INDICE: PATOLOGA TROMBOSIS INDICE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS....4 TRIADA DE VIRCHOW.....16 LA PARED VASCULAR...24 FRMACOS DE LA TROMBOSIS......36 TABACO Y TROMBOSIS.

45 TROMBOSIS ASOCIADA A DIABETES MELLITUS..... 48 MANIFESTACIONES CLNICAS....54 TRATAMIENTO ANTITROMBTICO55 EMBOLIA..66

Objetivos: * Conocer la triada de Virchow * Importancia de la pared vascular y las consecuencias que su lesin podra ocasionar. * Conocer los diferentes frmacos que se utilizan frente a Una trombosis. * Conocer el origen de una embolia, su evolucin clnica y los principales lugares donde se depositan.

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS La hemostasia normal es consecuencia de un proceso estrechamente regulado que mantiene la sangre en estado lquido dentro de los vasos normales, pero que permite la formacin rpida de un cogulo hemosttico en el lugar de una lesin vascular. El equivalente patolgico de la hemostasia es la trombosis, que implica la formacin de un cogulo de sangre (trombo) en los vasos intactos. La hemostasia y la trombosis implican tres componentes: la pared vascular (sobre todo el endotelio), las plaquetas y la cascada de coagulacin. Hemostasia normal * Tras la lesin inicial se produce un breve periodo de vasoconstriccin arteriolar mediada por mecanismos neurgenos reflejos que se potencia mediante la liberacin local de factores como la endotelina (un potente vasoconstrictor derivado del endotelio). Sin embargo, este efecto es transitorio y volvera a producirse una hemorragia si no se activaran los sistemas de la coagulacin y plaquetario. * La lesin endotelial expone la matriz extracelular subendotelial muy trombognica (MEC), lo que facilita la adherencia y activacin plaquetaria. La activacin de las plaquetas determina un importante cambio de la forma de ser pequeos discos redondeados a lminas planas con un notable aumento de la superficie, y tambin induce la liberacin de los grnulos de secrecin. A los pocos minutos, los productos secretados reclutan mas plaquetas (agregacin) para crear el tapn hemosttico, este proceso se llama hemostasia primaria. * En el foco de la lesin tambin se expone el factor tisular. Llamado tambin factor III o tromboplastina, el factor tisular es una glicoprotena ligada a la membrana procoagulante sintetizada por las clulas endoteliales. Acta junto con el factor VII como principal iniciador in vivo de la cascada de la coagulacin, que culmina al final en la generacin de trombina. La trombina degrada el fibringeno circulante a fibrina insoluble, creando una traman de fibrina, y tambin induce el reclutamiento y la activacin de plaquetas adicionales. Esta secuencia, llamada hemostasia secundaria consolida el tapn plaquetario inicial. * La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un tapn permanente slido para evitar las hemorragias posteriores. En este estadio se activan mecanismos contrarreguladores (es decir, activador tisular del plasmingeno, t-PA) para limitar el tapn hemosttico al lugar de la lesin.

ENDOTELIO Las clulas endoteliales son elementos claves en la regulacin de la hemostasia, dado que el equilibrio entre las actividades anti- y pro-trambticas del endotelio determina que se produzca la formacin, propagacin o disolucin del trombo. Normalmente, las clulas endoteliales muestran propiedades antiagregantes, anticoagulantes y fibrinolticas; sin embrago, tras la lesin o activacin desarrollan numerosas actividades procoagulantes. Adems de por traumatismos, el endotelio se puede activar por agentes infecciosos, fuerzas hemodinmicas, mediadores plasmticos y citocinas. Propiedades antitrombticas En condiciones normales, las clulas endoteliales evitan de forma activa la trombosis mediante la produccin de factores que bloquean de forma distinta la adhesin y agregacin plaquetaria, inhiben la coagulacin y lisan los cogulos. * Efectos antiagregantes. El endotelio intacto impide que las plaquetas (y los factores de la coagulacin plasmtico) se unan a la MEC subendotelial muy trombognica. Las plaquetas no activadas no se adhieren a las clulas endoteliales e incluso aunque las plaquetas se activen, las prostaciclinas (PGI2) y el oxido ntrico producidos por las clulas endoteliales evitan la adherencia plaquetaria. Estos dos mediadores son potentes vasodilatadores e inhibidores de la agregacin plaquetaria; su sntesis a nivel endotelial se activa por diversos factores producidos durante la coagulacin (p.ej., trombina o citocinas). Las clulas endoteliales tambin elaboran adenosina difosfatasa, que degrada la adenosina difosfato (ADP) e inhibe todava ms la agregacin plaquetaria. * Efectos anticoagulantes. Estos efectos vienen mediados por molculas parecidas a la heparina asociadas a la membrana endotelial, trombomodulina e inhibidor de la va del factor tisular. Las molculas parecidas a la heparina actan de forma indirecta; se trata de cofactores que fomentan en gran medida la inactivacin de la trombina y otros factores de coagulacin por la protena plasmtica antitrombina III. La trombomodulina se liga a la trombina y la convierte de su forma procoagulante en una va coagulante por su capacidad de activar la protena C, que inhibe la coagulacin mediante la inactivacin de los factores para la protena C, e inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), una protena de la superficie celular que inhibe de forma directa las actividades del factor tisular- factor VIIa y del factor Xa. * Efectos fibrinolticos. Las clulas endoteliales sintetizan el activador del plasmingeno de tipo tisular (t-PA), una proteasa que degrada el plasmingeno para formar la plasmina; la plasmina, a su vez, libera la fibrina para degradar los trombos. Propiedades protrombticas

Aunque las clulas endoteliales normales limitan la coagulacin, los traumatismos y la inflamacin de las clulas endoteliales inducen un estado protrombtico que modifica las actividades de las plaquetas, las protenas de la coagulacin y el sistema fibrinoltico. * Efectos plaquetarios. Las lesiones endoteliales permiten que las plaquetas contacten con la matriz extracelular subyacente, la adherencia posterior se produce por interacciones con el factor von willebrand (vWF), que es un producto de las clulas endoteliales normales y un cofactor esencial para la unin de las plaquetas a los elementos de la matriz. * Efectos procoagulantes. Las clulas endoteliales sintetizan el factor tisular, el principal activador de la cascada extrnseca de la coagulacin, en respuesta a las citocinas (p.ej factor de necrosis tumoral (TNF) la interleucina-1 (IL-1)) o la endotoxina bacteriana. Adems, las clulas endoteliales activadas aumentan la funcin cataltica de los factores de la coagulacin IXa y Xa. * Efectos antififrinolticos. Las clulas endoteliales secretan inhibidores del activador del plasminogeno (PAI), que limitan la fibrinlisis y tienden a favorecer la trombosis. En resumen las clulas endoteliales intactas no activadas inhiben la adhesin plaquetaria y la coagulacin de la sangre. Las lesiones o activacin del endotelio determinan un fenotipo procoagulante, que inducen la formacin de trombos. CASCADA DE COAGULACIN La cascada de la coagulacin es el tercer brazo del proceso hemosttico. A continuacin se comentan los principios generales. La cascada de la coagulacin es bsicamente una serie de conversiones enzimticas que se amplifican; cada paso consiste en la rotura mediante protelisis de una proenzima inactiva para dar lugar a una enzima activada, hasta culminar en la formacin de la trombina. La trombina es el factor ms importante de la coagulacin y puede actuar en mltiples niveles del proceso. Al final de la cascada proteoltica, la trombina convierte la protena plasmtica soluble fibringeno en monmeros de fibrina que se polimerizan en un gel insoluble. El gel de fibrina rodea a las plaquetas y otras clulas circulantes dentro del tapn hemosttico secundario definitivo, y los polmeros de fibrina forman enlaces cruzados covalentes y se estabilizan por el factor XlIIa (que se activa, a su vez, gracias a la trombina). Cada reaccin de la va se debe a la formacin de un complejo que comprende una enzima (factor de la coagulacin activado), un sustrato (proenzima del factor de la coagulacin) y un cofactor (acelerador de la reaccin). Estos componentes se ensamblan de forma caracterstica sobre la superficie de fosfolpidos y se mantienen unidos gracias a iones calcio (cabe aadir aqu que la coagulacin de

la sangre se evita en presencia de quelantes del calcio). La necesidad de agrupar los factores de la coagulacin garantiza que la coagulacin se localice normalmente en la superficie de las plaquetas activadas o el endotelio, se podra comparar con un baile de complejos, en los que los factores de la coagulacin van pasando de una pareja a la siguiente. La unin de los factores de la coagulacin II, XII, LX y X al calcio depende de la adicin de grupos --carboxilo a determinados residuos de cido glutmico en estas protenas. Esta reaccin emplea vitamina K como cofactor y se antagoniza con frmacos, como cumodino, que es un anticoagulante muy utilizado. La coagulacin de la sangre se divide de forma tradicional en vas extrnseca e intrnseca, que convergen en la activacin del factor X. La va extrnseca se llam as porque necesitaba un estmulo exgeno (originalmente, extractos tisulares); la va intrnseca slo necesitaba la exposicin del factor XII (factor Hageman) a las superficies trombognicas (incluso un cristal sera suficiente). Sin embargo, esta divisin es en gran parte un artefacto de los estudios in vitro; de hecho, existen varias interconexiones entre estas dos vas. Adems, la va extrnseca es la ms importante a nivel fisiolgico y es la que permite la coagulacin cuando existen lesiones vasculares; se activa gracias al factor tisular (llamado tambin tromboplastina o factor III), una lipoprotena ligada a la membrana, que se expresa en focos lesionados. Los laboratorios clnicos valoran las dos vas de la coagulacin con dos pruebas convencionales: el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP). El TP valora la funcin de las protenas de la va extrnseca (factores VII, X, II, V y fibringeno). Se realiza aadiendo factor tisular y fosfolpidos al plasma citrado (el citrato sdico quela el calcio y evita la coagulacin espontnea). La coagulacin se inicia aadiendo calcio exgeno y se registra el tiempo que tarda en formarse un cogulo de fibrina. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) valora la funcin de las protenas de la va intrnseca (factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibringeno). En esta prueba, se inicia la coagulacin aadiendo partculas de carga negativa (p. ej., cristal de roca), que activa el factor XII (factor Hageman), fosfolpidos y calcio, y registrando el tiempo que tarda en formarse el cogulo de fibrina. Adems de catalizar los pasos finales de la cascada de la coagulacin, la trombina realiza diversos efectos proinflamatorios. La mayora de estos efectos de la trombina vienen mediados por la activacin de una familia de receptores activados por proteasa (PAR), que pertenecen a una familia de siete receptores transmembrana acoplados a la protena G. Los PAR se expresan en el endotelio, los monocitos, las clulas dendrticas, los linfocitos T y otras clulas. La activacin del receptor se inicia mediante la separacin del extremo extracelular del PAR; esto genera un pptido mellado, que se puede unir al receptor con forma de clip, y esto determina un cambio de forma que induce la transmisin de seales.

