de alimentacin y de adaptacin social. La satisfaccin de gustos y caprichos durante el diagnstico (en general durante la hospitalizacin) puede llevar a que los nios deseen lo mismo en su medio familiar; sin las precauciones necesarias, sistemticamente pueden obtener ganancias secundarias por el padecimiento. Desarrollo del concepto de enfermedad en el nio La enfermedad, aunque experimentada por todos, es un fenmeno que no acostumbra explicarse a los nios. El contacto directo o indirecto con la enfermedad es la principal fuente de conocimientos; de estas experiencias se aprenden los aspectos que son manifiestos y los que no lo son. Aunque los adultos pueden explicar el proceso patolgico y la curacin de una manera racional, Piaget demostr que los nios de diferentes edades piensan de manera diferente; su concepcin del mundo evoluciona y su comprensin final puede guardar muy poca relacin con la explicacin del adulto. La idea que se tiene sobre los instrumentos mdicos durante la infancia vara bastante de acuerdo con la edad; mientras que los nios de ocho aos

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pueden pensar en trminos de un espectro de posibilidades y ver secuencias causales, los preescolares recurren al pensamiento mgico para sus explicaciones. El preescolar en particular tiene poca habilidad para comprender la causalidad de la enfermedad y tiende a interpretar el dolor y los padecimientos como un castigo. Los pacientes de ocho a diez aos con mucha frecuencia atribuyen la enfermedad a interacciones familiares recientes. Ellos distorsionan y malinterpretan los cambios de su cuerpo y perpetan la ansiedad por su renuencia a preguntar y desahogar sus miedos irracionales acerca de por qu estn enfermos. A partir de la teora del desarrollo propuesta por Piaget se realizaron varias investigaciones para conocer cmo es y cmo se desarrolla el concepto de la enfermedad en la infancia. En el caso de la diabetes, se utilizaron cuestionarios relativos al padecimiento, a las relaciones intrafamiliares y a los tratamientos para combatir o controlar las complicaciones. Se conoce que la comprensin de la enfermedad se puede ordenar de una manera sistemtica y se puede explicar el modo por el cual las creencias acerca del proceso patolgico cambian de acuerdo con el desarrollo cognoscitivo del nio, como se explica a continuacin.
Explicaciones prelgicas

Corresponden a nios con edades entre dos a seis aos, para quienes no existen diferencias entre ellos y el mundo externo. Fenomenismo. Los pacientes son incapaces de explicar la manera por la cual estos hechos causan la enfermedad. Contagio. La causa de la enfermedad se localiza en los objetos o en la gente. El eslabn entre la causa y la enfermedad se explica en trminos de mera proximidad o magia.
Explicaciones concretas-lgicas

Se manifiestan en nios de siete a diez aos de edad. Contaminacin. La causa de la enfermedad se concibe como una persona, objeto o accin extraa al individuo que tiene una cualidad de dao o maldad para el cuerpo. La enfermedad se origina al tocar o acercarse a un objeto o una persona. Internalizacin. La enfermedad se localiza dentro del cuerpo y se describe en trminos vagos y confusos (relacionados con los rganos internos).
Explicaciones frmales-lgicas

Las presentan los nios de once aos en adelante; la fuente de la enfermedad se visualiza dentro del cuerpo; por ejemplo, en el caso de la diabetes, el motivo es que "el pncreas est mal". Fisiolgicas. La causa se describe como la falta de funcionamiento de un rgano o proceso interno. Psicofisiolgicas. Es la comprensin ms madura de la enfermedad y la representan explicaciones fisiopatolgicas.

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ACTITUDES DE LOS PADRES Y LA FAMILIA ANTE EL PADECIMIENTO

El proceso patolgico no se puede separar del marco familiar, pues la familia cambia sus actitudes hacia el enfermo. La familia es un sistema abierto en el cual las interacciones entre sus miembros suelen tender a mantener patrones estables. Los cambios que se producen en el interior de la familia dependen, en gran medida, de la etapa en que sta se encuentre, del momento de la vida del paciente, del lugar que ocupe en la familia, as como de los requerimientos o demandas del padecimiento. Las reacciones familiares hacia el paciente evolucionan de distintas maneras, distinguindose fases sucesivas de esta evolucin: 1) un periodo de conflicto inicial con reacciones de negacin e incredulidad al diagnstico; 2) un periodo de lucha contra la enfermedad con ira y vehemencia (esto es ms frecuente cuando la enfermedad es de por vida, como en el caso de la diabetes), que se manifiesta por miedo, frustracin y depresin, y 3) finalmente, un periodo prolongado de reorganizacin, informacin y aceptacin del padecimiento. Cercana a la negacin est la racionalizacin, que consiste en el uso defensivo de explicaciones racionales, vlidas o invlidas, en un intento por ocultar emociones dolorosas. Algunos padres utilizan procesos intelectualizantes para dominar las emociones aflictivas que causa el padecimiento. En este caso, los padres suelen aprender todo lo relativo a los aspectos mdicos, fisiolgicos y psicolgicos de la enfermedad con el objeto de reducir su ansiedad, familiarizndose con el probable curso y pronstico del padecimiento de sus hijos. La enfermedad puede reactivar situaciones anteriores en las que ya estaban implicadas las relaciones madre-hijo. As, por ejemplo, los padres se pueden sentir culpables de las manifestaciones anteriores de hostilidad hacia el nio, porque su nacimiento no se deseara, porque slo uno de ellos tiene antecedentes de diabetes, o porque uno de los dos es diabtico, etc. A veces, el padre o la madre pueden identificarse con el hijo enfermo y revivir enfermedades que experimentaron en su infancia. As como el trastorno puede percibirse como un castigo que infligen los progenitores al hijo, tambin stos pueden sentirla como un castigo por sus fracasos y la negligencia de su cuidado. Algunos padres resienten tener hijos cuyas enfermedades se perciben como un acto hostil contra ellos o un reflejo de su fracaso como padres. La aparicin de una enfermedad crnica como la diabetes dependiente de insulina obliga a la familia a "encerrarse" para "socializar" la enfermedad y aprender a convivir con ella. Varios autores han estudiado la relacin entre el control metablico del diabtico y su funcionamiento familiar y han encontrado que los jvenes con una enfermedad crnica que vivan una disfuncin familiar mostraban un ndice ms alto de trastornos psicolgicos; asimismo, se ha encontrado un evidente incremento en el control metablico deficiente del adolescente cuando existe disfuncin familiar. La diabetes puede tener un efecto negativo en la economa de la familia, rompiendo el equilibrio de las relaciones personales, ya que es indudable que el padecimiento representa una carga realmente seria para la economa familiar.

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Los efectos de los nios con diabetes en las interacciones intra y extrafami-liares son muy difciles de medir, pero se sabe que la incidencia de divorcios aumenta en tales circunstancias. Algunas de las caractersticas de la estructura familiar cuando uno de los miembros presenta una enfermedad crnica incluyen la permeabilidad de los lmites entre los subsistemas, ya que dichos lmites tienden a diluirse y permiten que el enfermo se vuelva central, es decir, que las interacciones de la familia se produzcan en gran medida en funcin suya. Como consecuencia, se modifican tambin las jerarquas y el subsistema conyugal tiende a perder importancia frente al subsistema parental. Si haba problemas previos entre los esposos, stos tienden a formar coaliciones, que tienen como base al paciente y al tratamiento. Asimismo, es frecuente que aparezcan conductas disfuncionales en otros miembros de la familia (p. ej., hermanos) y que los problemas previos tiendan a agravarse. El objetivo de las maniobras teraputicas en la diabetes mellitus tipo 1 es lograr glucemias tan cercanas a lo normal como sea posible con un riesgo mnimo de hipoglucemia para disminuir o retrasar la presentacin de las complicaciones crnicas. Sin embargo, nunca debe olvidarse el aspecto emocional y psicolgico, de modo que ese nio o adolescente logre autonoma, autoconfianza y un crecimiento personal y que alcance la vida adulta en las mejores condiciones fsicas y psicolgicas con capacidad para enfrentar los retos de la vida relacionados o no con su enfermedad. Es fcil entender que si bien el tratamiento de la diabetes es una responsabilidad individual, el nio, e incluso el adolescente, debe asumirla de manera progresiva, pues mientras esto ocurre, tanto la responsabilidad teraputica como el cuidado recaen en los familiares, particularmente en los padres. De hecho, el cuidado y el tratamiento de la diabetes en el nio y el adolescente son una responsabilidad familiar y requieren la educacin de todos. Pocas enfermedades rivalizan con la diabetes en trminos de la necesidad de una participacin familiar activa para lograr y mantener un cumplimiento teraputico adecuado y un buen control metablico. Durante las primeras etapas que siguen al diagnstico de la diabetes, es la madre quien generalmente asume la responsabilidad del cuidado del hijo con diabetes. Esto la hace ms vulnerable a problemas emocionales, en especial en los primeros meses que siguen al diagnstico. Las caractersticas emocionales del nio tambin tienen un papel en la respuesta psicolgica de la madre. Los nios con problemas emocionales o de conducta previos al diagnstico de diabetes son especialmente problemticos en relacin con el cumplimiento del programa teraputico. Otras condiciones de presin para la madre son las limitaciones econmicas y la falta de relevo o apoyo por parte de los familiares en las responsabilidades diarias del cuidado del enfermo. Los conflictos y las situaciones disfuncionales son determinantes en el grado de control y en el pronstico de la diabetes.
El padre y otras terceras personas deben asumir diferentes grados de responsabilidad con incorporacin paulatina del paciente, por lo que es necesario pro-

porcionar educacin sobre la diabetes a los diferentes miembros de la familia y extenderse, por lo menos en los aspectos bsicos, al personal escolar u otro personal que conviva con el paciente. Este proceso de en-

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seanza debe ser individualizado, considerando las caractersticas fsicas, psicolgicas y culturales de los participantes (ver cap. 25). La adquisicin de habilidades y destrezas y la posibilidad de tomar decisiones en relacin con la enfermedad depende en gran parte de la capacidad de apren der y del pensamiento abstracto, ms que de la edad cronolgica o la es colaridad. La posibilidad de hipoglucemias y su repercusin a corto y largo plazos limitan el control glucmico estricto. Un episodio de hipoglucemia leve o modera do puede acompaarse de forma transitoria de anormalidades neuropsicolgicas, con una reduccin en la eficiencia mental y la capacidad motora; la hipoglucemia repetida y grave puede acompaarse de altera ciones permanentes, principalmente en menores de cinco aos de edad. Sobre todo en los nios pequeos, la vigilancia sistemtica tiene como objetivo detectar y prevenir las hipoglucemias. En edades tempranas, la falta de visin a futuro limita la comprensin de la ne cesidad de las maniobras teraputicas a largo plazo y puede dificultar el cum plimiento. El paciente y su familia deben ser informados acerca de las complicaciones agudas y crnicas y su relacin con el control glucmi co. Para el nio, la informacin debe corresponder a su edad e intereses, enfatizando continuamente el beneficio del tratamiento. Las maniobras teraputicas implican una penetracin corporal y resistencia por parte del enfermo. A pesar de los avances disponibles, esto es cierto para todas las edades, pero puede dificultar a los padres su aplicacin y a los nios su aceptacin, sobre todo en etapas iniciales de la enfermedad. Debe proporcionarse informacin sobre las opciones disponibles para la administracin de insulina y puncin capilar, incluyendo las que permi tan aplicar dosis pequeas y que lastimen menos al nio, lo que facilita r su realizacin y la adherencia a las indicaciones mdicas.

La participacin del nio en el cuidado de su enfermedad depender de su edad y del grado de desarrollo, como se detalla a continuacin: En menores de cinco aos, los padres asumen la responsabilidad en el manejo de los aspectos mdicos y emocionales. Despus de los cinco aos, el enfermo es capaz de responsabilizarse poco a poco de su tratamiento y control en funcin de la adquisicin de conocimientos y destrezas. Se puede afirmar que a partir de los ocho aos el paciente es capaz de inyectarse sin ayuda y comprender los objetivos y medidas del control diario. De los nueve a los once aos es capaz de prevenir, identificar y tratar la hipoglucemia y conoce las consecuencias inmediatas de un control deficiente. De los doce aos en adelante puede lograr independencia en las tcnicas y procedimientos de control y comprender la importancia de ste en funcin de las complicaciones vasculares tardas. De los diecisis aos en adelante, el tratamiento debe recaer en sus ma nos, con mnima supervisin familiar. El estrs, los patrones familiares disfuncionales y los defectos potenciales de la autoestima parecen ser los principales problemas psicolgicos del adoles-

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales

cente diabtico y su familia. Esto implica diversas posibilidades de intervencin, como los programas educativos y las discusiones entre el grupo mdico, el paciente y sus padres para reconocer diferencias, aumentar el apego a las indicaciones teraputicas y analizar las preocupaciones del enfermo. Otra funcin de la intervencin psicolgica es sensibilizar al personal sobre la importancia de la salud emocional, logrando un trabajo interdisciplinario que redunde en el bienestar del individuo. La terapia familiar es conveniente cuando los padres y sus hijos adolescentes han cado en un patrn de interacciones negativas que dificultan el control de la diabetes. Tambin son tiles la psicoterapia individual, las tcnicas de relajacin y la biorretroalimentacin para reducir el estrs y mejorar el control metablico. Todas estas consideraciones ponen de manifiesto que el tratamiento de la diabetes dependiente de insulina debe contemplar no slo los aspectos metablicos y clnicos, sino tambin los emocionales y sociales. As entonces, el objetivo fundamental del tratamiento del diabtico dependiente de insulina es dual; por una parte hay que evitar o retrasar las complicaciones vasculares tardas y por otra promover el crecimiento y desarrollo no slo en aspectos fsicos y orgnicos, sino en los psicolgicos y emocionales a nivel personal, familiar y social. BIBLIOGRAFA
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Activacin y motivacin del paciente diabtico

Felipe Vzquez Estupin Robert M. Anderson

EL MODELO MEDICO TRADICIONAL

El tratamiento de las enfermedades agudas es el paradigma dominante en la prctica de la medicina. Este paradigma, al que se denomina "modelo mdico tradicional", sita al mdico como el nico responsable del diagnstico del padecimiento; quien adems decide el tratamiento apropiado y se cerciora de que ste se lleve a cabo de acuerdo con la forma en que se prescribe. El ejemplo clsico del modelo mdico tradicional en accin es el tratamiento del paciente agudo hospitalizado. Un mdico diagnostica la enfermedad, decide si el individuo debe ser internado y coordina el tratamiento subsiguiente. Los enfermos toman una decisin crucial en este proceso, la cual consiste en ponerse en las manos del mdico, es decir, en aceptar el tratamiento que ste prescribe. El doctor est entonces a cargo del tratamiento y es responsable del mismo. El mdico decide qu exmenes de laboratorio se harn y cmo sern interpretados los resultados; qu comer el paciente y si la nutricin es relevante dentro del plan de tratamiento; el tipo y cantidad de medicamentos y cundo sern proporcionados; la necesidad de ciruga, exmenes con penetracin corporal o ambos, y en qu momento se encuentra la persona suficientemente bien para salir del hospital. En este modelo, el mdico es visto como activo, poderoso, conocedor y en control del proceso de atencin. El paciente es visto como pasivo, aceptante, adherente y dependiente del conocimiento y la buena voluntad del mdico. A pesar de que muchos otros profesionales de la salud participan en el tratamiento del individuo dentro y fuera de los hospitales, el modelo mdico tradicional es el paradigma dominante en el sistema de atencin de salud, influyendo en la mayor parte de los cuidados que se proporcionan. Un resultado importante del modelo tradicional es que a los estudiantes de medicina, residentes y otros mdicos en entrenamiento se les ensea que estarn a cargo y sern responsables del tratamiento de las enfermedades. Esta aproximacin al entrenamiento mdico y a la prctica de la medicina llega a ser intuitiva para la mayora de los mdicos. Dado que es tan fundamental asumir
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que el mdico est a cargo, es posible modelar inconscientemente las actitudes y conducta del profesional (estas actitudes pueden pensarse como una "plataforma", en el sentido de que estn tan interiorizadas en la mente de la persona que no se piensa ms en ellas, ms bien son supuestos a partir de los cuales uno piensa y acta). La sociedad ha confiado en los mdicos esta responsabilidad y por lo tanto muchos individuos reaccionan negativamente a sugerencias de que el tratamiento de la diabetes es o debera ser diferente. Adecuacin deficiente A pesar de lo que se piense, el modelo mdico tradicional simplemente no es apropiado para la realidad del cuidado diario de la diabetes mellitus. Ms an, los intentos de forzar el cuidado de la diabetes dentro del modelo mdico tradicional han resultado en una cantidad significativa de frustracin tanto para los enfermos como para los profesionales de la salud. La expresin ms notoria de esta frustracin es la abundante literatura en relacin con la falta de cumplimiento de los pacientes. Los mdicos y otros profesionales de la salud, en un esfuerzo por hacerse cargo de los cuidados de la diabetes, han realizado grandes esfuerzos para persuadir a los enfermos de que cumplan con lo que se les indica. Cuando los pacientes son "incumplidos", se considera que existe un grave problema y es una fuente de preocupacin significativa y constante para una gran cantidad de profesionales. Hasta fechas recientes, muy poco se haba escrito acerca de si el concepto de cumplimiento es vlido o apropiado para el cuidado de la diabetes. La filosofa de activacin del paciente est fundamentada en el reconocimiento de que el manejo basado en el modelo mdico tradicional y el cumplimiento son generalmente impropiados e inoperantes en la teraputica de la diabetes. Los enfermos llevan a cabo el 95% o ms del cuidado diario de la enfermedad. Si este autocui-dado consistiera nicamente en tomar una tableta cada maana, este problema no existira, ya que tomar una tableta diariamente no se acerca a lo difcil e importuno que es el autocuidado de la diabetes en la vida de la persona. La diabetes y su autocuidado afectan virtualmente cada aspecto de la vida del individuo y a los pacientes se les pide modificar sustancialmente su estilo de vida. Relacin padre-hijo o adulto-adulto La mayora de los mdicos son entrenados para pensar en la diabetes en trminos de manejar la glucosa sangunea. Sin embargo, para manejar la glucemia, muchos doctores (y otros profesionales de la salud) terminan tratando de dirigir la conducta diaria en las principales reas de la vida de sus pacientes (alimentacin, actividad fsica, etc.) en la forma en que los padres ponen en orden la vida de sus hijos. A pesar de que los enfermos buscan consejos sobre cmo cuidar su diabetes, la mayora de los adultos no desea ser dirigida, ordenada, controlada o acusada en relacin con su conducta cotidiana. A pesar de esto, los enfermos frecuentemente son tratados como nios en el modelo mdico tradicional aplicado a la diabetes tipo 2. Muchas personas con diabetes tipo 2 son incapaces o no tienen deseos de llevar a cabo las recomendaciones difciles y frecuentemente irreales que reciben en relacin con la prctica de ejercicio y prdida de peso. Esta conducta es descrita por los profesionales de la salud co-

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales

mo falta de cumplimiento, que los dems interpretan como el trmino utilizado por los profesionales para la desobediencia. La educacin del diabtico ha sido vista por muchos como un intento por extender e incrementar la influencia de los profesionales de la salud en la conducta de sus pacientes. Por otro lado, la activacin del sujeto intenta fomentar su habilidad para influir en su propia vida ayudndole a aprender cmo tomar decisiones informadas en relacin con el cuidado de su diabetes. En el modelo de activacin, la educacin est dirigida a adquirir conocimientos sobre el tratamiento clnico de la diabetes, habilidades de cambio conductual, asertividad y habilidades comunicacionales necesarias para participar efectivamente en la teraputica, as como de un alto grado de conciencia social para poder determinar si un determinado plan es realista, relevante y sostenible. Algunas personas se molestan cuando se les impide correr 5 km diariamente, mientras que a otras les molesta que se les pida que caminen 1 km. Puesto que el cuidado de la diabetes est entremezclado con las redes del contexto social, emocional, cultural, psicolgico y demogrfico de la vida de la persona, la habilidad para el control glucmico es slo un elemento necesario para el cuidado de la diabetes. Los mdicos pueden llegar a ser expertos en el manejo de la diabetes, pero slo los pacientes pueden ser expertos en la direccin de sus propias vidas. Los enfermos estn tan condicionados a las funciones y responsabilidades inherentes al modelo mdico tradicional como los mdicos. Para los primeros, un beneficio mayor del modelo mdico tradicional es la oportunidad de transferir al clnico su ansiedad relacionada con el padecimiento. El ser atendido por un doctor compasivo y competente puede ser una experiencia sumamente satisfactoria. La filosofa de activacin en el cuidado de la diabetes requiere que los enfermos y los profesionales de salud cambien. Algunos pacientes sern incapaces o estarn desinteresados en asumir una funcin significativa de toma de decisiones en el tratamiento de su diabetes. Estas personas pueden sentir que la razn por la que acudieron al doctor (el experto en diabetes) fue para que ste tomara las decisiones por ellos. No se recomienda a los profesionales intentar cambiar las expectativas de estos individuos. Si el paciente dice "Ustedes son los expertos, disenme un plan de tratamiento" es recomendable hacerlo. Sin embargo, hay que advertirles que al tratar de aplicar el plan que se les recomend pueden descubrir cosas que no se adecan a sus vidas. Debe invitrseles a que regresen a la clnica para revisar y ajustar el plan. Algunas personas eventualmente desarrollarn tanto la capacidad como la disposicin para adoptar una funcin ms independiente y responsable de toma de decisiones en el autocuidado, mientras que otras desearn mantenerse ms dependientes. En cualquier caso, las necesidades del paciente deben ser el foco de la interaccin. El mayor valor subyacente de la filosofa de activacin es proporcionar una atencin que satisfaga las necesidades y expectativas de las personas con diabetes. INVESTIGACIN EN LA ACTIVACIN Papel de la educacin del paciente En el modelo de activacin, el propsito de la educacin del paciente es asegurarse que las decisiones que ste tome a diario mientras viva y atienda su diabetes se basen en la informacin adecuada.

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El conocimiento necesario para tomar decisiones informadas en relacin con el cuidado diario de la diabetes cae en dos dimensiones globales. La primera es el conocimiento de la diabetes. Este conocimiento es proporcionado generalmente en programas completos de educacin para pacientes. La segunda, de igual importancia, es la referente a los retos y habilidades psicosociales. Debido a que la diabetes y su tratamiento afectan las reas fsica, emocional, mental y espiritual de la vida del diabtico, la educacin y la atencin mdica deben abordar el impacto de la diabetes en la totalidad de la vida del enfermo. La filosofa de activacin se basa en el supuesto de que para estar saludable la gente necesita contar con habilidades psicosociales para lograr cambios en su conducta personal, en las situaciones sociales y en las instituciones que influyen en sus vidas. Estas habilidades probablemente juegan un papel importante en el desarrollo y la aplicacin de un plan exitoso de tratamiento, es decir, un plan que favorezca la salud del sujeto y su calidad de vida. Existen varios estudios que valoran uno o ms aspectos conductuales y psicosociales del autocuidado de la diabetes. Una revisin reciente de los problemas psicosociales e intervenciones en la diabetes por Rubin y Peyrot encontr que la mayor parte de las investigaciones publicadas se enfocaba en cuatro tipos de problemas psicosociales: 1) secuelas psicosociales de crisis mdicas, 2) psicopatologa en la diabetes, 3) estrs y malestar derivados de la diabetes y 4) disfunciones familiares. A pesar de que la revisin identific recomendaciones intensas y consistentes para las intervenciones psicosociales, los autores encontraron relativamente pocos estudios de intervencin. A partir de su revisin parece que muchos investigadores creen que las intervenciones psicosociales deben realizarse despus de detectar problemas psicosociales, ms que incorporar la educacin psicosocial como un componente significativo y rutinario en la atencin de la diabetes. En la revisin exhaustiva del impacto de la educacin en la diabetes hecha por Glasgow y Osteen, se concluy que la educacin enfocada principalmente en trminos de transferencia de conocimientos es claramente inadecuada e inconsistente con lo que se conoce acerca de la conducta humana. Sugieren que la educacin en la diabetes debe ir ms all de mejorar el conocimiento y el control metablico. Determinan que "el ltimo decenio ha sido testigo del dramtico cambio de los modelos enfocados en el conocimiento/actitud/creencia hacia las perspectivas centradas en el paciente/autoeficacia/automanejo y activacin". Este estudio se fundamenta en trabajos previos para valorar un programa psicosocial completo basado en la activacin, enfocado en ayudar a los pacientes a desarrollar y mejorar su capacidad de fijacin de objetivos, resolucin de problemas, afrontamiento y otras habilidades. El estudio abarca tres cuestiones para determinar si puede lograrse este objetivo mediante participacin en un programa de activacin: 1) mejora de autoeficacia, 2) impacto en actitudes generales hacia la diabetes y 3) reduccin en niveles de glucosa sangunea. Diseo de la investigacin y mtodos
Programa de activacin

Se utiliz un programa de educacin titulado "Activacin: facilitando el camino para el autocuidado" diseado por Feste. Este programa se cre con la fina-

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lidad de: 1) mejorar la habilidad de las personas para identificar y fijar objetivos realistas; 2) aplicar un proceso sistemtico de resolucin de problemas para eliminar las barreras que impiden alcanzar estos objetivos; 3) afrontar circunstancias que no pueden ser modificadas; 4) manejar el estrs producido por vivir con la diabetes, as como el estrs general de la vida diaria; 5) identificar y obtener el apoyo social adecuado, y 6) mejorar la habilidad para motivarse a s mismo.
Diseo del estudio

El siguiente estudio clnico controlado se llev a cabo despus de un pequeo estudio piloto que sugera cambios en la autoeficacia de las diversas reas del programa. El proyecto fue diseado como aleatorio y controlado con un grupo en lista de espera (fig. 27-1). Las estrategias de reclutamiento incluyeron anuncios en gacetas, peridicos y boletines dirigidos a personas que han acudido a programas educativos del Centro de Diabetes de la Universidad de Michigan. Se realiz una sesin de orientacin que incluy una discusin sobre la filosofa de activacin, testimonios de pacientes que participaron en el programa piloto, descripcin del diseo y un ejercicio con una hoja de trabajo de muestra. Todos los participantes firmaron una hoja de consentimiento informado, llenaron un cuestionario basal y se les tom una muestra sangunea para medir la hemoglobina glucosilada. Los participantes se asignaron al azar al grupo de intervencin o al grupo control. El programa aplicado en este estudio consisti en seis sesiones semanales de 2 h. En cada sesin se realiz la exposicin de conceptos clave; el llenado de hojas de trabajo y la autovaloracin durante y entre las sesiones; as como la discusin general y en pequeos grupos de las respuestas y reflexiones generadas. A los pacientes se les sugiri traer a su cnyuge o pareja, algn miembro de la familia o amigo a la sesin grupal. Se solicit a los participantes que llenaran 21 hojas de trabajo, acudieran a seis sesiones y participaran plenamente en las discusiones junto con sus invitados.

