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1) MEMBRANA CELULAR. ESTRUCTURA

Las membranas delimitan la clula y los diferentes espacios intracelulares y orgnulos. Est compuesta por una capa lipdica y protenas. Ambos componentes pueden contener azcares. La bicapa confiere la caracterstica de impermeabilidad. Por este motivo la membrana es impermeable a sustancias hidrfilas y a iones y es ah en donde juegan un papel importantsimo las protenas transportadoras de la membrana. Al microscopio electrnico de transmisin la membrana tiene un aspecto trilaminar de banda oscura, clara oscura. Las bandas oscuras corresponden a las cabezas polares de los fosfolpidos.

1.1 LPIDOS DE MEMBRANA

Los principales fosfolpidos de membrana son: Fosfatidilcolina (monocapa externa preferentemente) Fosftidiletanolamina Fosfatidilserina Esfingomielina (monocapa externa preferentemente)

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REVISA LA ESTRUCTURA DE LOS FOSFOLPIDOS Y GLUCOLPIDOS

Existe otro fosfolpido de gran actividad biolgica porque interviene en los procesos de sealizacin celular y que se encuentra slo en la monocapa interna. Es el fosfatidilinositol. Vista la composicin de los fosfolpidos, se puede concluir que la membrana es asimtrica ya que la composicin de una monocapa es diferente a la de la otra.

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Otros lpidos de membrana son los glucolpidos que constituyen un 2 % y que se sitan exclusivamente en la monocapa externa (un tipo de esfingolpido) y el colesterol (un tipo de esfingolpidos). El colesterol se orienta de modo que su grupo OH est a la altura de las cabezas polares de los lpidos de membrana. Su concentracin es capaz de regular la fluidez de la membrana. El colesterol interfiere en el empaquetamiento de las colas apolares de los fosfolpidos y produce distintos efectos segn la temperatura:

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A temperaturas elevadas: disminuye su fluidez impidiendo as su desoranizacin A temperaturas bajas: impide el empaquetamiento y prdida de fluidez del resto de los lpidos. As se evita que la membrana se congele. Existen zonas en la membrana ricas en colesterol y en esfingolpidos (esfingomielinas y glucolpidos) que difunden libremente, sino que flotan en conjunto, como una balsa en el mar: por eso se denominan balsas lipdicas (o lipid rafts) (Ampliacin balsas lipdicas)

1.2 PROTENAS DE MEMBRANA

Como promedio se considera que, en general, las membranas tienen un 50 % de contenido proteico. Las protenas confieren prcticamente toda la actividad a la membrana: Transporte Recepcin de seales Transduccin de seales Enzimtica Las protenas flotan en el mar de lpidos difundiendo lateralmente. Esta disposicin de lpidos y protenas fue determinada por Singer y Nicholson y nombrada como MODELO DEL MOSAICO FLUIDO. Segn su situacin, las protenas de la membrana pueden ser: PERIFRICAS: si estn adheridas a la superficie de alguna de las monocapas. TRANSMEMBRANA: si atraviesan de lado a lado la bicapa. Las protenas transmembrana tienen dos regiones:

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1. Una regin perifrica que sera la que asoma al exterior de la clula y hacia el citoplasma. 2. Una regin transmembrana. Habitualmente suele contener abundantes aminocidos con grupos R apolares para que puedan interaccionar mediante interacciones hidrofbicas con las colas de los fosfolpidos. Estas regiones transmembrana suelen tener dominios en hlice-. La mayora de las protenas de la membrana tienen cadenas de carbohidratos y han glucosiladas en el Complejo de Golgi y en el RER. PROTENAS DE MEMBRANA DE LOS GLBULOS ROJOS Los glbulos rojos, eritrocitos o hemates de mamfero son una buena fuente de estudio de la membrana plasmtica. Esto ha permitido conocer la disposicin y estructura de algunas de estas protenas. Protenas perifricas de los eritrocitos: Espectrina: en relacin con el citoesqueleto del eritrocito.