Cuando se activa, la cascada de la coagulacin debe quedar limitada al foco de lesin vascular para evitar la coagulacin por diseminacin de todo el rbol vascular. Adems de limitar la activacin de los factores a los focos de exposicin de fosfolpidos, existen tres categoras de anticoagulantes endgenos responsables de controlar la coagulacin. 1) Antitrombinas (p. ej,,anttrombna III) que inhiben la actividad de las trombinas y otras proteasas de serina, como los factores IXa, Xa, Xla y XHa. La antitrombina III se activa mediante la unin de molculas parecidas a la heparina en las clulas endote-liales; esto explica la utilidad clnica de la heparina para reducir la trombosis. Las protenas C y S son protenas dependientes de la vitamina K que actan en un complejo que inactiva mediante protelisis los factores Va y VIIIa. La activacin mediante la trombomodulina de la proteina C se ha descrito antes. 3) TFPI es una protena producida por el endotelio (y otros tipos cofactores), que inactiva los complejos factor tisular-factor VIIIa. La activacin de la cascada de la coagulacin pone en marcha tambin una cascada fibrinoltica que modera el tamao del cogulo final. La fibrinlisis se consigue mediante la actividad enzimtica de la plasmina, que degrada la fibrina e interfiere con su polimerizacin. Los productos de degradacin de la fibrina (PDF o productos de la separacin de la fibrina) generados pueden ser tambin anticoagulantes dbiles. Las concentraciones elevadas de PDF (es-pecialmente de los dmeros D derivados de la fibrina) se pueden emplear para el diagnstico de estados trombticos anormales, como la coagulacin intravascular diseminada (CID), la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar (se comenta ms adelante). La plasmina se genera por el catabolismo enzimtico del precursor circulante inactivo plasmingeno por una va dependiente del factor XII o por los activadores del plasmingeno (PA). El PA ms importante es t-PA; se sintetiza principalmente en el endotelio y es ms activo cuando se liga a la fibrina. La afinidad por la fibrina condiciona que t-PA sea un agente teraputico til, porque limita la actividad fibrinoltica a los sitios de trombosis recientes. El PA similar a la urocinasa (u-PA) es otro PA existente en el plasma y otros tejidos; puede activar la plasmina en fase lquida. Por ltimo, el plasmingeno se puede degradar a plasmina por la enzima bacteriana estreptocinasa, una actividad que puede tener importancia clnica en algunas infecciones bacterianas. Igual que cualquier regulador potente, la actividad de la plasmina est estrechamente limitada. Para evitar que un exceso de plasmina Use los trombos de forma indiscriminada en otros lugares del cuerpo, la plasmina libre se inactiva con rapidez por el inhibidor de la ct2-plasmina. Las clulas endoteliales se encargan tambin del ajuste del equilibrio coagulacin/anticoagulacin mediante la liberacin del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI); bloquea la fibrinlisis inhibiendo la unin de t-PA a la fibrina y realiza un efecto procoagulante global. La produccin de PAI aumenta por la trombina y tambin por determinadas citocinas, y posiblemente desempee un papel en la trombosis intravascular asociada a la inflamacin intensa.

1. VA INTRNSECA (TRAMATISMO DE LA SANGRE) * Lenta (1 a 6 minutos) * Iniciada por contacto de plaquetas y factor XII con las plaquetas 2. VA EXTRINSECA (TRAUMATISMO DE LA PARED VASCULAR) * Explosiva (15 segundos) * Iniciada por factor tisular 3. VA FINAL COMN * Formacin del Activador de la PROTROMBINA (Factor V, Factor X, Fosfolpidos tisulares, fosfolpidos plaquetarios) en presencia de Ca++ * Formacin de la TROMBINAformar tramas de FIBRINA TRIADA DE VIRCHOW Tras analizar los elementos de la hemostasia normal, vamos a centrarnos en las tres alteraciones primarias que ocasionan la formacin de trombos (la denominada triada de Virchow): 1) Lesin endotelial 2) Estasis o flujo turbulento de la sangre 3) Hipercoagulabilidad de la sangre 1) Lesin endotelial. Las lesiones endoteliales tienen especial importancia para la formacin de trombos en el corazn y la circulacin arterial, donde las velocidades de flujo normalmente altas impediran la coagulacin, porque previenen la adherencia de las plaquetas y lavan los factores de la coagulacin activados. Por tanto, la formacin de trombos dentro de las cmaras cardacas (p. ej., tras una lesin endocrdica secundaria a un infarto de miocardio), sobre las placas ulceradas en arterias con aterosclerosis o en los focos de lesin vas-cular traumtica o inflamatoria (vasculits) es consecuencia principalmente de las lesiones de las clulas endoteliales. Es evidente que la prdida fsica del endotelio permite la exposicin de la MEC subendotelial, la adhesin de las plaquetas, la liberacin de factor tisular y el agotamiento local de PGI2 y activadores del plasmingeno. Sin embargo, se debe destacar que no es preciso que el endotelio est denudado o fsicamente interrumpido para que se produzca la trombosis; cualquier alteracin en el equilibrio dinmico entre las actividades protrombticas y antitrombticas del endotelio puede condicionar fenmenos de coagulacin

locales. Por tanto, las clulas endoteliales disfuncionales pueden producir ms factores procoagulantes (p. ej., molculas de adhesin plaquetarias, factor tisular, PAI) o pueden sintetizar menos efectores anticoagulantes (p. ej., trombomodulina, PGI, t-PA). Es posible inducir una disfuncin endotelial mediante diversos tipos de agresiones, como hipertensin, flujo turbulento de la sangre, endotoxinas bacterianas, daos por radiacin, alteraciones metablicas como hipercolesterolemia u homocistinemia y por toxinas absorbidas a partir del humo del tabaco. 2) Alteraciones del flujo normal de sangre. La turbulencia contribuye a la trombosis arterial y cardaca, porque produce disfunciones o lesiones endoteliales y tambin porque genera contracorrientes y bolsas de estasis locales; la estasis es un factor importante en el desarrollo de trombos venosos. El flujo normal de la sangre es laminar, de forma que las plaquetas (y otros elementos celulares de la sangre) fluyen por el centro de la luz y se separan del endotelio por una capa de plasma, que se desplaza ms lenta. Por tanto, la estasis y las turbulencias: * Inducen la activacin endotelial, fomentan la actividad procoagulante y la adherencia de los leucocitos, etc., en parte mediante cambios inducidos por el flujo en la expresin de genes de las clulas endoteliales. * Interrumpen el flujo laminar y condicionan que las plaquetas entren en contacto con el endotelio. * Impiden el lavado y la dilucin de los factores de la coagulacin activados por la sangre que fluye y por la llegada de inhibidores de los factores de la coagulacin. La turbulencia y la estasis contribuyen a la trombosis en diversos procesos clnicos. Las placas de aterosclerosis ulceradas no slo exponen la MEC subendotelial, sino que tambin provocan turbulencias. Las dilataciones articas y arteriales llamadas aneurismas producen estasis local y se convierten en sitios frtiles para la trombosis. Los infartos agudos de miocardio dan lugar a zonas de miocardio no contrctil y, en ocasiones, incluso a aneuris-mas cardacos, y en ambos casos se producen zonas de estasis y alteraciones del flujo que inducen la formacin de trombos murales cardacos. La estenosis valvular mitral reumtica produce una dilatacin de la aurcula izquierda; esta aurcula dilatada asociada a una fibrilacin auricular determina una estasis importante y es un lugar de formacin frecuente de trombos. La hiperviscosidad (como se describe en la policitemia) aumenta la resistencia al flujo y provoca estasis de vasos pequeos; los eritrocitos deformados de la drepanocitosis producen oclusiones vasculares y la consiguiente estasis, que predispone a la trombosis. 3) Hipercoagulabilidad. La hipercoagulabilidad (llamada tambin trombofilia) es un factor que contribuye con menos frecuencia a los estados trombticos, pero es un importante componente de la ecuacin y predomina en algunos casos. Se define de forma laxa como cualquier alteracin de las vas de la coagulacin que predispone a la trombosis; se puede dividir en procesos primarios (genticos) y