Fig. 27-1. Diseo del estudio.

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Al final de las seis semanas, todos los sujetos llenaron el cuestionario por segunda ocasin y se les tom una segunda muestra de sangre. El segundo cuestionario sirvi para la valoracin posintervencin del grupo experimental y tanto para la valoracin poscontrol como para la valoracin previa al programa del grupo control. A las 12 semanas, todos los sujetos llenaron cuestionarios por tercera vez y se les tom una tercera muestra sangunea. Esta tercera toma de datos sirvi como valoracin posterior al programa para el grupo control y como seguimiento a las seis semanas para el grupo experimental. El grupo control regres para seguimiento a las seis semanas y llen el cuestionario por cuarta ocasin. Para ser incluidos en el anlisis de los datos, los pacientes debieron asistir a un mnimo de cuatro sesiones, llenar los cuestionarios del estudio y proporcionar muestras sanguneas un mnimo de dos ocasiones consecutivas. Diez sujetos abandonaron el estudio. Durante las sesiones de seguimiento, los sujetos llenaron formas de valoracin final, discutieron sus experiencias durante las seis semanas de seguimiento y vieron un video de 90 min que revisa la filosofa de activacin y el contenido del programa. El experimento se repiti en dos ocasiones durante 1993.
Mediciones

Se desarroll una medicin de autoeficacia para las reas especficas del programa de activacin. Las subescalas de autoeficacia midieron las habilidades de los sujetos para: 1) identificar reas de satisfaccin o insatisfaccin relacionadas con vivir con la diabetes; 2) identificar y alcanzar objetivos personales significativos; 3) aplicar un proceso sistemtico de resolucin de problemas para la eliminacin de barreras y el logro de sus objetivos; 4) afrontar los aspectos emocionales de vivir con la diabetes; 5) manejar el estrs; 6) obtener apoyo social adecuado; 7) automotivarse, y 8) tomar decisiones acerca del costo/beneficio de los cambios conductuales requeridos por la diabetes. Las actitudes hacia la diabetes se midieron con subescalas selectas de la Escala de Actitudes en la Diabetes (Diabetes Attitude Scale, DAS) y subescalas seleccionadas del Perfil de Cuidado de la Diabetes (Diabetes Care Profile, DCP). Las subescalas de la DAS midieron las actitudes de los pacientes en relacin con el cumplimiento, el impacto de la diabetes en su calidad de vida y sus perspectivas acerca de su autonoma. Las dos subescalas del DCP midieron globalmente actitudes negativas y positivas del vivir con la diabetes. Las actitudes y la autoeficacia se midieron usando una escala tipo Likert desde 5 (totalmente de acuerdo) hasta 1 (totalmente en desacuerdo). El control glucmico se midi mediante hemoglobina glucosilada utilizando el mtodo de cromatografa por afinidad en el laboratorio del MDRTC (rango normal 4 a 8 por ciento). Resultados Un total de 64 pacientes (46 asignados al azar) cumplieron los criterios para ser incluidos en el estudio. Las caractersticas demogrficas de los participantes se encuentran en el cuadro 27-1. La mayora de los pacientes eran adultos maduros del sexo femenino con sobrepeso, 77% tena educacin universitaria y 84% haba recibido educacin relacionada con la diabetes. Ms de la mitad (54%) re-

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales Cuadro 27-1. Datos demogrficos de la muestra (n = 64)

ciba insulina. Como se muestra en el cuadro 27-1, estos sujetos indicaron que la diabetes no interfera con sus vidas, que eran capaces de comprenderla y de incorporarla en su vida diaria de manera positiva y que se sentan cmodos al hacer preguntas a sus mdicos.
Anlisis intergrupo

La variable dependiente fundamental en este estudio fue la autoeficacia. El grupo de intervencin mostr mayor ganancia que el grupo control en cuatro de las ocho subescalas de autoeficacia (cuadro 27-2). No hubo diferencias entre grupos en las cuatro subescalas restantes. Ya que sta fue una nueva medicin desarrollada especficamente para este estudio, se calcul la confiabilidad para cada una de las subescalas (cuadro 27-2). En general, las subescalas fueron confiables, con alfas de Cronbach entre 0.85 y 0.57.

Cuadro 27-2. Comparacin del cambio* en la autoeficacia entre el grupo de intervencin y el control

27-Activacin y motivacin del paciente diabtico Cuadro 27-3. Comparacin del cambio* de actitud entre los grupos de intervencin y control

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El cuadro 27-3 muestra la comparacin de los grupos de intervencin y control en el cambio de calificaciones de actitud. No hubo diferencias en dos de las tres subescalas de la DAS entre los dos grupos. Se obtuvo una modesta mejora en el impacto de la diabetes sobre la calidad de vida en el grupo de intervencin, el cual tambin mostr una reduccin en las actitudes negativas en la subescala del Diabetes Care Profile. Los anlisis de la hemoglobina glucosilada mostraron una reduccin significativa en el grupo de intervencin (de 11.75% 3.01 a 11.02% 2.89) en comparacin con el grupo control (de 10.82% 2.94 a 10.78% 2.59) p < 0.05.
Anlisis intragrupo

Para entender mejor el impacto del programa, se combinaron y analizaron los datos de todos los pacientes que lo terminaron. Para la variable dependiente autoeficacia, el anlisis indica que el programa produjo una mejora significativa en todas las reas de la misma que se mantuvieron durante el seguimiento (cuadro 27-4). El cuadro 27-5 muestra tambin cambios comparativos de

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Cuadro 27-5. Comparacin de los cambios de actitud antes-despus del programa y antes y a las seis semanas (n = 61 )*

actitud en las valoraciones previas y posteriores al programa y posteriores al programa contra seguimiento. La mejora en las escalas de actitudes positivas y negativas del DCP se mantuvo durante el seguimiento. La intervencin no tuvo impacto aparente en dos de tres de las subescalas del DAS, pero tuvo un efecto menor en la subescala de cumplimiento. Un anlisis de todos los individuos indica que el programa result en una modesta mejora del control glucmico (11.3% previo al programa contra 10.8% al seguimiento; p < 0.005). La respuesta a las tres preguntas de la investigacin es "S". Este programa estuvo encaminado a mejorar la autoeficacia psicosocial de los participantes, lo cual se logr. Se espera que estos cambios se relacionen con actitudes generales ms positivas acerca de la diabetes y con una mejora en el automanejo de la diabetes y consecuentemente del control glucmico. Este programa educativo de activacin est basado en supuestos filosficos clave, que pueden diferir de los programas de educacin tradicionales que se enfocan al cumplimiento y se orientan al control glucmico. El primer supuesto es que los pacientes, si se les da la libertad de escoger y la oportunidad de reflexionar acerca de sus vidas, querrn y sern capaces de seleccionar los objetivos apropiados relacionados con su autocuidado. El segundo es que los aspectos sociales, emocionales y mentales del vivir con la diabetes deben y pueden considerarse como parte integral del cuidado y la educacin de la persona diabtica. Los resultados de este estudio apoyan ambos supuestos. Ya que el programa no se enfoc en el manejo clnico y no se saba cules aspectos de sus vidas escogeran los pacientes para trabajar, no se utiliz un instrumento estructurado para medir el autocuidado. Sin embargo, al final se pregunt a los participantes si haban hecho (o intentado hacer) cambios en su dieta, vigilado la glucosa o se haban ejercitado como resultado del programa; 95% inform haber logrado cambios conductuales relacionados con al menos una de las tres reas del autocuidado. Es importante destacar que los participantes estaban preocupados por el manejo clnico de su diabetes. Aunque no se les sugiri enfocarse en el manejo de la diabetes, casi todos escogieron cambios conductuales encaminados a mejorar el control mientras participaban en el programa. Estas son las modificaciones ms plausibles para explicar la mejora en la hemoglobina glucosilada. La activacin no debe verse como una competencia

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con la educacin tradicional; es complementaria y representa un componente de refuerzo mutuo a esta educacin. De hecho, en forma ideal, ambos tipos de educacin pueden integrarse. El segundo supuesto (la necesidad de contemplar aspectos psicosociales) fue apoyado directamente por la mejora en las actitudes y la autoeficacia y por la importancia que los participantes le dieron al programa. Una escala del cuestionario de valoracin posterior al programa pidi a los sujetos valorar el programa como muy til, til, un poco til o intil; 80% de los encuestados escogieron muy til y 20% escogieron til. En resumen, este estudio sugiere que la activacin del paciente es una filosofa que conduce a intervenciones efectivas adecuadas a los componentes psicosociales de vivir con la diabetes. La activacin es consistente con la mejora del control glucmico. El mayor reto tanto en la investigacin como en la prctica es convertir los avances a corto plazo en una mejora sostenida en el control metablico y la calidad de vida de las personas con diabetes.
BARRERAS PARA EL USO DEL MODELO DE ACTIVACIN Barreras del profesional de la salud

Existen dos grandes obstculos que muchos profesionales de la salud deben superar para aplicar con xito el modelo de activacin para el cuidado de la diabetes. La primera barrera es el desinters o incapacidad de algunos profesionales para hacer manifiesto y explorar el contenido emocional de un problema relacionado con la diabetes identificado por el paciente. El padecer y hacerse cargo de la diabetes tiene un componente emocional poderoso para la mayora de los enfermos. Los adultos pocas veces hacen y mantienen cambios significativos en sus vidas, a menos que sientan una fuerte necesidad de cambiar. Para que el proceso de cambio tenga xito, es crucial para el profesional de la salud hacer surgir los sentimientos del sujeto relacionados con el cambio potencial de conducta. Si la persona no experimenta fuertes sentimientos (usualmente negativos) acerca de su situacin vital actual, la probabilidad de un cambio sostenido es baja. Los profesionales de la salud no requieren resolver o cambiar las emociones de los pacientes, pero necesitan crear un ambiente en el cual la experiencia emocional del paciente con su enfermedad sea validada y puede expresarse libremente. La segunda barrera es la tendencia de muchos profesionales de la salud de resolver problemas para los pacientes ms que resolverlos con ellos. Si una persona est pidiendo claramente ayuda tcnica por parte del mdico, es conveniente proporcionarla. Por ejemplo, si alguien dice "No s como hacer que funcione mi glucmetro", la respuesta apropiada es ensearle la tcnica correcta de uso. Sin embargo, la mayor parte de los problemas relacionados con el cuidado de la diabetes son ms psicosociales que tcnicos, por ejemplo: "Es difcil para m reducir mi consumo de grasas cuando mi familia insiste en comida frita todo el tiempo". La solucin para el segundo tipo de problema debe provenir del enfermo si ha de aplicarse con xito. El ayudar a los sujetos a descubrir su capacidad para resolver sus propios problemas refuerza su autoeficacia y responsabilidad personal para el manejo de la diabetes.

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Barreras del paciente

Existen dificultades que los enfermos deben superar antes de utilizar exitosamente este modelo de cuidado de la diabetes. Muchas personas estn tan acostumbradas a ser culpadas y criticadas por sus conductas que se resisten a buscar ayuda profesional, discutir en forma honesta sus actividades de autocuidado, expresar cualquier desacuerdo con un profesional de la salud y defender sus propias necesidades o valores en relacin con el tratamiento de la diabetes. Todas las acciones anteriores son necesarias para desarrollar y mantener un plan de cuidado efectivo. Para que los profesionales logren la aplicacin adecuada del modelo de activacin, sus pacientes necesitan creer que son vistos como genuinos colaboradores (participantes activos) en el proceso teraputico.
PROTOCOLO DE ACTIVACIN Propsito

El siguiente protocolo de activacin est diseado para ayudar a los diabticos a: Reconocer que son responsables y estn a cargo del tratamiento diario de su enfermedad. Priorizar los problemas relacionados con la diabetes e identificar las situaciones que desean mejorar. Experimentar el compromiso emocional y psicolgico necesario para realizar y mantener cambios conductuales. Desarrollar un plan de cambio conductual. Componentes del protocolo El siguiente protocolo consiste en una serie de preguntas que se disearon para identificar y crear un compromiso con un plan de cambio conductual que mejore las habilidades del diabtico. Las preguntas siguen una secuencia lgica en trminos de identificacin de problemas y de los pasos para su solucin. No obstante, no se pretende sugerir que las preguntas se usen como un enfoque rgido para interactuar con los pacientes. Hay muchas situaciones en las que el flujo natural de interaccin resultara en una discusin de cuestiones en un orden diferente, en la supresin de algunas preguntas, en aadir algunas otras o en una combinacin de estas variaciones. Las preguntas que se encuentran ms adelante pretenden proporcionar una gua general para ayudar a los individuos a reflexionar cmo pueden mejorar su cuidado de la diabetes. Una variable importante que modifica el dilogo es el grado de conocimiento sobre la diabetes con el que cuenta la persona. Hay muchas ocasiones en las que el profesional de la salud necesitar proporcionar informacin acerca del cuidado de la diabetes durante la entrevista. Con algunos enfermos (especialmente aquellos recin diagnosticados), el plan de cambio conductual se enfoca a la adquisicin de la informacin y habilidades necesarias para tomar decisiones relacionadas con el cuidado de la diabetes. Estas preguntas tienen la

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finalidad de desarrollar un proceso de toma de decisiones centrado en el paciente; pero, los autores creen que el juicio del clnico en relacin con las necesidades del enfermo debe ser el principal elemento que gue la interaccin.
Qu aspecto del vivir con la diabetes es el ms difcil o insatisfactorio para usted? Puede hablar ms acerca de esto? Puede proporcionar algunos ejemplos de lo que le pasa? Puede explicar la situacin para entenderla con ms claridad?

El propsito de la pregunta es enfocar la discusin a las preocupaciones del sujeto sobre el vivir con la enfermedad y hacerse cargo de ella. Los clnicos y sus pacientes frecuentemente tienen diferentes prioridades en cuanto a los temas ms importantes a tratar en relacin con el cuidado de la diabetes. Es ms probable que los enfermos intenten resolver los problemas que son ms significativos y relevantes para ellos.
Cmo lo hace sentir la situacin que me describe? Se siente usted molesto, triste, confundido, etc.? Se est sintiendo insertar emocin debido a insertar la razn?

Como se mencion antes, los sujetos raras veces logran y mantienen cambios, a menos que les interese resolver el problema o mejorar la situacin. Es muy comn que la gente reprima las emociones incmodas, lo que lleva a reducir la energa y claridad necesarias para una resolucin de problemas efectiva. Hablar sobre las emociones asociadas con una situacin puede motivar a los pacientes y facilitar que tomen una iniciativa de accin propia.
Cmo debe cambiar esta situacin para que usted se sienta mejor? A dnde le gustara llegar, qu objetivo le gustara alcanzar en (especificar tiempo, p. ej., un mes, tres meses)? Qu ocurrira si usted no hace algo para que esta situacin cambie? Cmo se sentira si las cosas no cambian?

El propsito de esta pregunta es ayudar a los individuos a identificar concretamente cmo sera la situacin si sta mejorara. Esto implica imaginar las particularidades de una situacin para poder cambiarla e imaginar las emociones que acompaaran al cambio. Tambin es til ayudar a las personas a imaginar cmo se sentiran si la situacin no mejora. Este cuestionamiento ayuda al sujeto a enfocarse en elementos tangibles de la situacin que deben cambiar para sentirse mejor.
Est dispuesto a actuar para mejorar su situacin? Qu tan importante es para usted que la situacin mejore? Qu est dispuesto a hacer para que la situacin sea diferente?

De esta manera se busca saber con claridad si el paciente est o no completamente comprometido a cambiar su situacin. Es una pregunta crucial. Sin embargo, para que el cuestionamiento tenga impacto, los entrevistados deben sentirse libres de comprometerse o no con el cambio. Es importante que nadie se sienta presionado a cambiar para agradar al profesional de la salud, pues los cambios realizados de esta forma rara vez perduran.

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Qu pasos puede dar para estar ms cerca de lo que quiere lograr? Qu podra hacer que ayude a resolver este problema? Qu barreras tendra que superar para lograrlo? Qu personas le podran ayudar a lograrlo?

La pregunta ayuda a los enfermos a desarrollar un plan especfico que vuelva operativo su compromiso hacia el cambio. Es til considerar las diversas acciones que deben realizarse, las barreras para las acciones y los recursos potenciales, personales y de otro tipo que los sujetos pueden emplear para ayudarse a s mismos.
Qu es lo primero que har al salir de aqu para mejorar las cosas?

La cuestin lleva el proceso a su cierre y se enfoca en el primer aspecto que el paciente har para empezar a mejorar su situacin. Es deseable terminar identificando al menos un primer paso inmediato que el sujeto dar en el proceso de resolucin del problema. En muchas situaciones es til escribir la accin de tal manera que en visitas subsiguientes se pueda hablar de la forma en que ha evolucionado el proceso y de las nuevas estrategias que pueden utilizarse si el proceso no ha tenido xito. Los pacientes pueden llevar a casa una copia de su compromiso para el cambio. Los compromisos tienden a ser ms atractivos si son documentados y pblicos. Casos Los siguientes dos casos ilustran el enfoque mdico tradicional y el modelo de activacin para ayudar a las personas a lograr un cambio conductual. Los casos son descripciones condensadas de interacciones paciente-profesional. Se busca ilustrar las diferencias bsicas de los modelos. El modelo de activacin puede requerir mayor tiempo al inicio, pero es ms probable que resulte en la identificacin de los problemas que son significativos para el sujeto y de las estrategias para lograr cambios a largo plazo.
Caso 1. El modelo mdico tradicional

Paciente: Odio esta dieta. Profesional: De cuntas caloras es su dieta? Paciente: 1 400, lo he intentado pero no puedo, mi doctor me regaa porque no pierdo peso. Estoy bien en el trabajo todo el da, pero cuando Juan regresa a casa quiere cenar sopes de chicharrn con mucha grasa, nos sentamos a ver la televisin y luego me pide que le lleve helado de vainilla y yo como al parejo de l. Profesional: Por qu no trata que su esposo la acompae a caminar un poco despus de cenar e intenta comer yogur en vez de helado? Paciente: He tratado antes de comer yogur, pero no me gust y no creo que a mi esposo le interese salir a caminar a diario. Profesional: Trate de comprar yogur diettico y no eche en saco roto la sugerencia de salir a caminar con Juan. Lo intentar? Paciente: Est bien. Profesional: Muy bien! Estoy seguro que lo puede lograr. chele ms ganas!

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Caso 2. Modelo de activacin

Paciente: Odio esta dieta. Profesional: Se le escucha molesta, por qu no me platica qu la hace sentir as? Paciente: Hago el esfuerzo de cocinar lo que est en mi dieta, pero mi esposo se niega a comer lo mismo que yo y se burla de m por estar gorda. Luego, mi doctor me corre del consultorio porque no he perdido peso. Tengo que dejar de comer lo que me gusta y aun as no sirve para nada. Profesional: Eso debe ser frustrante; esforzarse tanto y sentir que no se llega a ningn lado. Paciente: S lo es. Por qu es tan difcil hacer la dieta? Profesional: Cul cree usted que sea el problema? Paciente: No lo s, usted qu piensa? Profesional: Pienso que sera til que trate de describirme las situaciones que le impiden hacer su dieta. Paciente: Estoy bien en el trabajo todo el da, pero cuando Juan regresa a casa quiere cenar sopes de chicharrn con mucha grasa, nos sentamos a ver la televisin y luego me pide que le lleve helado de vainilla y yo como al parejo de l. Profesional: Qu necesita cambiar en esta situacin para que usted se sienta mejor? Paciente: Yo quiero bajar de peso. No slo porque mi doctor me lo indic, sino porque no me gusta cmo me veo y no tengo la fuerza de voluntad para hacer las cosas que necesito. Profesional: Qu pasara si usted no cambia nada? Paciente: No lo s. Supongo que engordara ms y que me pondra ms enferma. Profesional: Cmo se sentira si eso ocurre? Paciente: Horrible, sera muy triste, estoy cansada de esto. Odio estar frustrada y enojada conmigo misma todo el tiempo. Me est afectando en el trabajo y mis hijos ya no me aguantan. Profesional: Le gustara dejar que las cosas se queden como estn? Paciente: No! Necesito bajar de peso! Profesional: Qu es lo que podra hacer saliendo de aqu para empezar a lograr su objetivo? Paciente: Voy a hablar con Juan. No puedo creer que l no sepa lo mal que me siento con las cosas que me dice. Si puedo lograr que est de mi lado, ya habr resuelto la mitad del problema. Profesional: Cundo va a hablar con l? Paciente: Hoy en la noche, cuando llegue del trabajo.
RECOMENDACIONES

Con base en los argumentos expuestos antes, es necesario plantear las siguientes recomendaciones: Se reconoce y acepta el hecho de que en el cuidado diario de la diabetes, el sitio de control y la toma de decisiones recaen en el paciente.

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La aproximacin del mdico al cuidado y la educacin de la diabetes se enfoca en proporcionar conocimientos, experiencias y apoyo a los enfer mos de manera que puedan tomar decisiones informadas acerca de su vida y el cuidado de su diabetes. Debe abandonarse el uso de trminos peyorativos, como cumplimiento e incumplimiento; es ms til ayudar a las personas a entender el im pacto de sus acciones de autocuidado sobre el control de la diabetes y la calidad de sus vidas. Las escuelas de medicina deben incluir en su currculo de materias cl nicas un nuevo paradigma adecuado para el manejo de las enfermeda des crnicas, la promocin de la salud y la prevencin, en el cual la funcin del mdico, ms que de controlador y responsable absoluto, sea de tutor, asesor y colaborador. Es conveniente que al inicio de la relacin paciente-profesional para per sonas con diabetes se hable de la funcin y las responsabilidades que los enfermos tienen en el manejo de la enfermedad y cmo estas funciones y responsabilidades requieren un tipo de relacin diferente a la pro puesta por el modelo mdico tradicional. RESUMEN El modelo de activacin, ms que una tcnica educativa, es una filosofa de la relacin profesional-paciente. Busca despertar y aprovechar los recursos que una persona posee para manejar adecuadamente su enfermedad, partiendo de la realidad de su existencia cotidiana. Le otorga un lugar de experto al paciente y cuestiona la postura de autoridad algunas veces irracional del propio mdico. Parte de la base de que el individuo requiere un slido conocimiento biomdico para el manejo de su enfermedad, sin dejar de lado que las emociones son una fuente de motivacin. Es necesario crear una atmsfera en la cual se manifiesten la creatividad y las habilidades de resolucin de problemas del diabtico. Qu ocurre si los resultados no son los esperados? No se maneja el concepto de fracaso; cada experiencia nueva se convierte en una fuente de aprendizaje que nos ayuda a renovar el proceso. El modelo de activacin trata de resolver los problemas con el paciente y no para el paciente, ve al individuo diabtico como un colaborador ms que como un subordinado, y reconoce profundamente las dimensiones espiritual, social y psicolgica de la experiencia de estar enfermo a travs del autntico aprendizaje emocional, que va ms all de la asimilacin intelectual de conceptos al representar un manejo creativo y humanstico al reto clnico de la diabetes. BIBLIOGRAFA
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Felipe Vzquez Estupin Luis Guillermo Ruiz Flores

INTRODUCCIN La literatura cientfica reconoce de una manera cada vez ms amplia la asociacin entre enfermedades mdicas crnicas y la presencia de depresin. Esta asociacin no causa sorpresa, ya que las enfermedades de larga evolucin generan cambios en el estilo de vida y el nivel de actividad, repercuten en las funciones sociales y familiares y modifican mecanismos biolgicos en los que a menudo participan las estructuras cerebrales reguladoras de funciones como la cognicin, el afecto, el sueo y la conducta alimentaria. El concepto de depresin se aplica a un trastorno caracterizado por un estado de nimo disminuido acompaado de una serie de sntomas conductuales, cognoscitivos y neurovegetativos persistentes que limitan la funcionalidad del individuo que lo padece. La diabetes mellitus es una enfermedad en la que el fenmeno conductual es decisivo para su control, ya que las llamadas conductas de autocuidado estn determinadas parcialmente por el nivel de bienestar psicosocial del individuo. Se han identificado una serie de factores que influyen en el autocuidado del diabtico desde el punto de vista psicosocial: Sucesos vitales: la aparicin de nuevas enfermedades, la viudez, el retiro por pensin o invalidez, la salida de los hijos de casa, etc., son hechos que pueden modificar, al menos de manera transitoria, las capacidades de autocuidado del diabtico. Desarrollo de una nueva complicacin: la presencia de nefropata, retinopata o angiopata coronaria pueden limitar el nivel de actividad fsica, disminuir la capacidad de vida independiente del sujeto o incluso las actividades sensoriales, como la visin, que alteran el grado en el que el paciente es capaz de manejar satisfactoriamente su padecimiento. Disponibilidad y calidad del apoyo psicosocial para el enfermo: una cantidad importante de literatura mdica ha difundido la importancia del apoyo familiar y social en el pronstico de enfermedades mdicas crnicas como el cncer, la diabetes y la artritis reumatoide.
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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales Cuadro 28-1. Barreras para el autocuidado Esperar una cura rpida Creer que el plan teraputico es muy difcil de realizar Creer que el tratamiento no controlar la enfermedad

Problemas psiquitricos relacionados o no con la diabetes: la persona diabtica puede desarrollar prcticamente cualquier sndrome psiquitrico: los trastornos ms comnmente encontrados son los de ansiedad y los afectivos. El manejo de la atencin mdica por parte del proveedor de servicios de salud: este punto incluye a mdicos, enfermeras, nutrilogos y dems miembros del equipo de salud. Se ha establecido que una comunicacin adecuada y el establecimiento de una relacin emptica facilitan el autocuidado del enfermo. Las nuevas tendencias educativas sugieren fomentar la motivacin del diabtico de manera que ste logre una participacin activa en las decisiones relativas a su tratamiento, en lugar de ser un seguidor pasivo de lo que el mdico le ordena. A este modelo educativo se le conoce como activacin o apropiacin y ha sido desarrollado por Robert M. Anderson et al., en la Universidad de Michigan (vase cap. 27). Russell Glasgow et al. han propuesto que cuando se trata del descontrol metablico no debe culparse al enfermo o al mdico de este fenmeno, ya que los procesos de acusacin y culpa no remedian el problema, sino que suelen agravarlo. Es conveniente utilizar una visin sistmica de la situacin que considere los diferentes subsistemas (paciente, mdico, institucin, familia, comunidad) y la relacin entre ellos. En la mente del diabtico pueden surgir barreras para el autocuidado (cuadro 28-1). Estas barreras, generadas por el sistema de creencias del enfermo, tambin pueden constituir una de las bases psicolgicas de las manifestaciones depresivas en el diabtico. IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO DE DEPRESIN EN EL DIABTICO Un estudio de Greenberg demostr que en el ao 1990 se perdieron 290 millones de das de trabajo a causa de padecimientos depresivos en Estados Unidos; 70% en mujeres y 30% en varones, los cuales representaron una prdida de 11 700 millones de dlares. La depresin en el sujeto con diabetes, y con otros padecimientos crnicos, suele detectarse slo en 37.5% de las personas que la padecen. Este bajo porcentaje de deteccin no se explica slo por la dificultad tcnica de establecer el diagnstico, sino porque en ocasiones se evita consumir tiempo, del que escasamente se dispone, o entrar en un terreno incmodo como es el de hablar de las emociones del paciente. Puede resultar sorpresivo el breve tiempo que se