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Actina Anquirina: protena que hace de nexo de unin entre la espectrina y la membrana. Protenas integrales: La ms importante es la GLICOFORINA. Es una protena de 131 aa y est fuertemente glucosilada. De hecho la mitad de su pesos corresponde a carbohidratos. Su funcin es bastante desconocida an. Banda 3. Es una protena que forma varios canales inicos y presenta unos 14 segmentos en hlice .

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1.3 GLUCOCLIX
Es un conjunto de cadenas hidrocarbonadas que parten glucolpidos y de grlucoprotenas y que se proyectan al exterior de la clula. Constituye como un manto de azcar que recubre la parte exterior de la membrana Dentro sus funciones, una de las que mayor relevancia biolgica tiene es el reconocimiento celular. Un ejemplo sera la adhesin de los leucocitos a las clulas endoteliales cuando stos tienen que pasar de torrente sanguneo a los tejidos. Las selectinas son protenas que reconocen cadenas de carbohidratos de otras clulas. Al interacionar con los azcares, sujetan a la clula de modo que las dos quedan unidas. Es el primer paso para la diapedesis o proceso mediante el cual los leucocitos atraviesan las paredes de los vasos sanguneos.

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2 TRANSPORTE A TRAVS DE LA MEMBRANA

La mayor parte de las molculas biolgicamente activas son incapaces de difundir. Dependen de: - Tamao - Polaridad Cuanto mayor sea su tamao y su polaridad, peor difundirn

2.1 DIFUSIN PASIVA

Mediante este mecanismo las sustancias atraviesan la bicapa colndose entre los lpidos. Son pequeas, por ejemplo los gases, el agua y el etanol Suelen ser apolares preferentemente, como los disolventes orgnicos. (como se ha escrito arriba si las molculas son pequeas y polares tambin pueden atravesar la membrana. Recordar fenmenos osmticos) No intervienen las protenas de membrana en el transporte No es un proceso selectivo.

2.2 DIFUSIN FACILITADA

Es llevada a cabo por protenas transmembrana especficas (carriers) que al unirse a la molcula que van a transportar cambian de conformacin produciendo el transporte. Es a favor de gradiente y no consume energa. Suelen transportar azcares pequeos, aminocidos y nucletidos. Uno de los ms estudiados es el transportador de la glucosa, el combustible principal de las clulas (tambin hay clulas que transportan la glucosa mediante transporte activo, no slo mediante difusin facilitada). Este tansportador tiene dos conformaciones que alternan segn est unida la glucosa:

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Sin glucosa: el transportador est abierto al exterior. Con glucosa unida: est abierto hacia el citoplasma para liberar la glucosa.

Cuando la glucosa se une especficamente al transportador, su conformacin cambie y se libera la glucosa al interior. En general, la concentacin de glucosa exterior es mayor que la interior ya que segn va entrando en la clula este azcar se va metabolizando. Sin embargo hay situaciones (por ejemplo tras la glucogenolisis en el interior del hepatocito) en los que la situacin puede ser la inversa y la concentracin de glucosa es mayor en el citoplasma que en el exterior. En este caso, el transportador se puede comportar de manera reversible y anzar de glucosa al exterior.

2.3 CANALES INICOS

Son protenas que atraviesan la membrana plasmtica formando poros. Algunos de estos canales tiene la propiedad de poder estar abiertos o

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cerrados segn situaciones fisiolgicas, ya sea por seales en forma de voltaje o por unin de determinadas sustancias al canal. Las uniones de tipo gap formadas por un hexmero de unidades protecas llamadas conexones que conectan a dos clulas entre s, tambin son considerados como canales inicos Estos canales inicos tienen tres propiedades interesantes: 1. La circulacin de iones a su travs es rpida. 2. Son selectivos, es decir, dada su estructura y dimetro, slo permiten el paso para el ion para que son especficos 3. Pueden estar abiertos o cerrados segn la conformacin del canal inico. La apertura o cierre de las protenas en canal que tienen estos dos estados (abierto o cerrado) Unin de molculas, como por ejemplo neurotransmisores. Son los llamados canales regulados por ligando. Son de gran importancia en la transmisin del impulso nervioso. Variacin del potencial elctrico a travs de la membrana: son los canales regulador por voltaje.

