Otra Sorpresa Del Genoma Mitocondrial Los avances en el campo de la gentica mitocondrial han cuestionado los principios generales

de la biologa molecular en varias ocasiones. La universalidad del cdigo gentico que se relaciona con secuencias de triplete de nucletidos en el ADN a los aminocidos especficos en protenas fue anulada por el descubrimiento de que la traduccin de las protenas mitocondriales implica diferentes reglas de codificacin. Los estudios de mitocondrias condujeron a los sorprendentes descubrimientos de autocataltica ARN (ARN con actividad enzimtica en ausencia de las protenas), la edicin de ARN (modificacin post-transcripcional de la secuencia de nucletidos en el ARN mensajero [mARN]), y transsplicing (la unin de dos por separado transcripciones de ARN primarias para formar una sola molcula de ARNm). En este nmero de la revista, de un caso de Schwartz y Vissing de un hombre joven con una miopata debido a un defecto en el ADN mitocondrial (ADNmt) proporciona una nueva sorpresa al revelar una excepcin al principio de la herencia materna del ADN mitocondrial en los humanos. Pequeo pero elegante, el genoma mitocondrial humano codifica una docena de protenas, as como un conjunto completo de ARN ribosomal y traslado, densamente empaquetadas junto con los promotores de la transcripcin y la secuencia de nucletidos motivos que sirven como orgenes definidos de la replicacin del ADN en sus cerca de 16.000 pares de bases de nucletidos. Eclipsada por los 3000 millones nucletidos y 50.000 genes que codifican protenas del genoma nuclear humano, el genoma mitocondrial codifica sin embargo los productos de protena esencial para la respiracin celular. Variantes defectuosos de ADNmt son la causa de varias enfermedades humanas raras pero biolgicamente informativo. Manifestaciones fenotpicas de defectos mitocondrial-gen ms comnmente afectan a los tejidos con altas demandas fisiolgicas para la fosforilacin oxidativa, la enfermedad neurolgica as, cardiomiopata, miopata esqueltica y dominar el cuadro clnico. Orgnulos ADN, que se encuentra en las mitocondrias de las clulas eucariotas y en los cloroplastos de las plantas fotosintticas, se piensa que es una reliquia del origen primigenio de los eucariotas: la inmersin de una bacteria unicelular por otro establece una relacin simbitica de gran ventaja selectiva, en ltima instancia conduce a la formacin de formas de vida multicelulares. Genes mitocondriales se replican, transcritas y traducidas en la matriz mitocondrial, y estos procesos son catalizadas por enzimas generadas como productos de genes nucleares e importados en la mitocondria. Cada clula humana contiene muchas copias de ADN mitocondrial, que se replica independientemente del ADN nuclear. Las copias de ADNmt con deleciones u otras mutaciones se pueden detectar a una baja frecuencia (menos de 1 por ciento) en las clulas de tejidos humanos normales y aumentan en frecuencia con la edad avanzada, incluso en personas sanas. Condiciones degenerativas, tales como la enfermedad isqumica del corazn y enfermedad de Parkinson, acelerar la velocidad a la que se generan las formas variantes de ADNmt en tejidos humanos. La persistencia de mltiples copias de ADNmt normal en clulas que tambin albergan mutaciones de ADNmt (es decir, heteroplasmia) por lo general protege las clulas de la insuficiencia respiratoria hasta defectuosos variantes de ADNmt exceden del 85 al 90 por ciento de la piscina total de ADNmt dentro de la clula. En los casos familiares de la enfermedad causada por defectos genticos en el ADN mitocondrial, la herencia es nonmendelian y pasa de madre a hijo. Se han descrito familias con un patrn de herencia mendeliana de los defectos mitocondriales genes. Sin embargo, estos casos parecen ser atribuibles a defectos en los genes nucleares que codifican protenas responsables de la fidelidad de la replicacin del ADNmt o el mantenimiento de los genomas mitocondriales, en lugar de atribuibles a la herencia directa de formas defectuosas de ADNmt. Herencia maternal del ADNmt tambin se ha observado de manera uniforme en los seres humanos sanos. Se han propuesto varios mecanismos para explicar esta observacin. Las mitocondrias que son abundantes en las estructuras de la cola de los espermatozoides fallan para ganar el acceso al interior del ovocito. Las molculas de ADNmt paternos que entran en el ovocito AY en ltima instancia, se diluyeron por un mucho mayor abundancia de molculas de ADNmt ovocitos o pueden ser eliminados del cigoto por mecanismos moleculares de vigilancia. Schwartz y Vissing 5 describen un paciente con intolerancia al ejercicio,