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requiere para el diagnstico y manejo de la depresin y cmo la dimensin emocional de la atencin del enfermo puede fortalecer la relacin de colaboracin entre el mdico y su paciente. Por otra parte, la depresin se ha relacionado con niveles inferiores de calidad de vida, mayor cantidad de problemas con la memoria y disfuncin neuropsicolgica. Algunos rasgos especficos de personalidad tambin pueden tener una influencia notable en el autocuidado. Un estudio encontr que la conducta tipo A (caracterizada por tendencia al perfeccionismo y la competitividad, la impaciencia y el orden) se relaciona con un buen control metablico, mientras que los niveles bajos de este tipo de conducta se acompaan de complicaciones crnicas. La presencia de sntomas depresivos se ha vinculado con ndices cintura/cadera elevados y riesgo atergeno.
EPIDEMIOLOGA

Se calcula que la prevalencia de depresin en la poblacin general es del 6%; en los diabticos, el porcentaje se eleva a 18%. As, la depresin es por lo menos tres veces ms frecuente entre los individuos diabticos en relacin con la poblacin general. La presencia de depresin se relaciona con una mayor mortalidad posinfarto a seis meses (4% en los no deprimidos en comparacin con 16% de los deprimidos) y a hospitalizaciones ms prolongadas y costosas. Tambin se ha encontrado que aquellos diabticos que sufren trastornos depresivos tienen un mayor consumo de tabaco que los no deprimidos. Es decir, existe una comorbilidad importante dependiente de los trastornos depresivos. En el Servicio de Psiquiatra y Psicologa del Centro Mdico Nacional Siglo XXI se han encontrado frecuencias de depresin en diabticos que acuden a la consulta externa del hospital del 30 al 47 por ciento.
INFLUENCIA EN EL CONTROL METABLICO

La presencia de sntomas depresivos se ha asociado con el descontrol metablico del diabtico. Se calcula que los bajos niveles de autocuidado se relacionan con una baja autoestima y una baja autoeficacia (la percepcin de ser incapaz de manejar un problema o un rgimen teraputico en forma adecuada). La aparicin de cambios en la conducta alimentaria (hiperfagia, incremento de la apetencia de hidratos de carbono y alimentacin compulsiva) en el deprimido es un factor que tambin puede contribuir al descontrol metablico. Con el fin de demostrar si exista alguna diferencia en el control metablico de los diabticos deprimidos y el de los no deprimidos, se realiz un estudio en 97 individuos que acudieron a la consulta externa del Hospital de Especialidades del Centro Mdico Nacional Siglo XXI. Se entrevist a diabticos tipo 1 y 2 utilizando el cuestionario de depresin de Beck (Beck Depression Interview, BDI) y una entrevista clnica basada en los criterios del DSM III-R (tercera edicin revisada del Manual Diagnstico de Trastornos Mentales de la American Psychiatric Association); adems, se midieron los niveles de HbAlc en todos los participantes. De las 60 mujeres y 37 varones estudiados, 34 muje-

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res y 12 varones presentaron depresin mayor o distimia, representando al 47% de la muestra. El promedio de HbAlc entre los sujetos deprimidos fue de 14.41 contra 12.8% de los no deprimidos (t = 2.0, p < 0.04); la diferencia en mujeres fue ms significativa: 14.46 contra 12.47% (t = 2.1, p < 0.03). Se concluy que la depresin es una complicacin frecuente en los diabticos que acuden a unidades de tercer nivel y que esta complicacin se acompaa de mayores niveles de descontrol metablico. TEORAS ETIOLGICAS Teora gentica Patrick Lustman ha sugerido que una proporcin considerable de diabticos presenta cuadros depresivos previos al inicio de la enfermedad. Podra existir un origen comn para ambos padecimientos o representar una expresin fenotpica diferente de una serie de alteraciones genotpicas. En este sentido, un estudio reciente de Eaton et al., demuestra que los sujetos que en 1982 haban sido diagnosticados con depresin, para 1995 tenan una incidencia acumulada de diabetes de 5.3%, calculando una razn de momios de 2.3 para desarrollar diabetes a partir del antecedente de depresin mayor. De la misma manera que no se conocen con precisin los genes que participan en la herencia de la diabetes, an no est claro cules son los genes que participan en la predisposicin a la depresin, a pesar de que genes localizados en el cromosoma 11 (donde se localizan genes de la hidroxilasa de tirosina y de insulina) haban despertado un gran entusiasmo al ser descritos en grupos de judos Amish que padecan trastorno bipolar (enfermedad maniaco-depresiva). Por otra parte, los haplotipos HLA hasta ahora no parecen guardar relacin con la transmisin gentica de la depresin. Teora neurobioqumica Modelos experimentales de diabetes han demostrado que la deficiencia de insulina conduce a una disminucin en los niveles plasmticos de triptfano, el aminocido esencial precursor de la serotonina (5-HT), un neurotransmi-sor implicado en la fisiopatologa de la depresin a travs de las siguientes evidencias: Disminucin de 5-HT o 5HIAA (5-hidroxindolactico) en el mesencfalo de personas que consumaron el suicidio. Disminucin de 5-HIAA y cido homovainllico en el lquido cefalorraqudeo de pacientes que intentan el suicidio violento. Disminucin de los sitios de transporte de 5-HT e incremento de los receptores 5-HT2A en la corteza prefrontal de suicidas. Incremento de receptores 5-HT2A en plaquetas de suicidas. Algunos subgrupos de individuos deprimidos tienen niveles de triptfano bajos. La unin de imipramina H3 a plaquetas en sujetos deprimidos tiende a ser baja.

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Se ha encontrado elevacin de un inhibidor del transportador de serotonina, la glucoprotena alfa acida, en pacientes deprimidos. La reserpina y la p-clorofenilalanina, que disminuyen la transmisin serotoninrgica, precipitan la depresin en sujetos previamente eutmicos. Otro neurotransmisor implicado en la depresin del diabtico es la dopa-mina. En modelos experimentales y humanos de diabetes se ha encontrado una disminucin en la produccin de dopamina y su metabolito, el cido ho-movainllico, tanto en el sistema lmbico como en el sistema nigroestriatal. Esto puede explicar parcialmente la labilidad emocional del diabtico y su tendencia a la irritabilidad, manifestaciones que tambin son comunes en la enfermedad de Parkinson. Por otra parte, existe disminucin de la respuesta a las anfetaminas (que favorecen la liberacin y produccin de dopamina), la cual se evidencia por cambios en la actividad locomotora, estereotipias y cambios en la conducta alimentaria; as, la rata diabtica muestra una menor tendencia a la hiporexia, estereotipias y catatona inducidas por agonismo dopaminrgico. Curiosamente, la bromocriptina (un agonista dopaminrgico) en individuos obesos tratados durante 16 semanas redujo el peso y la grasa corporales, adems de mejorar la tolerancia a la glucosa. Informes aislados sostienen que la teraputica electroconvulsiva (que incrementa el recambio de dopamina, entre otros efectos) reduce las necesidades de insulina en diabticos deprimidos. Adems, la diabetes mellitus es considerada un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tarda, un trastorno motor inducido por frmacos que representa un modelo de disfuncin dopaminrgica. Teora hormonal
Ejehipotalmico-hipofisario-tiroideo

Desde 1864, Graves reconoci la presencia del sndrome depresivo en la forma ms comn de hipotiroidismo, el bocio endmico. Se ha reconocido que una de las estrategias de manejo de las depresiones resistentes a tricclicos es la adicin de hormonas tiroideas. Estas hormonas pueden precipitar mana en pacientes bipolares. El litio y la carbamazepina, agentes reguladores del afecto, alteran el eje hipotalmico-hipofisario-tiroideo, lo cual tiene una posible relacin con su efecto teraputico. Otros estudios han encontrado T4 y T4 libre aumentadas en la depresin mayor, sin cambios en T3 y T3r. En 10% de los pacientes deprimidos se encuentra nipotiroidismo subcl-nico. Otras evidencias de la relacin tiroides-trastornos afectivos se muestran en el cuadro 28-2. En un estudio de diabticos tipos 1 y 2 con y sin depresin, no pudo demostrarse la presencia de sndrome de eutiroideo enfermo en sujetos deprimidos midiendo los niveles de hormona estimulante de la tiroides, T4, T3 y T3r; sin embargo, se encontr una correlacin negativa significativa entre los niveles de T 3 y la gravedad del sndrome depresivo valorada mediante el Inventario de Depresin de Beck.

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales Cuadro 28-2. Evidencias de la relacin tiroides-trastornos afectivos

En 10% de los sujetos deprimidos se encuentra hipotiroidismo subclnico (hormonas tiroideas normales con elevacin discreta de la hormona estimulante de la tiroides) Se han encontrado anticuerpos antitiroideos en 20% de los pacientes deprimidos En cicladores rpidos se ha demostrado disminucin de T4 con disminucin de la frecuencia de los cuadros maniaco-depresivos al complementarla El pico de secrecin nocturna de hormona estimulante de la tiroides est ausente en individuos con trastorno afectivo sin respuesta a la privacin de sueo Una respuesta aplanada de hormona estimulante de la tiroides a la administracin de hormona liberadora de tirotropina se ha relacionado con un mal pronstico del trastorno depresivo

Ejehipotalmico-hipofisario-suprarrenal

Los cuadros de deficiencia o exceso de cortisol (enfermedad de Addison y sndrome de Cushing) con frecuencia producen alteraciones del estado afectivo (sndrome depresivo y maniaco). En la prctica psiquitrica, la prueba de supresin de la dexametasona es til para el diagnstico, la valoracin de la respuesta al tratamiento y el pronstico de la depresin mayor. La falta de disminucin en la secrecin de cortisol (persistencia de niveles superiores a los 5 ug/100 ml) al administrar dexametasona se ha relacionado con el diagnstico de depresin mayor, adems de una buena respuesta al tratamiento farmacolgico y la persistencia de esta alteracin con la presencia de recadas y pronstico sombro. La hipercortisolemia que frecuentemente manifiesta el paciente depresivo puede jugar un papel hiperglucmico al favorecer la resistencia al efecto de la insulina. La depresin puede entenderse tambin como el resultado de los efectos crnicos del estrs. Las respuestas hormonales del estrs estn integradas por sustancias contrarreguladoras de los efectos de la insulina, como adrenalina, cortisol y glucagon.
Teora vascular

La diabetes mellitus es una enfermedad que promueve el desarrollo de aterosclerosis en la vasculatura cerebral y que se ha vinculado con una mayor incidencia de vasculopata cerebral. Diversos autores han propuesto que en los sujetos con depresin de inicio tardo es comn encontrar hiperintensidades periventriculares en la resonancia magntica nuclear. Robinson et al. han demostrado que los infartos cerebrales en el hemisferio izquierdo, especialmente los que se localizan en el polo frontal, se acompaan con frecuencia de depresin mayor. La presencia de los cuadros depresivos no guarda tanta relacin con el volumen de la zona infartada como con la localizacin estratgica. Es posible que la enfermedad multiinfarto incipiente y los infartos en los ganglios bsales interfieran en puntos crticos con las vas de transmisin dopaminrgica y serotoninrgica. El tratamiento de estos cuadros con frmacos antidepresivos se ha relacionado con una reduccin en la mortalidad, una rehabilitacin menos retardada y una mejor calidad de vida.

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DEPRESIN Y REGULACIN NEUROBIOQUMICA DEL APETITO Y LA SACIEDAD

Uno de los temas clsicos en el tratamiento del diabtico es el automanejo de la dieta, pues los enfermos con frecuencia se quejan de dificultades con el control del apetito. Varios neurotransmisores participan en la regulacin del apetito, incluyendo a la serotonina, la noradrenalina, la colecistocinina, los pptidos opioides, el neuropptido Y y el pptido YY. Los ncleos paraventricular y ventromedial de la porcin medial del hipotlamo participan en el control del equilibrio energtico, mientras que el ritmo circadiano de la alimentacin est determinado por el ncleo supraquiasmtico. La estimulacin serotoninrgica de estos ncleos produce saciedad y la suspensin de la conducta de alimentacin. La sntesis de serotonina en el sistema nervioso central depende del aporte diettico del aminocido precursor, el triptfano. ste y otros aminocidos neutros de gran tamao (LNAA: valina, tirosina, leucina, isoleucina y fenilalanina) comparten un mecanismo comn para atravesar la barrera hematoenceflica. Esta competencia depende de la presencia de macronutrientes; as, una dieta rica en protenas producir una entrada menor de triptfano al tejido cerebral, mientras que lo contrario ocurrir con una dieta rica en hidratos de carbono. Esta ltima estimula la secrecin de insulina, con lo cual se favorece la entrada de LNAA al tejido muscular; por lo tanto, la proporcin triptfano/ LNAA se incrementa, al igual que la sntesis de serotonina. Esto puede explicar, al menos parcialmente, por qu la deficiencia de insulina reduce la sntesis de serotonina y por qu los pacientes con depresin y dficit en la produccin de serotonina cerebral pueden desarrollar una apetencia excesiva por los hidratos de carbono. En la diabetes, este fenmeno resulta especialmente importante. Tambin en los individuos con trastorno afectivo estacional se ha observado una ingesta excesiva de alimentos con un alto ndice glucmico (pastas, pan, papas, arroz y maz) para superar la sensacin de fatiga y mejorar el estado de nimo deprimido.
GUAS PARA EL DIAGNSTICO

El BDI es un cuestionario til en la deteccin del sndrome depresivo en el diabtico. Es comn que los diabticos, estn o no deprimidos, se quejen de cambios en el estado afectivo del tipo de la irritabilidad (50%) la cual puede alterar mucho las relaciones interpersonales adems de disminucin de la libido (20%), cambios de peso (10%), disminucin o aumento de apetito (15%) y fatiga (50%). Una gua para el diagnstico de la depresin en el individuo mdicamente enfermo es indagar sobre los sntomas afectivos y cognoscitivos de la depresin, lo que incluye tendencia al llanto, ansiedad, sentimientos de culpa, insatisfaccin con la vida, ideas de contenido suicida, incapacidad para disfrutar las actividades que usualmente despertaban inters en la persona (anhedonia), dificultad para concentrarse, indecisin y minusvala. Tres preguntas clave son: se siente usted triste?, ha deseado dormir y ya no despertar?, ha dejado de disfrutar las actividades que hace? El manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales de la American Psychiatric Association

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales Cuadro 28-3. Criterios diagnsticos de DSM IV para episodio depresivo mayor Humor depresivo Anhedonia o disminucin del inters en las actividades Prdida o aumento de peso de al menos 5% en un mes Hiporexia o hiperorexia Insomnio o hipersomnia diariamente Agitacin o retardo psicomotor Fatiga o prdida de la energa Sentimientos de minusvala o culpa Disminucin de la concentracin, indecisin Deseos pasivos de morir (como la idea de dormir y no despertar) Ideas o planes suicidas

en su cuarta edicin (1994) propone que deben existir cinco de nueve sntomas por un periodo de dos semanas como mnimo para que pueda diagnosticarse un episodio depresivo mayor. Uno de ellos debe ser humor depresivo o anhedonia (cuadro 28-3). TRATAMIENTO La depresin es un padecimiento altamente tratable, con un porcentaje de respuesta a la teraputica inicial superior al 70%. La cuestin fundamental a resolver en el tratamiento de la depresin en el individuo mdicamente enfermo es la seguridad y los efectos colaterales de los frmacos antidepresivos. Los antidepresivos tricclicos (imipramina, amitriptilina, clorimipramina) poseen la ventaja de reducir el dolor y las parestesias en individuos con neuropata diabtica, pero los efectos anticolinrgicos (retencin urinaria, estreimiento, sequedad de boca, aumento del segmento PR y bloqueo cardiaco), antihistamnicos (aumento de peso) y de bloqueo adrenrgico (hipotensin ortosttica) pueden agravar las manifestaciones de las complicaciones crnicas propias de la diabetes (gastroparesia, hipotensin, cardiopata isqumica, etctera). Se ha observado que los frmacos tricclicos potencian la respuesta adrenrgica beta en la diabetes mellitus y por lo tanto favorecen la liberacin heptica de glucosa y la produccin de hiperglucemia. Varios estudios sealan el riesgo del uso de frmacos tricclicos en personas con cardiopata isqumica reciente y desarrollo de arritmias graves, en especial en aquellas que presentan una escasa variabilidad en el intervalo RR. Hasta hace poco se pensaba que los tricclicos antiarrtmicos clase I eran benficos en sujetos deprimidos posinfarto cardiaco con arritmias; los resultados han mostrado un incremento en la mortalidad y afeccin de la funcin ventricular izquierda. Los nuevos inhibidores de la monoaminooxidasa (moclobemida) son reversibles y tienen una buena tolerancia, estn libres de efecto tiramnico y pueden ser tiles en caso de depresin atpica; el efecto colateral ms frecuente es

28-Depresin en la diabetes mellitus tipo 2 Cuadro 28-4. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Caractersticas tiles en la diabetes Ausencia de efectos anticolinrgicos Seguros en pacientes con arritmias y cardiopata isqumica Seguros en intentos suicidas Efecto anorexgeno Buena tolerancia en tratamientos prolongados Disminucin de peso moderada Regulacin de la conducta alimentaria (disminucin de episodios de alimentacin compulsiva y bulimia) Efecto hipoglucemiante moderado

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una somnolencia discreta. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram), de los que la fluoxetina es el agente ms estudiado, presentan caractersticas de inters en el tratamiento del diabtico deprimido (cuadro 28-4). Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina no tienen un efecto deletreo en la funcin ventricular izquierda, no alteran los intervalos PR y QRS ni agravan las arritmias cardiacas. En un estudio reciente doble ciego en el que se aplic tratamiento con fluoxetina a diabticos obesos tipo 2 durante 24 semanas, se observ una disminucin de peso de 9.3 kg comparado con 1.9 kg en el grupo que recibi placebo. Las necesidades de insulina disminuyeron en el grupo que recibi fluoxetina en 46.9% en comparacin con 19.3% en el grupo con placebo, con la aclaracin de que ambos grupos se sometieron a una dieta de 1 200 kcal. Tambin se observ una mayor reduccin en los niveles de hemoglobina glucosilada en el grupo experimental. Algunos mecanismos de accin de los inhibidores de la recaptacin de serotonina en el metabolismo de la glucosa son: Incremento en la accin perifrica de la insulina independiente de la reduccin de peso en sujetos obesos. Disminucin de la liberacin heptica de glucosa. Disminucin de la resistencia a la insulina a nivel heptico. La dosis antidepresiva til de fluoxetina, paroxetina y citalopram habitualmente es de 20 mg y de 50 a 100 mg de sertralina. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina pueden producir fenmenos de estimulacin temprana al inicio del tratamiento sntomas de ansiedad con las primeras dosis, un efecto que se evita al reducir la dosis a 5 mg por da, para luego incrementarla semanalmente hasta llegar a 20 mg. Recientemente, la sertralina se ha utilizado con xito en el dolor secundario a la neuropata diabtica. Todava no se cuenta con experiencia publicada en el empleo de otros antidepresivos nuevos, como nefazodona y venlafaxina, en la diabetes. Los efectos colaterales ms comnmente informados con el uso de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina son nusea, hiporexia, dia-

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Seccin IX-Aspectos psicoemocionales Cuadro 28-5. Efectos comparativos de antidepresivos en parmetros de importancia en la diabetes*

* Adaptado de Goodnick H y Buki. IMAO: inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa (isocarboxacida, fenelcina, tranil cipromina; actualmente no estn disponibles en Mxico); RIMA: inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (moclobemida); ADTC: antidepresivos tricclicos (imipramina, amitriptina, clorimipramina, desipramina y doxepina); ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram).

rrea y temblor. Ocasionalmente estos efectos son de intensidad suficiente como para considerar la suspensin del tratamiento. El tratamiento adecuado de la depresin en el diabtico facilita el autocuidado, incrementa la funcionalidad laboral y social del individuo y permite el acceso a mejores niveles de calidad de vida. El cuadro 28-5 muestra las principales caractersticas de inters de las diferentes clases de antidepresivos en la diabetes. BIBLIOGRAFA
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Enfermedades coexistentes

Contenido
29. Obesidad y diabetes mellitus 30. Diabetes y dislipidentias

Obesidad y diabetes mellitus

Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Gabriela Liceaga Craviotto

INTRODUCCIN La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se han convertido en dos de las ms importantes epidemias mundiales, encontrndose dentro de las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo. Hoy en da, la obesidad es la alteracin nutricional ms importante que enfrentan las naciones occidentales. La Organizacin Mundial de la Salud ha declarado que es el problema de salud ms grande no reconocido que enfrenta la sociedad actual. En Mxico se ha incrementado dramticamente la prevalencia de sobrepeso, obesidad y diabetes mellitus. Los informes iniciales en 1988 para mujeres entre los 18 y 49 aos de edad fueron de 33.4% para sobrepeso y obesidad, elevndose a 54.9% en 1999, lo que significa un incremento de 26.2 puntos porcentuales o 78% de aumento relativo. Los ltimos datos epidemiolgicos informados sealan una prevalencia de 24.4% de obesidad (ndice de masa corporal > 30.0 kg/m2) y de 10.8% para diabetes mellitus entre individuos de 20 a 69 aos de edad en la Encuesta Nacional de Salud 2000. Si se consideran en conjunto al sobrepeso y a la obesidad, las cifras de la Encuesta Nacional de Salud 2000 arrojan un preocupante 69% de mujeres y un 67% de varones en Mxico entre los 20 y los 69 aos de edad con un ndice de masa corporal mayor a 25.0 kg/metro cuadrado. La relacin entre obesidad y diabetes mellitus tipo 2 es ampliamente reconocida, por lo que las autoras del presente captulo proponen el trmino diabesidad, el cual acuaron para referirse a la asociacin de estas dos entidades. La obesidad se encuentra presente en el 70 al 85% de los sujetos con diabetes mellitus tipo 2, siendo considerada como el factor de riesgo fundamental para el desarrollo de este tipo de diabetes. Sin embargo, esta relacin es tan estrecha que hay que cuestionar que la obesidad sea un factor de riesgo ms entre otros, pues ms bien es un factor que participa causalmente en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 en un grupo de individuos genticamente predispuestos.
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Seccin X-Enfermedades coexistentes

Existen numerosos estudios experimentales y epidemiolgicos que corroboran dicha asociacin. As, uno de los primeros estudios publicados fue el de Joslin, en 1959, quien encontr que el 80% de los pacientes que desarrollaban diabetes mellitus tipo 2 eran o haban sido obesos en algn momento de su vida. En diferentes estudios de individuos obesos se ha encontrado una prevalencia de diabetes mellitus del 10 al 20%. Los indios Pima, considerados como uno de los grupos con mayor prevalencia de diabetes (35%), se caracterizan por tener un alto ndice de obesidad. En el estudio realizado por Colditz et al., se sigui por un periodo de 14 aos a un grupo de 114 824 mujeres entre los 30 y los 55 aos de edad sin diabetes mellitus, coronariopata, vasculopata cerebral o cncer, observndose un incremento de diabetes mellitus al aumentar el ndice de masa corporal (fig. 29-1).
FISIOPATOLOGA

La evolucin que se produce en los sujetos obesos para desarrollar primero intolerancia a la glucosa y despus diabetes mellitus tipo 2 se debe a cambios metablicos compensadores. Al inicio, dichos mecanismos compensadores incluyen hiperinsulinemia e hiperglucemia posprandial, que previenen un defecto en la captacin de la glucosa y especialmente un defecto en los depsitos de la misma. Con el tiempo, estos mecanismos de adaptacin son insuficientes y aparece la diabetes mellitus tipo 2. En estos estadios se inhibe la actividad de la sintetasa de glucgeno debido a un aumento en las concentraciones musculares de glucgeno, lo cual probablemente constituye un estmulo mayor que

Fig. 29-1. Incremento de la diabetes en relacin con el ndice de masa corporal.

29-Obesidad y diabetes mellitus

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las concentraciones aumentadas de glucemia e insulina; de este modo, la capacidad de almacenamiento de glucosa disminuye. As, en esta etapa se habla de una diabetes con hiperinsulinemia transitoria, que solamente se puede evidenciar en la prctica clnica inmediatamente despus del diagnstico de diabetes. Ms adelante, estos pacientes pierden la respuesta hiperinsulinmica ante la hiperglucemia. La secrecin de insulina desciende gradualmente como consecuencia de la hiperglucemia crnica y resulta en una descompensacin pancretica, es decir, una diabetes mellitus con hipoinsulinemia. En estos estadios de la evolucin, es decir, en el caso de la obesidad con diabetes hipoinsulinmica, es caracterstico encontrar una falta de respuesta adecuada de la secrecin pancretica de la hormona a la hiperglucemia, as como un aumento en la produccin de glucosa heptica debido en gran parte a la falta de inhibicin insulnica en la produccin endgena de glucosa (fig. 29-2). Los factores ms importantes en la evolucin de la obesidad a la diabetes son el aumento sustancial de la oxidacin lipdica y en especial la duracin y la magnitud de la obesidad. Los obesos tienen un ritmo de oxidacin ms elevado que los sujetos delgados. La oxidacin lipdica no se relaciona con los ni-

Fig. 29-2. Evolucin desde obesidad a intolerancia a la glucosa y finalmente diabetes tipo 2.