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Los iones Na+, K+ y Ca2+ tiene canales especficos a travs de la membrana

2.4 TRANSPORTE ACTIVO

Es un sistema de transporte en contra de gradiente de concentracin y requiere transportadores especficos y consume energa, a ves, no siempre, gracias a la hidrlisis de nucletidos trifosfatados, como el ATP. Por lo tanto, este tipo de transporte se utiliza para concentrar sustancias.

2.4.1 TRANSPORTE ACTIVO POR HIDRLISIS DE ATP

Unos de los principales transportadores dirigidos por hidrlisis del ATP son las bombas ionicas, llamadas as porque bombean iones. Una de las ms utilizadas para explicar este proceso es la bomba de Na+ y K+, tambin llamada ATPasa de Na+ y K+.

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Esta bomba acta tambin mediante cambios conformacionales de este transportador oligomrico. Se transportan al exterior 3 Na+ por cada 2 K+ que se introducen (en un tipo de cotransporte, transporte acoplado de ms de una especia qumica, antiporte = en sentidos opuestos. Si fuese en el mismo sentido sera simporte). Los iones sodio se unen a sitios de alta afinidad desde el interior de la clula. Esta unin estimula la hidrlisis del ATP y la fosforilacin de la bomba, lo que un induce un cambio conformacional que expone los sitios de unin del Na+ al exterior y disminuye su afinidad por los tres cationes sodio que es liberado. Ahora estn expuestos al exterior los dos sitios de alta afinidad por el potasio, de modo que se unen los K+ . Al unirse se produce otro cambio conformacional que los proyecta hacia el citoplasma disminuyendo la afinidad de los centros de unin por el ion. Los K+ se liberan al citoplasma y se llega a la situacin inicial. La bomba de sodio y potasio mantiene el potencial de membrana de las clulas ya que al sacar tres cargas positivas por cada dos que introduce, genera esa diferencia de potencial entre el interior (negativo) y el exterior (positivo) de la clula. Hasta el 25 % del ATP consumido por algunos tipos celulares se dedica a esta actividad. Este potencial de membrana generado, dirige a su vez a los iones cloruro (Cl-) fuera de la clula, por lo que la concentracin de cloruros (como la de Na+, evidentemente) es hasta 10 veces mayor en el medio extracelular que en el interior de la clula. Gracias a este flujo tambin se equilibran osmticamente el interior con gran cantidad de molculas orgnicas con el exterior celular. (as se evita un flujo neto de agua en el interior que provocara la lisis celular)

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TIPOS DE BOMBAS DEPENDIENTES DE ATP P-ATPasa: es como la bomba de Na+ y K+ explicada lneas arriba. De este tipo tambin es la bomba de H+ de las clulas parietales del estmago que disminuyen el pH del estmago. V(vesicle) ATPasa: se encuentra en lisosomas (bomba de H+), endosomas y Golgi. Bombea protones al interior del compartimento. F-ATPasa. Es la ATPasa capaz de utilizar un gradiente de protones para sintetizar ATP. Se localiza en las membranas internas de mitocondrias y cloroplastos (tilacoides) Transportadores ABC: intervienen en resistencia a frmacos ya sean en bacterias (resistencia a antibiticos) o en eucariotas (resistencia a quimioterapia) ya que bombean los frmacos fuera de la clula. Tambin es capaz de transportar fosfolpidos y colesterol en mamferos y acta como detoxificador al eliminar (bombear) txicos al exterior de la clula evitando que alcancen concentraciones letales. Consume dos molculas de ATP por bombeo.