secundarios (adquiridos). Dentro de las causas here-ditarias de hipercoagulabilidad, las mutaciones puntuales del gen del factor V y de la protrombina son las ms frecuentes. * Un 2-15% de los pacientes de raza blanca son portadores de una mutacin en un nucletido nico del factor V (llamada mutacin Leiden por la ciudad holandesa en que se describi). En individuos con trombosis venosas profundas de repeticin, la frecuencia de esta mutacin es muy superior y se aproxima al 60%. La mutacin determina un cambio de glutamina por arginina en la posicin 506, que determina que el factor V sea resistente a la rotura por la protena C. Como consecuencia, se pierde una importante va contrarreguladora antitrombtica (v. fig. 4-6). Los heterocigotos muestran un riesgo relativo de trombosis venosa cinco veces mayor, que en el caso de los homocigotos es 50 veces mayor!30 * Un cambio de nucletido nico (G20210A) en la regin 3' no traducida del gen de protrombina es otra mutacin bastante frecuente en individuos con una hipercoagulabilidad (1-2% de la poblacin); se asocia a un aumento de las concentraciones de protrombina y a un aumento casi al triple del riesgo de trombosis venosa.28,31 * Las concentraciones elevadas de homocistena contribuyen a la trombosis venosa y arterial, y tambin al desarrollo de ateros-clerosis (v. captulo 11). Los efectos protrombticos de la homocistena se pueden deber a enlaces tioster formados entre los metabolitos de la homocistena y diversas protenas, incluido el fibringeno.32 Las elevaciones notables de homocistena se pueden deber a una deficiencia hereditaria de cistatin (3-sintetasa. Una alteracin mucho ms frecuente es la variante de la enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa, que produce una homocsteinemia leve en un 5-15% de las poblaciones caucsicas y del este asitico; esta posible etiologa de la hipercoagulabilidad es igual de frecuente que el factor V Leiden. Sin embargo, mientras que los suplementos del cido flico, la piridoxina y/o la vitamina B12 pueden reducir las concentraciones de homocistena plasmtica (estimulando su metabolismo), no consiguen reducir el riesgo de trombosis, lo que plantea dudas sobre la importancia de una homocisteinemia de poca magnitud. O Entre las causas hereditarias poco frecuentes de hipercoagulabilidad primaria se incluyen deficiencias de anticoagulantes, como antitrombina III, protena C o protena S; los individuos afectados presentan tpicamente trombosis venosas y tromboembolias de repeticin que empiezan en la adolescencia o primeros aos de la edad adulta. Diversos polimorfismos en los genes de los factores de la coagulacin pueden aumentar la sntesis de los mismos e incrementar el riesgo de trombosis venosas. Los genotipos trombfilos ms frecuentes existentes en las distintas poblaciones (heterocigosidad para el factor V Leiden y para la protrombina) slo aumentan de forma moderada el riesgo de trombosis; la mayor parte de los individuos con estos genotipos, cuando estn sanos, no sufren complicaciones trombticas. Sin

embargo, las mutaciones del factor V y la protrombiria son tan frecuentes que la homocigosidad y heterocigosidad compuestas no son raras y estos genotipos se asocian a un riesgo aumentado. Adems, los individuos con estas mutaciones muestran una frecuencia significativamente aumentada de trombosis venosa cuando presentan otros factores de riesgo adquiridos (p. ej., embarazo o estancia prolongada en cama). Por tanto, la heterocigosidad para el factor V leden (que por s sola determinan efecto modesto) puede inducir una trombosis venosa profunda cuando se asocia a una inactividad forzada, por ejemplo, en los viajes en avin de larga duracin. Por esto, se debe plantear una causa hereditaria de la hipercoagulabilidad en los pacientes menores de 50 aos que consultan por trombosis, incluso en presencia de factores de riesgo adquiridos. A diferencia de lo que sucede en los trastornos hereditarios, la patogenia de la trombofilia adquirida suele ser multifactorial. En algunos casos (p. ej., insuficiencia cardaca o traumatismos) la estasis o las lesiones vasculares pueden ser ms importantes. La hipercoagulabilidad secundaria al uso de anticonceptivos orales o al estado de hiperestrogenismo del embarazo posiblemente se debe al amento de la sntesis heptica de factores de la coagulacin y una reduccin de la sntesis de anticoagulantes. En los cnceres diseminados, la liberacin de productos procoagulantes por parte del tumor predispone a la trombosis. La hipercoaguiabilidad descrita con el envejecimiento se puede deber a una reduccin de la PGL endotelial. El tabaquismo y la obesidad inducen la hipercoagulabilidad por mecanismos desconocidos. Dentro de los estados de trombofilia adquiridos, dos problemas con importancia clnica merecen una atencin especial. Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH se produce tras la administracin de heparina no fraccionada, que puede inducir la aparicin de anticuerpos que reconocen complejos de heparina y factor plaquetario 4 sobre las superficies de las plaquetas y tambin complejos de molculas parecidas a la heparina y protenas parecidas al factor 4 plaquetario en las clulas endoteliales. La unin de estos anticuerpos a las plaquetas determina su activacin, agregacin y consumo (por eso este sndrome se denomina trombocitopenia). Estos efectos sobre las plaquetas y la lesin endotelial se combinan para dar lugar a un estado protrombtico, incluso aunque se est administrando heparina y haya plaquetopenia. Las nuevas heparinas de bajo peso molecular inducen la formacin x anticuerpos con menos frecuencia, aunque pueden provocar trombosis cuando ya existen anticuerpos formados. Otros anticoagulantes, como fondaparinux (un inhibidor pentasacrido del factor X), aducen tambin un sndrome parecido a la TIH en casos raros. Sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos (antes llamado sndrome por anticoagulante lpco). Este sndrome cursa con manifestaciones clnicas variadas, que incluyen trombosis de repeticin, abortos de repeticin, vegetaciones en las vlvulas cardacas y trombocitopenia. Segn el lecho vascular afectado, la clnica de presentacin puede ser embolia pulmonar (tras una

trombosis venosa de la extremidad inferior), hipertensin pulmonar (secundaria a embolias pulmonares subclnicas de repeticin), ictus, infartos intestinales o hipertensin renovascular. Los abortos se deben a la inhibicin mediada por anticuerpos de la actividad de t-PA necesaria para la invasin del tero por el trofoblasto. El sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos es tambin causa de microangiopata renal, que provoca una insuficiencia renal asociada a mltiples trom-doss arteriales y capilares. El nombre sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos es errneo, porque se crea que los efectos patolgicos ms importantes venan mediados por la unin de anticuerpos a los eptopos de las protenas plasmticas (p. ej., protrombina), que son inducidos o recejados de algn modo por los fosfolpidos. In vivo, estos autoanticuerpos producen un cuadro de hipercoagulabilidad porque producen lesiones endoteliales, activan de forma directa al complemento y las plaquetas y por interaccin con los dominios catalticos de algunos factores de la coagulacin. Sin embargo, in vitro (en ausencia de plaquetas y clulas endoteliales), estos autoanticuerpos interfieren con los fosfolpidos, inhibiendo as la coagulacin. Los anticuerpos suelen determinar resultados falsos positivos en la serologa de la sfilis, porque el antgeno de la prueba habitual est incluido en la cardiolipina. El sndrome por anticuerpos antifosfolipdicos puede ser primario y secundario. Los individuos con una enfermedad autoinmunitaria bien definida, como el lupus eritematoso sistmico, se consideran afectados por un sndrome antifosfolipidico secundario (por eso se llamaba antes sndrome por el anticoagulante lpico). En el sndrome antifosfolipidico primario, los pacientes muestran slo manifestaciones de un cuadro de hipercoagulabilidad y no presentan datos de otros trastornos autoinmunitarios; en ocasiones se asocia a determinados frmacos o infecciones. Una forma especialmente agresiva (sndrome catastrfico por antifosfolipdicos) se caracteriza por trombos diseminados en vasos pequeos y fracaso multiorgnico, y se asocia a una mortalidad del 50%. Los anticuerpos tambin dificultan las intervenciones quirrgicas; por ejemplo, casi el 90% de los pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos que se someten a ciruga cardiovascular desarrollan complicaciones por los anticuerpos. El tratamiento incluye anticoagulacin e inmunosupresin. Aunque los anticuerpos frente a los fosfolpidos se asocian de forma clara a ditesis trombtica, tambin se han descrito en el 5-15% de los individuos en apariencia normales, lo que sugiere que son causa necesaria, aunque no suficiente, para provocar un sndrome florido TRADA DE VIRCHOW: CAUSAS DE TROMBOSIS LA PARED VASCULAR Las clulas endoteliales revisten la superficie de todo el rbol circulatorio y ascienden a un total de 1 a 6x1013 suficientes para cubrir un rea de superficie equivalente a casi 6 canchas de tenis. El endotelio tiene actividad fisiolgica y