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Seccin X-Enfermedades coexistentes

veles circulantes de cidos grasos libres, sino que obedece a la oxidacin de los cidos grasos originados, fundamentalmente, de los triglicridos procedentes de los depsitos de las clulas musculares y del tejido adiposo intraabdominal (visceral). Como consecuencia de la lipooxidacin permanente, se produce una resistencia crnica a la captacin de glucosa. Esta resistencia es inicialmente compensada por los niveles elevados de insulina (hiperinsulinismo); es decir, aparece una resistencia a la accin hipoglucemiante de la insulina. Con el escape del control de la glucemia basal, los depsitos de glucgeno se llenan, llevando as a un "crculo vicioso" donde la hiperglucemia bloquea el sistema de almacenamiento de glucosa y la falta de depsitos lleva a un aumento de la glucemia (por inhibicin del almacenamiento de glucosa). TEJIDO ADIPOSO COMO GLNDULA ENDOCRINA Tradicionalmente, el tejido adiposo se consideraba un depsito pasivo destinado al almacenamiento o a la movilizacin de lpidos cuando el organismo requera de energa. Sin embargo, durante los ltimos aos se han realizado numerosos trabajos que apuntan al tejido adiposo como un aparato secretor endocrino y paracrino, involucrado en el equilibrio energtico, as como en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina. La diferenciacin de los adipocitos se acompaa de la produccin y secrecin de un sinnmero de protenas y molculas (cuadro 29-1). Las atocinas que se han involucrado en el desarrollo de la diabetes mellitus y la resistencia a la insulina se describen en las siguientes secciones. Leptina La leptina es una protena de 16 Ka que se produce esencialmente en el tejido adiposo. Las principales acciones de la leptina en la regulacin energtica son la disminucin del apetito y el incremento en el gasto energtico, lo cual est mediado por una reduccin en la expresin de neuropptidos oroxignicos (como el neuropptido Y) y un incremento de los pptidos oroxignicos (como
Cuadro 29-1. Protenas secretadas por los adipocitos Leptina Angiotensingeno Adipsina Adiponectina Protena estimulante de la acetilacin Protena de unin del retinol Factor de necrosis tumoral a lnterleucina-6 Inhibidor del activador del plasmingeno-1 Factor relacionado con fibringeno-angiopoyetina Melationena Reslstina

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la hormona estimulante de los melanocitos, la hormona liberadora de corticotropina y el transcriptor regulado por la cocana y la anfetamina). Otras acciones de la leptina incluyen la regulacin del eje hipotalmico-hiponsario- suprarrenal, la produccin de insulina y la secrecin de esteroides en el ovario. Adems, la leptina activa el sistema nervioso simptico y regula el desarrollo seo. En general, la produccin de leptina es paralela a la secrecin de insulina y se requiere la accin de sta para que la leptina se manifieste. Factor de necrosis tumoral alfa Los adipocitos producen y secretan factor de necrosis tumoral alfa, as como sus receptores. Este factor inhibe la lipognesis, incrementa la liplisis, inhibe la lipoproteinlipasa y facilita la apoptosis de los adipsitos; asimismo, se ha considerado un mediador de la resistencia a la insulina. Las concentraciones sricas de factor de necrosis tumoral alfa son mayores en pacientes con obesidad central si se comparan con la que presentan los individuos con obesidad perifrica. Cuando las personas obesas bajan de peso, las concentraciones del factor mencionado descienden al mismo tiempo que se reduce la resistencia a la insulina. Interleucina-6 La interleucina-6 (IL-6) es una citocina proinflamatoria que se expresa en los adipocitos. Sus concentraciones sricas se correlacionan con el ndice de masa corporal. Se calcula que cerca de una tercera parte de la IL-6 se sintetiza en el tejido adiposo; asimismo, la grasa visceral produce hasta tres veces ms IL-6 que la grasa subcutnea. Tanto la IL-6 como el factor de necrosis tumoral alfa se han relacionado con resistencia a la insulina en sujetos obesos. Resistina Esta hormona es una liga importante entre el incremento del tejido graso y la resistencia a la insulina. Los hallazgos en ratones obesos sobre las concentraciones sricas marcadamente elevadas de resistina que disminuyen con rosiglitazona y otras glitazonas que aumentan la sensibilidad a la insulina sugieren que la resistina es un mediador de la resistencia a la insulina. Adiponectina La adiponectina es una hormona derivada del tejido adiposo. Se ha demostrado que un locus en el cromosoma 3q27 est relacionado con la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 2 y al sndrome plurimetablico o de resistencia a la insulina. El gen que codifica a la adiponectina tambin est localizado en ese sitio. Recientemente se ha demostrado en modelos de ratones que la expresin de la adiponectina tiene una relacin inversa con la resistencia a la insulina. La adiponectina disminuye la resistencia a la hormona, con lo que desciende el contenido de triglicridos en el msculo y el hgado en ratones obesos. Este efecto resulta de una expresin incrementada de molculas involucradas tanto en la combustin de cidos grasos como en la disipacin de energa en el msculo.

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Seccin X-Enfermedades coexistentes

Inhibidor del activador del plasmingeno-1 Se ha demostrado un aumento en los niveles de inhibidor del activador del plasmingeno-1 en sujetos obesos, en particular en aquellos con distribucin de grasa intraabdominal. Se ha postulado que la elevacin de estos niveles obedece en parte al aumento de la morbilidad cardiovascular en los obesos. Los principales inductores de este inhibidor son la insulina, la leptina y el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros. Se ha observado que los adipocitos de la grasa abdominal tienen mayor actividad lipoltica que los de las extremidades, y que son menos sensibles al estmulo antilipoltico de la insulina, posiblemente por una menor cantidad de receptores a esta hormona. El aumento del tejido graso visceral tiene una mayor respuesta a los agonistas adrenrgicos, los cuales estimulan la liplisis (fig. 29-3). As, hay una mayor liberacin de cidos grasos a la circulacin portal, lo cual ocasiona las siguientes alteraciones hepticas: incremento de la gluconeognesis, reduccin en la degradacin de insulina, disminucin en la utilizacin de glucosa en los msculos y el hgado, aumento en la produccin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y baja densidad (LDL), y disminucin de las lipoprotenas de alta densidad. DIAGNSTICO DE OBESIDAD Los mtodos para medir con exactitud la grasa corporal son muy complejos y costosos. El contenido de grasa corporal es muy variable entre individuos del

Fig. 29-3. Papel del sistema de tejido adiposo y de los cidos grasos en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2 y sndrome metablico. VLDL, lipoprotenas de muy baja densidad.

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mismo sexo, talla y peso. El promedio de grasa es mayor en mujeres que en varones, ya que representa entre 20 y 25% en el gnero femenino, y entre 10 y 15% en el masculino. Desde un punto de vista prctico, el ndice de masa corporal de Quetelet, que es la relacin del peso corporal en kilogramos (kg) dividido entre la estatura en metros (m) elevada al cuadrado (peso/talla), ofrece un clculo indirecto pero accesible para diagnosticar obesidad, adems de ser validado por diversos estudios que demuestran un aumento en la mortalidad al encontrar valores del ndice de masa corporal por arriba de ciertos puntos de corte (fig. 29-4). Para obtener el ndice de masa corporal se utiliza una bscula con escalmetro que mide al mismo tiempo la talla en centmetros. Estas dos medidas se obtienen con el individuo de pie sin calzado, saco, abrigo o equivalente y de espaldas. Para la poblacin mexicana, y de acuerdo con el Consenso Nacional de Obesidad, se debe considerar como obeso a todo sujeto con un ndice de masa corporal igual o mayor a 27 kg/m2. Para los individuos cuya talla se encuentra por debajo del porcentil 3 poblacional (< 1.60 m) se considera que la persona es obesa cuando el ndice de masa corporal es de 25 o ms. Una vez que se ha documentado la presencia de obesidad, es importante conocer la distribucin de la grasa corporal en el organismo, ya que el sitio de acumulacin es til para valorar los riesgos a la salud. La distribucin de la grasa en el segmento superior (abdominal o visceral) se ha relacionado con resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, cardiopata isqumica, muerte sbita, infarto miocrdico, hipertensin arterial y dislipidemia. As, es necesa-

Fig. 29-4. Cifras de mortalidad para varones y mujeres con diferentes niveles de ndice de masa corporal. (Datos de Lew A, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750 000 men and women. J Chronic Dis 1979;32:563-566.)

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rio medir la circunferencia de la cintura; si es mayor a 102 cm en varones y a 88 cm en mujeres, se dice que la acumulacin de grasa se ubica en el segmento superior, abdominal o visceral. La circunferencia de la cintura se mide al nivel de la cicatriz umbilical utilizando una cinta mtrica flexible, no elstica, con el individuo en un plano horizontal despus de exhalar todo el aire contenido en los pulmones. TRATAMIENTO DE LA DIABETES-OBESIDAD Los objetivos principales en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad consisten en: 1) lograr un control bioqumico y metablico normal (cuadro 29-2); 2) prevenir o retrasar las complicaciones macrovasculares y microvasculares; 3) lograr que la esperanza y la calidad de vida del paciente con diabetes mellitus tipo 2 sean semejantes a las de una persona sin diabetes; 4) disminuir el tejido adiposo; 5) mantener el peso alcanzado y evitar un nuevo aumento ponderal; 6) modificar los comportamientos alimentarios anmalos, y 7) restablecer el equilibrio psicosomtico. En la actualidad, el manejo del sujeto con diabetes tipo 2 va ms all del control exclusivo de la glucemia, siendo tambin de gran importancia el control de la obesidad, de la hipertensin arterial y de la dislipidemia. Una prdida ponderal moderada de 5 a 10% del peso corporal inicial mejora el control de la glucemia en estas personas y tambin reduce la gravedad de los factores de riesgo, como la hipertensin arterial y la dislipidemia. El manejo de los sujetos con diabesidad se basa en establecer un plan de alimentacin, elaborar un programa de actividad fsica regular, brindar educa-

Cuadro 29-2. Indicadores de control metablico Grado de control Indicador Glucemia en ayunas (mg/100 mi) Glucemia posprandial 2 h (mg/100 mi) HbA 1 (%) HbA1c (%) Colesterol (mg/100 mi) Colesterol de LDL (mg/100 mi) Colesterol de HDL (mg/100 mi) Triglicridos (mg/100 mi) Colesterol no HDL (mg/100 mi) Presin arterial (mmHg) ndice de masa corporal (kg/m )
2

Adecuado

Aceptable 121 a 140 160 a 180 8.5 a 9.5 <7 200 a 240 100 a 129 35 a 45 150 a 250

Deficiente > 140 > 180 > 9.5 < 8 <240 <130 <35 >250 > 130 > 140/90 >25

80 a 120 80 a 160 <8.5

<6

<200 < 100

>45

<150 <130 < 130/85 20 a 25

Modificado de las recomendaciones del European NIDDM Policy Group y de la American Diabetes Association (1998).

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cin y favorecer la modificacin de la conducta, as como indicar un tratamiento farmacolgico en aquellas personas en que se logre obtener un control me-tablico ptimo con las medidas antes mencionadas. Alimentacin El tratamiento mdico nutricional es el elemento ms importante en el plan teraputico para los individuos con diabesidad. De hecho, para algunos pacientes, la combinacin adecuada de dieta y ejercicio puede ser la nica intervencin teraputica requerida para controlar eficazmente las alteraciones metablicas y lograr la disminucin del peso corporal. El plan de alimentacin debe individualizarse. La diversidad en la secrecin de insulina y la resistencia a la misma, as como las caractersticas personales relacionadas (p. ej., estilo de vida, edad, peso corporal y rgimen de medicamentos), influyen sobre las estrategias elegidas para alcanzar los objetivos nutricionales. Idealmente, el programa de prdida ponderal se debe llevar a cabo en dos fases. En la primera fase, el objetivo es la prdida de 5 a 10% del peso corporal inicial, con una duracin media de entre tres y seis meses. En sujetos con un ndice de masa corporal entre 27 y 30, la disminucin de 300 a 500 kcal/da resulta en una prdida de 0.23 a 0.45 kg/semana; en los individuos con un ndice de masa corporal mayor de 30, una reduccin de 500 a 1 000 kcal/da genera una prdida de entre 0.45 a 0.9 kg/semana. En la segunda fase, el objetivo principal es mantener el peso perdido, evitando los rebotes (fenmeno del yo-yo).
Ejercicio

El ejercicio es un instrumento importante en el manejo del paciente con diabesidad. Para que sea eficaz es necesario disear un plan individualizado bajo vigilancia que establezca y mantenga el rgimen de ejercicio. ste se tiene que llevar a cabo en forma constante, sistemtica y regular y ser de preferencia aerbico. Los beneficios del ejercicio se obtienen mediante la repeticin sostenida de las sesiones de actividad a intervalos de 48 h o menos. Por lo tanto, el ejercicio se tiene que practicar por lo menos tres veces por semana o cada tercer da. Cualquier tipo de ejercicio es seguro para la mayora de los pacientes con diabesidad. Sin embargo, se deben tomar precauciones especiales. Puesto que muchos individuos han llevado una vida sedentaria por aos, frecuentemente estn fuera de condicin. Las personas que no se ejercitan con regularidad, que presentan diabetes con algunos aos de evolucin, o ambos, deben someterse a una valoracin antes de iniciar el ejercicio (grado de control glucmico, valoracin cardiovascular, determinacin de la capacidad fsica, examen oftalmos-cpico, presencia de neuropata, etctera).
Tratamiento farmacolgico

En la actualidad existen diversas opciones de tratamiento inicial para el sujeto con diabetes mellitus tipo 2: sulfonilureas, nateglinidas, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa, tiazolidinedionas o presentaciones combinadas de sulfo-

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nilurea/biguanidas e inclusive insulina. Su empleo se hace necesario cuando la dieta y el ejercicio no son suficientes para alcanzar los objetivos teraputicos. Para elegir la alternativa inicial se debe considerar el tiempo de evolucin de la enfermedad, la magnitud de la hiperglucemia y el peso corporal del paciente. Si presenta sobrepeso, se recomienda utilizar una biguanida, ya que su efecto sobre el peso es nulo o induce una prdida ponderal discreta. l empleo de una sulfonilurea o una tiazolidinediona se puede asociar con aumento de peso; la acarbosa tiene un efecto neutro sobre ste.
Metformina

En los ltimos aos se ha encontrado que la metformina reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en los individuos con diabetes mellitus tipo 2. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso que recibieron metformina mostraron una menor incidencia general de mortalidad, de enfermedad cardiovascular y de todas las complicaciones al compararse con los grupos de personas que recibieron insulina o sulfonilureas. Los sujetos que recibieron metformina ganaron menos peso y tuvieron menos cuadros de hipoglucemia durante el seguimiento de 10 aos. Otros estudios realizados en individuos obesos con hipertensin arterial han sugerido que el tratamiento con metformina reduce la presin arterial, las concentraciones sricas de triglicridos, la resistencia a la insulina y la actividad fibrinoltica. El estudio Biguanides and Prevention Risk of Obesity (BIGPRO) realizado en 324 sujetos no diabticos con sobrepeso y aumento del ndice cintura-cadera que fueron tratados con metformina por un ao indic que los individuos mostraron disminucin del peso corporal, de la insulina plasmtica, de la actividad fibrinoltica y del factor de von Willebrand. La metformina es uno de los frmacos indicados para el manejo de la diabesidad en individuos con un ndice de masa corporal > 27 kg/m2, con funcin renal normal (creatinina < 1.5 mg/100 ml en varones y < 1.4 mg/100 ml en mujeres) y que no tengan factores que puedan condicionar la ocurrencia de hipoperfusin y acidosis metablica, como insuficiencia cardiaca congestiva venosa, hipotensin arterial, infeccin moderada a grave o alcoholismo. Las biguanidas disminuyen la absorcin intestinal de la glucosa, la grasa corporal total, la grasa visceral, el consumo total de caloras (efecto supresor del apetito), el peso (tanto en personas con o sin diabetes), la hiperinsulinemia, la produccin heptica de glucosa y la oxidacin de los cidos grasos libres, as como el colesterol total, las LDL, las VLDL, la agregacin plaquetaria y el inhibidor del activador de plasmingeno-1. Adems, aumentan las lipoprotenas de alta densidad (HDL) y el activador hstico del plasmingeno.
Frmacos antiobesidad

El empleo de medicamentos que inducen la prdida ponderal se ha propuesto como un tratamiento complementario para pacientes con diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, debe evitarse el aumento continuo de peso y considerar a la disminucin ponderal y al mantenimiento del peso perdido como un objetivo importante en el manejo de los sujetos con diabetes y obesidad.

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Los frmacos antiobesidad autorizados actualmente en Mxico son la sibutramina y el orlistat. La sibutramina inhibe la recaptacin de serotonina y noradrenalina en el hipotlamo y produce prdida ponderal al favorecer la saciedad, con lo que se reduce el consumo de caloras. Por su parte, el orlistat es un inhibidor de la lipasa intestinal que disminuye la absorcin de grasa en 30%, promoviendo as la prdida ponderal. Gokcel compar la eficacia del tratamiento con sibutramina, orlistat y metformina para combatir la obesidad en 150 mujeres con un ndice de masa corporal > 30 kg/m2 que tomaron alguno de los frmacos por un periodo de seis meses. Los resultados se observan en el cuadro 29-3. En el estudio realizado por Hollander, 391 pacientes obesos o con sobrepeso (ndice de masa corporal de 28 o 43 kg/m2) y diabetes mellitus tipo 2 manejados con sulfonilureas fueron divididos al azar para la administracin de orlistat o placebo por un ao. Los individuos tratados con orlistat lograron una disminucin ponderal significativamente mayor que los pacientes del grupo control despus de un ao (6.2 kg en comparacin con 4.3 kg; p = 0.0001). A diferencia del grupo control, ms del doble de los sujetos que tomaron orlistat perdieron cinco o ms kilogramos de peso corporal inicial (49% en comparacin con 23%; p = < 0.001). Los pacientes con orlistat tambin presentaron una reduccin de la circunferencia de la cintura significativamente mayor que los del grupo control (-4.8 cm en comparacin con -2.0 cm; p < 0.01). La prdida ponderal inducida por orlistat se asoci con un mejor control de la glucemia. La glucemia en ayuno y la HbAlc se redujeron en mucho mayor grado en los individuos tratados con orlistat. Por otra parte, ms pacientes en el grupo de orlistat fueron capaces de suspender su medicacin con sulfonilureas (11.7% en comparacin con 7.5%) y la dosis promedio disminuy en un grado significativamente mayor con el orlistat (-23% contra -9%, p = 0.002). El tratamiento con orlistat tambin se asoci con una mejora significativamente mayor en varios parmetros de lpidos (co-lesterol total, LDL [-7.4% en comparacin con +4.1%; p < 0.001] y proporcin de colesterol LDL-HDL).
Tratamientos combinados

Metformina con sibutramina. En un estudio multicntrico realizado en 195 pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina se dividi a los sujetos al azar en tres grupos y se administr sibutramina de acuerdo con el siguiente esquema: al grupo uno se administr un placebo, al grupo dos

Cuadro 29-3. Comparacin del tratamiento con sibutramina, orlistat y metformina Parmetro Peso (kg) 2 ndice de masa corporal (kg/m ) Circunferencia de la cintura (cm) Glucosa (mg/100 mi) Sibutramina 13.60 13.57 10.43 15.95 Orlistat 9.15 9.06 6.64 10.95 Metformina 9.30 9.90 8.10 14.19

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15 mg/da de sibutramina y al grupo tres 20 mg/da de sibutramina. Luego de un ao de seguimiento, la. disminucin ponderal fue de 0.2 0.56; 5.5 0.6 y 8.0 0.9, respectivamente. La disminucin de la circunferencia de la cintura en el grupo dos fue de 4.7 cm y en el grupo tres de 6.6 centmetros. Los efectos obtenidos al combinar sibutramina con metformina fueron los siguientes: 1) aumento de 10% de HLD, 2) disminucin de los triglicridos, 3) disminucin de la glucosa en 40 mg/100 mi, 4) disminucin de la HbAlc en 1.2% y 5) incremento de la presin arterial en 5 mm de mercurio. Metformina con orlistat. En un estudio multicntrico de un ao controlado con placebo, 503 personas con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 se trataron con metformina sola o en combinacin con sulfonilureas. Los sujetos se dividieron al azar para su tratamiento con orlistat (n = 249) o placebo ms dieta (n = 254). Los pacientes tratados con orlistat tuvieron una prdida de peso significativamente superior a los controles despus de un ao (-4.5% en comparacin con -1.4%; p < 0.001). Ms del doble de las personas tratadas con orlistat lograron una prdida ponderal igual o superior a 5% en comparacin con los pacientes control (39% en comparacin con 16%; p < 0.0001), mientras que la proporcin de sujetos con prdida ponderal igual o superior a 10% fue tres veces mayor con orlistat (14% en comparacin con 4%; p < 0.0001). El tratamiento con orlistat tambin se asoci con una mejora significativamente mayor del control de la glucemia, una disminucin de la HbAlc, una disminucin de la dosis de hipoglucemiantes y una disminucin del colesterol total, del colesterol LDL, de la proporcin LDL/HDL y de la presin arterial sistlica.
PREVENCIN DE LA DIABETES

El exceso de peso es un factor de riesgo importante para una amplia gama de enfermedades, incluyendo la diabetes mellitus tipo 2. Casi un 80 a 90% de las personas con diabetes mellitus tipo 2 tiene sobrepeso o es obeso. Asimismo, diversos estudios han mostrado que el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 est estrechamente relacionado con la presencia y la duracin de la obesidad. La alteracin en la tolerancia a la glucosa tambin es un factor de riesgo mayor para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La alteracin en la tolerancia a la glucosa afecta a cerca de 200 millones de personas en todo el mundo, de las cuales se espera que aproximadamente un 40% progrese a diabetes mellitus tipo 2 en los prximos 10 aos. La alteracin en la tolerancia a la glucosa tambin est ligada con la presencia de sobrepeso y obesidad. A continuacin se describen los principales estudios de prevencin de diabetes mellitus tipo 2 con alteracin en la tolerancia a la glucosa. Estudio de intolerancia a la glucosa y diabetes de Da Qing Se hizo un seguimiento de seis aos a 577 individuos con intolerancia a la glucosa asignados al azar por clnica a cuatro grupos: un grupo control, un grupo manejado con dieta, un grupo manejado con ejercicio y un grupo manejado con dieta y ejercicio. Este estudio demostr que las intervenciones que inclu-

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yen dieta y ejercicio determinan una reduccin significativa del 25 al 50% en la incidencia de diabetes en comparacin con el grupo control. Programa de prevencin de la diabetes Este estudio demostr que la prdida ponderal mediante la intervencin intensiva del estilo de vida (dieta y ejercicio) puede disminuir en forma considerable el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en sujetos obesos o con alteracin en la tolerancia a la glucosa. Frente al grupo control, hubo una reduccin del 58% en la incidencia de diabetes en el grupo de intervencin del estilo de vida despus de un seguimiento de 2.8 aos. La intervencin del estilo de vida fue ms eficaz para reducir el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (reduccin de 60%) que la administracin de metformina (reduccin de 31%); es decir, de cada 10 individuos en riesgo de desarrollar diabetes, en seis fue posible prevenirla con dieta y ejercicio y en tres con metformina. El objetivo del programa intensivo fue llegar a 700 kcal/semana, perder por lo menos 7% del peso corporal y realizar un mnimo de 150 min de ejercicio fsico por semana. Estudio finlands de prevencin de la diabetes Este estudio tambin demostr que la intervencin del estilo de vida puede reducir en 58% el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en individuos obesos con alteracin en la tolerancia a la glucosa despus de un seguimiento de 3.2 aos. La intervencin incluy asesora individualizada sobre el estilo de vida dirigida a una reduccin de peso de ms de 5% y ejercicio moderado durante cuando menos 30 min al da. Estudio STOP-DMNID El estudio inform que tambin puede alcanzarse una reduccin en la progresin de la diabetes mediante la utilizacin de acarbosa, un inhibidor de la glucosidasa. Comparado con el placebo, se observ una reduccin de 25% en la progresin de la diabetes en sujetos tratados con acarbosa despus de un seguimiento de 3.3 aos. Medicamentos antiobesidad Los medicamentos para bajar de peso, en combinacin con una intervencin del estilo de vida, posiblemente reduzcan an ms el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Heymsfield, en un anlisis retrospectivo en pacientes obesos con alteracin en la tolerancia a la glucosa que recibieron tratamiento con orlistat por ms de dos aos, mostr que la prdida de peso es un recurso eficaz para reducir la progresin a diabetes tipo 2. Menos del 50% de los sujetos tratados con orlistat y alteracin inicial en la tolerancia a la glucosa progresaron a diabetes tipo 2 en comparacin con aquellos a quienes se administr placebo (3.0% en comparacin con 7.6 por ciento). En la actualidad se estn realizando estudios clnicos para investigar si los frmacos que aumentan la secrecin de insulina o la sensibilidad a la misma reducen el riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular. Las reco-

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mendaciones actuales para la prevencin de la diabetes mellitus tipo 2 se centran en identificar a los pacientes en riesgo, los cuales deben ser tratados con intervenciones intensivas en el estilo de vida, control de peso y valoracin de la farmacoterapia, en particular debido a que estos cambios probablemente generen beneficios de salud adicionales. BIBLIOGRAFA
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29-Obesidad y diabetes mellitus

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Diabetes y dislipidemias

Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve

INTRODUCCIN Las alteraciones en las concentraciones de lpidos plasmticos en los enfermos con diabetes son de gran importancia debido al papel que juega la insulina en el metabolismo de los mismos. Dichas alteraciones se presentan ms frecuentemente cuando la diabetes est descontrolada. El colesterol es un constituyente importante de las membranas celulares, adems de ser precursor de los cidos biliares y de las hormonas esteroides. Los triglicridos son los mayores depsitos de energa y son altamente eficientes. Los fosfolpidos son similares en estructura a los triglicridos y tambin son importantes componentes estructurales de las membranas celulares y de las lipoprotenas. METABOLISMO NORMAL DE LAS LIPOPROTENAS Las caractersticas de las lipoprotenas y de las apoprotenas se expresan en los cuadros 30-1 y 30-2. En el cuadro 30-3 se muestra la clasificacin de los lpidos de acuerdo con sus niveles normales, deseables, limtrofes, altos y muy altos. Los triglicridos y los esteres de colesterol son insolubles en agua y son transportados en forma de lipoprotenas, las cuales tienen un centro hidrfobo de lpidos insolubles rodeados por una cubierta de componentes polares (fig. 30-1). Las apoprotenas tambin tienen un importante papel en la formacin y metabolismo de las lipoprotenas, que incluye la activacin o inhibicin enzi-mtica y el establecimiento de los puentes de interaccin para los receptores celulares de stas. La nomenclatura actual y umversalmente aceptada de las lipoprotenas proviene de sus siglas en idioma ingls, as, a las lipoprotenas de alta densidad se les conoce como HDL (high density lipoprotein), a las de baja densidad como LDL (low density lipoproteiri), a las de densidad intermedia como IDL (intermedate density lipoprotein), a las de muy baja densidad como VLDL (very
484

30-Dabetes y dislipidemias Cuadro 30-1. Caractersticas de las lipoprotenas

485

low density lipoprotein), a las lipoprotenas(a) como Lp(a), a las apolipoprotenas como Apo y a la lipasa de lipoprotenas como LPL (lipoprotein Upase); por lo anterior, la nomenclatura se refiere as en este captulo para facilitar su mejor entendimiento. El aporte diario de grasas de la dieta (colesterol y triglicridos) se absorbe a travs de la mucosa del intestino delgado en forma de colesterol y cidos grasos, que son reesterificados en triglicridos y esteres de colesterol e incorporados dentro de los lpidos centrales de los quilomicrones. La apoprotena B48 es

Cuadro 30-2. Apoprotenas v sus funciones

486

Seccin X-Enfermedades coexistentes Cuadro 30-3. Niveles normales y anormales de lpidos y lipoprotenas en sujetos adultos Colesterol Nivel total (mg/100 mi) <200 200 a 239 240 Colesterol-LDL (mg/100 mi) <130 130 a 159 160 Trglicridos (mg/100 mi) <200 200 a 400 400 a 1 000 >1 000 Colesterol-HDL (mg/100 mi) <35 60

Bajo Deseable Lmite alto Alto Muy alto

* Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol n Adults y de National Cholesterol Education Program. Citas: JAMA 1993;269:3015 y NIH publicacin N 91-2732 respectivamente. Las decisiones teraputicas de dieta o hipolipemiantes se basan en los niveles de colesterol de LDL y los factores de riesgo de cada paciente. Si el paciente tiene dos de los factores de riesgo que se mencionarn positivos, o tres de ellos positivos y uno negativo, tendr definitivamente riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria. Los factores de riesgo positivos son: a) edad: 45 aos para hombres y 55 aos para mujeres o menopausia precoz sin reemplazo hormonal, b) historia familiar de enfermedad arterial coronaria prematura, c) tabaquismo, d) hipertensin arterial, e) niveles bajos de colesterol de HDL y f) diabetes. El factor de riesgo negativo es niveles altos de colesterol-HDL.

necesaria para la secrecin de quilomicrones a partir de la clula intestinal (fig. 30-2). A travs de la circulacin mesentrico-linftica y del conducto torcico, los quilomicrones incorporan a las apoprotenas C y E provenientes del colesterol de HDL. La apoprotena C-II es un importante activador de la enzima LPL que se localiza en el endotelio capilar en el msculo y el tejido adiposo y cuya funcin es hidrolizar los triglicridos de los quilomicrones. La apoprotena C-III inhibe a la LPL. La LPL es una enzima que depende de la insulina para su accin.