2.4.2 TRANSPORTE ACTIVO DIRIGIDO POR CANALES INICOS

No todos los sistemas de transporte activo obtienen su energa gracias a la hidrlisis de nuclotidos trifosforilados. Otras molculas se transportan en contra de su gradiente de concentracin empleando energa derivada de acoplarse a un segundo transporte a favor de gradiente, es decir, energticamente favorable. Dicho de otra manera, se aprovecha la energa acumulada y desprendida en el transporte a favor de gradiente para consumirla en el transporte activo en contra de gradiente. Un tpico ejemplo es el de las clulas epiteliales que revisten el instestino que transportan activamente glucosa y aminocidos aprovechando el gradiente a favor del Na+, ms abundante en la luz intestinal que en el interior celular.

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Las clulas epiteliales tienen que acumular (en contra de gradiente) en su interior glucosa y aminocidos fruto de la absorcin de los glcidos y protenas digeridos en el intestino. En el caso de la glucosa se transportan a favor de gradiente 2 Na+ (es de donde se saca la energa) y una glucosa (transporte activo) al interior (simporte). Ms adelante, esta glucosa se liberar al tejido conectivo
(mismo proceso anterior)

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subyacente a favor de gradiente(difusin facilitada) difundiendo haca los vasos sanguneos que contiene este tejido (uniporte, slo se transporta una molcula, la glucosa)

2.5 - E N D O C I T O S I S
Es un sistema de transporte de macromolculas y partculas que requiere deformacin de membrana.

2.5.1 FAGOCITOSIS
Es un sistema de transporte de partculas slidas (bacterias por ejemplo) y slo se da en tipos de clulas como macrfagos y leucocitos polimorfonucleares neutrfilos. Cuando se una la partcula a la membrana se dispara un proceso de formacin de unas prolongacioines de citoplasma envueltos en membrana llamados pesudpodos. Estos pseudpodos se funden para formar una gran vescula intracelular denominada FAGOSOMA. Estos fagosomas se fusionan con lisosomas (atencin!, segn facultades pueden utilizar terminologas diferentes para referirse a estas vesculas...) formando los fagolisosomas. Las principales funciones de la fagocitosis en los organismos pluricelulares son:

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Defensa contra microorganismos invasores. Eliminar cluls viejas o daadas del cuerpo. Por ejemplo, los macrfagos del bazo e hgado destruyen hasta 1011 clulas sanguneas.

2.5.2 - PINOCITOSIS
Es la captacin de partculas grandes disueltas y en suspensin. Generalmente suele necesitar receptores especficos que capten las partculas a pinocitar. A este caso en concreto se le denomina...

2.5.2.1 - ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR

Es un mecanismo de entrada selectivo de macromolculas.

Va vesculas revestidas
El proceso es el siguiente: 1. Las macromolculas se unen a receptores especficos que se acumulan en regiones especializadas que se denominan regiones revestidas de clatrina. 2. Se produce una ivaginacin gracias a una protena dependiente de GTP denominada DINAMINA que se va polimerizando y formando una depresin que concluir en... 3. Formacin de vesculas revestidas de clatrina que contienen los receptores y con las macromolculas a transportar (ligandos) unidos. 4. Prdida del revestimiento de clatrina y fusin de la

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Los endosomas tempranos (o de separacin) son unos compartimentos de vida corta cuya misin es la clasificacin y redireccionar las molculas que han intervenido en la endocitosis. As, algunas de ellas son recicladas de vuelta a la membrana (por ejemplo los receptores) o bien permanecen en el endosoma para transformarse en un endosoma tarda para que el contenido restante se degradado.

vescula con ENDOSOMAS TEMPRANOS. Esta fusin est mediada por protenas de unin RAB(GTP) y sus protenas acompaantes complementarias, tanto de la vescula como de la membrana diana (protenas SNARE) 5. Las molculas del endosoma temprano seguirn diferentes vas segn cules sean esas molculas y el tipo celular. Un ejemplo de internalizacin por vesculas revestidas es la captacin de LDLs por parte de las clulas.