controla la permeabilidad vascular, el flujo de molculas biolgicamente activas y nutrimentos, las alteraciones de las clulas sanguneas con la pared vascular, la respuesta inflamatoria y la angiognesis. El endotelio normalmente presenta una superficie antitrombtica pero se torna protrombtico con rapidez cuando es estimulado, lo cual favorece la coagulacin, inhibe la fibrinlisis y activa las plaquetas. En muchos casos los dilatadores derivados del endotelio (p. ej. La endotelina) tambin pueden activar las plaquetas. El efecto neto de la vasodilatacin y la inhibicin de la funcin plaquetaria es favorecer la fluidez de la sangre, en tanto que el efecto neto de la vasoconstriccin y la activacin de las plaquetas es fomentar hemostasia. En consecuencia la fluidez de la sangre y la hemostasia son reguladas por el equilibrio de las propiedades antitrombticas/protombticas y vasodilatadoras/vasoconstrictoras de las clulas endoteliales. TRASTORNOS DE LA PARED VASCULAR La pared vascular es una parte importante de la hemostasia. La inflamacin circunscrita a la pared vascular, como la vasculitis o los trastornos hereditarios del tejido conjuntivo son anormalidades inherentes de la pared vascular. TRASTORNOS METABLICOS E INFLAMATORIOS Las enfermedades febriles agudas pueden ocasionar lesin vascular, la cual puede deberse a los complejos inmunitarios que contienen antgenos vricos o a los virus propiamente dichos. Determinados microorganismos patgenos, como las rickttesias que producen rickttesiosisexantmica americana, reproducen en las clulas endoteliales y las lesionan. Pueden ocurrir purpura vascular en pacientes con gammapatias pliclonales pero es ms comn en aquellos con gammapatias monoclonales, entre los que se incluyen macrogobulinemia de Waldenstrom, mieloma multiple y crioglobulinemia. Los pacientes con crioglobulinemia mixta presentan un exantema maculopapular mediada por complejos inmunitarios. Los pacientes con escorbuto presentan (deficiencia de vitamina C) desarrollan episodios dolorosos de hemorragia cutnea perifolicular los mismo que sntomas de hemorragias ms generales. Se requiere vitamina C para la sntesis de hidroxipolina, un componente esencial del colgeno. Los pacientes con el sndrome de cushing o que estn recibiendo tratamiento crnico con glucocorticoides presentan hemorragias cutneas y tendencia a la equimosis debido a la atrofia del tejido conjuntivo de soporte. Se observa un fenmeno similar con el envejecimiento, en el cual despus de traumatismos menores, la sangre se difunde superficialmente bajo la epidermis. A esto se le ha denominado purpura senil y es ms comn en la piel que previamente ha sido lesionada por la exposicin a los rayos solares. La purpura de Henoch scholein o anafilactoide, es un tipo de vasculitis distintiva que cede espontneamente y que se presenta en nios y adultos jvenes. Los

pacientes tienen una reaccin inflamatoria aguda con IgA y componentes el complemento en capilares, tejidos del mesangio y pequeas arteriolas, lo cual lleva a un aumento de la permeabilidad vascular y hemorragia alta, comnmente con faringitis estreptoccica o es desencadenado por alergias a medicamentos o alimentos. Los enfermos presentas un exantema purprico en las superficies extensoras de los brazos y las piernas, que por lo general se acompaan de poliartralgias o artritis, dolor abdominal y hematuria por glomerulonefritis focal. Todas las pruebas de coagulacin son normales, pero pueden ocurrir alteraciones renales. Los glucocorticoides brindan alivio sintomtico pero no alteran la evolucin de la enfermedad. TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA PARED VASCULAR Loa pacientes con trastornos hereditarios de la matriz del tejido conjuntivo, como sndrome de Marfan, sndrome de Ehlers-Danlos y seudoxantoma elstico, a menudo tienen tendencia a la equimosis. Las anormalidades vasculares hereditarias pueden ocasionar una tendencia a la hemorragia. Esto se observa notablemente en la telangiectasia hemorrgica hereditaria o enfermedad de Osier Weber Rendu, un trastorno en que los capilares telangiectasicos anormales producen episodios frecuentes de hemorragia, principalmente por la nariz y el sistema gastrointestinal. Tambin puede ocurrir malformaciones arteriovenosas en el pulmn cerebro e hgado en la telangiectasia hemorrgica hereditaria. La telangiectasia a menudo se visualisa en la mucosa oral y nasal. Dos genes que intervienen en la patogenia son eng (endoglina) en el cromosoma 9q33-34 (la llamada telangiectasia hemorrgica hereditaria tipo 1), que se acompaa de malformaciones arteriovenosas pulmonares en un 40% de los casos; y alkl (ciansa 1 semejante al receptor de adivina) en el cromosoma 12ql3, que se acompaa de mucho menor riesgo de malformaciones arteriovenosas pulmonares. HEMOSTASIA Y TROMBOSIS La hemostasia normal es consecuencia de un proceso estrechamente regulado que mantiene la sangre en estado lquido dentro de los vasos normales, pero permite la formacin rpida de un coagulo hemosttico en el lugar de una lesin vascular. El equivalente patolgico de la hemostasia es la trombosis, que implica la formacin de un cogulo de sangre (trombo) en los vasos intactos. La hemostasia y la trombosis implican tres componentes: La pared vascular (sobre todo el endotelio), las plaquetas y la cascada de la coagulacin. Este comentario empieza con la descripcin de la va hemosttica normal y su regulacin. HEMOSTASIA NORMAL * Tras la lesin inicial se produce un breve periodo de vasoconstriccin arteriolar mediada por mecanismos neurgenos reflejos y que se potencia mediante la liberacin local de factores, como la endotelina (un potente vasoconstrictor derivado del endotelio, sin embargo, este efecto es transitorio y volvera a

producirse una hemorragia si no se activaran los sistemas de coagulacin y plaquetario. * La lesin endotelial expone la matriz extracelular subendotelial muy trombognica (MEC), lo que facilita la adherencia y activacin plaquetarias. La activacin de las plaquetas determina un importante cambio de la forma (pasan de ser pequeos discos redondos a laminas planas de un notable aumento de la superficie), y tambin induce la liberacin de los grnulos de secrecin. A los pocos minutos, los productos secretados reclutan ms plaquetas (agregacin) para crear el tapn hemosttico, este proceso se llama hemostasia primaria. * En el foco de la lesin tambin se expone el factor tisular. Llamado tambin factor III o tromboplastina, el factor tisular es una glicoprotena ligada a la membrana procoagulante sintetizada por las clulas endoteliales. Acta junto con el factor VII como principal iniciador in vivo de la cascada de la coagulacin, que culmina al final en la generacin de trombina. La trombina degrada el fibringeno circulante a fibrina insoluble, creando una trama de fibrina, y tambin induce el reclutamiento y la activacin de plaquetas adicionales. Esta secuencia llamada hemostasia secundaria, consolida el tapn plaquetario inicial. * La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un tapn permanente slido para evitar hemorragias posteriores. En este estadio se activan mecanismos contrareguladores (es decir, activador tisular del plamingeno t-PA) para limitar el tapn hemosttico al lugar de la lesin. Los siguientes apartados comentan la participacin del endotelio, las plaquetas y la cascada de la coagulacin de forma detallada. ENDOTELIO: Las clulas endoteliales son elementos clave en la regulacin de la hemostasia, dado que el equilibrio entre las actividades anti- y protrombticas del endotelio determina que se produzca la formacin, propagacin o disolucin del trombo. Normalmente, las clulas endoteliales muestran propiedades antiagregantes, anticoagulantes y fibrinolticas, sin embargo, tras la lesin o activacin desarrollan numerosas actividades procoagulantes. Adems de por traumatismos, el endotelio se puede activar por agentes infecciosos, fuerzas hemodinmicas, mediadores plasmticos y citosinas. * Propiedades Antitrombticas En condiciones normales, las clulas endoteliales evitan de forma activa la trombosis mediante la produccin de factores que bloquean de forma distinta la adhesin y agregacin plaquetaria, inhiben la coagulacin y lisan los cogulos.

* Efectos antiagregantes. El endotelio intacto impide que las plaquetas (y los factores de coagulacin plasmticos) se unan a la MEC subendotelial muy trombognica. Las plaquetas no activadas no se adhieren a las clulas endoteliales e incluso aunque las plaquetas se activen, la prostaciclina (PGI2) y el xido ntrico producidos por las clulas endoteliales evitan la adherencia plaquetaria. Estos dos mediadores son potentes vasodilatadores e inhibidores de la agregacin plaquetaria, su sntesis a nivel endotelial se activa por diversos factores producidos durante la coagulacin (p.ej., trombina o citosinas). Las clulas endoteliales tambin elaboran adenosina difosfatasa, que degrada la adenosina difosfato (ADP) e inhibe todava ms la agregacin plaquetaria. * Efectos anticoagulantes. Estos efectos vienen mediados por molculas parecidas a la heparina asociadas a la membrana endotelial, trombomodulina e inhibidos de la va del factor tisular. Las molculas parecidas a la heparina actan de forma indirecta, se trata de cofactores que fomentan en gran medida la inactivacin de la trombina y otros factores de la coagulacin por la protena plasmtica antitrombina III. * La trombomodulina se liga a la trombina y la convierte de su forma procoagulante en una va anticoagulante por su capacidad de activar la protena C, que inhibe la coagulacin mediante la inactivacin de los factores Va y VIII. El endotelio produce tambin protena S, un cofactor para la protena C, e inhibidor de la va del factor tisular (TFPI),Una protena de la superficie celular que inhibe de forma directa las actividades del factor tisular-factor VIIa y del factor Xa. * Efectos fibrinolticos. Las clulas endoteliales sintetizan el activador del plasmingeno de tipo tisular (t-PA), una proteasa que degrada el plasmingeno para formar la plasmina, la plasmina, a su vez, libera la fibrina para degradar los trombos. * ROPIEDADES PROTROMBOTICAS Aunque las clulas endoteliales normales limitan la coagulacin con los traumatismos y la inflamacin de las clulas endoteliales inducen un estado protrombtico que modifica las actividades de las plaquetas, las protenas de la coagulacin y el sistema fibrinoltico. * Efectos plaquetarios. Las lesiones endoteliales permiten que las plaquetas contacten con la matriz extracelular subyacentes, la adherencia posterior se produce por interacciones con el factor von Willebrand (VWF), que es un producto de las clulas endoteliales normales y un cofactor esencial para la unin de las plaquetas a los elementos de la matriz.