Fig. 30-1. Estructura bsica de las lipoprotenas.

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Fig. 30-2. Va exgena del metabolismo de las lipoprotenas. Los quilomicrones formados en los enterocitos entran a la circulacin e inician su metabolismo, en el que paulatinamente son despojados de sus triglicridos (por la lipasa de protena) y se convierten en quilomicrones remanentes que ingresan al hgado a travs de los receptores de Apo E.

El colesterol y los triglicridos son secretados desde el hgado en las VLDL (fig. 30-3). La apoprotena B100 es la mayor VLDL. La regulacin de la produccin y secrecin de VLDL heptica an no est aclarada. Los triglicridos VLDL son hidrolizados por accin de la LPL y el resto de sus componentes de superficie (apoprotenas C y E y fosfolpidos) son transferidos a las poprotenas HDL. Las VLDL restantes son depuradas directamente por el hgado o por pasos intermedios hacia las IDL y despus hacia las lipoprotenas de baja densidad. La LDL es el paso final del proceso metablico de las VLDL. La Apo E contribuye en el metabolismo heptico de dichas vas metablicas. La LDL es entonces el mayor complejo lipoprotenico circulante con una molcula de apoprotena B100 por partcula. La vida media plasmtica de LDL y su concentracin son dependientes de su captacin y catabolismo, especficamente de los receptores de LDL. El receptor de LDL es una glucoprotena de 839 aminocidos con un peso molecular aproximado a los 160 kD codificada por el cromosoma 19. Aproximadamente el 60% de las LDL son captadas por los receptores hepticos de LDL (fig. 30-4). Las HDL son las ms pequeas y heterogneas de las lipoprotenas. Son sintetizadas por el intestino y el hgado (fig. 30-5) y contienen inicialmente apoprotena AI y fosfolpidos. Estas HDL aceptan colesterol libre y otras lipoprotenas de origen perifrico. Las HDL son el mayor sitio de esterificacin del colesterol. La Lp(a) es un complejo de apoprotena unida por puentes disulfuro a una LDL, en la que la apoprotena se denomina Apo(a) y es muy parecida al plasmingeno. Las concentraciones de Lp(a) varan ampliamente entre los grupos poblacionales y se relacionan con riesgo coronario. Los sujetos que tienen res-

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Fig. 30-3. Resumen del metabolismo del colesterol y los triglicridos.

Fig. 30-4. Metabolismo endgeno de las Hpoprotenas. Los triglicridos son removidos de las VLDL para IDL y finalmente LDL. Las VLDL de nueva sntesis llevan la Apo B 100 y aceptan Apo E y Apo C. La mayor parte de las LDL y parte de las IDL y VLDL son depuradas dentro del hgado y otros tejidos a travs de los receptores de LDL, que tambin reconocen Apo B100 y Apo E.

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Fig. 30-5. Transporte de HDL y colesterol. Las HDL se secretan en forma de partculas discoides, las cuales absorben el colesterol libre de los tejidos, incluyendo las paredes arteriales y las lipoprotenas circulantes. As esterifican el colesterol a travs de la va acilcolesterol-aciltransferasa. Esta va enzimtica es activada por la Apo A-1 en HDL. Las HDL 2 que se forman regresan el colesterol esterificado al hgado para su eliminacin. Al sufrir la extraccin de los trigiicridos por va de la lipasa heptica, las HDL 2 se convierten en HDL 3. El colesterol esterificado tambin puede ser transferido a lipoprotenas circulantes por protenas transportadoras de esteres de colesterol (PTEC).

go coronario demostrado pueden tener determinaciones de Lp(a) con valores incrementados al doble que en los sujetos controles. Todo esto se relaciona con niveles elevados de LDL. La Lp(a) se ha considerado ya como factor de riesgo independiente de vasculopata cerebral en adultos.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Los sujetos con diabetes tipo 1 con un control adecuado tienen niveles similares de lpidos a los de los individuos sanos. Asimismo, los niveles de lpidos y lipoprotenas en pacientes con diabetes tipo 1 descontrolados son anormales, con niveles elevados de trigiicridos, quilomicrones y VLDL. La deficiencia de insulina se asocia con un incremento en la produccin heptica de apoprote-na B y alteraciones de la depuracin de lipoprotenas que obedece a su vez a una deficiente actividad de lipasa de lipoprotena. Estas anomalas se corrigen con un tratamiento adecuado a base de insulina de acuerdo con las necesidades y pueden llegar a normalizarse. Los factores que influyen de manera importante en la hiperlipidemia del sujeto con diabetes tipo 1 son descontrol del metabolismo de la glucosa, aumento de la edad, obesidad y presencia de nefropata. El patrn tpico de descontrol mus-

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tra un aumento de triglicridos, VLDL, LDL y Apo B, con una disminucin de los niveles de HDL, principalmente lipoprotena de alta densidad 2.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Las alteraciones del metabolismo de lpidos y lipoprotenas ocurren ms frecuentemente en los pacientes con diabetes tipo 2; dichos trastornos se presentan ya en los estados de intolerancia a la glucosa. La alteracin ms comn, y el patrn caracterstico, es la hipertrigliceridemia, que suele cursar junto con niveles bajos de HDL y valores normales o discretamente elevados de LDL. Asimismo, las concentraciones de HDL y las de Apo A-I son generalmente bajas, principalmente las de lipoprotena de alta densidad 2. Estas anomalas persisten aun en estados de control adecuado de la diabetes tipo 2, a diferencia de la de tipo 1, en la que el buen control determina la normalizacin de los lpidos y las lipoprotenas. La razn es que en el sujeto con diabetes tipo 2 intervienen una serie de factores como obesidad, edad, hipertensin arterial sistmica, dieta, estilos de vida, tipo de hipoglucemiante, entre otros, que hacen muy heterogneo el escenario para un control adecuado. Existen varios mecanismos propuestos que intentan explicar la disminucin de las concentraciones de HDL, que incluyen el incremento en la actividad de la lipasa en el hgado, as como un mayor catabolismo de las Apo A-I y una inversin de la relacin insulina plasmtica/HDL. La distribucin de subfracciones de LDL tambin est alterada en la diabetes tipo 2. La lipemia posprandial que contribuye a la aterognesis ha sido subestimada en la diabetes, ya que la mayor parte de los estudios ha considerado los niveles de lpidos en ayunas. En los pacientes obesos con diabetes tipo 2 existen defectos en el metabolismo posprandial que incluyen aumento de los quilomicrones y sus remanentes despus de una comida rica en grasa. La regulacin heptica de la secrecin de VLDL depende principalmente de la sntesis de apolipoprotena B (Apo B) sobre las protenas transportadoras de triglicridos microsomales, insulina y cidos grasos libres. Se utilizan cuatro orgenes de cidos grasos libres para la sntesis de lipoprotenas: lipognesis de novo, almacenamiento citoplsmico de triglicridos, cidos grasos libres derivados directamente de lipoprotenas captadas en forma directa del hgado y plasma. La mayora de los individuos obesos con o sin diabetes presenta elevacin de los cidos grasos libres, los cuales provocan resistencia a la insulina, tanto perifrica como intraheptica. Recientemente se han relacionado los cidos grasos libres con el factor de necrosis tumoral, que juega un papel importante en la patogenia de varios procesos inflamatorios del paciente con diabetes.
RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERLIPIDEMIA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Se han descrito anormalidades de lpidos y lipoprotenas en diabticos tipo 2 estrechamente relacionadas con resistencia insulnica y niveles elevados de insulina plasmtica precediendo a otras anormalidades metablicas.

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En la resistencia a la insulina, la inactivacin insuficiente de la lipasa hor-monosensible y el estmulo de esterificacin de los cidos grasos en el tejido adiposo puede originar un incremento en el flujo de cidos grasos no esterifi-cados hacia el hgado. A esto sigue un aumento en la produccin de VLDL. El hgado intenta entonces liberar el exceso de cidos grasos no esterificados, lo que origina un aumento de la resistencia a la insulina por medio del ciclo de Randle (glucosa-cidos grasos). Estudios ms recientes sealan una relacin entre la LDL densa y pequea y la resistencia insulnica, que puede tener un sustento en la hipertrigliceridemia y la resistencia a la insulina. Los factores que determinan la prevalencia de LDL pequea y densa en pacientes con diabetes tipo 2 en ayunas son la hipertrigliceridemia, HDL y actividad de lipasa en el hgado; en tanto que los factores que operan en el estado posprandial son depuracin de quilomicronemia remanente, lipasa heptica y resistencia insulnica.
LPIDOS Y LIPOPROTENAS EN DIABTICOS CON ENFERMEDAD MACROVASCULAR

A partir del estudio de Framingham se ha sustentado que el impacto del colesterol sobre la coronariopata es equiparable tanto en diabticos como en no diabticos. Estos hallazgos han sido informados tambin en otras poblaciones europeas (Finlandia, Inglaterra). En el estudio sueco de 12 aos de seguimiento realizado a varones maduros con diabetes tipo 2, el factor de prediccin ms fuerte de coronariopata arterial fue el colesterol. Las concentraciones de LDL se correlacionan en la mayor parte de los estudios con la presencia de enfermedad macrovascular, tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2. Las concentraciones bajas de HDL se correlacionan con vasculopata en la diabetes tipo 2. stos y otros estudios de cohortes sugieren que las anormalidades de los lpidos se asocian con un incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares tanto en pacientes con diabetes como en aquellos sin diabetes. Varios estudios han demostrado que el colesterol de LDL, el colesterol de HDL y los triglicridos son factores de prediccin independientes de enfermedad cardiovascular. El papel de la Lp(a) en la diabetes como factor de riesgo cardiovascular tiene que establecerse mejor en el futuro, ya que si bien los sujetos con diabetes tipo 2 que han tenido infarto miocrdico presentan mayores niveles de Lp(a) en comparacin con los que no padecen coronariopata, hay estudios, como el de Wisconsin, en el que la Lp(a) no se relaciona con coronariopata arterial. La hipertrigliceridemia se ha asociado con vasculopata en sujetos diabticos. Al menos seis estudios sugieren que los triglicridos pueden predisponer a coronariopata en diabticos. En un estudio multinacional de la Organizacin Mundial de la Salud, los niveles de triglicridos fueron significativamente ms elevados en sujetos diabticos.
TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES DE LOS LPIDOS EN LA DIABETES MELLITUS

Debido a las anomalas frecuentes en el colesterol de HDL y en los triglicridos, particularmente en la diabetes tipo 2, debe ponerse especial atencin a las ci-

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fras aisladas de colesterol total, que como tales no proporcionan informacin adecuada. Las determinaciones deben hacerse con un ayuno prolongado, de al menos 12 h, ya que la quilomicronemia proveniente del ltimo alimento debe eliminarse de la circulacin. Las mediciones del colesterol total, de los triglicridos y del colesterol de HDL pueden ser suficientes en la mayor parte de estudios clnicos para la toma de decisiones. El colesterol de LDL puede calcularse a partir del perfil de lpidos estndar sin necesidad de medirlo directamente, utilizando la frmula de Friedewald: Colesterol de LDL (mmol/L) = [Colesterol total] - [Colesterol-HDL] - [Triglicridos] 2.2 De manera ideal, tambin deben efectuarse determinaciones de Apo B y Lp(a) para ayudar a entender mejor el papel de stas en las dislipidemias de los sujetos con diabetes mellitus. Para la mayora de los diabticos, el objetivo primordial debe ser alcanzar valores de LDL < 100 mg/100 mi. Algunos autores han utilizado el trmino de colesterol no HDL, que resulta de la suma del colesterol de VLDL ms el de LDL y cuyo objetivo es reducir dichos niveles para disminuir el riesgo coronario. En condiciones ideales, es deseable presentar niveles de colesterol no HDL < 130 mg/100 mililitros. Para personas con niveles de colesterol de LDL entre 100 y 129 mg/100 ml o correspondientes a niveles de colesterol no HDL entre 130 y 159 mg/100 mi, se deben utilizar medidas higinico-dietticas y, si resulta necesario, agentes hipoglucemiantes para obtener un control ptimo de la glucemia. Algunos autores han propuesto que el uso de medicamentos hipolipemiantes debe considerarse en los diabticos con colesterol srico superior a 240 mg/100 ml si se consiguieran valores de glucemia normales y mejora de los estilos de vida. La American Diabetes Association (ADA) recomienda el tratamiento con medicamentos hipolipemiantes cuando el colesterol de LDL permanece por arriba de 200 mg/100 ml despus de seis meses de control adecuado de la glucemia, cumplimiento con el rgimen diettico y ejercicio. La ADA tambin recomienda el tratamiento con frmacos si los niveles de triglicridos son superiores de 400 mg/100 ml, ya que los triglicridos son un factor de riesgo independiente en los pacientes con diabetes. El control de la dislipidemia se debe efectuar por pasos sucesivos que incluyen dieta, ejercicio y reduccin de peso; control glucmico y uso de medicamentos hipoglucemiantes, insulina o ambos; y uso de medicamentos hipolipemiantes exclusivamente (ver ms adelante). Dieta, ejercicio y reduccin de peso Se debe recomendar reducir la ingesta de grasas saturadas en un 30%. La ingesta de colesterol debe ser inferior a 300 mg/da y la de hidratos de carbono

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constituir el 50 al 60% de la dieta, con un contenido de fibra de 40%. La ADA recomienda disminuir las grasas de la dieta a < 20% y de colesterol a < 150 mg/ da cuando la hiperlipidemia es ms avanzada (vase cap. 22). Desde luego, cada dieta debe individualizarse tomando en cuenta el control de la glucemia, el ndice de masa corporal, la hipertensin arterial y la factibilidad de efectuar o no un ejercicio intenso, moderado o leve. El uso de vitaminas E y C como antioxidantes ha demostrado inhibir la oxidacin de LDL in vitro, pero los efectos de prevencin de la aterosclerosis en seres humanos no se han demostrado con estudios controlados. En pacientes obesos, la reduccin calrica inicial debe ser de 500 kcal por abajo de las que se necesitan para tener el peso ideal. La actividad fsica debe incrementarse simultneamente con la reduccin de peso. La prdida ponderal por disminucin de la ingesta y por lo tanto de la energa total es quizs el aspecto ms importante de la modificacin del estilo de vida, principalmente en diabticos tipo 2. La mejora debe reflejarse no slo en los lpidos y en las lipoprotenas, sino tambin en el control glucmico y en la sensibilidad a la insulina. La reduccin de peso disminuye particularmente los triglicridos plasmticos y produce una ligera reduccin del colesterol de LDL. Las HDL pueden incrementarse, pero permanecen ms bajas que los controles. Los niveles de ejercicio recomendados en individuos con diabetes tipo 2 son de entre el 50 y el 70% de su mxima capacidad aerbica por 30 min tres a cinco veces por semana. Esto no es fcil de lograr en muchos pacientes debido a problemas cardiovasculares, obesidad, edad y otros. El efecto ms consistente del ejercicio es la disminucin de los triglicridos. La intensidad y duracin del ejercicio requerido para disminuir el colesterol de LDL e incrementar el de HDL son muy difciles de alcanzar por la mayora de los diabticos tipo 2. Sin embargo, siempre debe insistirse en una actividad fsica de leve a moderada pero constante, que contribuir a mejorar el control glucmico, el perfil de lpidos y la sensibilidad a la insulina, as como a mantener el peso en lmites adecuados. Control glucmico y uso de hipoglucemiantes, insulina o ambos El control glucmico con dieta, ms hipoglucemiantes orales o insulina, es de gran importancia para lograr un control adecuado de las hiperlipidemias. En estudios como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) se demostr que el buen control de la glucemia conduce a una disminucin del colesterol de LDL, as como a un incremento de las concentraciones de colesterol de lipoprotenas de alta densidad. En los diabticos tipo 2, las concentraciones plasmticas de triglicridos tienden a disminuir conforme disminuyen los niveles de glucosa en respuesta a los hipoglucemiantes orales o a la insulina; no se han observado cambios importantes en los niveles de colesterol de lipoprotenas de baja densidad. En otros estudios, el tratamiento de la glucemia para mejorar el control de la diabetes utilizando metformina no afecta las concentraciones de colesterol de HDL, pero disminuye poco, aunque de manera muy benfica, los niveles de colesterol de LDL y de triglicridos en ayunas y posprandiales. Se sugiere consultar el captulo de hipoglucemiantes orales, una nueva era en el tratamiento de la diabetes (cap. 24).

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Uso de medicamentos hipolipemiantes El inicio de la teraputica con hipolipemiantes depende de los niveles de colesterol total, de LDL, de HDL y de VLDL, as como de la respuesta del paciente a los pasos anteriores. Las recomendaciones de la ADA para el tratamiento farmacolgico de los sujetos con diabetes y niveles de colesterol de LDL > 100 mg/ 100 ml son iniciar el frmaco al mismo tiempo que se inician los cambios en la dieta y el estilo de vida. A continuacin se describen los diferentes tipos de medicamentos hipolipemiantes, su mecanismo de accin y las dosis recomendadas, as como sus efectos secundarios ms importantes. Monoterapia Fibratos. El mecanismo de accin de estos agentes es mltiple: 1) incrementan la accin de la enzima LPL en el tejido adiposo y el msculo esqueltico, lo cual resulta en una hidrlisis de las lipoprotenas ricas en triglicridos; 2) reducen la secrecin heptica de VLDL; 3) aparentemente incrementan el catabolismo de LDL y la afinidad de stas por su receptor, y 4) incrementan la secrecin de colesterol dentro de la bilis. El principal efecto de los fibratos es reducir los triglicridos plasmticos entre 20 y 60% e incrementar el colesterol de HDL entre 10 y 20%. Los efectos sobre el colesterol de LDL varan. Los fibratos son bien tolerados por la mayora de los pacientes; los efectos adversos son raros y son principalmente gastrointestinales. Este grupo de frmacos incrementa la accin de los anticoagulantes, por lo que debe vigilarse estrechamente su uso en los enfermos que estn anticoagulados. Para casos graves de hipertrigliceridemia se recomienda el uso de 600 mg de gemfibrocil dos veces al da. Ha sido controversial el efecto de este frmaco sobre el control de la glucemia, ya que algunos estudios mostraron deterioro y otros no mostraron cambios significativos. Algunos estudios con beza-fibrato han revelado una ligera reduccin del colesterol total y de lipoprotenas de baja densidad. cido nicotnico y sus derivados. El cido nicotnico reduce la secrecin heptica de VLDL, aunque no se conoce el mecanismo exacto de esa accin. La disminucin del flujo de cidos grasos hacia el hgado secundaria a la inhibicin de la liplisis del tejido adiposo es igual de importante. La sntesis o la secrecin de Apo B puede ser inhibida. La dosis de 1.5 a 3 g/da reduce el colesterol de LDL en 10 a 25% de sus valores y los triglicridos entre 20 y 50%. Las HDL se incrementan entre 15 y 35%, en especial las HDL-2 El cido nicotnico disminuye las concentraciones de Lp(a) hasta en 30%. Sin embargo, el cido nicotnico se utiliza poco por sus efectos secundarios. El mayor de ellos es el enrojecimiento cutneo (eritema) debido a liberacin de prostaglandinas. Los efectos gastrointestinales son comunes e incluyen la exacerbacin de la lcera pptica. Puede ocurrir hiperuricemia e inclusive gota y tambin hepatotoxicidad. Un derivado del cido nicotnico, el acipimox a dosis de 250 mg dos veces al da, es bien tolerado, pero tambin tiene efectos secundarios importantes conforme se incrementan las dosis. Secuestradores de cidos biliares. Los medicamentos que intercambian resinas amnicas estn disponibles para su uso clnico desde hace varios aos.

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Son frmacos hidroficos pero insolubles en agua y permanecen sin absorberse despus de su administracin oral. Las resinas unen las sales biliares en el intestino e interrumpen la circulacin entroheptica e incrementan la necesidad heptica de colesterol, la cual incrementa la actividad de los receptores de LDL. Tienen efectos gastrointestinales moderados y es tedioso ingerirlos, ya que siempre tienen que diluirse en agua.
Inhibidores de la enzima reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), conocidos genricamente como "estatinas"

Este grupo de frmacos hipolipemiantes apareci a principios del decenio de 1980. Son inhibidores competitivos de la enzima HMG-CoA, la cual cataliza la conversin de la HMG-CoA en mevalonato, el primer paso en la sntesis de colesterol. La sntesis de colesterol heptico se reduce en alrededor de 40% con dosis teraputicas. Incrementa la expresin de los receptores de LDL en el hgado y disminuye el colesterol de LDL plasmtico. Los triglicridos pueden disminuir, pero slo de manera muy leve. El colesterol de HDL se eleva en 5 a 10% por mecanismos desconocidos. No tienen efecto sobre los niveles de Lp(a). Las estatinas son bien toleradas y la toxicidad es rara. Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales, sobre todo al inicio del tratamiento. Puede haber elevacin ocasional de aminotransferasas, que se revierte al descontinuar el tratamiento. El efecto adverso ms preocupante es la miositis, con elevaciones de fosfocinasa de creatina muscular. Las estatinas han mostrado regresin de la placa aterosclerosa. La fluvastatina se recomienda en dosis de 10 a 40 mg por la noche y tiene buena tolerancia. Acta reduciendo los niveles de colesterol de LDL de 20 a 40% y los triglicridos de 10 a 20% y elevando el colesterol de HDL de 5 a 15%. Se puede combinar con resinas, cido nicotnico y fibratos. La ovastatina se recomienda en dosis de entre 10 y 80 mg con la cena o en dosis divididas. Acta principalmente al disminuir el colesterol de LDL. Con la dosis de 20 mg dos veces al da se ha informado reduccin de los niveles de triglicridos y de colesterol de VLDL. Este efecto se observa en quienes tienen niveles de triglicridos en el lmite casi normal (200 a 500 mg/100 mi). Dentro de sus efectos indeseables est que algunas personas pueden mostrar elevaciones leves y reversibles de fosfocinasa de creatina; raras veces produce miopata al combinarla con ciclosporina, fibratos, cido nicotnico o eritromicina. Est absolutamente contraindicada en la hepatopata activa o crnica. Puede prolongar el tiempo de protrombina cuando se combina con cumarnicos. No debe usarse en mujeres en edad frtil, a menos que se tenga un plan anticonceptivo adecuadamente seguro. No tiene efectos adversos sobre el control de la glucemia. La pravastatina se recomienda a dosis de 5 a 40 mg por la noche. Acta igual que la lovastatina, disminuyendo principalmente el colesterol de LDL. Tiene prcticamente los mismos efectos secundarios que la lovastatina. La simvastatina se recomienda a dosis de 5 a 40 mg por la noche. Tiene prcticamente los mismos efectos secundarios que las anteriores. Se recomienda determinar los niveles sricos de las enzimas hepticas antes de iniciar el tratamiento y en forma peridica, sobre todo si las pruebas de funcin hepticas son anormales o existe uso frecuente de alcohol. Reduce el colesterol total y el de lipoprotenas de baja densidad.

