Tema 5.

2 El fenmeno de no disyuncin meitica y sus implicaciones

Se estima que hasta un 5% de todas las concepciones humanas son aneuploides, aunque la gran mayora de stas terminan en abortos espontneos y no se reconocen clnicamente. La incidencia de aneuploidas vara segn el periodo gestacional:

Frecuencia de anomalas cromosmicas en: Mortinatos (20 a 40 semanas de gestacin): 4% Abortos espontneos detectables clnicamente (7 a 8 semanas de gestacin): 35% Abortos espontneos NO detectables clnicamente (antes de 7 semanas): 20%
Tambin se ha visto que hasta un 20% de los oocitos humanos son portadores de aneuploidas, mientras que slo el 1-2% de los espermatozoides tienen alteraciones en el nmero de cromosomas. De estos datos se concluye que la segregacin de cromosomas durante la meiosis especialmente durante la oognesis es un proceso que no se lleva a cabo de modo totalmente eficaz en humanos. La segregacin cromosmica incorrecta origina alteraciones cromosmicas en el embrin, pero la mayora de estos embarazos se pierden porque esas alteraciones son letales en estados iniciales del desarrollo embrionario. Como se recordar, los cromosomas homlogos y las cromtides hermanas se separan en cada una de las dos divisiones que tienen lugar durante la meiosis. Las aneuploidas se producen por una separacin incorrecta (no-disyuncin) en una de las dos divisiones meiticas, aunque lo ms frecuente es la falta de disyuncin en meiosis I por la presencia de un sobrecruzamiento mal posicionado. Se ha visto en el Captulo 2 que una gonia diploide da lugar a cuatro gametos haploides ya que, tras la replicacin del ADN en el gonocito primario, la primera divisin meitica genera clulas con un solo cromosoma de cada par (aunque cada uno tiene todava dos cromtides hermanas); la segunda divisin meitica separa las cromtides hermanas a cada uno de los gametos. Teniendo este esquema en mente, es fcil comprender que los efectos de una no-disyuncin en la meiosis I sern distintos a los efectos de una no-disyuncin en la meiosis II. Si la no-disyuncin ha tenido lugar en meiosis I, se producirn 2 gametos nulismicos (sin ninguna copia de ese cromosoma) y dos gametos dismicos (con dos copias), los cuales llevarn una copia de cada cromosoma homlogo presente en la clula progenitora (es decir, son heterodismicos). Por el contrario, si la nodisyuncin sucede en la meiosis II, tendremos 2 gametos normales, un gameto nulismico y un gameto dismico con dos copias idnticas (isodismico). El video de la Figura 5.5 muestra los tipos de gametos resultantes de la no-disyuncin en meiosis I o en meiosis II. Como se ha mencionado ms arriba, est comprobado que la mayora de los errores de disyuncin tienen lugar durante la oognesis, especialmente en meiosis I. Esto se ha relacionado con el hecho de que la gametognesis femenina ?al contrario de lo que sucede en la espermatognesis? experimenta una meiosis I especialmente larga (comienza en el periodo fetal y culmina individualmente con cada ovulacin, entre 15 y 45 aos despus). Este hecho podra aumentar la sensibilidad del oocito a sufrir no-disyunciones. Estudios recientes muestran que la aparicin de no-disyunciones tiene que ver con la posicin de los quiasmas durante la recombinacin, de modo que los quiasmas que estn demasiado cerca de los centrmeros o de los telmeros favorecen los errores en la separacin de los cromosomas homlogos. Actualmente se piensa que la maquinaria que procesa los quiasmas va perdiendo eficacia con los aos, por lo que los oocitos con quiasmas en localizaciones "subptimas" originan errores de disyuncin con mayor facilidad en oocitos "viejos" que en oocitos "jvenes".

Esto encaja bien con el hecho de que las aneuploidas son ms frecuentes al aumentar la edad materna. Respecto a las causas moleculares de la no-disyuncin, es razonable pensar que la desregulacin de los procesos de recombinacin, cohesin y separacin de cromtides sea responsable, en buena medida, de la segregacin deficiente de los cromosomas a las clulas hijas. Como se recordar, durante la meiosis I cada pareja de quinetocoros hermanos es arrastrada hacia un extremo del huso acromtico; si ha habido un sobrecruzamiento, la cohesin debida a la presencia de los quiasmas se opondr a la fuerza de los microtbulos que tienden a separar los dos cromosomas homlogos. Por tanto, es fundamental que la cohesin entre cromosomas homlogos se mantenga a nivel de los centrmeros mientras los homlogos se separan, para que las cromtides se mantengan unidas hasta la llegada de la meiosis II. En este sentido, la alteracin de cualquiera de las protenas que regulan estos procesos (estudiadas en el apartado anterior) puede provocar la aparicin de aneuploidas. Por ejemplo, los ratones con mutaciones en SMC1beta (una cohesina especfica de la meiosis) han puesto de manifiesto que dicha cohesina se une a los quiasmas y que es causa de aneuploidas relacionadas con la edad, ya que la frecuencia de no-disyunciones va aumentando con la edad en las hembras. Esto se ha visto corroborado por la deteccin de alteraciones de estos mecanismos en clulas tumorales, caracterizadas por la presencia de aneuploidas muy marcadas. Se ha visto, por ejemplo, que en tumores colorrectales aneuploides hay mutaciones en el gen BUB1, que codifica una protena del complejo proteico que regula la cohesin en los quinetocoros. Adems, se ha demostrado que una securina denominada PTTG (pituitary tumour transforming gene) tiene propiedades de oncogn: muestra niveles altos de expresin en tumores pituitarios y es un factor de mal pronstico en cncer de colon, ya que los niveles de PTTG correlacionan con la invasividad del tumor. Todo esto pone de manifiesto que los genes implicados en los mecanismos que regulan la segregacin de cromtides hermanas durante la divisin celular son muy importantes para mantener una correcta segregacin cromosmica durante la mitosis, y es lgico pensar que lo mismo se puede aplicar a la meiosis.