* Efectos procoagulantes. Las clulas endoteliales sintetizan el factor tisular, el principal activador de la cascada extrnseca de la coagulacin, en respuesta a las citosinas (p. ej., el factor de necrosis tumoral (TNF) o la interleucina-1 (IL-1) o la endotoxina bacteriana. Adems, las clulas endoteliales activadas aumentan la funcin cataltica de los factores de coagulacin IXa y Xa. * Efectos antifibrinolticos. Las clulas endoteliales secretan inhibidores del activador del plasmingeno (PAI), que limitan la fibrinlisis y tienden a favorecer la trombosis. En resumen, las clulas endoteliales intactas no activadas inhiben la adhesin plaquetaria y la coagulacin de la sangre. Las lesiones o activacin del endotelio determinan un fenotipo procoagulante,que induce la formacin de trombos. > PLAQUETAS Las plaquetas son fragmentos celulares enucleados en forma de disco, que se separan de los megacariocitos en la medula sea y se liberan hacia la corriente. Tienen un papel central en la hemostasia normal, porque forman un tampn hemosttico que inicialmente sella los defectos vasculares y tambin porque aportan una superficie sobre la cual se reclutan y concentran los factores de la coagulacin activados. Su funcin depende de varios receptores de tipo glucoprotena, del citoesqueleto contrctil y de dos tipos de grnulos a citoplasmticos. Los grnulos contienen la molcula de adhesin P-selectina en la membrana y contienen fibringeno, fibronectina, factores V y VIII, factor plaquetario 4 (una quimiocinaquelante de la heparina), factor de crecimiento transformante B (TGF-B).Los grnulos densos (delta) contienen ADP Y ATP, calcio inico, histamina, serotonina y adrenalina. Tras una lesin vascular, las palabras contactan con elementos de la MEC, como colgeno y la glucoprotena de adhesin VWF. Cuando entran en contacto con estas protenas, las plaquetas sufren: 1) adhesin y cambio de forma; 2) secrecin (reaccin de liberacin); y 3) agregacin. * La adhesin plaquetaria a la MEC viene mediada en gran parte por interacciones con el VWF, que se comporta como un puente entre los receptores de la superficie plaquetaria (p. ej.; glucoprotenaIb (GpIb) y el colgeno expuesto. Aunque las plaquetas se pueden adherir tambin a otros elementos de la MEC (p. ej.; fibronectina), las asociaciones entre VWF y GpIb son necesarias para superar las elevadas fuerzas cizallamiento de la sangre en flujo. Como prueba de la importancia d estas interacciones, las deficiencias genticas de la VWF (enfermedad de von Willebrand) determinan trastornos hemorrgicos. * La secrecin (reaccin de liberacin) de los tipos de grnulos se produce al poco tiempo de la adhesin. Diversos agonistas pueden unirse a los receptores de

superficie de las plaquetas e iniciar la fosforilacin en cascada de las protenas intracelulares que culmina en la desgranulacin. La liberacin del contenido de los cuerpos densos tiene especial importancia, porque el calcio es necesario en la cascada de la coagulacin y el ADP es un potente activador de la agregacin plaquetaria. ADP, tambin induce la liberacin de ms ADP, lo que amplifica el proceso de agregacin. Por ltimo, la activacin de las plaquetas condiciona la aparicin de fosfolpidos con carga negativa (sobre todo fosfatidilserina) en su superficie. Estos fosfolpidos se unen al calcio y actan como lugares para la nucleacin para la formacin de complejos que contienen diversos factores de la coagulacin. * Tras la adhesin y liberacin de los grnulos, se produce la agregacin plaquetaria. Adems de ADP, el vasoconstrictor tromboxano A2 (TxA2) es un importante estmulo derivado de las plaquetas, que amplifica su agregacin, que culmina en la formacin del tapn hemosttico primario. Aunque esta onda de agregacin inicial es reversible, la activacin concurrente de la cascada de la coagulacin genera trombina, que estabiliza el tapn plaquetario por dos mecanismos. En primer lugar, la trombina se liga a un receptor activado por proteasas (PAR) en la membrana plaquetaria y, junto con ADP y TxA2 induce la agregacin de plaquetas. A continuacin, se produce la contraccin plaquetaria, un acontecimiento que depende del citoesqueleto de las plaquetas, que da lugar a una masa de plaquetas fusionadas de forma irreversible, que da lugar al tapn hemosttico secundario definitivo. En segundo lugar la trombina convierte el fibringeno en fibrina en la vecindad del tapn plaquetario, cementando las plaquetas en su lugar a nivel funcional. El fibringeno no degradado es un componente importante de la agregacin plaquetaria. La activacin plaquetaria por ADP estimula un cambio de forma del receptor plaquetario Gpllb-IIIa, que induce la unin al fibringeno, una protena grande de forma enlaces a modo de puentes entre las plaquetas que fomenten la agregacin de las plaquetas. Como se poda esperar, la deficiencia hereditaria de Gpllb-IIIa determina un cuadro hemorrgico (tromboastenia de Glanzmann). El reconocimiento de la importancia central de los distintos receptores y mediadores en la formacin de los enlaces cruzados en las plaquetas ha llevado al desarrollo de frmacos que bloquean la agregacin plaquetaria. como por, ejemplo, interfiriendo con la actividad de la trombina, bloqueando la unin de ADP (clopidogrel) o unindose a los receptores GpIIb-IIIa (antagonistas sintticos o anticuerpos monoclonales).Pronto se espera que aparezcan anticuerpos frente a GpIb. En los hemostticos se encuentran tambin eritrocitos y leucocitos. Los leucocitos se adhieren a las plaquetas a travs de la P-selectina, y al endotelio a travs de varios receptores para la adhesin contribuyen a la inflamacin asociada a la trombosis. La trombina tambin regula la inflamacin asociada al trombo mediante la estimulacin directa de la adhesin de neutrfilos y monocitos y la generacin de productos de degradacin de la fibrina quimiotcticos durante la degradacin del fibringeno.

Interacciones entre plaquetas y clulas endoteliales. La interaccin entre las plaquetas y el endotelio influye mucho en la formacin del cogulo. La prostaglandina de origen endotelial PGI2 (prostaciclina) inhibe la agregacin y es un vasodilatador potente; por el contrario, la prostaglandina de origen plaquetario y TxA2 activa la agregacin plaquetaria y es un vasoconstrictor. Los efectos mediados por PGI2 y TxA2 se equilibran de una forma exquisita para modular con eficacia la funcin plaquetaria y de la pared vascular; en situacin basal, se evita la agregacin plaquetaria, mientras que las lesiones endoteliales inducen la formacin del tapn hemosttico. La utilidad clnica del cido Acetil-Saliclico (Inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa) en pacientes con alto riesgo de trombosis coronaria se debe a su capacidad de bloquear de forma permanente las sntesis de TxA2 en las plaquetas. Aunque la produccin de PGI2 endotelial se inhibe tambin por cido Acetil Saliclico, las clulas endoteliales consiguen resintetizarciclooxigenasa activa y pueden superar de este modo el bloqueo.-De un modo parecido a la PGI2, el xido ntrico derivado del endotelio realiza una accin vasodilatadora e inhibidora de la agregacin plaquetaria. FRMACOS DE LA TROMBOSIS *Tipos: 1. Inhibidores de la agregacin plaquetaria. 2. Anticoagualntes. 3. Fibrinolticos. 1. Inhibidores de la agregacin plaquetaria: a.-Aspirina. * En la plaqueta se forma prostaglandinas metabolito del cido araquidnico. Tambin hay formacin de tromboxanos A2, el cual potencia la agregacin plaquetaria, gracias a la accin de la COX1 a partir de endoperxidos. * La aspirina inhibe irreversiblemente a la COX1 y COX2 durante los 7 das que dura la plaqueta por lo tanto no hay Tromboxano A2 y por ende no va haber agregacin plaquetaria. * A dosis baja se logra la inhibicin solamente de la COX1 de las plaquetas no del endotelio. * En cambio en dosis altas se inhibe tanto la COX de la pared de los vasos sanguineos, con lo que no se forma prostaciclinas y no habra inhibicin a la agregacin plaquetaria. Es por esto que se debe dar en bajas dosis la aspirina porque no nos interesa inhibir la formacin de prostaciclinas.

* Cuando uno usa la aspirina en 500 mg analgisca. * Cuando uno usa la aspirina en 1 gr cada 6 hrs antiinflamatorio. * Cuando uno usa la aspirina con cubierta entrica entre 100 325 mg antitrombtico, ya que si se diera en altas dosis se bloqueara tambin la COX endotelial con lo que no habra prostaciclinasnencesarias para que inhiben la agregacin plaquetaria. b.-Dipiridamol. El AMPc cclico inhibe la agregacin plaquetaria por lo que hay que aumentalo. *Mecanismo de accin: Bloquea a la fosfodiesterasa, por lo que no pasa AMPc en AMP con esto aumenta el AMPc y por ende se inhibe la agregacin plaquetaria. c.-Ticlopidina y Clopidogrel *Mecanismo de accin: * Afecta la fase de agregacin plaquetaria bloqueando al receptor GpIIb -IIIa. * Prolongado tiempo de sangra. * Efecto mximo se logra a los 4 6 das. * Ineficaz en vitro formacin de metabolito activo. *Indicaciones: -En caso de intolerancia a la aspirina Factores que promueven la agregacin plaquetaria: * ADP. * Serotonina. * Factor IV Para que ocurra la agregacin plaquetaria se debe estimular el receptor de glicoprotenaIIb-IIIA (Gp).