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Probucol. Es lipoflico, se absorbe en el intestino y se almacena en el tejido adiposo hasta seis meses despus de haber suspendido el tratamiento. Se desconoce su mecanismo de accin. Su efecto parece ser independiente del receptor de LDL. Es modestamente efectivo en sujetos con hipercolesterolemia familiar en quienes no funcionan los receptores de LDL. El probucol produce disminuciones modestas en el colesterol de LDL y tambin en el de HDL. Es antioxidante e inhibe la oxidacin de LDL, por lo que previene la aterosclerosis. No obstante, no es de primera eleccin para el tratamiento de hiperlipidemias; adems, prolonga el espacio QT en el electrocardiograma y puede producir serias arritmias ventriculares. Aceite de pescado. El aceite de pescado purificado rico en cidos grasos Q 3 (omega 3) se utiliza en algunos pases para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. A dosis elevadas (10 g/da) reduce los triglicridos en 50% debido a que disminuye la secrecin heptica de VLDL, con ligeros cambios en el colesterol de LDL. Es de utilidad solo o combinado en el tratamiento de la hipertriglice-ridemia grave. Puede afectar el control de la glucemia a dosis elevadas. Recientemente se han incorporado al arsenal farmacolgico medicamentos como la rosuvastatina, que tiene mejor potencia que algunas de las anteriores y aparentemente menos efectos secundarios. De igual manera, se ha incorporado recientemente un frmaco que acta en la luz intestinal, la ezetimiba, que disminuye la absorcin de grasas; se ha demostrado su utilidad cuando se agrega alguna estatina, lo que potencia la accin de la ezetimiba y logra disminuir las dosis elevadas de estatina, con buenos resultados aparentes en quienes han tomado dicha combinacin.
Teraputica combinada

Estatinas ms secuestradores de cidos biliares. Esta combinacin es altamente efectiva en sujetos con niveles de colesterol de LDL muy elevados, sin hipertrigliceridemia concomitante y que no han respondido a la monoterapia con alguno de los dos tipos de frmacos. Se inicia con bajas dosis de ambos en un esfuerzo por evitar los efectos secundarios de cada uno de estos agentes. Estatinas ms derivados del cido fbrico. La combinacin es atractiva para el tratamiento de dislipidemia y diabetes si el problema obedece a cifras elevadas de triglicridos a pesar de seguir medidas higinicas y dietticas estrictas e incluso de usar otros medicamentos. Este esquema es de utilidad para reducir los niveles de colesterol no HDL. No obstante, ambos frmacos pueden producir miopata, riesgo que se incrementa al combinarlos. Estatinas ms aceite de pescado. Es una combinacin efectiva y relativamente segura para el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia. El aceite de pescado a dosis elevadas (10 a 20 g/da) puede empeorar el control glucmico. Se recomienda entonces la autovigilancia con glucosa capilar y ajustar las dosis de hipoglucemiantes si fuese necesario. No se ha establecido la eficacia de dicha combinacin a largo plazo. Estatinas y marcadores sricos no lipideos y su asociacin con enfermedad cardiovascular Los inhibidores de HMG-CoA, denominados comnmente estatinas, surgieron desde hace 10 aos como medicamentos efectivos para reducir los factores de

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riesgo cardiovascular a travs de la reduccin de los niveles de colesterol y de un discreto efecto sobre los triglicridos. Los mayores efectos clnicos de las es-tatinas han sido reducir los niveles de colesterol de LDL. Ms recientemente, se ha considerado que las estatinas tienen efectos benficos sobre otros aspectos que indirectamente intervienen sobre la aterosclerosis. Los efectos no lipdicos de las estatinas se ejercen sobre la expresin o la actividad de elementos inflamatorios en el endotelio y la disminucin de la expresin de la matriz de me-taloproteinasas. Todas las estatinas son efectivas para disminuir los niveles de protena C reactiva, efecto que no depende de la dosis. Las estatinas no afectan los niveles de fibringeno y algunos datos sugieren un discreto efecto sobre la oxidacin de lpidos. Por lo tanto, las estatinas tienen un efecto antiinflamatorio que puede contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular. BIBLIOGRAFA
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Seccin X-Enfermedades coexistentes

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30-Diabetes y dislipidemias

499

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ndice alfabtico
Los nmeros de pginas en cursiva remiten a figuras, los nmeros en negrita a cuadros.

A
Abdominal, dolor, 231, 258 Absceso, desbridacin precoz, 369 Acantosis nigricans, 90,126,195, 295 Acarbosa, accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Acelerada, cerebrovascular, aterosclerosis, 287 coronaria, aterosclerosis, 287 perifrica, vasculopata, 287 Acetest, 231, 258 Acetilacin, protena estimulante, 472 Acetoacetato, deteccin, 231 Acidemia, 256, 258 Acilcolesterol y aciltransferasa, activador, 485 inespecfico, cofactor, 485 Acrocordones, 301 Acromegalia, 9, 89, 224 Acromicria, 90 Actina, F, 47 reguladora, protena G pequea, 47 Actitud, cambios, comparacin, 445-446 Activa, inmunidad. Vase Diabetes mellitus tipo 1, etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico. Activacin. Vase Diabtico(s), paciente, activacin y motivacin, investigacin, 440-447 mtodos, diseo, 441-443 estudio, 442-443 mediciones, 443 programa, 441-442 paciente, educacin, papel, 440-441 resultados, 443-447 intergrupo, anlisis, 444-445 intragrupo, anlisis, 445-447 modelo, 450-451 uso, barreras, 447-448 paciente, 448 salud, profesional, 447 programa, 441-442 protocolo, 448-451 casos, 450-451 componentes, 448-450 propsito, 448 Actividades, inters, disminucin, 462 Acumulada, incidencia, 21 Addison, enfermedad, 6,98,114,460 Adenosina, trifosfato, concentracin, 47 sensibles, canales de potasio, 51 Adenosina-ribosilacin, difosfato, factor, 47 Adipocitos, protenas secretadas, 472 Adiponectina, 472,473 Adiposo, tejido, 472-474 sistema, papel, 474 Adipostato, seal, 207 Adipsina, 472 Adolescentes, diabetes mellitus tipo 2. Vase Nio(s), adolescentes, diabetes mellitus tipo 2. Adrenalina, 162 Adrenrgicas, manifestaciones, 266 Adrenrgicos, agonistas, 257 b, agonistas, 9 Adulto, diabetes latente, autoinmunitaria, 109 Agua, corporal total, 264 dficit, 256 clculo, 264 electrolitos, dficit total, 265 total, 265 Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus, 255-270 diabtica(o), cetoacidosis, 255-262 paciente, hipoglucemia, 266-270 hiperglucmicas, crisis, 255 hiperosmolar, hiperglucemia, estado, 262-266 prevencin, manejo, tratamiento nutricional. Vase Alimentacin, paciente, diabetes mellitus. porfiria intermitente, 91 Agudo, abdomen, 258

501

502

ndice alfabtico Anemia, 91, 371 Anencefalia, 98,150 ngeles, insulina, 101 Angiognesis, disminucin, 343 Angiopata, 364-366 Angiotensina, enzima converridora, inhibidores, 39 Angiotensina, I, 62, 63 enzima converridora, 64-65 11,63 receptores, antagonistas, 39 tipo 1, receptor, 65-66 tipo 2, receptor, 66 Angiotensingeno, 64,472 Anhedonia, 462 1,5-Anhidroglucitol srico, 240-241 Anhidrosis, 363 Animales, modelos. Vase Diabetes mellitus, gentica. glutmico-65, cido, descarboxilasa, 96 insulina, 96 Amnica, brecha, 256 Anosmia, 91 Ansiedad, 267 Anticolinrgicos, efectos, ausencia, 463 Anticoncepcin. Vase Embarazo, diabetes mellitus. Anticonceptivos, ingestin, 224 Anticuerpo-enzima, conjugado soluble, 233 Antidepresivos, comparativos, efectos, 464 Antiepilpticos, 357 Antgeno-anticuerpo-enzima, complejo, 233 Antimicrobianos, administracin, inicio temprano, 370 Antiobesidad, frmacos, 478-479 medicamentos, 481-482 Antiquimiotripsina a1, 215 Antirrennicos, frmacos, 39 Antropomtrica, valoracin, 391-392 Anular, granuloma, 294 Apetito, 464 saciedad, regulacin neurobioqumica, depresin, 461 supresor, efecto, 478 Apo E, receptores, 487 Apoprotenas, funciones, 485 Apoptosis, 334 Apoyo, obtencin, 444 L-Arginina, 61 Argyll-Robertson, pupila, 353 ARIC, estudio, 24 Arritmias, 464 Arterial, hipertensin, 332 control, 342 nutricional, tratamiento, 388-389

Ahorrador, gen, 28 Akt, oncogn, 46 Alado, cuello, 91 Alanina, aminotransferasa, 259 Albuminuria, 62 Alcohol, 385 hipoglucemiante, efecto, incremento, 270 ingestin, 224 Aldosa, reductasa, 61 Aldosteronoma, 9 Allica, asociacin, 110 Alerta, estado, depresin, 258 Alimentacin, 477 paciente, diabetes mellitus, 381-395 agudas, complicaciones, prevencin, manejo, tratamiento nutricional, 388-390 energa, necesidades, clculo, 390-391 generalidades, 381 nutricional, estado, valoracin, 391-394 tratamiento, objetivos, 381-382 plan, 394-395 poblaciones, diferentes, nutricional, tratamiento, 386-388 tipo 1 y 2, nutricional, tratamiento, 382-386 plan, 142-143, 394-395 Alimentos, diario, 393 equivalentes, grupos, 394 frecuencia, 394 intercambio, listas, 144 sistema, gramos y kilocaloras, contenido, 144 termgeno, efecto, 390 Almidina, 235 Alopurinol, urinaria, excrecin, disminucin, 270 Alta, densidad, lipoprotenas, 173, 484 densidad-colesterol, lipoprotenas, 126 Alterados, cardiovasculares, reflejos, 288 Alzheimer, enfermedad, 163,182. Vase tambin Menopausia, diabetes. Amadori, rearreglo, 235, 239 Amarillas, piel y uas, 295 Ambientales, factores, 99 American Diabetes Association, 7, 87,131 196 Amilasa(s), 259, 382 Amilina, 160 Amiotrofia, arreflexia, 91 Anaerobios, infeccin, 371 Andrgenos, 171

ndice alfabtico 503

pH, 256 presin, descenso ortosttico, 265 Artificiales, edulcorantes, 383 Asparagina-prolina-cido glutmicofosfotirosina, 49 Aspartame, 383 Aspartato, aminotransferasa, 259 Asprtica, insulina, 415 Astenia, 258 Atleta, pie, 375 Atrapamiento, neuropatas, 354 Atrficas, cutneas, alteraciones, 364 Autoanticuerpos, expresin. Vase Diabetes mellitus tipo 1. Autocuidado, barreras, 456 Autoeficiencia, cambio, comparacin, 444,445 Autoinmunidad, induccin. Vase Diabetes mellitus tipo 1, etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico. Autoinmunitaria, endocrina, enfermedad, 89 Automotivacin, 444-445 Autnoma, neuropata, 288 Autosimpatectoma, 373 Autovigilancia. Vase Glucmico, control, vigilancia. Ayunas, glucemia, 476 glucosa, anomalas, 132 determinacin, 225,242 intolerancia, 16 resistencia, ndice, recproca, 211 plasmtica, glucosa, 16,132, 195 Ayuno, glucosa, 224 Azar, glucosa, determinacin, 225, 242 plasmtica, glucosa, 224 B Babinski, signo, 264 Bacteriemia. Vase Infeccin(es), diabetes. Baja, cardiaca, frecuencia, 145 densidad, lipoprotenas, 171, 337, 365, 474,484 talla, 91 Bardet-Biedi, sndrome, 90 Basal(es), gasto energtico, 390 ecuaciones, 390 membrana(s), 334, 338 Belfiore, ndice, 211 Benedict, reactivo, 230 Benigna, retinopata, 140 Berardinelli, sndrome, 90 Bergman, mnimo, modelo, 212 Beta, bloqueadores adrenrgicos, hipoglucemiante, efecto, incremento, 270

clulas, funcin, disminucin, patogenia, 128-129 Bfida, espina, 150 Biguanidas, 402-404 contraindicaciones, 404 dosificacin, 404 indicaciones, 403-404 secundarios, efectos, 404 Biliares, cidos, secuestradores, 494-495 estatuas, 496 Bilings, mtodo, 154 Bioqumica, valoracin, 392 Blandos, exudados, 319 tejidos, infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes. Borrosa o doble, visin, 267 Bowman, cpsula, 340 Bradicardia, 352 Bucales, infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes. Burman, escala, 182 C Cabeza y cuello, infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes. Calcio, 169 Calricas, necesidades, clculo, circunstancias especiales, 391 nios, 391 Calpana 10,56-57 Callos gruesos, formacin, 363
Candida albicans, 274

infeccin, 297 Candidosis, 297-298 Capilar, glucosa, automedicin, 147 Carbohidratos, absorcin gastrointestinal, retardo, 408 metabolismo, 224 Carbono, hidratos, 382, 385 Carboxipeptidasa H, 112 Cardiaca, frecuencia, alteraciones, 352 Cardiovascular, enfermedad, 140. Vase tambin Menopausia, diabetes, reemplazo hormonal, tratamiento, efectos. Vase Menopausia, diabetes. sulfonilureas, 400-401 neuropata neurovegetativa, expresiones, 352 Carnes, 144 Carnitina-acil-transferasa, enzima, 263 Carotdeo, seno, estimulacin, 352 Casena II, cinasa, 46 Catablica, enfermedad, nutricional, tratamiento, 389-390 Cataratas, 91

504

ndice alfabtico

Catecolaminas, ingestin, 224 Caudal, regresin, sndrome, 150 Cederholm, ndice, 211 Cefalea, 267 Ceguera, 91 Celiaca, enfermedad, 98 Clula(s) b, autoantgenos, 112 crecimiento y regeneracin, 38 destruccin, 9 falla, 38 funcin, defectos genticos, 9 inmunitaria, destruccin, 8 Celular, destruccin, mecanismo, 114-115 hipertrofia, 334 membrana, 51 Clulas T, funcin, 275 Celulticos, episodios, 361 Central, obesidad, 176 Cereales, 144 Cerebrovascular, enfermedad, 257 Cetoacidosis, 242 Cetonas, 242 determinacin, 230-231 sricas, 256 Cetonemia, 256 Ciclopleja, 324 Ciglitazonas, tratamiento, respuesta glucmica, 406 Cigomicosis, 298 Cintura, circunferencia, 126, 479 Cintura-cadera, ndice, 392 Ciprofloxacina, 278, 371 Cistena, regin rica, 44 Citocina, crecimiento, factores, 333 Citocromo P450,40, 66-67 Citomegalovirus, 10 genes, 97 Citosina tipo 3, seal, supresor, 59 L-citrulina, 61 Clasificacin, diabetes mellitus. Vase Diabetes mellitus, concepto y nueva clasificacin. Clnico, laboratorio. Vase Diabetes mellitus, utilidad, laboratorio clnico. Clinitest, 230 Clinstix, 230 Cloranfenicol, 270 Clorpropamida, 398 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Coccidioides immitis, 279 Colgena, metabolismo, 339 Colesterol, 476,485 esteres, 485 protenas transportadoras, 489

total, 486, 492 triglicridos, 487 metabolismo, resumen, 488 Coma, 256 Complicacin, nueva, desarrollo, 455 Concepto, diabetes mellitus. Vase Diabetes mellitus, concepto y nueva clasificacin. Conciencia, prdida, 267 Concretas-lgicas, explicaciones, 432 contaminacin, 432 internalizacin, 432 Confusin, 267 Congnita, hipoplasia pancretica, 89 rubola, 10 Conjugado, estrgeno equino, 175 Contagio, 432 Continua, ambulatoria, dilisis peritoneal, 344 cclica, dilisis peritoneal, 344 Convencional, insulinoterapia, 413-414 Convertasas, proprotenas, 42 Corea, 91 Coronaria, arterial, enfermedad, 180 Corporal, composicin, 392 masa, ndice, 126, 392, 476, 479 diabetes, incremento, 470 estado nutricional, 392 niveles, varones y mujeres, mortalidad, cifras, 475 Corta, accin, insulina, anlogos, 414-415 Cortisol, 162 Corynebacterium minutissimum, 299 Coxsackie B, antgenos especficos, 97 Craneales, pares, 354 neuropata, 354 Creatina, fosfocinasa, 259 Creatinina, depuracin, 242 srica, 242 Crecimiento, factores, insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia, hormona, 162 insulina, crecimiento semejante, factores, 335 Cromosmicos, trastornos, 91 Crnica(s), complicaciones, 287-289 generalidades, 287 mayores, 287-289 vasculares, 287-289 autnoma, neuropata, 288 combinadas, 288 macrovasculares, 287 microvasculares, 288 neuropticas, 288 insuficiencia renal, incremento, 371 pancreatitis, 224 respiratoria, enfermedad, 89

ndice alfabtico 505

Cryptococcus neoformans, 279 Cushing, enfermedad, 460 sndrome, 7, 9, 224 Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus, 290-306 clasificacin, 290 dermatosis, 290-297, 300-301 acantosis nigricans, 295 acrocordones, 301 amarillas, piel y uas, 295 ampolla diabtica, 292-293 anular, granuloma, 294 dermopata diabtica, 292 diabeticorum, necrobiosis lipodica, 290-292 eruptivos, xantomas, 296-297 hemocromatosis, 300 migratorio, eritema necroltico, 300 perforantes, 297 piel diabtica, engrosamiento, 294-295 prurito, 301 rubeosis, 301 tarda, porfiria cutnea, 300 vitiligo, 301 diabtico, pie, 302-306 infecciones, 297-300 candidosis, 297-298 cigomicosis, 298 dermatofitosis, 298 eritrasma, 299 gangrena gaseosa y fascitis necrosante, 299 maligna, otitis externa, 300 piodermias, 298 tratamiento, dermatosis ocasionadas, 301-302 infecciones, diabetes mellitus. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. Charcot, alteracin, 363 pie, 369 articulacin, 363 Chicago, insulina, 101 D Da Qing, diabetes, 480-481 Debilidad, 267 Decisiones, toma, 444 DECODE, estudio, 16 Demencia, 91 Demogrficos, datos, 444 factores, 310-311 Depresin, diabetes mellitus tipo 2, 455-164 apetito y saciedad, regulacin neurobioqumica, 461

diagnstico, guas, 461-462 importancia, 456-457 epidemiologa, 457 etiolgicas, teora(s), 458-460 gentica, 458 hormonal, 459-460 neurobioqumica, 458-459 vascular, 460 generalidades, 455-456 metablico, control, influencia, 457-458 tratamiento, 462-464 Depresivo(s), humor, 462 maniaco, sndrome, 460 sntomas, reemplazo hormonal, tratamiento, efectos. Vase Menopausia, diabetes. Dermatofitosis, 298 Descompensada, diabetes mellitus, tratamiento, 260 Deshidratacin, 89, 258 catabolismo, 258 Desnervado, corazn, 352 Desnutricin, 392 diabetes, mellitus asociada. Vase Diabetes mellitus, concepto y nueva clasificacin, relacionada, 5 Deteccin, prueba, 139-140 Diabesidad, paciente, 476, 477 Diabetes. Vanse tambin tipos especficos. adecuado, control, 370 adultos mayores, nutricional, tratamiento, 387-388 asociadas frecuentemente, dermatosis. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. acrocordones, 301 hemocromatosis, 300 migratorio, eritema necroltico, 300 prurito, 301 rubeosis, 301 tarda, porfiria cutnea, 300 vitiligo, 301 Control and Complications Trial, 16 crecimiento, factores, expresin, 334 diagnstico, criterios, 132 lmites, 16,131 dislipidemias. Vase Dislipidemia(s), diabetes, educacin, 147 envejecimiento. Vase Menopausia, diabetes. factor determinante, dermatosis. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. acantosis nigricans, 295

506

ndice alfabtico

Diabetes, factor determinante, amarillas, piel y uas, 295 ampolla diabtica, 292-294 anular, granuloma, 294 dermopata diabtica, 292 diabeticorum, necrobiosis lipodica, 290-292 eruptivos, xantomas, 296-297 perforantes, 297 piel diabtica, engrosamiento, 294 impacto, 445,446 in tero, 193 infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes, inflamacin. Vase Inflamacin, diabetes, menopausia. Vase Menopausia, diabetes, mujer, embarazo, complicaciones. Vase Embarazo, diabetes mellitus. nios y adolescentes, nutricional, tratamiento, 386 osteoporosis. Vase Menopausia, diabetes. prevalencia, nacimiento, peso, 29 prevencin. Vase Obesidad, diabetes mellitus. antiobesidad, medicamentos, 481-482 Da Qing, 480-481 finlands, estudio, 481 glucosa, intolerancia, estudio, 480-481 programa, 481 STOP-DMNID, estudio, 481 psiquitricos, problemas, 456 qumicas, sustancias, 9 recin nacido de madre. Vase Embarazo, diabetes mellitus. clnicas, manifestaciones, 151 especfico, tratamiento, 151-153 asfixia, 152 hematolgicos, trastornos, 152-153 hipocalcemia e hipomagnesemia, 152 hipoglucemia, 151-152 general, tratamiento, 151 parto, sala, 151 prenatal, 151 reemplazo hormonal, tratamiento. Vase Menopausia, diabetes, sntomas, 12 tipo 1,6. Vase tambin Diabetes mellitus tipo 1. tipo 1.5. Vase Joven, diabetes atpica. tipo 2, 7. Vase tambin Diabetes mellitus tipo 2. glucosa, intolerancia, obesidad, evolucin, 472 incidencia cumulada, informes, 25 prevalencia, edad, grupo, 27-28

Encuesta Nacional de Salud, edad, grupo, 28 estudios, nativos o indgenas, grupos poblacionales, 29 Mxico, edad, grupo, 27 prevencin, 30-31 primaria, 30-31 riesgo elevado, individuos, 125-126 tratamiento, dermatosis ocasionadas. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. insulina, reacciones, 301-302 orales, hipoglucemiantes, reacciones, 302 Diabetes mellitus. Vanse tambin tipos especficos. agudas, complicaciones. Vase Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus. alimentacin. Vase Alimentacin, paciente, diabetes mellitus. autoinmunitarios asociados, desrdenes, 98-99 Addison, enfermedad, 98 ambientales, factores, 99 anticuerpos y prediccin, 99 celiaca, enfermedad, 98 insulina, alergia y resistencia, 99 perniciosa, anemia, 99 tiroidea, enfermedad, 98 vitligo, 99 clasificacin, 4-5 complicaciones, desarrollo, factores genticos. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones, concepto y nueva clasificacin, 3-18 clnicas, clases, 5 desnutricin, asociada, 7 diagnsticos, criterios, 11-18 tipo, I, insulina, dependiente, 6 II, insulina, no dependiente, 6-7 control, calidad, criterio, 238 cutneas, alteraciones. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. infecciones. Vase Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus. candidosis, 297-298 cigomicosis, 298 dermatofitosis, 298 eritrasma, 299 gangrena gaseosa y fascitis necrosante, 299 maligna, otitis externa, 300 piodermias, 298

ndice alfabtico

507

desarrollo, factores genticos, influencia. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones, diagnsticos, criterios, 11-18,22 Expertos, Comit, 15-18 glucosa, intolerancia, adiposidad visceral, 15 reporte, seguimiento, 15-18 embarazo. Vase Embarazo, diabetes mellitus. epidemiologa, 21-31 incidencia, 22-24 molecular, complicaciones, 35-68 desarrollo, factores genticos, 39-40 DNA, polimorfismos, estudio, aplicaciones, 67-68 funcional, contigidad, concepto, 40-49 generalidades, 35-37 implicados, genes, 51-67 insulina, receptor, sustrato, protenas, 49-50 prevalencia, 25 tipo 2, ocurrencia, factores relacionados, 28-30 prevencin, 30-31 etiolgica, clasificacin, 9-10 gentica, 87-104 animales, modelos, 95-96 glutmico-65, cido, descarboxilasa, 96 insulina, 96 autoinmunitarios, desrdenes, 98-99 Addison, enfermedad, 98 ambientales, factores, 99 anticuerpos y prediccin, 99 celiaca, enfermedad, 98 insulina, alergia y resistencia, 99 perniciosa, anemia, 99 tiroidea, enfermedad, 98 vitligo, 99 glucosa, intolerancia, sndromes genticos asociados, 99-100 tipo 1, 87 ambientales, factores, 96-97 anlisis, dificultades, 92-93 asesoramiento, 97-98 embarazo, 98 estudios, 87-88 herencia, modos, 93-94 heterogeneidad, 88-92 no-HLA, genes, 94-95 tipo 2,100-104 asesoramiento, 104 candidatos, genes, 103-104

DNA mitocondrial, mutaciones, 104 glucosa, protenas transportadoras, 102-103 insulina, gen, 101-102 receptor, gen, 102 sustrato 1, receptor, 103 madurez, inicio, diabetes juvenil, 103 participacin, elementos, 101 hemorreologa. Vase Hemorreologa, diabetes mellitus. insulina, gen. Vase Insulina, receptor. Vase Insulina, receptor, sustrato 1, gen. Vase Insulina, receptor, sustrato 1 resistencia. Vase Insulina, resistencia, lpidos, alteraciones, tratamiento, 491-497 combinada, teraputica, 496 dieta, ejercicio, peso, reduccin, 492-493 glucmico, control, 493 hidroximetilglutaril-coenzima A, enzima reductasa, inhibidores, 495-496 hipoglucemiantes, insulina, uso, 493 hipolipemiantes, medicamentos, uso, 494 monoterapia, 494-495 no lipideos, estatinas y marcadores sricos, 496-497 neuropata y angiopata, 362 obesidad. Vase Obesidad, diabetes mellitus. paciente, educacin. Vanse Diabtico(s), educacin; Educacin, paciente, diabetes mellitus. sndromes genticos asociados, 89-91 tipo 1. Vase Diabetes mellitus tipo 1. tipo 2. Vase Diabetes mellitus tipo 2. utilidad, laboratorio clnico, 223-242 diagnstico, 224-227 glucosa, tolerancia, 224-225 sangre, suero o plasma, glucosa, determinacin, 225-227 glucmico, control, vigilancia, 227-234 largo plazo, control glucmico, determinaciones, 235-241 valoracin, sugerencia, 241-242 vigilar, pruebas tiles, 242 Diabetes mellitus tipo 1, ambientales, factores. Vase Diabetes mellitus, gentica, embarazo. Vase Diabetes mellitus, gentica.

