FISIOPATOLOGA Lipoprotenas Entre los lpidos que circulan en la sangre, los de mayor importancia son cuatro: triglicridos, colesterol,

steres de colesterol y fosfolpidos. De ellos, el colesterol y los triglicridos son insolubles en el medio acuoso del plasma. Por esta razn, para circular en la sangre deben hacerlo en asociacin con protenas especficas (apoprotenas), formando un complejo denominado lipoprotena, que les confiere cierta hidrosolubilidad. Las lipoprotenas son complejos macromoleculares, generalmente de forma esfrica (a excepcin de las HDL nacientes), que estn constituidas por dos partes: Un ncleo interno (core), hidrofbico, que contiene lpidos apolares (colesterol esterificado y triglicridos). Una capa externa hidroflica formada por lpidos polares (fosfolpidos, colesterol libre) y protenas (apoprotenas o apolipoproteinas). Cada lipoprotena contiene una o ms apoprotenas especficas, que proporcionan estabilidad estructural a la molcula, y que tambin actan como cofactores de algunas reacciones enzimticas y para el reconocimiento de sitios de unin para receptores especficos celulares. Se han identificado alrededor de 20 apoprotenas, que se designan primariamente con letras que val de la A a la H. La mayora de ellas son sintetizadas por el hgado y algunas en el intestino delgado. Las apoprotenas denominadas apoB tienen un elevado peso molecular (las apoA y apoC principalmente) pueden ser transferidas de unas lipoprotenas a otras. De acuerdo con su desnidad, que vara segn la proporcin de sus componentes, y se obtiene al ultracentrifugar el plasma, se distinguen cinco familias principales de lipoprotenas: Quilomicrones (QM). Son las lipoprotenas ms grandes y de menor densidad. Lipoprotenas de muy baja densidad o VLDL (very low desnity lipoprotein), llamadas tambin lipoprotenas pre-beta. Lipoprotenas de densidad intermedia o IDL (intermedite desnity lipoprotein). Lipoprotenas de alta densidad o HDL (high density lipoprotein).

El mayor contenido de triglicridos se encuentra en los quilomicrones y en las VLDL, mientras que el mayor contenido de colesterol se encuentra en las LDL. Lipoprotena Quilomicrn VLDL Funcin Comentario

Transporte de grasas ingeridas Degradado por hacia la circulacin e hgado. lipoproteinlipasa Transporte de triglicridos y Degradado a colesterol endgeno. lipoproteinlipasa.

LDL

por

LDL HDL

Transporte de colesterol a los Captacin por receptores tejidos. celulares especficos. Catabolismo de VLSL y Supreime sntesis de colesterol transporte de colestrol al en el paso HMG-CoA reductasa. hgado.

Metabolismo de las lipoprotenas: Quilomicrones Aparecen en el plasma despus de la ingesta de grasas. Contienen un 80% de triglicridos. La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma de triglicridos que contienen cidos grasos saturados e insaturados. En la luz intestinal, estos tiglicridos son hidrolizados por la lipasa pancretica a cidos grasos: Los cidos grasos cuya cadena est formada por menos de 12 tomos de carbono pasan inmediatamente a la circulacin portal transportados en el plasma unidos a la albumina. Los cidos grasos de cadena larga son rpidamente esterificados formando triglicridos. La mayor parte del colesterol es tambin reesterificado por accin de la enzima acetilcoenzima A-colesterolaciltransferasa (ACAT). Los quilomicrones se sintetizan en el intestino, a partir de los triglicridos y colesterol de la dieta. Luego, son secretados al sistema linftico de la mucosa intestinal, a partir de la cual alcanzan el conducto torcico y, finalmente, la circulacin, en donde son distribuidos a todo el organismo. En los tejidos extrahepticos: en la pared de los vasos sanguenos de los tejidos, principalmente adiposo y muscular, los triglicridos contenidos en los quilomicrones sufren la accin de la enzima lipoproteinlipasa (LPS) y son disgregados en sus componentes: cidos grasos y glicerol, que de esta forma estarn disponibles para el tejido adiposo (almacenamiento energtico) y tejido muscular (produccin de energa). En el hgado: el resultado de la degradacin enzimtica es un quilimicrn de menor tamao, que ya no contiene apoC ni apoA (las cuales son captadas por las HDL), y que se conoce como quilomicrn residual o remanente, que finalmente ser captado por el hgado y metabolizado a ese nivel. VLDL - Lipoprotenas de muy baja densidad Se forman en el hgado, contienen un 52% de triglicrido y un 22% de colesterol libre y esterificado. En el hepatocito, los cidos grasos que no siguen la va oxidativa para la produccin de energa o cuerpos cetnicos son esterificados pasando a formar parte de triglicridos. Los triglicridos junto a steres de colesterol pasan a formar parte de las VLDL, que alcanzan el torrente circulatorio.