*Indicaciones de los Antiagregantes plaquetarios: * Prevencin secundaria de la trombosis en el terrirotio arterial luego que ya hubo un primer infarto, disminuye la probabilidad de tener una segunda. * Previene primariamente la tromboembolia arterial en aquellos pacientes que no han tenido un infarto. * Ataques de isquemia cerebral (A.T.I.) episodios de prdida de conciencia, preve y es una alerta a que se va a desencadenar una trombosis. * Trombos en pacientes con prtesis de vlvulas cardiacas segn ptesis pueden quedar con anticoagulantes de por-vida. * Ciruga de revascularizacin coronaria (Ciruga by-pass) es muy frecuente hoy en da, son puentes aorto-coronario. Por un tiempo se dan anticoagulantes adems es benficos dar con antiagregantes plaquetarios. *Tipos de trombos: * Trombo blanco tapn plaquetario ( es ms tpico en territorio arterial, por actuar en agregacin plaquetaria). * Trombo rojo es ms rico en fibrina (es ms tpico en territorio venoso en donde ya hay coagulacin) En este caso en mejor usar anticoagulantes y heparina. 2. Anticoagulantes: Heparinas: Son largas cadenas de unidades repetidas de glucosamina disulfatada + cido glucurnico sulfatado mediante enlace O-glucosdico. Es una cadena de polisacridos (glucosaminoglucano) con peso molecular entre 4 y 40 kDa. a. Heparina Convencial: * Glicosamino sulfatado. * Peso molecular entre 5000 30000 daltons. *Administracin: * Intravenosa bola (3 veces al da) o como bomba de infusin ([const.]). * No se debe administrar intramuscular por que produce hematomas.

* No oral por la heparaminasa. *Vida media: * Corta se dan 2 3 veces al da. *Mecanismo de accin: Acta en la sangre misma, es un: * Cofactor que potencia los efectos de la antitrombina III formada por el hgado y circula en la sangre. Los factores de antitrombina III tambin es inhibida en XII, X, XI, IIa. * Effecto X y IIa es idntico acta igual frente a los 2 factores por esto su coeficente es 1 (Xa/IIa = 1). En cambio en los cumarnicos tiene un valor de 4. Examen de laboratorio: * Tiempo parcial de trombolpastina mide en segundos e indica la eficacia de la heparina. *Antagonistas: * Sulfato de protromina (neutraliza los grupos cidos de la heparina). *Reacciones Adversas: * Hemorragia epistaxis, gingivorragea. * Trombocitopenia en uso prolongado. *Usos: * Inicio en todo tratamiento anticoagulante ya que con frmacos anticoagulantes el efecto aparece a las 24 horas, no al tiro como lo hace con la heparina). * Trombosis venosa profunda. * Tromboembolia pulmonar. * Infarto al miocardio a pesar de ser territorio arterial y no venoso que es en donde ms acta la heparina, igual se usa. b. Heparina de bajo peso molecular:

* Se obtienen por fragmentacin de la heparina convencional heparina fraccionada. * Se hizo por que se vio que algunos sitios eran ms eficaces * Peso molecular 2000 6000 daltons. *Biodisponibilidad: * Mejora despus de administracin subcutnea (1 vez al da). *Ventajas: * Requiere de pocas administraciones. * Disminuye las hemorragias laterales. * Actividad antifactorXa/IIa = 4 (ms eficaz en Xa). *Ejemplos: * Enoxaparina. c. Derivados Cumarnicos o Anticoagulantes orales: *Ejemplos: * Dicumarol. * Warfarina. * Acenocumarina. *Administracin: * Oral. *Periodo de latencia: * Prolongado (24 hrs) por su mec. de acccin antagonista competitivos de la Vit K. en el hgado. Por lo que su efecto se manifiesta al otro da. *Vida media: * Larga (24 horas).

*Unin a protenas plasmticas: * Alta (98%) puede ser desplazados por los AINE (porque tambin se unen a las P.P. * Compite con la vitamina K por la sntesis de los factores II, VII, IX, X en el hgado. *Antagonista especificos: * Vitamina K. *Usos: * Anticoagualntes. * Agentes raticidas. *Examen de laboratorio: * Tiempo de protrombina. *Reacciones Adversas: * Hemorragias. * Irritacin gstrica. * Efecto teratgeno no dar en embarazadas, solo dar heparina. *Principales interacciones de los derivados cumarnicos: * Sinergia Metronidazol. Disulfiram (trat. el alcoholismo) inhibidores enzimticos Sulfinpirazona. Fenilbutazona desplazan la unin a pp. Otros AINE. * Antagonistas Fenobarbital. Rifampicina. inductores enzimticos

 Fenitona (anticoag). Vit. K (fisiolgico). 3. Frmacos Fibrinolticos: * Esto se hace para disolver un trombo, ya que el anticoagulante solo impide su crecimiento pero no lo disuelve. * Se deben administrar en forma precoz (antes de las 12 horas del cuadro trombtico). a. Estreptoquinasa: Profrmaco que se obtiene a partir de streptococo Beta hemoltico. Cuando el paciente tuvo infeccin por el Streptococo Beta hemoltico va a tener anticuerpos por lo que el efecto de este frmaco ser neutralizado. *Mecanismo de Accin: * Activa plasmingeno en forma indirecta formando un complejo intermedio. *Administracin: * Va endovenosa o intracoronaria. * Altas dosis. *Indicaciones. * Trombosis Venosa profunda. * Embolia pulmonar. * Infarto agudo al miocardio. *Reacciones Adversas: * Hemorragias (plasmina especfica). b. Uroquinasa: Producto que se obtiene a partir de la orina, pero como es muy caro, hoy se obtiene a partir de clulas del rin humano en cultivo. *Mecanismo de Accin:

* Activa directamente al plasmingeno. *Administracin: * Endovenosa. * Intracutnea. *Indicaciones: * Trombosis Venosa profunda. * Embolia pulmonar. * Infarto agudo al miocardio. *Reacciones Adversas: * Hemorragias (por efecto indirecto de la plasmina especfica). c. t-Pa: (activador plasmingeno tisular) Serina proteasa, se obtiene por la recombinacin del DNA. *Administracin: * Endovenosa. *Indicaciones: * Trombosis Venosa profunda. * Embolia pulmonar. * Infarto agudo al miocardio. *contraindicaciones: * Hemorragia interna activa. * Accidente vascular cerebral (3 meses anteriores). * Patologa intracerebral. * Isquemia severa intolerable

TABACO Y TROMBOSIS: El tabaco ejerce diversos efectos sobre el sistema hematolgico, con cambios que da lugar a un estmulo en el crecimiento de la placa de ateroma o procesos de un carcter ms agudo ,como la formacin de trombos y por lo tanto, la posible produccin de accidentes vasculares agudos. El elemento fundamental, en este tipo de cambios sobre el que influye el tabaco es la plaqueta, elemento bsico en ambos tipos de cambios : agudo y crnico. El tabaco produce activacin plaquetaria dando lugar por una parte a la secrecin de diferentes sustancias producidas por las mismas , y por otra a la agregacin, con el fin de formar un trombo plaquetario. La nicotina, directa o indirectamente atreves de la liberacin de epinefrina endgena aumenta la agregacin plaquetaria, mecanismo que no se bloquea tras la administracin de aspirina. Respecto a la formacin de tromboxanos, factor muy trombotico, existen discrepancias experimentales sobre su papel en el proceso fisiopalotolgico. Los fumadores tiene un aumento significativo de la agregabiliad plaquetaria y de los niveles fibrinigenos comparados con los no fumadores y el cese del tabaquismo da lugar a una rpida disminucin delos accidentes tromboticos. In vivo , la activacin plaquetaria se produce inmediatamente despues de fumar incluso un solo cigarro, dicha alteracin se produce por diferentes variaciones que produce el tabaquismo como el aumento de tromboxanos B2 (TB2) , una disfuncin en la produccin del NO y la fosforilacion en la molcula de adhesin que produce un incremento de la PECAM 1 (platelet-endothelialcelladhesionmolecule), la misma produce agregacin de monocitos en el endotelio vascular e involucra a las plaquetas en el proceso de aterosclerosis. Los fumadores tiene niveles de fibrinogenos aumentados en relacin con la cantidad de tabaco consumido, y los ex fumadores tiene niveles similares a los no fumadores. La alteracin del factor tisular (FT),del factor inhibidor- I del TF (TFPI-I) y un aumento paralelo del potencial trombotico tambin han sido documentados. Las clulas endoteliales del cordn umbilical expuestas a sueros de fumadores aumentan el TFPI-I y tambin producen un aumento menos significativos del TF. El tabaquismo activa la coagulacin posiblemente de forma reversible. Esta activacin esta reflejada en el aumento de los niveles plasmticos de los fragmentos de protrombina I + 2 y dmeros D, hecho que indica un aumento en la produccin de trombina.