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ndice alfabtico

Diabetes mellitus tipo 1, emocionales, aspectos, 429-436 enfermedad, nio, reaccin, 430-432 familia, padres, actitudes, 433-436 generalidades, 429 histrica, perspectiva, 429-430 etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico, 109-118 activa, inmunidad, 111-113 autoinmunidad, induccin, 110-111 celular, destruccin, mecanismo, 114 deteccin, 116 gentica, susceptibilidad, 109-110 hiperglucemia persistente, 113-114 inmunopatognesis, 114 insulina, secrecin, disminucin progresiva, 113 prevencin, 116 gentica, heterogeneidad, 88, 92 gentico(s), asesoramiento. Vase Diabetes mellitus, gentica, estudios. Vase Diabetes mellitus, gentica, herencia, modos. Vase Diabetes mellitus, gentica, informes, 26 lipoprotenas, metabolismo, 489-490 no-HLA, genes, 94-95 Diabetes mellitus tipo 2, depresin. Vase Depresin, diabetes mellitus tipo 2. gentica(o). Vase Diabetes mellitus, gentica. asesoramiento, 104 candidatos, genes, 103-104 DNA mitocondrial, mutaciones, 104 glucosa, protenas transportadoras, 102-103 insulina, gen, 101-102 receptor, gen, 102 sustrato 1,103 madurez, inicio, diabetes juvenil, 103 participacin, 101 hiperlipidemia, 490-491 incidencia, informes, 22-23, 25 insulina, resistencia, 490-491 lipoprotenas, metabolismo, 490 nios y adolescentes. Vase Nio(s), adolescentes, diabetes mellitus tipo 2. ocurrencia, factores relacionados, 28-30 patognesis, 474 patogenia, cuadro clnico y diagnstico, 124-131 ambientales y adquiridos, factores, 123 clulas beta, funcin, disminucin, 128-129

criterios, 132 generalidades, 124 genticos, factores, 124-125 insulina, resistencia, 129-131 secrecin, defecto, 128 riesgo elevado, individuos, 125-127 riesgo, factores, 126 Diabetes mellitus tipo 1 y 2, nutricional, tratamiento. Vase Alimentacin, paciente, diabetes mellitus. alcohol, 385 artificiales, edulcorantes, 383 carbono, hidratos, 382 diabtico, energa y obesidad, equilibrio, 384 especiales, consideraciones, 385-386 fibra, 383 fructosa, 383 glucmico, ndice, 383 inorgnicos, vitaminas y nutrimentos, 384-385 lpidos, 384 protenas, 383-384 sacarosa, 383 Diabetes-obesidad, tratamiento(s). Vase Obesidad, diabetes mellitus. alimentacin, 477 combinados, 479-480 metformina, orlistat, 480 sibutramina, 479-480 ejercicio, 477 farmacolgico, 477-479 antiobesidad, frmacos, 478-479 metformina, 478 Diabtica(s), amiotrofia, 288, 355 ampolla, 292-294 cetoacidosis. Vase Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus. agua y electrolitos tpico, dficit total, 265 clnico, cuadro, 258-259 complicaciones, 262 definicin, 255-257 diagnsticos, criterios, 256 diferencial, diagnstico, 259 fisiopatologa, 257-258 precipitantes, factores, 257 sntomas y signos, 258 tratamiento, 259-262 insulina, 259-260 lquidos, 261 potasio, 261-262 sodio, bicarbonato, 262 trada, 256 depresin, diagnstico, importancia, 456-457

ndice alfabtico

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dermopata, 292, 293 gastroparesia, tratamiento, 358 mujeres posmenopusicas, enfermedad cardiovascular, reemplazo hormonal, tratamiento, efectos. Vase Menopausia, diabetes. neuropata. Vase Neuropata, diabtica, piel, engrosamiento, 294-295 retinopata. Vase Retinopata, diabtica. Diabtico(s), edema macular, 323 educacin, 421-426 educador, 422-423 educando (paciente y familia), 423 educativo, proceso, 423-426 energa y obesidad, equilibrio, 384 escleredema, 294 gemelos idnticos, 4 neuropata perifrica, signos y sntomas, 363 paciente, activacin y motivacin, 438-452 investigacin, 440-447 modelo, uso, barreras, 447-448 protocolo, 448-451 recomendaciones, 451-452 tradicional, modelo mdico, 438-440 contrarregulacin, sistemas, 268-269 hipoglucemia. Vase Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus. causas, 269-270 insulina, 269 orales, hipoglucemiantes, 269-270 pie, 360-375. Vase tambin Pie(s), diabtico. clnico, cuadro, 366-368 generalidades, 360-361 infeccin, 368 manejo y tratamiento, 368-374 antimicrobianos, administracin, inicio temprano, 370-371 diabetes, control adecuado, 370 laboratorio y gabinete, 369 lesin, absceso, desbridacin precoz, 370 peridicas, curaciones, 370 quirrgico, 371-374 reposo e inmovilizacin, 369-370 teraputicas, acciones, 369-373 patogenia, 361-366 angiopata, 364-366 neuropata, 362-364 prevencin, 374-375 cuidado, instrucciones, 374-375 vascular perifrica, enfermedad, signos y sntomas, 364

Diabeticorum, bullosis, 292 necrobiosis lipodica, 290-292 Diabetogenes, 38 Diaforesis, 267 Diagnsticos, criterios, 224 Dialticas, teraputicas, comorbilidad, factores, 345 Diarrea, 288 Diazxido, 9 Dicumarol, 270 Dieta, ejercicio, peso, reduccin, 492-493 Diettica, valoracin, 393-394 Difenilhidantona, 9 ingestin, 224 1,6-Difosfato, fructosa, 235 Difusa, esclerosis intercapilar, 340 neuropata somtica, 351-352 Digital, empedrado, 294 Dislipidemia(s), diabetes, 484-497 generalidades, 484 lpidos, alteraciones, tratamiento, 491-497 lipoprotenas, metabolismo normal, 484-489 macrovascular, enfermedad, diabticos, lpidos y lipoprotenas, 491 mellitus, tipo 1, lipoprotenas, metabolismo, 489-490 tipo 2, insulina e hiperlipidemia, resistencia, 490-491 lipoprotenas, metabolismo, 490 nutricional, tratamiento, 389 Distal simtrica, polineuropata sensitivomotora, 351 Diurticos, 358 DMID, 8. Vase Insulinodependiente, diabetes mellitus. DMNID, 8. Vase No, insulinodependiente, diabetes mellitus. DNA, polimorfismos, estudio, aplicaciones. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones. Dominio, tirosina 2 contenedora, fosfatasa, protena, 45 Donohue, sndrome, 90 Dopamina, liberacin y produccin, 459 Down, sndrome, 10, 91 DSMIV, diagnsticos, criterios, episodio depresivo, 462 Duros, exudados, 323 E Educacin, paciente, diabetes mellitus, 421-426 generalidades, 421

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ndice alfabtico

Educativo, proceso, 423-426 Ejercicio, 477, 492-493 carbono, hidratos, ajuste, 385 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. Electrnica, microscopa, 341-342 Elevacin, miembro, palidez, 364 Embarazo, 314, 391 diabetes mellitus, 137-154 anticoncepcin, 154 complicaciones, 149-150 definicin, 138 epidemiologa y diagnstico, 138-141 clasificacin, 140-141 deteccin, prueba, 139-140 generalidades, 137 madre, recin nacido, 150-153 clnicas, manifestaciones, 151 especfico, tratamiento, 151-153 general, tratamiento, 151 metablicos, cambios, 141-142 preconcepcional, asesora, 153-154 tratamiento, 142-149 alimentacin, plan, 142-143 capilar, glucosa, automedicin, 147 educacin, 147 farmacolgico, insulina, 146-147 fsico, ejercicio, plan, 143,145-146 nacimiento, momento, condiciones teraputicas especiales, 147-148 periparto, 148-149 White, clasificacin, 140 metablicos, cambios. Vase Embarazo, diabetes mellitus. normal y complicado, insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. nutricional, tratamiento, 386-387 sulfonilureas, 401 Emocional, afrontamiento, 444, 445 Endocrina(s), enfermedades, 257 glndula, tejido adiposo. Vase Obesidad, diabetes mellitus. adiponectina, 473 interleucina-6, 473 leptina, 472-473 plasmingeno-1, activador, inhibidor, 474 resistina, 473 tumoral alfa, necrosis, factor, 473 Endocrinopatas, 9 Endotelina, 47 Energa, necesidades, clculo. Vase Alimtatacin, paciente, diabetes mellitus. alimentos, efecto termgeno, 390 basal, gasto energtico, 390

fsica, actividad, nivel, 390 total, gasto energtico, 390-391 obesidad, equilibrio, 384 prdida, 462 Enfermedad, nio, reaccin, 430-432 concepto, desarrollo, 431-432 concretas-lgicas, explicaciones, 432 frmales-lgicas, explicaciones, 432 prelgicas, explicaciones, 432 Enfermo, apoyo psicosocial, disponibilidad y calidad, 455 Entera, leche, 144 Enteropata, tratamiento, 358 Envejecimiento, diabetes. Vase Menopausia, diabetes. Enzimas, inmunosorbencia ligada, 112 Erctil, disfuncin, tratamiento, 358-359 Erisipelas, 361 Eritrasma, 299 Eruptivos, xantomas, 296-297, 296
Escherichia coli, 299, 370

Esencial, hipertensin, 62 Especfica, tolerancia oral, induccin, 281 Espinocerebelar, degeneracin, 91 Esplcnicos, tejidos, glucosa, captacin, aumento, 267 Estatuas, 495 Esferoides, 257 manejo, 345 Estradiol, transdrmica, administracin, 181 valerato, 178 17i>Estradiol, 175,181 transdrmico, 178 Estreptococo del grupo A, 276 Estreptozocina, 48 Estrs, 224, 257 manejo, 444, 445 Estrgenos, 171. Vase tambin Menopausia, diabetes, ingestin, 224 Estudio, diseo, 442-443, 442 Estupor, 256 Euglucemia, 230 Evidente, diabetes mellitus, 113-114 Exocrino, pncreas, enfermedades, 9 Exn, 43 Extensa, gangrena, 367 Extracelular, matriz, 338 Extremidades y lengua, parestesias, 267 F Fatiga, 6, 462 Fenilalanina, 461 Fenomenismo, 432 Feocromocitoma, 9, 89, 224, 257 Fibra, 383

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Fibratos, 494 protenas plasmticas, unin, alteracin, 270 Fbrico, cido, derivados, estatuas, 496 Fibrina, casquete, lesin, 341 dmero D, 181 Fibringeno-angiopoyetina, factor relacionado, 472 Fibroblastos, crecimiento, factor, 334 Fibrocalculosa, diabetes pancretica, 17 pancreatopata, 9 Fibronectina, 338 Fibrosa, proliferacin, 322 Fiebre, 371 Finlands, estudio, diabetes, prevencin, 481 Fsica(o), actividad, nivel, 390 ejercicio, plan, 143,145-146 inactividad, 126 Fisiolgica(o), hiperinsulinemia, 267 polimorfismo, 35 Fluido, viscosidad, 247 Flujo, velocidad, 247 Foliculitis, 298 Frmales-lgicas, explicaciones, 432 fisiolgicas, 432 psicofisiolgicas, 432 Fosfatidilinositol 3-cinasa, enzima, 42 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, 50 6-Fosfato, glucosa, 235 Fosfoinositido-3, cinasa, 204 Fosfoinositoles, protenas dependientes, cinasas, 50 Fosfolpidos, 485 Fosfotirosina, unin, dominios, 49 Fournier, gangrena, 276 Friccional, flujo, 247 Friedreich, ataxia, 10, 91 Fros, pies, 364 Fructosa, 383 Fructosa-6-fosfato, 205 Fructosamina, 239-240 determinacin, ventajas, 240 Frutas, 144 Funcional, contigidad, concepto. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones. Furunculosis, 298 G Ganglisido, GM2-1,112 GT3,112 Gangrena, 364 gaseosa, 299 Gstrica, estasis, 258

Gastroparesia, 288 Gel, electroforesis, 237 Gentica. Vase Diabetes mellitus, gentica. susceptibilidad. Vase Diabetes mellitus tipo 1, etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico, teora, 458 Gentico(s), anlisis, dificultades, diabetes mellitus tipo 1, 92 asesoramiento. Vase Diabetes mellitus, gentica, factores, 311-312 polimorfismo, 35 Gnico, polimorfismo, 35 Genoma, rastreos, 36 Gestacional, diabetes, mellitus, 4,10. Vase tambin Embarazo, diabetes mellitus. antecedentes, 126 clasificacin, 11 diagnstico, criterios, 139 nutricional, tratamiento, 387 Glibenclamida, 398 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Glimepirida, 399 Glipicida, 399 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Glomerular, filtracin, 331, 334 presin capilar, 343 Glucagon, 162, 400 secrecin, 268 Glucagonoma, 9, 224. Vase tambin Migratorio, eritema necroltico. Glucemia, 263,464 control, 342 Glucmico, control, 493 largo plazo, determinaciones. Vase Diabetes mellitus, utilidad, laboratorio clnico. 1,5-anhidroglucitol srico, 240-241 fructosamina, 239-240 glucosilada, hemoglobina, 235-239 pptido C, 241 tirotropina, hormona liberadora, efectos, 177-179 vigilancia. Vase Diabetes mellitus, utilidad, laboratorio clnico, autovigilancia, 227-229

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ndice alfabtico

Glucmico, control, vigilancia, cetonas, determinacin, 230-231 microalbuminuria-proteinuria, 231-234 orina, glucosa, determinacin, 229-230 ndice, 383 Glucocinasa, 9, 52-53 Glucocinasa 2, polimorfismo, 53 Glucocinasa 3, polimorfismo, 53 Glucocorticoides, 9 ingestin, 224 Glucgeno, sntesis, 47 Glucogenosis tipo I, 91 Glucoprotena a1, 215 Glucosa, 47 administracin, sndrome, mejora, 266 alteraciones, etiologa, tipos y etapas, 12 grados, 16,132 ayunas, intolerancia, 12 celular, metabolismo, 226 heptica, liberacin, disminucin, 463 produccin, disminucin, 408 homeostasia, 267-268 insulina, curva, rea bajo, relacin, 211 relacin, 211 internalizacin, 47 intolerancia, 11,12,15,16, 25, 90,131 estudio, 480-481 genticos asociados, sndromes, 89-91. Vase tambin Diabetes mellitus, gentica, hereditarios, trastornos neuromusculares, 91 obesidad, evolucin, 472 nivel, 385 normal, regulacin, 12 oral, tolerancia, curva, Belfiore, ndice, 211 orina, determinacin, 229-230 oxidasa, tiras, 230 plasmtica, concentraciones bajas, 266 protenas transportadoras, 102-103,129 familia, 51 srica, 256 concentracin, 195 tipo 4, transportador, 42 tolerancia, anormalidades, 4 curva, factores, 224 diagnstico, 224-225 transportadores, 51-52,102, 204 valores, 139 Glucosa-insulina, clamp, 209 Glucosa-4, protena transportadora, 204 Glucosa-6-fosfato, 52 Glucosidasas alfa, inhibidores. Vase Hipoglucemiante(s), orales, contraindicaciones, 408

indicaciones, 407-408 secundarios, efectos, 408 Glucosilacin avanzada, productos finales, 336 Glucosilada(s), baja densidad, lipoprotenas, 337 hemoglobina, 137, 235-239 determinacin, 241-242 ventajas, 238 Glucosilados, productos, 334 Glucosuria, 229, 330 GLUT. Vase Glucosa, protenas transportadoras. GLUT1, 51,102 GLUT2, 41, 51 GLUT3,102 GLUT4,102,130. Vase tambin Glucosa, tipo 4, transportador. Glutmico, cido, descarboxilasa, 8,112 Glutmico-65, cido, descarboxilasa, 96 Glutamina-fructosa-6-fosfato, aminotransferasa, enzima, 205 Gonadal, atrofia, 90 disgenesia, 91 Gota, lesin capsular, 340-341 Grasas, 144 Grasos, cidos, 515 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia, sntesis, 43 Grave, cetoacidosis diabtica, 256 extensa, isquemia, 371 no proliferativa, retinopata diabtica, 318-319, 319 Graves-Basedow, enfermedad, 6 Guanetidina, hipoglucemiante, efecto, incremento, 270 H Haemophus influenzae, 279 Hambre, 267 Hashimoto, tiroiditis, 6,114 HDL. Vase Alta densidad, lipoprotenas. caractersticas, 485 colesterol, transporte, 489 protena estructural, 485 Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study, 180 Helicobacter pylori, 281 Hematolgicos, trastornos, 152-153 Hematuria, 333 Hemocromatosis, 9, 89, 224, 300 Hemodilisis, 344 Hemodinmicas, alteraciones, 343 Hemofiltracin, 344 Hemoglobina, A, 236

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fetal, 237 glucosilada, 235-239 Hemorreologa, diabetes mellitus, 246-250 conceptos, 246-249 leucocitaria, deformabilidad, 249 Teolgicas, alteraciones, 249-250 Hendido, paladar, 91 Heparano, sulfato, 338 Hepticos, factores nucleares, 53-55 Hepatitis C, virus, infeccin, 300 Hereditarias, alteraciones endocrinas, 89 Hereditario, panhipopituitarismo, 89 5-HIAA, disminucin, 458 Hidrocefalia, 150 b-Hidroxibutirato, deteccin, 231 Hidroxibutrico, cido, 256 Hidroxiestrgenos-17b, 182 Hidroximetilglutaril-coenzima A, enzima reductasa, inhibidores, 495-496 Hipercelularidad, 334 Hipercetonemia, 258 Hiperestesia, 363 Hiperfiltracin, 330 Hiperglucemia, 12, 256, 334 grado, 11 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. nutricional, tratamiento, 388 Hiperglucmicas, crisis. Vase Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus. Hiperinsulinismo, 472 Hiperosmolar, hiperglucemia, estado, 256. Vase tambin Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus. agua y electrolitos tpico, dficit total, 265 clnico, cuadro, 264 complicaciones, 266 definicin, 262-263 diagnsticos, criterios, 256 fisiopatologa, 263-264 tratamiento, 264-266 Hiperparatiroidismo, 89 Hipertensin, 89, 313 Hipertiroidismo, 9, 257 Hipocalcemia, tratamiento, 152 Hipocorticismo, 89 Hipoestesia, 363 Hipofisario, adenoma, 89 Hipofisario, III, enanismo, 89 IV, enanismo, 89 Hipoglucemia, 229 nutricional, tratamiento, 388 paciente diabtico. Vase Aguda(s), complicaciones, diabetes mellitus.

causas, 269-270 insulina, 269 orales, hipoglucemiantes, 269-270 contrarregulacin, sistemas, 268-269 definicin, 266-267 glucosa, homeostasia, 267-268 sano, sujeto, contrarregulacin, sistemas, 268 tratamiento, 270 signos y sntomas tpicos, presencia, 266 sntomas, prevalencia, 267 tratamiento, 151-152 Hipoglucemiante(s), efecto, incremento, 270 insulina, uso, 493 orales, 396-410 combinaciones, 409-410 futuro, 410 generales, caractersticas, 397 generalidades, 396-398 glucosidasas alfa, inhibidores, 407-408 contraindicaciones, 408 indicaciones, 407-408 secundarios, efectos, 408 hipoglucemia, 269-270 insulina, secretagogos, 398-402 meglitinidas, 401-402 sulfonilureas, 398-401 sensibilizadores, 402-406 biguanidas, 402-404 contraindicaciones, 405-406 secundarios, efectos, 406 tiazolinedionas o ciglitazonas, 404-405 reacciones, 302 Hipogonadismo, 89 Hipolipemiantes, medicamentos, uso, 494 Hipomagnesemia, tratamiento, 152 Hiporreninmico, hipoaldosteronismo, 354 Hipotalmico-hipofisario-suprarrenal, eje, 460, 473 Hipotalmico-hipofisario-tiroideo, eje, 459 Hipotensin, 258 Hipotermia, 258 Hipotricosis, 90 Hipoxia, 352 Histocompatibilidad, antgenos, 6 complejo mayor, 109 HLA. Vase Histocompatibilidad, antgenos. haplotipos, 93 HLA-A2, 7 Hombro rgido, sndrome, 10 Homeosttico, modelo, anlisis, 211 Hormonal, etiologa, enfermedad, 5 reemplazo. Vase Menopausia, diabetes. tratamiento, 174-175 teora, 459-460

514

ndice alfabtico

5-HT, disminucin, 458 5-HT2A, receptores, incremento, 458 Humana, herencia mendeliana, 91 insulina, 142 Huntington, corea, 10 enfermedad, 91 I IDDM. Vase Insulinodependiente, diabetes mellitus. IDL. Vase Intermedia, densidad, lipoprotenas. caractersticas, 485 Imprigo, 298 Impotencia, 288 Inadecuada, conducta, 267 Incidencia, tasa, 21 Indoloro, pie, 361 Infeccin(es), 257 diabetes, 273-281 blandos, tejidos, 275-276 Fournier, gangrena, 276 necrosante, fascitis, 276 comunes, 275 bacteriemia, 275 especficas, 276-281 bucales, 280 cabeza y cuello, 280-281 inferiores, extremidades, 277 micticas, infecciones, 280 mucormicosis, 276-277 respiratorias, 278-279 urinarias, vas, 277-278 generalidades, 273-275 lcera superficial sin, 367 Inferiores, extremidades, bilateral simtrica, neuropata sensorimotora, 288 infeccin. Vase Infeccin(es), diabetes. Inflamacin, diabetes, 215-217 marcadores, insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. Inhalada, insulina, 416-417 Inmunofluorescencia, microscopa, 341 Inmunoglobulina, A, deficiencia, 90 cadena pesada, 95 G,275 Inmunolgicamente, diabetes mediada, 10 Inmunomejora, 281 Inorgnicos, vitaminas y nutrimentos, 384-385 INS, gen, 41 Insomnio, 462 Insulina, 40-44, 96, 259-260, 412-417 absoluta, deficiencia, 257

accin, defectos genticos, 9 medicin, 208-211 glucosa-insulina, clamp, 208-209 ndices, 210-211 mnimo, modelo, prueba, 209-210 supresin, prueba, 209 tolerancia, prueba, 210 alergia y resistencia, 99 anlogos, accin, corta, 414-415 prolongada o basal, 415-416 ngeles, 101 anticuerpos, 112 aplicacin, omisin, 257 asprtica, 442 crecimiento, semejante, factor, 334 similares, factores, 206 Chicago, 101 deficiencia, 334 absoluta, 9 diabetes mellitus, dependiente, 4, 5 tipo I. Vase Diabetes mellitus, concepto y nueva clasificacin, no, cetsica resistente, sndromes, 90 dependiente, 4, 5 tipo II. Vase Diabetes mellitus, concepto y nueva clasificacin, diabticos dependientes, verano, campamentos, 425-426 dosis, 242 efectos desencadenados, sealizacin y regulacin, mecanismos, 47 farmacolgico, tratamiento, 146-147 gen, 101-102 diabetes mellitus, 43-44 receptor, 102 generalidades, 412-413 hipoglucemia, 269 ndices, 210-211 inhalada, 416-417 insulinoterapia, tipos, 413-414 convencional, 413-414 intensificada, 414 liberacin, 41 Lispro, 415 molcula, anormalidades, 5 no dependiente, diabetes mellitus, gentico, asesoramiento, 104 oral, 417 premezcladas, 414 reacciones, 301-302 receptor, 40,44-46 anormalidades, 4 anticuerpos, 10 gen, diabetes mellitus, 45-46 mutaciones puntuales, 90

ndice alfabtico 515

insulina-sustrato 1, insulina-receptor, complejo, 43. Vase tambin Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones, relacionado, 44 seal, creacin, conduccin y traduccin, 44-45 sustrato, protenas. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones, sustrato 1, 40,46-49,103 gen, diabetes mellitus, 47-49 sealizacin, 46 recproca, 211 relativa, deficiencia, 257 resistencia, 7, 90,129-131, 203-213, 334 accin, medicin, 208-211 glucosa-insulina, clamp, 208-209 ndices, 210-211 mnimo, modelo prueba, 209-210 supresin, prueba, 209 tolerancia, prueba, 210 crecimiento, factores, 206 definicin, 203 diabetes mellitus, 203-204 diagnstico, 207-208 ejercicio, 205-206 grasos, cidos, 204-205 hiperglucemia, 205 inflamacin, marcadores, 205 leptina, 207 nivel heptico, disminucin, 463 normal y complicado, embarazo, 212-213 pptido C, 206-207 tiroideas, hormonas, 207 secrecin, 40, 42 defecto, 128 diabticos tipo 2, pacientes, primera fase, 128 disminucin progresiva, 113 primera fase, pacientes diabticos tipo 2,128 secretagogos. Vase Hipoglucemiante(s), orales, sensibilidad, 40 ndice cuantitativo, 211 sensibilizadores. Vase Hipoglucemiante(s), orales, biguanidas, 402-404 contraindicaciones, 404 dosificacin, 404 indicaciones, 403-404 secundarios, efectos, 404

tiazolinedionas o ciglitazonas, 404-406 contraindicaciones, 405-406 indicaciones, 405 secundarios, efectos, 406 sealizacin, 42 cascada, 47 sntesis y secrecin, defecto, 125 supresin, prueba, 209 tipo, A, resistencia, 9 crecimiento 2, factor, 43 tolerancia, prueba, 210 Wakayama, 101 Insulina 1, factor promotor, 54 Insulinodependiente, diabetes mellitus, 8, 88, 89 Insulinoterapia, tipos, 413-414 Insulitis, 113 formacin, 273 Intensificada, insulinoterapia, 414 Intercelular-1, adhesin, molcula, 181 Interfern a, 9 Intergrupo, anlisis, 444-445 Interleucina-1, 215 Interleucina-6, 215, 472, 473 Intermedia, densidad, lipoprotenas, 365, 484 Intermitente, claudicacin, 364 dilisis peritoneal, 344 Intracelulares, vesculas, 51 Intragrupo, anlisis, 445-447 Intrarretinianas, microvasculares, anormalidades, 320 Intrauterino, crecimiento, retardo, 90 Intrn, 43 Investigacin y mtodos, diseo, 441-443 activacin, programa, 441-442 estudio, 442-443 mediciones, 443 Iris, atrofia, 90 IRS, protenas, 49 Islotes, clulas, autoantgeno, 112 Isoleucina, 461

J _______________________
Janus tipo 2, cinasa, 58 Japanese-American Community Diabetes Study, 25 Joven, diabetes atpica, 194 K _________________________________ Kallman, sndrome, 91 Ketostix, 231, 258 Kimmelstiel-Wilson, nefropata. Vase Nodular, esclerosis intercapilar.