Va de LAS caveolas
Es una va independiente de clatrina. Ene sta va la internalizacin (= introduccin al citoplasma de vesculas en formacin) necesita de unas molculas proteicas, las caveolinas, se localizan en pequeas depresiones de la membrana denominadas CAVEOLAS. Las caveolas suelen localizarse en balsas lipdicas. Las caveolas son estructuras estables de membrana. Tambin se trata de una endocitosis mediada por receptor aunque la propia caveolina puede actuar tambin como receptor. Un ejemplo de transporte va caveolas es la de las HDLs. Existen vas alternativas de endocitosis a las caveolas y las vesculas revestidas de clatrina. Un ejemplo sera el transporte con formacin de vesculas grandes (0,15 - 0,5 m) denominado MACROPINOCITOSIS.

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VIDEOPIZARRA TRANSDUCCIN SEALES GENERAL

3 SEALIZACIN Y TRANSDUCCIN DE SEALES

La sealizacin es un proceso mediante el cual la clula recibe informacin que le indicar los cambios que debe hacer. Requiere que la clula exprese el receptor adecuado en su membrana para que esta seal (ligando) se efectiva. En algunos casos, como las hormonas esteroideas, sus receptores son intracelulares. En estos apuntes slo abordaremos algunos tipos de receptores que se encuentran en la superficie de la membrana. PRINCIPALES TIPOS DE SEALIZACIN Endocrina: mediada por hormoinas fabricadas por clulas especializadas que estn alejadas de la diana. Paracrina: las clulas secretoras se encuentran en un lugar prximo a las clulas diana. Tiene una influencia local. Autocrina: es un sistema mediante el cual la clula se estimula a si misma. Es un proceso frecuente en el sistema inmunitario. TIPOS DE RECEPTORES Y VAS DE SEALIZACIN DE MEMBRANA En la imagen siguiente se muestran siete principales vas de receptores de membrana. En estos apuntes se profundizar en los tres primeros: 1. Receptores acoplados a protenas G 2. Receptores tirosina-quinasa y la va MAP quinasas 3. Receptores de citocinas con receptores tirosina-quinasa asociados a la va JAK(Janus)-STAT

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3.1 - RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

Estos receptores transmembrana contiene siete regiones hlice que la atraviesan con el grupo NH3+ terminal orientado al exterior y el carboxilo terminal -COO- a la parte citoplasmtica. Esta protena interacciona con la protena G principalmente con los extremos -COO- y con el bucle C3 que une las hlices 5 y 6. ( IL-3)

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La protena G de transduccin de seales es una protena trimrica con subunidades denominadas , y . las dos ltimas siempre estn unidas formando el dmero G. La subunidad G es una protena GTPasa interruptora que alterna un estado activo (on) unida a GTP y una estado inactivo (off) unida a GDP. La unin de un ligando al receptor causa la activacin de la protena G que a su vez activar a una protena efectora asociada.

La activacin consiste en que el GDP de G es sustitudo por GTP y entonces G se disocia de G. En la mayora de los casos G interacta con la protena efectora. Esta activacin es muy breve ya que rpidamente el GTP es

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VIDEOPIZARRA TRANSDUCCIN PROTENAS G - AMPc

hidrolizado a GTP por la propia actividad GTPasa de G que se unir de nuevo a G. Hay sustancias que actan como el GTP sobre las protenas G pero que cuesta mucho ms que se degraden. Esto provocar una activacin mucho ms prolongada de este proceso de activacin.

3.1.1 - Protena efectora 1: ADENILATO CICLASA

Una de las protenas efectoras a las que se une la es la ADENILATO CICLASA (adenil ciclasa) Este enzima de encuentra en la membrana plasmtica con un centro activo en su cara citoplasmtica que transforma el ATP en AMPc. Por lo tanto, cuando la adenilciclasa es activada aumentan los niveles de AMPc intracelular que actuar como un segundo mensajero.