acidosis lctica despus de un esfuerzo mnimo, y fibras musculares rojas rasgadas, una caracterstica histolgica de miopata mitocondrial, en una muestra de biopsia del msculo cudriceps. La secuenciacin de ADNmt a partir de msculo del paciente mostr una delecin de 2 pb que resulta en una mutacin de cambio de marco en el gen ND2, que codifica una subunidad esencial del complejo NADH deshidrogenasa mitocondrial. Esta variante de ADNmt representaron ms del 90 por ciento de la reserva total de ADNmt en el tejido muscular y se puede suponer razonablemente que ha causado el fenotipo clnico. La supresin 2-pb no estaba presente en el ADNmt extrado de linfocitos circulantes del paciente, que ilustra el fenmeno interesante, pero bien conocido que las formas defectuosas de ADNmt pueden acumularse preferentemente en diferentes tejidos dentro de una sola persona. Juntos, estos hallazgos clnicos y genticos que sera caracterstica de una miopata mitocondrial. Sin embargo, el anlisis de secuenciacin ms completa del ADNmt de la paciente y sus padres sanos dio lugar a un hallazgo sorprendente e inesperado. El anlisis de la secuencia fue lo suficientemente detallada para identificar el genotipo mitocondrial en mltiples sitios polimrficos y por lo tanto para determinar el haplotipo mitocondrial. El anlisis de ADN extrado a partir de linfocitos del paciente confirm la transmisin esperada de ADNmt de su madre.Sorprendentemente, sin embargo, el haplotipo mitocondrial en el msculo del paciente coincide con la de su padre (fig. 1). La supresin de 2 pb que causa la enfermedad era nico para el paciente, al parecer representa una nueva mutacin que surge en la lnea germinal paterna o durante el desarrollo embrionario. No hay seleccin estricta contra las formas defectuosas de ADNmt en las clulas de los embriones tempranos, al parecer porque las necesidades metablicas del embrin se cumplen principalmente por la gluclisis. Por lo tanto, la mutacin causante de la enfermedad se produjo en el fondo de ADNmt deriva del padre - un hallazgo que demuestra la transmisin paternal del mtDNA en una familia humana. La autenticidad de herencia paterna fue apoyada por el anlisis de haplotipo multisitio y por el anlisis de haplotipos de ADN nuclear del mismo tejido y muestras de sangre que confirm parentesco y que garantiza que las muestras no haban sido mal etiquetados o mezclado. La herencia de los orgnulos de ADN de uno de los padres no es un principio fundamental biolgica. Las plantas exhiben con frecuencia una mezcla de descendencia maternal, paternal y biparental. En los mamferos, ha sido previamente informado herencia paterna de ADNmt como un fenmeno poco frecuente (incidencia, 1 10 10 -5 5 -5 por generacin) en los cruces de las diferentes cepas de ratones de laboratorio. Estudios anteriores de humanos sanos han revelado evidencia de la herencia paterna, pero las muestras estudiadas pueden haber sido demasiado pequeo para permitir la deteccin de este tipo de bajas tasas de transmisin paterna. Los pacientes con trastornos de ADNmt son raros, y haplotipos mitocondriales rara vez se definen de la manera descrita en el caso actual. Por lo tanto, no es posible en este momento para estimar con confianza la frecuencia a la que la herencia paterna de ADNmt se produce en los seres humanos. Sin embargo, incluso un solo ejemplo validado de transmisin de ADNmt paterno sugiere que la interpretacin de los patrones de herencia en otros linajes cree que tienen la enfermedad mitocondrial no debe basarse en la suposicin dogmtica de herencia materna absoluta de ADNmt. Del mismo modo, la posibilidad de la herencia paterna del ADNmt debera tener cabida en los modelos estadsticos que analizan las variaciones en la secuencia de ADN mitocondrial en diferentes poblaciones humanas o de primates con el fin de sacar conclusiones sobre la evolucin humana o la migracin. El inslito caso descrito por Schwartz y Vissing es ms que una mera curiosidad. Figura 1. Herencia paterna del ADN mitocondrial. Schwartz y Vissing describir un paciente que tena miopata mitocondrial debido a una mutacin espontnea en ND2, un gen que codifica una subunidad del complejo de la enzima I de la cadena respiratoria mitocondrial, y cuyo msculo esqueltico ADN mitocondrial se deriva de su padre. Los autores postulan que la presencia de la mutacin puede haber dado lugar a la replicacin selectiva de ADN derivada del padre (verde) en el msculo. Por el contrario, las mitocondrias en otros tejidos fueron heredados de la madre (morado). Normalmente, todo el ADN mitocondrial es de herencia materna.

ND2 mutacin en la mitocondria paterna