Tambin aumenta los niveles de fibringenos , factor VII y PAI-I, factor de riesgo independiente para la aterosclerosis y disminuye los niveles de plasminogenos, de manera que se crea una tendencia procoagulante con un aumento de la formacin del trombo medica por el fibringeno y disminucin de la lisis del mismo, al disminuir los niveles circulantes de plasmingenos. El tabaco produce disfuncin endotelial lo que conlleva a un deterioro de la actividad fibrinoltica, principalmente una disminucin de la generacin de tPA de forma aguda tras la exposicin al tabaco. El tabaco aumenta adems el numero de hemates circulantes, el hematocrito, la viscosidad de la sangre y los procesos inflamatorios que afectan a la pared aterial, lo que potencia el proceso protrombotico asociado a la aterosclerosis. TROMBOSIS ASOCIADA A DIABETES MELLITUS La causa ms importante de muerte en los pacientes con Diabetes mellituses la enfermedad vascular y sus complicaciones clnicas conocidas. Ha sido demostrado que la arterioesclerosis generalizada en diabticos posee una evolucin ms rpida que en individuos no diabticos. Recientemente, las teoras de la patognesis de la arteriosclerosis le dan un papel muy importante a las plaquetas en los estadios tempranos del problema vascular. El dao endotelial es seguido por adhesin de las plaquetas al endotelio alterado, y por agregacin plaquetaria local, se forma en ltima instancia el trombo blanco. Se produce liberacin de factores plaquetarios y se lleva a cabo una agregacin irreversible. Este trombo crece por la adhesin de las plaquetas del torrente sanguneo a las previamente agregadas y a su vez la fibrina participa en el crecimiento y desarrollo de un Complejo, con formacin de capas de fibrina. El reconocimiento de ste proceso ha estimulado la investigacin de la funcin de las plaquetas, el sistema de coagulacin y la fibrinlisis en individuos con diabetes mellitus, en los que la trombosis de los vasos grandes y pequeos a menudo va acompaada de una ateroesclerosis acelerada. La ateroesclerosis y la formacin del trombo son un proceso dinmico que puede ser reversible y que se puede producir en mltiples sitios, y ha sido difcil escribir la secuencia exacta de acontecimientos que se producen en la diabetes. Sin embargo, existe evidencia de que varios efectos de la funcin plaquetaria, la coagulacin y la fibrinlisis estn afectados en la diabetes, y dichas alteraciones puede ayudar a explicar los acontecimientos trombticos en algunos pacientes con diabetes. Adems existen evidencias de que determinados aspectos de este proceso estn bajo control metablico y de que la insulina puede jugar un papel clave en esta regulacin. Por estos motivos, se proporciona una revisin de la funcin de las plaquetas, la coagulacin y la actividad fibrinoltica en la diabetes. PLAQUETAS:

En la diabetes mellitus se observan diversas alteraciones de la funcin de las plaquetas. Los estudios han mostrado que las plaquetas de los pacientes diabticos son ms sensibles in vitro a los agentes agregantes de las palquetas y que la sntesis del tromboxano est aumentada. Estos hallazgos se han descrito en los pacientes con diabetes tipo I poco despus del inicio de la enfermedad, as como en animales diabticos, lo que sugiere que la alteracin de la funcin plaquetaria puede ser la consecuencia del cambio metablico en el estado diabtico, ms que el resultado de la presencia de enfermedad vascular. El tratamiento con insulina disminuye la liberacin de tromboxano plaquetario en la diabetes de tipo I, lo que apoya este concepto. Un reciente estudio ha demostrado la activacin de una va que da lugar a la generacin de tromboxano por los lpidos modificados por la glucosilacin. Por otra parte, existe una gran evidencia de que las plaquetas pueden ser hipersensibles a los agentes agregantes y que pueden liberar cantidades aumentadas de tromboxano e personas no diabticas y diabticas con enfermedad vascular. Estas observaciones sugieren que el dao plaquetario puede producirse como consecuencia de la enfermedad vascular diabtica, as como posiblemente puede contribuir al desarrollo del proceso. La dispersin de los agregados plaquetarios, debido a la lisis de la red de fibrina, puede ser el proceso limitante del crecimiento del trombo cuando existen una activacin y una agregacin crnica de las plaquetas, como ocurre en muchos casos de diabetes. Se han acumulado evidencias significativas que indican la importancia de las protenas intraplaquetarias en la disgregacin de las plaquetas. Una de las protenas PAI-I se libera de las plaquetas activadas y se une dentro del trombo. La cantidad de trombo ligado al PAI-I determina la resistencia a la tromblisis por el sistema fibrinoltico activado. Algunos estudios han demostrado un aumento de la expresin plaquetaria de PAI-I y su liberacin en pacientes con diabetes de tipo 2. La concentracin de PAI-I plaquetario estaba en relacin con la concentracin plasmtica de insulina. Se ha sugerido que la insulina puede modular la expresin de protenas intraplaquetarias durante la megacariopoyesis. COAGULACIN: La activacin del sistema de coagulacin da lugar a la formacin de fibrina por la trombina. Los datos clnicos y experimentales sugieren que los depsitos primarios de fibrina y los trombos murales llevan a la lesin endotelial inicial, y pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad macrovascular y microvascular. En la diabetes, puede haber una activacin general de la coagulacin sangunea y se pueden encontrar lesiones de fibrina en varios rganos de los pacientes diabticos. La mayor parte de los factores individuales de la va intrnseca y extrnseca de la coagulacin, as como los inhibidores de la coagulacin, pueden estar alterados en la diabetes. Existen mltiples datos que apoyan un papel patognico ms que como consecuencia de la hipercoagulabilidad en el desarrollo de la enfermedad vascular en la diabetes.

Se ha dirigido la atencin a la concentracin y la dinmica del fibringeno en la diabetes por diversas razones. Se ha demostrado en estudios poblacionales que el nivel plasmtico de fibringeno es un factor de riesgo independiente para los fenmenos trombticos y cardiovasculares mayores. Se han analizado muchos estudios de la concentracin y la dinmica del fibringeno en la diabetes mellitus. Generalmente, las concentraciones de fibringeno plasmtico estn elevadas en los pacientes diabticos, especialmente en los que tenan una hiperglicemia previa. La deficiencia de insulina produce un aumento de la sntesis de fibringeno en la diabetes tipo1, y una infusin de insulina disminuir la velocidad de sntesis de fibringeno. Se ha descrito que la supervivencia del fibringeno est disminuida en la diabetes, y esta anormalidad se revierte rpidamente cuando se logra la euglucemia con insulina. La disminucin de la vida media del fibringeno en la diabetes tambin se corrige con heparina, lo que sugiere que la formacin de fibrina intravascular puede estar ocurriendo. El fibringeno se glucosila en los sujetos diabticos y el entrecruzamiento de las cadenas alfa del fibringeno est alterado. El ejercicio reduce la concentracin de fibringeno en los pacientes diabticos tipo 2. En el estudio DCGT/EDIC, el fibringeno se identific como un marcador de nefropata y de enfermedad vascular perifrica en la diabetes tipo 1. Estos hallazgos sugieren que puede haber un aumento de la formacin de fibringeno in vivo en los pacientes con diabetes. Debido a que el fibringeno para la formacin de fibrina es catalizado por la trombina, las investigaciones se han centrado en la regulacin de la actividad de la trombina en la diabetes y en un ndice in vivo de la actividad de la trombina, el fibrinopptido A (FPA). El FPA es escindido de una cadena alfa del fibringeno por la accin de la trombina. Esto constituye el primer paso en la conversin del fibringeno a fibrina. La concentracin del FPA tiende a estar elevada en la diabetes, especialmente cuando el control es deficiente o existen lesiones vasculares. Adems, estudios recientes han indicado que unos niveles elevados de FPA se pueden observar en pacientes diabticos antes de que existan complicaciones vasculares. Se ha descrito una relacin entre el FPA urinario y plasmtico y la hiperglucemia en la diabetes. Se ha identificado el fragmento FI+2 de activacin de la protrombina como un marcador sensible de la coagulacin in vivo. El FI+2 se libera de la protrombina cuando se convierte en trombina por el factor X activado (el grosor de la ntima/media, un ndice de arterosclorosis subclnica, est muy asociado con el FI+2 plasmtico en la poblacin general). Se ha observado que la generacin de FI+2 es muy sensible incluso a un aumento breve de la glucemia. Se ha encontrado una correlacin positiva en pacientes diabticos entre el FI+2 y la hemoglobina glicosilada. El inhibidor ms importante del sistema de coagulacin es la antitrombina III (AT III). La actividad de la AT III puede modularse por la glucosa tanto in vivo como in vitro. La hiperglucemia produce descenso en la actividad de la AT III en personas

no diabticas y la actividad regresa a la normalidad cuando se suspende la infusin de la glucosa; tambin se ha descrito una disminucin de la actividad de AT III en los pacientes adultos con diabetes tipo 1, y la infusin de la insulina para producir normoglucemia puede devolver a la normalidad la actividad de la AT III. La glicosilacin no enzimtica de la molcula de AT II podra ser la causa de la alteracin de su actividad funcional. La protena C activada es una protena plasmtica dependiente de vitamina k que es otro potente anticoagulante. Acta a nivel de los factores V y VIII en la va intrnseca de la coagulacin. Varios investigadores han descrito una disminucin de la protena C antgena y de sus niveles de actividad en la diabetes tipo 1, y dichos cambios podran favorecer tericamente la coagulacin. La hiperglucemia inducida por glucosa da lugar a un descenso de la concentracin de protena C y de su actividad en sujetos sanos y en pacientes diabticos. La concentracin plasmtica y la disminucin de la actividad de la protena C pueden aumentar tras la normoglucemia inducida por insulina en la diabetes tipo 1. SISTEMA FIBRINOLTICO: El sistema fibrinoltico controla la permeabilidad del rbol vascular mediante la degradacin de los depsitos de fibrina y de los trombos. La generacin y la funcin de la plasmina estn reguladas fundamentalmente por la produccin de dos protenas crticas por el endotelio vascular; el t-PA y el principal inhibidor de tPA, el PAI-1. El t-PA convierte el plasmingeno inactivo en plasmina en el lugar de formacin de la fibrina. Un regulador crtico de la trombosis es, probablemente, la capacidad de la fibrinlisis endgena. Una hiptesis postula que pequeas cantidades de fibrina se depositan constantemente en el endotelio, y que estos depsitos de fibrina se disuelven continuamente, dando lugar a un equilibrio dinmico entre la coagulacin y la fibrinlisis. La alteracin de la actividad fibrinoltica se caracteriza por un enlentecimiento de la actividad del t-PA y una elevada cantidad del PAI-1. Los estudios en humanos han mostrado que la concentracin del t-PA antignico (asociada con un PAI-1 alto y con disminucin de la actividad basal o estimulada del PAI-1) podra aumentar como consecuencia de una aterosclerosis preclnica, y podra ser un marcador de futuros fenmenos coronarios y cerebrovasculares. La afectacin de la fibrinlisis es un factor independiente de riesgo de infarto de miocardio tanto en personas no diabticas como diabticas. La actividad fibrinoltica baja es un determinante fundamental en la cardiopata isqumica en los varones jvenes. Se ha observado que el t-PA antignico tiene un valor predictivo positivo mayor de mortalidad en los pacientes con enfermedad coronaria establecida, que el colesterol, los triglicridos, la tensin arterial, la diabetes o el consumo de tabaco. Se han documentado con frecuencia situaciones que favorecen la formacin de trombos en los pacientes diabticos de tipo 2, incluyendo una disminucin de la