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Este aumento de AMPc tendr efectores diferentes segn el tipo celular en el que se encuentra. Por ejemplo, en el hgado activar a la proteincinasa A (o protenquinasa A) PKA que: a) Activa la glucgeno fosforilasa quinasa que activar mediante fosforilacin a la glucgeno fosforilasa que produce glucosa 1-P a partir de glucgeno (glucogenolisis) b)Adems la PKA inhibe la glucgeno sintasa y tambin a la fosfoprotena fosfatasa que es un enazima activadora de la glucgeno sintasa. Efecto: se inhibe la sntesis glucgeno a partir de la polimerizacin de UDP-Glucosa. En consecuencia, la accin del ligando sobre el metabolito produce un aumento de glucosa en el citoplasma del hepatocito. Cul puede ser el ligando?. Un tpico ejemplo es la adrenalina (epinefrina) que cuando se une a clulas que expresan en su membrana un receptor llamado -adrenrgico, como el hgado, producen este efecto. Segn el tipo celular la unin a este tipo de receptor tendr unas consecuencias u otras. Por ejemplo, la unin de adrenalina a los receptores -adrenrgicos de los adipocitos provoca la lipolisis de los triglicridos que contienen y su unin a receptores de membrana de las clulas del miocardio aumenta la frecuencia de su contraccin. La unin a receptores del msculo liso induce su relajacin. Sin embargo existen otros receptores en estas clulas, los -adrenrgicos. Si la adrenalina se une a ellos provoca la contraccin del msculo liso. Este es un

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VIDEOPIZARRA TRANSDUCCIN PROTENAS G - Fosfolipasa C

ejemplo claro de cmo una clula segn que receptor exprese responder de una manera u otra a una misma hormona.

3.1.2 - Protena efectora 2: FOSFOLIPASA C

La sububidad G-GTP y tambin los receptores tirosinaquinasa (se ven ms adelante) pueden activar a la fosfolipasa C. Este enzima acta sobre un lpido de membrana del PIP2 (fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato) que se escinde en dos segundos mensajeros. A. Diacilglicerol, cuyo aumento de cantidad en la membrana activar a la protenquinasa C. Este enzima juega un papel importante en el control del crecimiento y diferenciacin celular.

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B. Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que movilizar el Ca2+ haciendo que se abran los canales del Ca2+ de la membrana del RE y provocando la salida del catin desde el lumen al citoplasma. Algunas protenquinasas C necesitan tambin calcio para su activacin. A veces, para que el calcio pueda activar a otras protenas es necesario que est unido a protenas de unin de calcio. Una de estas protenas de unin es la calmodulina que se activar cuando las [Ca2+] citoslico superen el nivel de 05 mM. La calmodulina-Ca2+ es capaz de activar a determinadas protenquinasas como las quinasas CAM. Otra de estas quinasas puede ser la quinasa que permite la contraccin muscular actina-miosina. La isoforma de la fosfolipasa C es activada por G-GTP y la isoforma por los receptores tisorinaquinasa.

3.2 - RECEPTORES PROTENA TIROSINA-QUINASA

Son receptores que ellos mismos tienen actividad enzimtica con capacidad de autofosforilarse en residuos tirosina propios. Son especialmente importantes en el proceso de crecimiento y diferenciacin de clulas animales ya que son receptores para gran parte de factores de crecimiento como el EGF (factor de crecimiento epidrmico)

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Hasta la fecha se ha descubierto que nuestro genoma es capaz de fabricar hasta 59 receptores proteina tirosina-quinasas diferentes, incluyendo los receptores paara EGF, NGF (factor de crecimiento nervioso), PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), la insulina y muchos otros. Los receptores tienen la siguiente estructura: Un dominio N-terminal extracelular por el se une al ligando Una nica hlice a transmembrana Un dominio citoslico con actividad protena tirosina.quinasa, es decir, que puede fosforilar tirosinas El proceso de transduccin de la seal es el siguiente: 1.Unin del ligando al receptor 2.DIMERIZACIN: se une dos de estos receptores como atrapando al ligando 3. Activacin de la actividad del dominio citoslico 4. Fosforilacin cruzada de tirosinas (autofosforilacin) del dominio cataltico y no cataltico 5. Unin de protenas seal mediante sus dominios SHR (Src homology 2 domain) y/o