516

ndice alfabtico Lipoprotena(s). Vase Dislipidemia(s), diabetes. bsica, estructura, 486 caractersticas, 485 distribucin, 485 endgeno, metabolismo, 488 lipasa, activador, 485 metabolismo, 490 exgena, va, 487 normal, 484-489 Lquidos, 261 consumo, 229 restitucin, compartimientos, efecto, 262 Lispro, insulina, 415 Localizada, gangrena, 367 Lomefloxacina, 278 Louis-Bar, sndrome, 90 Lovastatina, 495 Lcida, lmina, 293 Luz, microscopia, 339-341 M _________________________________ Macrosoma, 4 Macrovascular(es), enfermedad, diabticos, lpidos y lipoprotenas, 491 mayores, complicaciones crnicas, 287 Mcula, zona central, 323 Macular, edema, 323. Vase tambin Retinopata, diabtica. Madurez, inicio, diabetes juvenil, 7,100, 103,109 tipo 2, 52 Malabsorcin, 89 Maligna, otitis externa, 300 Malnutricin, diabetes mellitus relacionada, 5 Maniaco-depresiva, enfermedad, 458 MAR Vase Mitgenos, protena activada. Matriz-9, metaloproteinasa, 181 Matsuda, ndice, 211 Mayores, crnicas, complicaciones, 287-289 Mdica, atencin, manejo, 456 Mediciones, 443 Megaloblstica, anemia, 91 Meglitinidas, 401-402 contraindicaciones y efectos secundarios, 402 indicaciones, 402 nateglinida, 401 repaglinida, 401-402 Melationena, 472 Meleney, gangrena, 276 Memoria, 464 Mendelianos, trastornos, 89 Menopausia, diabetes, 158-183 Alzheimer, enfermedad, 182-183

Klebsielb, 299,371 pneumoniae, 277 Klinefelter, sndrome, 10, 91 Koebner, fenmeno, 297 Kussmaul, respiracin, 258 Kyrle, enfermedad, 297 L Laboratorio, glucosa, determinacin, 242 medio, paciente diabtico, valoracin, sugerencias. Vase Diabetes mellitus, utilidad, laboratorio clnico. Lactancia, 391 nutricional, tratamiento, 387 Lctica, acidosis, 408 deshidrogenasa, 259 Lactosa, 382 Laminar, flujo, 247 Laminina, 47, 338 Langerhans, islotes, 97 ausencia congnita, 89 clulas beta, 412 Langosta, pie, 364 Lawrence-Moon-Beidl, sndrome, 10 Laxo, pie, 363 LDL. Vase Baja, densidad, lipoprotenas. caractersticas, 485 colesterol, 486, 491 Leporino, labio, 91 Lepracaunismo, 9, 90 Leptina, 57-58,472-473 genes, polimorfismos, 59-60 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia, receptor, 58-60 gen(es), 59 polimorfismos, 59-60 polimorfismos, 59-60 Lesin, desbridacin precoz, 369 Letalidad, tasa, 22 Leucina, 461 Leucocitaria, deformabilidad, 249 Leve, cetoacidosis diabtica, 256 moderada, no proliferativa, retinopata diabtica, 317-318, 328 Likert, escala, 357 Linfocitos, numricas y funcionales, alteraciones, 114 Lipdico, perfil, tirotropina, hormona liberadora, efectos, 177-179 Lpidos, 242, 313, 384 lipoprotenas, 491 normales y anormales, niveles, 486 Lipoatrfica, diabetes, 9 Lipodica, necrobiosis, 292 Liplisis, inhibicin, 43

ndice alfabtico 517

carbohidratos, metabolismo, edad, efectos, 159-161 cardiovascular, enfermedad, 170-174 reemplazo hormonal, tratamiento, efectos, 179-180 depresivos, sntomas, reemplazo hormonal, tratamiento, efectos, 182-183 envejecimiento, 161-163 generalidades, 158 hormonal, reemplazo, tratamiento, 174-175 osteoporosis, 166-169 posmenopusicas, mujeres, enfermedad cardiovascular, reemplazo hormonal, 180-182 prevencin y tratamiento, 169-170 tirotropina, hormona liberadora, efectos, 177-179 Mental, retardo, 90, 91 Mesangial, matriz, 338 Metablico, control, 312-313 indicadores, 476 influencia, 457-458 sndrome, 474 Metabolismo, errores innatos, 91 Metformina, 478 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 orlistat, 480 presentacin, 397 sibutramina, 479-480 Mxico City Diabetes Study, 22 Micticas, infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes. Microalbuminuria, 331 Microalbuminuria-proteinuria, 231-234 Microaneurismas, 318 Microvasculares, mayores, complicaciones crnicas, 288 Miel, luna, periodo, 117 Mielomeningocele, 98 Migratorio, eritema necroltico, 300 Mnimo, modelo, prueba, 209-210 Minusvala o culpa, sentimientos, 462 Miocrdico, infarto, 257 Miotnica(o), distrofia, 10,90 fenmeno, 90 Mitocondrial, cido desoxirribonucleico, 9 DNA, 62 mutaciones, 104 Mitgenos, protena activada, 42 Moderada, cetoacidosis diabtica, 256 hiperglucemia, 229 MODY. Vase Madurez, inicio, diabetes juvenil.

MODY 2. Vase Madurez, inicio, diabetes juvenil, tipo 2. Moenckeberg, calcinosis, 365 Molecular, epidemiologa, diabetes mellitus. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones, patologa, 67 Monoaminooxidasa, inhibidores, 270 ingestin, 224 irreversibles, inhibidores, 464 reversibles, inhibidores, 464 Monocito 1, pptido quimiotctico, 333-334,343 Mononeuropata(s), 288 frecuentes, 354 mltiple, 354 Mononucleares, clulas, infiltracin, 334 Motivacin. Vase Diabtico(s), paciente, activacin y motivacin. Mucormicosis, 276-277 Multifactorial, herencia, 37 Mltiple, adenomatosis endocrina, 89 mononeuritis, 354 mononeuropata, 354 Muscular, atrofia, 364 Mutaciones, 35 Muy baja densidad, lipoprotenas, 172, 365, 474, 474,484 N ________________________________ Nacer, asfixia, 152 Nacimiento, momento, especiales, condiciones teraputicas. Vase Embarazo, diabetes mellitus. Nariz y paladar, infeccin, 276 Nateglinida, 397, 401 National Diabetes Data Group, 3,4 Natriurtico, pptido auricular, 335 Nuseas, 231, 258, 267 Necrosante, fascitis, 276, 299, 299 Nefromegalia, 330 Nefropata, 62, 140, 231,288. Vase tambin Nefropata diabtica, nutricional, tratamiento, 389 Nefropata diabtica, 330-345 angiotensina, enzima convertidora, inhibidores, accin, mecanismo potencial, 343 clasificacin, 330-331 clnica, fase, 331-333 arterial, hipertensin, 332 hematuria, 333 nefrtico, sndrome, 332-333 proteinuria, 332 retinopata, 332

518

ndice alfabtico

Nefropata diabtica, crecimiento, factores, funciones biolgicas, 334 generalidades, 330 morfolgicas, alteraciones, deteccin, 339-342 electrnica, microscopa, 341-342 inmunofluorescencia, microscopa, 341 luz, microscopia, 339-341 morfolgicos, cambios, estructura y funcin, 338-339 bsales, membranas, 338 celulares, mecanismos, 339 colgena, metabolismo, 339 extracelular, matriz, 338 mesangial, matriz, 338 proteoglucanos, 339 tubular, intersticio, 338 preclnica, fase, 331 glomerular, filtracin, 331 microalbuminuria, 331 tubular, funcin, alteraciones, 331 renal, funcin, disminucin, 333-338 avanzada, glucosilacin, productos finales, 336 atocinas, crecimiento, factores, 333 crecimiento, hormona, 335 fisiopatologa, intervienen, factores, 333 glucosiladas, baja densidad, lipoprotenas, 337-338 insulina, crecimiento semejantes, factores, 335 monocito 1, pptido quimiotctico, 333-334 natriurtico, pptido auricular, 335 ntrico, xido, 336 receptores, transformante beta, factor, 335-336 renina-angiotensina, xido ntrico intrarrenal, sistemas, alteraciones, 335 rion, transferencia gentica, 336-337 tratamiento, perspectivas, 342-343 arterial, hipertensin, control, 342 glucemia, control, 342 protenica, restriccin, 343 uremia, teraputica(s), 343-345 dialticas, comorbilidad, factores, 345 hemodilisis, 344 hemofiltracin, 344 renal, trasplante, 345 Nefrtico, sndrome, 332-333 Negativa, actitud, 445 actividad, 446 Neonatal, diabetes, 109

Neurobioqumica, teora, 458-459 Neuroendocrino, sistema, 354 Neurgena, vejiga, 288 tratamiento, 358 Neuroglucopenia, datos, 266 Neuropata, 362-364 diabtica, 348-359 clasificacin, 350 clnicas, manifestaciones, 351-355 amiotrofia, 355 atrapamiento, 354 craneales, pares, 354 difusa, somtica, 351-352 mononeuropata, 354 neuroendocrino, sistema, 354 neurovegetativa o visceral, 352-353 troncal o radiculopata toracoabdominal, 355 diagnstico, 355-356 neurovegetativa, 355-356 somtica, 355 evolucin, 350-351 fisiopatologa, 349-350 generalidades, 348 histologa, 348-349 tratamiento, 356-359 neurovegetativa, 357-358 somtica, 356-357 disfuncin vesical, 345 Neuroptica(s), caquexia, 288 mayores, complicaciones crnicas, 287-288 lcera, 288 Neuropptido Y, 473 Neurosensorial, sordera, 90 Neurovegetativa, neuropata, 355-356 tratamiento, 358-359 diabtica, gastroparesia, 358 enteropata, 358 erctil, disfuncin, 358-359 neurgena, vejiga, 358 postural, hipotensin, 358 visceral, neuropata, 352-353 cardiovascular, 352-353 cutnea, 353 digestiva, 353 genitourinaria, 353 pupilomotora, 353 Nicotinamida-adenina-nucletidofosfato, aldosa dependiente, reductasa, 61 Nicotnico, cido, 9 derivados, 494 ingestin, 224 NIDDM, 8, 88, 89. Vase No insulinodependiente, diabetes mellirus.

ndice alfabtico 519

Nio(s), adolescente(s), diabetes mellitus tipo 1, emocionales, aspectos, 429-436 diabetes mellitus tipo 2,189-197 clnico, cuadro, 193-194 deteccin, criterios diagnsticos, 195-196 diagnstico, diferencial, 194-195 epidemiologa, 189-191 generalidades, 189 prevalencia, 191 riesgo, factores, 191-193 tratamiento, 196-197 enfermedad, concepto, desarrollo, 432-433 Ntrico, xido, 336 sintasa(s), 61-62 endotelial, 62 inducible, 62 No, grasa, esteatosis heptica, 126 insulinodependiente, diabetes mellitus. Vase DMNID. lipideos, marcadores sricos, estatinas, 496-497 obeso, insulina, diabetes mellitus no dependiente, 4 proliferativa, retinopata diabtica. Vase Retinopata, diabtica. No-HLA, genes, 94-95 Nodular, esclerosis intercapilar, 339, 340 Norfloxacina, 278 Normal, glucosa, tolerancia, 25 Normoglucemia, 12, 229 Nucleares, factores hepticos, 41 Nucleares 4, hepatocitos, gen factor, 53 Nucletido, polimorfismo, 35-37 un solo, 56 Nutricional(es), estado, valoracin. Vase Alimentacin, paciente, diabetes mellitus. antropomtrica, 391-392 cintura-cadera, ndice, 392 composicin corporal, 392 corporal, masa, ndice, 392 talla y peso, 391 bioqumica, 392 diettica, 393-394 diario, alimentos, 393 frecuencia, alimentos, 394 recordatorio, 394 trastornos, in tero, 193 tratamiento, objetivos. Vase Alimentacin, paciente, diabetes mellitus. diabetes mellitus tipo 1 y 2, personas, 381-382 especficas, situaciones, 382 Nutrimental, aporte, alimentos, 394

Obesidad, 391 diabetes mellitus, 469-482 diagnstico, 474-476 endocrina, glndula, tejido adiposo, 472-474 fisiopatologa, 470-472 generalidades, 469-470 prevencin, 480-482 antiobesidad, medicamentos, 481-482 Da Qing, 480-481 finlands, estudio, 481 glucosa, intolerancia, estudio, 480 programa, 481 STOP-DMNID, estudio, 481 tratamiento(s), 476-480 alimentacin, 477 combinados, 479-480 metformina, sibutramina, 479-480 orlistat, 480 ejercicio, 477 farmacolgico, 477-479 antiobesidad, frmacos, 478-479 metformina, 478 diagnstico, 474-476 glucosa secundaria, intolerancia, 90 insulinodependientes, 8 Obeso(s), insulina, diabetes mellitus no dependiente, 5 nios, 191 Objetivos, fijacin, 445 Obsttricos, problemas, 4 Ofloxacina, 278 Ojo normal, fondo, 317 Oligognica, herencia, 37 Omega 3, cidos grasos, 496 Oral(es), disponibles, teraputicas, resumen, 408 insulina, 417 Orina, examen general, 242 glucosa, determinacin, 229-230 Orlistat, metformina, 480 Ortosttica, hipotensin, 352, 462 sea(s), articulares, alteraciones, 363 destruccin, 371 participacin, lcera profunda, 367 Osmolaridad srica total, 256, 263 Osmtica, diuresis, 258 Osteoporosis, diabetes. Vase Menopausia, diabetes, prevencin y tratamiento, 169-170 Oxidadas, lipoprotenas, 334 P Paciente, autonoma, 445,446 barreras, 448 educacin, papel, 440-441

520

ndice alfabtico

Padecimiento, familia, padres, actitudes, 433-436 Pncreas, clulas b, 41 Pancreatectoma, 9, 224 Pancretica(s), agenesia, 89 clulas beta, 206 degeneracin, sndromes asociados, 89 enfermedad(es), 5, 224 reserva, 130 Pancretico(s), adenoma, 89 islotes, anticuerpos citoplasmticos, 111,114 Pancreatitis, 9 Papilar, neovascularizacin, 320 Paradjica, gangrena, 372 Parasimptico, afeccin, 352 Parcial, lipodistrofia, 90 Parestesias, 258, 363 Parkinson, enfermedad, 459 Parotiditis, 97 Paroxstica(o), abdominal, dolor, 91 sudacin, 89 Parto, sala, 151 Patolgico, polimorfismo, 35 Pectinas, 382 Pentamidina, 9, 257 Pptica, lcera, 89 Pptido C, 209, 241 hidrlisis, 101 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. Perforantes, dermatosis, 297 Perifrica, enfermedad vascular, 345 Perifricos, nervios, 354 tejidos, glucosa, captacin, incremento, 267 Periparto. Vase Embarazo, diabetes mellitus. Peritoneal, dilisis, 344-345 Perniciosa, anemia, 99 Peroxisoma, proliferacin activada, receptor gamma, 55-56 Persistente, hiperglucemia. Vase Evidente, diabetes mellitus. proteinuria, 231 Pescado, aceite, 496 estatinas, 496 Peso, prdida, 6,12, 223, 258 aumento, 462 inexplicable, 195 reduccin, 492-493 Pie(s), cuidado, instrucciones, 374-375 diabtico, 304. Vanse tambin Cutneas, alteraciones, diabetes mellitus; Diabtico(s), pie. dermatolgicas, manifestaciones, 303-305

fisiopatologa, 302-303 preventivas, medidas, 306 tratamiento, 305-306 morfologa, alteraciones, 363 lceras, 288 Piernas, lceras, 288 Pigmentaria, retinopata, 91 Piodermias, 298 Pirazolona, derivados, protenas plasmticas, unin, alteracin, 270 Plantar, mal perforante, 362 Plaquetaria, activacin, 334 Plaquetario 4, factor, 365 Plaquetas, crecimiento derivado, factor, 343 Plasmtica, glucosa, elevacin casual, 12 Plasmingeno, activador, inhibidor, 215 Plasmingeno-1, activador, inhibidor, 472, 474 Polidactilia, 90 Polidipsia, 6,12, 195, 223 Poliendocrina, deficiencia, enfermedad, 89 Polifagia, 6, 223 Polignica, herencia, 37 Polimerasa, cadena, reaccin, 44 Polimorfismo. Vase Diabetes mellitus, epidemiologa, molecular, complicaciones. Poliqusticos, ovarios, 126 Poliuria, 6,12,195, 223, 258, 330 Polvo, leche, 144 Porfiria, 10 Positiva, actitud, 445 actividad, 446 Positivos, islotes, anticuerpos, 4 Posprandial, glucemia, 397, 476 hiperglucemia, 407 Postural, hipotensin, tratamiento, 358 medicamentos, 358 no farmacolgicas, medidas, 358 Potasio, 261,263 dficit, 265 permanganato, 370 Prader-Willi, sndrome, 10, 90 Pravastatina, 495 Preconcepcional, asesora. Vase Embarazo, diabetes mellitus. Precoz, desbridacin, 370 Prediabetes, 112,125 Preeclampsia. Vase Embarazo. Prelgicas, explicaciones, 432 contagio, 432 fenomenismo, 432 Prematuro, envejecimiento, 91 Premezcladas, insulinas, 414 Prerretiniana, hemorragia, 320, 321

ndice alfabtico 521

Presin, gradiente, 247 Prevalencia, 21 Primaria(o), aldosteronismo, 224 prevencin, cohorte, 312 Probenecid, urinaria, excrecin, disminucin, 270 Probucol, 496 Profunda, lcera, 367 Progeroides, sndromes, 91 Progesterona, 171. Vase tambin Menopausia, diabetes. Proliferativa, retinopata, 140 diabtica, 320. Vase tambin Retinopata, diabtica. Prolongada, basal, accin, insulina, anlogos, 415-416 pena, 429 Proporcionado, enanismo, 89 Propranolol, ingestin, 224 Protena(s), 144, 383-384 antiapopttica Bcl-2,183 B, cinasa, 47 C,182 activada, 182 alta especificidad, 288 cinasa, 46 activacin, 334 reactiva, 497 lipasa, 487 plasmticas, unin, alteracin, 270 proapopttica Bax, 183 S, 182 sntesis, incremento, 43 unin, amplificador, 57 Proteinasa, actividad, modulacin, 343 Protenica, deficiencia, diabetes relacionada, 5 ingesta, 334 restriccin, 343 Proteinuria, 242, 313-314, 332 Proteoglucanos, 339 Proteus mirabilis, 277, 371 Proximal, neuropata motora, 355 Prurito, 301 Pseudomonas aeruginosa, 277, 371 Psicomotor, retardo, 462 Pulso, ortosttico, incremento, 265 pie sin, 361 Q Quilomicrones, 485 captacin, inhibidor, 485 Qustica, fibrosis, 9, 89, 224 R Rabson-Mendenhall, sndrome, 9,102

Radicular, dolor, 363 Raloxifn, tratamiento, 170 RAND, escala, 182 Ranvier, nodulo, 348 Raynaud, ndice, 211 Receptor(es), insulina. Vase Insulina, receptor. transformante beta, factor, 335 Recin diagnosticada, diabetes mellitus tipo 1, 257 Reflejo, leo, 258 Renal, flujo sanguneo, aumento, 334 disminucin, 334 funcin, disminucin. Vase Nefropata diabtica, avanzada, glucosilacin, productos finales, 336 crecimiento, atocinas y factores, 333 hormona, 335 fisiopatologa, intervienen, factores, 333 glucosiladas, baja densidad, lipoprotenas, 337-338 insulina, crecimiento semejantes, factores, 335 monocito 1, pptido quimiotctico, 333-334 natriurtico, pptido auricular, 335 ntrico, xido, 336 receptores, transformante beta, factor, 335 renina-angiotensina, xido ntrico intrarrenal, sistemas, alteracin, 335 rion, transferencia gentica, 336-337 litiasis, 89 postrasplante, embarazo, 140 trasplante, 345 umbral, 229 Renina, 64 Renina-angiotensina, xido ntrico intrarrenal, sistemas, alteracin, 335 sistema, 40, 62-64 esquema, 63 Renoprotector, efecto, 342 Reolgicas, alteraciones, 249-250 Repaglinida, 397, 401-402 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Reposo, dolor, 364 inmovilizacin, 369-370 Resistina, 47, 472,473 Respiratorias, infecciones. Vase Infeccin(es), diabetes.

522

ndice alfabtico

Restriccin, fragmentos, longitud, polimorfismo, 36 Retina, vasos, alteraciones, 345 Retinianas, hemorragias, 328 Retinol, unin, protena, 472 Retinopata, 62, 288, 332 diabtica, 309-326 clasificacin, 316-317 diagnstico, 323-324 generalidades, 309 macular, edema, 323 no proliferativa, 317-319 grave, 318-319 leve a moderada, 317-318 patognesis, 314-316 proliferativa, 319, 321 riesgo, factores, 310-314 demogrficos, 310-311 embarazo, 314 evolucin, tiempo, 310 genticos, 311-312 hipertensin, 313 lpidos, 313 metablico, control, 312-313 proteinuria, 313-314 tabaquismo, 314 tratamiento, 324-326 Rieger, anomala, 90 Riesgo, pie, 367 Rion, gentica, transferencia, 336-337 Roussy-Levy, sndrome, 91 Rubeosis, 301 S Sacarina, 383 Sacarosa, 382 Salicilatos, grandes dosis, ingestin, 224 hipoglucemiante, efecto, incremento, 270 protenas plasmticas, unin, alteracin, 270 urinaria, excrecin, disminucin, 270 Salud, profesional, barreras, 447 Sangre, glucosa, determinacin, 225-227 Sangunea, glucosa, 137 Sano, sujeto, contrarregulacin, sistemas,
268

Satisfaccin, nivel, 445 Schiff, t ise, 235 Schmidt, sndrome, 89 Schwalbe, lneas, sinequias indianas, 90 Secrecin, insulina. Vase Insulina. Secundaria, progresin, cohorte, 312 Sed, 258 Seguidas, repeticiones, nmero variable, 44 E-Selectina, 181 Sensorimotora, neuropata, 288

Sensorio u obnubilacin, alteracin, 256 Sealizacin, insulina. Vase Insulina. Septicemia, 371 Serina-treonina-protena, cinasa, 47 Serotonina, recaptacin, inhibidores selectivos, 463, 464 Sibutramina, metformina, 479-480 orlistat, metformina, tratamiento, comparacin, 479 Simptica, alteracin, 352 Simpaticomimticos, agentes, ingestin, 224 Simvastatina, 495 Sistmica, arterial, hipertensin, 126 hipertensin, 343 SNP. Vase Nucletido, polimorfismo, un solo. Sodio, 263 bicarbonato, 262 Somtica, neuropata, 355 tratamiento, 356-357 Somatostatinoma, 9, 257 Somnolencia, 256 Staphylococcus, aureus, 298,305,371 infecciones, 275 epidermidis, 305 Steinert, enfermedad, 90 STOP-DMNID, estudio, 481 Sbita, muerte, 352 Suero o plasma, glucosa, determinacin, 225-227 Suicidas, ideas o planes, 462 Sulfafenazol, 270 Sulfonamidas, protenas plasmticas, unin, alteracin, 270 urinaria, excrecin, disminucin, 270 Sulfonilureas. Vase Hipoglucemiante(s), orales. accin, frmacos que potencian, 270 cardiovascular, enfermedad, 400-401 clorpropamida, 398 contraindicaciones, 399-400 embarazo, 401 glibenclamida, 398 glipicida, 399 indicaciones, 399 secundarios, efectos, 400 tolbutamida, 398 Superiores, extremidades, bilateral simtrica, neuropata sensorimotora, 288 Supina, posicin, hipotensin, 265 Supraventricular, taquicardia, 352 Supresores, linfocitos T, 113 Sustrato 1, gen. Vase Insulina, receptor, sustrato 1.

ndice alfabtico 523

Tabaquismo, 314 Talasemia, 89 Talla y peso, 391 Taquicardia, 258, 352 Tarda, porfiria cutnea, 300 Telangiectasia, ataxia, 90 Temblor, 267 Tendinosos, reflejos, desaparicin, 363 Tiacidas, 9 Tiacdicos, diurticos, ingestin, 224 Tiamina, deficiencia, 91 Tiazolinedionas o ciglitazonas, 404-406 contraindicaciones, 405-406 indicaciones, 405 secundarios, efectos, 406 Tiroidea(s), enfermedad, 98 hormona(s), 9 insulina, resistencia. Vase Insulina, resistencia. Tiroides, hormona estimulante, deficiencia, 90 Tiroides-trastornos afectivos, relacin, evidencias, 460 Tirosina, 461 cinasa, actividad, glicoprotena transmembranal, 42 Tolbutamida, 398 accin, duracin, 397 inicial, dosis, 397 mxima, dosis, 397 presentacin, 397 Torcicos, nervios, 354 Toracoabdominal, radiculopata, 355 Total, gasto energtico, 390-391 Tradicional, modelo mdico. Vase Diabtico(s), paciente, activacin y motivacin, deficiente, adecuacin, 439 padre-hijo o adulto-adulto, relacin, 439-440 Transcripcin tipo 3, seal y activadora, receptora-transmisora, protena, 58-59 Transepidrmica, eliminacin, va, 294 Transformante beta, crecimiento, factor, 335 Transitoria, hiperglucemia, 109 Traumatismos, 257 Tricclicos, antidepresivos, 357, 358,462, 464 Triglicridos, 242, 486 Tromboglobulina beta, 365

Troncal, neuropata, 355 Truneulina B, 47 Tubular, funcin, alteraciones, 331 intersticio, 338 Tubulointersticiales, lesiones, 341 Tumoral alfa, necrosis, factor, 60, 205, 472, 473 Turner, sndrome, 10, 91

U _ Ultravioleta B, luz, 297 Ureico, nitrgeno, 263 Uremia, teraputica(s). Vase Nefropata diabtica. dialticas, comorbilidad, factores, 345 hemodilisis, 344 hemofiltracin, 344 peritoneal, dilisis, 344-345 renal, trasplante, 345 Urinaria(s), cetonas, 256 excrecin, disminucin, 270 glucosa, 242 vas, infeccin. Vase Infeccin(es), diabetes. V Valina, 461 Valsalva, maniobra, 352 Variable, nmero, tndem, repeticiones, 94 Vascular(es), enfermedad, 140 mayores, complicaciones crnicas, 287 teora, 460 Vascular-1, adhesin, molcula, 181 Vasoactivas, hormonas, 334 Vasodilatacin, 258 Vegetales, 144 Venosos, arrasamientos, 319, 319 Vrtigo, 267 Vibratorio, sentido, desaparicin, 363 Vicioso, crculo, 472 Visceral, adiposidad, 15 Viscosidad, 247 Vitales, sucesos, 455 Vitamina D, 169 Vitligo, 99, 301 Vitrea, hemorragia, 322 VLDL. Vase Muy baja densidad, lipoprotenas. caractersticas, 485 Vmito(s), 231, 258 von Gierke, enfermedad, 91 von Willebrand, factor, 181, 365, 478

524

ndice alfabtico

W Wakayama, insulina, 101 Whipple, trada, 266 White, clasificacin, 140,149,151 Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, 310

Wolfram, sndrome, 10 Wood, luz, 299 Z Zucker, ratas, 205, 207