En la sangre, las VLDL son objeto de intercambios metablicos, mediante los cuales ceden apoC y apoE a la HDL.

Adems, de forma similar a los quilomicrones, en la pared de los vasos sanguneos de los tejidos adiposo y muscular, las VLDL interaccionan con la LPL, liberando triglicridos. Una porcin de los remanentes de VLDL (IDL) son captados por el hgado. La otra parte sigue descomponiendo sus triglicridos, transformndose en LDL. IDL- Lipoprotenas de intermedia densidad Son remanentes de las VLDL, que han perdido las apoC por interaccin con las HDL. Las IDL pueden ser internalizadas directamente por los hepatocitos, o bien dar origen a las LDL. Los mecanismos regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero interviene una enzima, la lipasa hpatica. Las IDL pierden triglicridos y prcticamente toda la apoE, convirtindose en LDL, muy ricas en steres de colesterol y que contienen una nica molcula de apo-B100 como apoprotena. LDL - Lipoprotenas de baja densidad Se forman de las VLDL que liberan triglicridos y pierden protenas. La funcin bsica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos perifricos y tambin al hgado. Las LDL se pueden oxidar tranformndose en agentes dainos capaces de iniciar la lesin ateroescletrtica. Por esto, niveles elevados de LDL son incovenientes en cuanto representan una mayor probabilidad de generar partculas LDL oxidadas potencialmente dainas. Las LDL metabolizan principalmente a nivel hpatico (70%) y en menor medida en otros tejidos (30%). HDL- Lipoprotenas de alta densidad Contienen proporcionalmente ms protena, un 50%, y un 19% de colesterol mayoritariamente esterificado. Se forman en el hgado y en el intestino como partculas pequeas, de forma discoidal, ricas en protenas, que contienen relativamente poco colesterol. Luego de liberarse al torrente sangueno, las HDL nacientes recolectan colesterol libre, fosfolpidos y apoprotenas de otras lipoprotenas como quilomicrones y VLDL (las HDL funcionan como reservorio de apoprotenas). Se unen a la superficie de las clula hacia la partcula. As las HDL nacientes se convierten en HDL maduras, ricas en colesterol, las que entregan el coleterol al hgado, y a los tejidos esteroidognicos (glndula suprarrenal, ovarios y testculos) En el hgado el colesterol se utiliza principalmente para la secrecin biliar, tanto como colesterol libre o como sales biliares.

Vas de transporte de lpidos: Las lipoprotenas participan transportando los lpidos en el organismo a travs de tres vas principales: Via exgena, por la cual los lpidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de estos metabolizados por el hgado. Va endgena, por el cual el colesterol y los triglicridos hepticos son exportados a los tejidos perifricos por las VLDL, precursoras de las LDL. En esta va participan receptores especficos de LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras clulas extrahepticas, que tienen funcin de remover gran parte de las LDL y su colesterol del plasma. Transporte reverso, mediante el cual el colesterol proveniente de las clulas de tejidos perifricos puede ser devuelto al hgado a travs de las HDL. Esta va reversa es de particular importancia por ser la nica va de excrecin de colesterol, pues el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de eliminarlo en forma de sales biliares.

Transporte De Lpidos En Sangre Los lpidos son insolubles en el plasma sanguneo, por lo que circulan en la sangre unidos a protenas en forma de lipoprotenas. La albmina, una protena plasmtica, transporta los cidos grasos (AG). La superficie de las lipoprotenas contiene las protenas denominadas apoprotenas y lpidos. En el ncleo de la lipoprotena se encuentran los lpidos apolares, como el colesterol esterificado (CE) y los TG. La densidad de las lipoprotenas se debe a la proporcin relativa de lpidos y protenas. Las lipoprotenas ms ricas en lpidos son los quilomicrones y las abundantes en protenas son las lipoprotenas de alta densidad (HDL). La composicin de las lipoprotenas vara por el intercambio de lpidos y lipoprotenas. Los lpidos de la dieta, principalmente los TG y en menor proporcin el colesterol y otros, son digeridos en el tracto gastrointestinal por accin deenzimas como las lipasas, con la ayuda de las sales biliares y absorbidos por la mucosa del intestino delgado. En el duodeno, primera porcin del intestino delgado, se originan los quilomicrones que pasan a la circulacin linftica y son las lipoprotenas responsables de transportar en la sangre los TG de origen exgeno o diettico. Otra lipoprotena, la lipoprotena de muy baja densidad o VLDL, transporta los TG sintetizados en el hgado, es decir, de origen endgeno. El aumento en sangre de estas dos lipoprotenas, los quilomicrones y las VLDL, elevan las concentraciones Circulantes de TG despus de las comidas grasas (hipertrigliceridemia postprandial) o en ayunas.