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dominios PTB a los residuos tirosina fosforilados (los dominios SH2 se componen de unos 100 aminocidos) 6. Las protenas seal as activadas se asocian a otras protenas, las fosforilasas y activan su capacidad enzimtica que desencadenar efectos posteriores (como por ejemplo la activacin de la isoforma de la fosfolipasa C) o la activacin de protenas RAS.

3.3 - SUPERFAMILIA DE LOS RECEPTORES DE CITOCINAS (citoquinas)

Las CITOCINAS son protenas o pptidos producidos por determinadas clulas que regulan la actividad de otras. Generalmente estn producidas por clylas del sistema de defensa. As, por ejemplo, si con producidas por linfocitos se denominan en general linfocinas. Tambin hay otros tipos celulares como los adipocitos que pueden producir citocinas. Otros ejemplos de citocinas son las interleucinas o la EPO.

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Los receptores para citocinas son receptores tirosina-quinasa que NO tienen ellos mismos actividad tirosinaquinasa sino que quienes la tienen son protenas unidas a ellos y que se denominan protenas tirosina-quinasa no receptoras. Son estas protenas las que se fosforilan de manera cruzada cuando lo citocina se une al receptor. Los receptores contienen un dominio N-terminal extracelular de unin al ligando, una hlice transmembrana y un dominio C-terminal intracelular que NO tiene la actividad cataltica de los receptores tirosina-quinasa vistos anterioremente. En vez de esto, los receptores de citoquinas actan en asociacin con protenas tirosina-quinasa no receptoras de la familia de las QUINASAS JANUS llamadas ms comnmente JAK. El proceso de sealizacin sera el siguiente: I. Unin de la citocina al receptor II. DIMERIZACIN III. Fosforilacin cruzada de JAK IV. Fosforilacin de residuos de tirosina adicionales. V. Protenas citoplasmticas con dominio SH2 podran ser activadas, como los factores de transcripcin STAT unindose a las tirosinas fosforiladas del receptor. (se continuara el proceso exactamente que con los receptores tirosinaquinasa)

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Un ejemplo bien estudiado es el de EPO (eritropoyetina) en este caso la transduccin se continua porque las protenas STAT se fosforilan y se dimerizan constituyendo as un factor transcripcional activo que inicia el procesod e diferenciacin de la clula madre a glbulo rojo. Este sistema de transduccin de seales tienes sus variantes. Segn la facultad y entusiasmo del profesor te las explicarn o no. Algunas de ellas son: Protenas tirosina fosfatasa. Estas protenas en vez de fosforilar como las JAK (Janus) desfosforilan y actuarn regulando e inhibiendo la accin de las JAK. No obstante tambin pueden actuar de manera positiva. Protenas serina/treonina quinasa. Son como las explicadas en este apartado pero se fosforilan serinas y treoninas en vez de tirosinas. Un ejemplo seeran los receptores para TGF- (factor de crecimiento transformante) que interviene en factores de crecimiento, diferenciacin y apoptosis. Existen protenas que pueden inhibir (regulacin negativa) esta va de transduccin de seala JAK-STAT como por ejemplos las protenas SOCS. Estas protenas se unen a las regiones SH2 de JAK2 impidiendo que se unan protenas transductoras STAT. Tambin inducen la degradacin de JAK2 va ubicuitina en el proteosoma. De esta manera se frena el proceso de transduccin de seales. Es una manera de terminar el proceso cuando ya se ha llevado a cabo. De hecho las propias

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protenas STAT inducen la sntesis de SOCS para como mecanismo de terminacin de la respuesta.
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