Las HDL al principio no contienen colesterol; se sintetizan en el hgado e intestino delgado y presentan un metabolismo complejo. El flujo de colesterol libre desde las clulas es mediado por el transportador casete ligado al ATP A1 (ABCA 1) que se combina con la apoprotena A-I para producir las HDL nacientes. El colesterol de las HDL se esterifica con los AG por la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) y se convierte en un compuesto apolar que se sita hacia el ncleo de la lipoprotena, y produce las HDL maduras. Mecanismo de Accin de los Frmacos Usados en el Tratamiento En pacientes con dislipidemia, las modificaciones del estilo de vida son indispensables, sin embargo, puede resultar casos resultan insuficientes para alcanzar las concentraciones deseados de lpidos de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular y por lo tanto, el tratamiento farmacolgico es necesario. Tambin se recomienda explicar las posibles reacciones adversas y costo. El tratamiento farmacolgico de la dislipidemia desempea un papel decisivo en el tratamiento del riesgo cardiovascular mejorando el perfil de lpidos, retardando la progresin de la aterosclerosis, estabilizando placas propensas a la ruptura, disminuyendo el riesgo de trombosis arterial y mejorando el pronstico cardiovascular. Los medicamentos empleados en el tratamiento de las dislipidemias son: 1. ESTATINAS Tambin conocidas como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, desempean un papel importante en la prevencin y tratamiento de la enfermedad vascular aterosclertica El primer frmaco de esta clase en ser aprobado fue la Lovastatina y estuvo disponible hasta 1987. Desde entonces la Pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina y ms recientemente pitavastatina han sido aadidas a la lista de las estatinas disponibles. Mecanismo de accin: Su mecanismo de accin es inhibir de manera competitiva la HMG-CoA reductasa, bloqueando la conversin de sta en mevalonato, un paso decisivo temprano en la biosntesis del colesterol heptico. Al reducir la produccin de colesterol intracelular en el hgado, las estatinas aumentan la actividad del receptor LDL heptico y facilitan la depuracin de LDL de la circulacin. Este mecanismo puede favorecer la estabilidad de la placa aumentando la sntesis de xido ntrico endotelial, reduce los depsitos de lpidos extracelulares y macrfagos, reduce la inflamacin neointimal, mantiene la integridad de la capa fibrosa (disminuyendo la secrecin de metaloproteinasa 9 en la matriz por macrfagos), y restablece las propiedades antitromboticas y vasodilatadoras del endotelio disfuncional. El efecto en los lpidos es disminuir el colesterol LDL en 18-55%, aumentan el colesterol HDL en 5-15% y reduce los triglicridos en 7-30%. 2. INHIBIDOR DE LA ABSORCIN DEL COLESTEROL

Ezetimiba es el primero de una clase de frmacos que inhibe de manera selectiva la absorcin intestinal de colesterol y se utiliza principalmente como adyuvante al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren ms reduccin en el colesterol LDL. Mecanismo de accin: Su mecanismo de accin es disminuir el colesterol sanguneo inhibiendo la absorcin de colesterol y fitoesteroles como el sitoesterol del intestino delgado. El colesterol intestinal se deriva principalmente del colesterol secretado de la bilis y de la dieta. Al inhibir la absorcin del colesterol, ezetimiba disminuye la liberacin de colesterol intestinal al hgado, que causa una reduccin de las reservas de colesterol heptico y un incremento en la depuracin de colesterol en la sangre. 3. NIACINA Mecanismo de accin: Disminuye la produccin y liberacin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL); tambin disminuye la liberacin de cidos grasos libres del tejido adiposo a la circulacin. 4. FIBRATOS (DERIVADOS DEL CIDO FIBRICO) Estos son agentes eficaces para reducir las concentraciones altos de triglicridos. Son bien tolerados y los efectos secundarios son leves, aunque el riesgo de miopata y rabdomilisis es mayor cuando se usan con estatinas. Los ms utilizados son bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo. Mecanismo de accin: Los fibratos disminuyen las concentraciones de triglicridos al aumentar la actividad de la lipoproten lipasa, que hidroliza los triglicridos de VLDL. Otros efectos incluyen la sntesis reducida de colesterol heptico y la mayor excrecin de colesterol en la bilis. 5. SECUESTRANTES DE ACIDOS BILIARES Estas son resinas de intercambio aninico utilizados principalmente como adyuvantes al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren ms reduccin en el colesterol LDL. Colestiramina y colestipol, El ms reciente es el colesevelam, es bien tolerado y constituye una opcin como monoterapia para el incremento leve o moderado aislado en colesterol LDL o como adyuvante en el tratamiento con estatinas o niacinas para dislipidemias mixtas ms severas. En desuso. 6. CIDOS GRASOS OMEGA 3 Estos son eficaces en dosis altas en el tratamiento para hipertrigliceridemia. DHA y EPA. Mecanismo de accin: Dosis altas de cidos grasos omega 3 disminuyen la produccin de VLDL, posiblemente porque DHA y EPA no son metabolizados eficazmente por las enzimas implicadas en la sntesis de triglicridos.