actividad global fibrinoltica del plasma, una disminucin de la actividad del t-PA plasmtico, una mayor actividad basal del antgeno el t-PA, una liberacin insuficiente de t-PA desde el endotelio sometido a estrs y un exceso de PAI-1 plasmtico o de su actividad en el plasma, las plaquetas o la pared arterial. Se ha sugerido que los niveles de actividad normal del t-PA y del PAI-1 podran ser factores selectivos que influyan en la supervivencia de los diabticos. La mayor parte de los estudios se han hecho en pacientes con diabetes tipo 2. La disminucin de la funcin fibrinoltica en la diabetes tipo 2 se correlaciona con la presencia y gravedad de angiopatas. Se han observado concentraciones ms bajas de t-PA plasmtico, inducidas por el ejercicio, al inicio de la nefropata diabtica. En los pacientes con diabetes de tipo I, las concentraciones ms elevadas de t- PA se han asociado con la presencia de enfermedad vascular perifrica, y se ha visto un aumento de la actividad del PAI-I en presencia de microalbuminuria. Parece ser que hay una regulacin hormonal de la expansin del gen del PAI-I y de la sntesis de la protena. Se han observado que la insulina induce la expresin del ARNm del PAI-I en hepatocitos, dando lugar a un aumento de la liberacin de esta protena por las clulas hepticas. Se ha observado alguna evidencia de este efecto de la insulina en algunos estudios in vivo, pero no en otros. Existe una correlacin entre los niveles de PAI-I y los niveles plasmticos de insulina en pacientes obesos. Diversos estudios han descrito una correlacin entre las concentraciones de PAI-I y de triglicridos plasmticos. Son necesarios estudios longitudinales sobre las relaciones de la obesidad, la glucemia y los niveles plasmticos de insulina, los triglicridos y el PAI-I en el sndrome de obesidad central y de la resistencia a la insulina. Los estudios in vitro con clulas endoteliales cultivadas han proporcionado algunos datos sobre la regulacin de la liberacin del t-PA y del PAI-I por las lipoprotenas. Las VLDL extradas de personas sanas producen una liberacin de t-PA y de PAI-I de clulas endoteliales en cultivo, mientras que las VLDL de pacientes con hipertrigliceridemia no lo hacen. Estudios similares han mostrado que la produccin endotelial del PAI-I est aumentada por la incubacin in vitro con VLDL obtenida de pacientes hiperglucmicas. La estimulacin de la liberacin endotelial de t- PA y de PAI-I con acetato de desmopresina en los pacientes con diabetes de tipo 2 con hipertrigliceridemia produce una disminucin de la actividad del t-PA y una respuesta elevada del PAI-I cuando se compara con sujetos normales. Otros estudios han implicado a la LDL glucosilada, niveles elevados de cidos grasos, aumento de los tipos de oxgeno y varias citocinas como factores que alteran la produccin de t-PA o de PAI-I en la diabetes. El origen del PAI-I fisiolgicamente activo en el plasma es probablemente, el endotelio. La elevacin de la concentracin puede reflejar lesin endotelial. Por otra parte, las clulas hepticas y el tejido adiposo abdominal sintetizan y liberan PAI-I, y estudios del PAI-I en el plasma, el suero y las plaquetas han mostrado que la concentracin del PAI-I antignico e las plaquetas es muy elevada y que las plaquetas contienen el 93% del PAI-I antignico en la sangre total. El PAI-I de las plaquetas existe fundamentalmente en forma inactiva.

MANIFESTACIONES CLNICAS La mayora de pacientes con trombosis venosa profunda se muestran asintomticos, lo cual dificulta el diagnstico. Esto se debe a que la vena comprometida, en los estadios iniciales no est ocluida completamente o por la extensa red colateral venosa que permite un adecuado flujo, sin ocasionar trastorno en el retorno venoso. La primera manifestacin puede ser un embolismo pulmonar. Los sntomas clsicos son dolor y edema de la extremidad afectada. El signo de Homans (dolor en la pantorrilla a la dorsiflexin del pie), no es especfico de esta enfermedad, ya que puede ser producido por otras entidades que clnicamente son indistinguibles de la trombosis venosa profunda como linfangitis, insuficiencia venosa crnica, aneurismas poplteos, quiste de Baker, hematoma y desgarro muscular de la pantorrilla. TRATAMIENTO ANTITROMBTICO El tratamiento antitroniblico debe basarse en aquello que resulla ptimo para la situacin clnica en particular y puede involucrar uno o una combinacin de agentes aniitrombticos. El tratamiento puede consistir en medidas para inhibir ta coagulacin, interferir con la reactividad plaquctaria, estimular el sistema fibrinolitico o prevenir la estasis del flujo sanguneo. Se dispone de mtodos para cualquiera de estos trastornos. En el tratamiento de la trombosis arterial, el enfoque habitual consiste en el uso de agentes antiplaquctarios que en algunas ocasiones se suplementan con anticoagulantes. En pacientes con trombosis venosa, resulta ms apropiada la inhibicin del sistema de coagulacin y la prevencin de la estasis del flujo sanguneo. Unas ves que se ha producido una trombosis, las dosis profilcticas de un anlicoagulante resultan inapropiadas y el tratamiento requiere un mtodo para inhibir una mayor trombosis y prevenir la formacin de fibrina. En algunos casos, el enfoque teraputico ptimo involucra la disolucin del trombo utilizando agentes que activan el sistema fibrinolitico. FRMACOS ANTICOACULANTES Para prevenir una trombosis, pueden utilizarse anticoagulantes, los cuales actan creando una deficiencia del nivel depotencia de uno o ms factores de la coagulacin o previniendo la activacin de la coagulacin. La heparna es un ejemplo de un frmaco que inhibe la coagulacin sin provocar una deficiencia de factores de la coagulacin, mientras que la warfarina y otmsamicoagulantes orales alteran la sntesis de factores dependientes de vitamina K y provocan una deficiencia de los factores II. VII. IX y X. as como de las protenas C y S. HEPARINA La heparina es un mucopolisacrido sulfatado que se extrae de pulmones bovinos o de la mucosa intestinal porcina. La mayora de las molculas de la heparina comercial son biolgicamenleinaclivas y las evidencias sugieren que los efectos anticoagulantes residen en las molculas de bajo peso molecular

(<5 kdh La dosis de heparina se basa en unidades estandarizadas y no en miligramos. La purificacin de heparina para uso farmacolgico proporciona produciosuue tienen actividades especficas mximas de 150 a 170 unidades anticoagulanles/mg. La accin de la heparina como anicoaglame cuando se agrega al plasma in vivo es resultado de la formacin de complejos con antilrombina 111. Los complejos con heparina aumentan la actividad inhibidora de la antitrombina III sobre las proteasas de serina XI1. XI,. IX y Xj y trombina. La cantidad de heparina necesaria para acelerar la interaccin entre irombina y antilrombina III es mnima. El efecto de bajas dosis de heparina como profilaxis contra la trombosis est mediado por la inactivacin del factor XJ por parte de la antitrombina, un efecto que inhibe la formacin de trombina. Sin embargo, una vez formada la Irombina, resultan necesarias mayores cantidades de heparina para deicncr el proceso trombtico. La heparina no es efectiva cuando se administra por va oral. Puede emplearse por va endovenosa (EV), por medio de infusin constante o bolos intermitentes, o por va subcutnea. Si bien es bien absorbida por va intramuscular, no se aconseja esta va porque produce hematomas. La heparina es eliminada de la circulacin fundamentalmente por el sistema reiiculoendoielial. La heparina adsorbida en el endotelio vascular puede ser retornada en forma reversible a la circulacin; su media promedio es de 90 minutos en personas normales, con valores que varan de 30 a 360 minutos. La vida media depende de la dosis, siendo de 40 minutos cuando se inyectan 3.000 U por va EV y de 70 a 80 minutos cuando se inyectan 10.000. Adems de depender de la dosis, la vida media* de la heparina puede ser afectada por la condicin clnica del paciente: por ejemplo, despus de una embolia de pulmn, la vida media media puede estar disminuida al 50% de lo normal: no se conoce la causa de esta disminucin. La heparina, a diferencia de la warfarina. no atraviesa la placenta, lo cual la convierte en un farmaco ms seguro en pacientes embarazadas. Trombosis activa. Para tratar una trombosis activa, son necesarias dosis totales de heparina. Tamo en animales de experimentacin como en la prctica mdica este objetivo se logra con una dosis de heparina que prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada 1.5 a 2 veces por encima del valor control. El tratamiento se inicia con un bolo EV de 5.000 U; al mismo tiempo se inicia una infusin EV continua con 30.000 a 40.000 U durante 24 horas. El tiempo de iromboplastina parcial activada (APTT) debe ser controlado cada 4 horas durante el primer da de tratamiento con heparina. Es esencial aumentar el APTT 1.5 veces por encima del valor control durante el primer da: de no llegar a este valor durante el primer da, existe un 20 a 25% de riesgo de recurrencia; si eslo se logra, el riesgo de iromboembolia recurrente es de menos del 2%. La dosis de heparina puede ajustarse de acuerdo con el esquema indicado en el cuadro 248-3. Es mejor no administrar dosis en bolos para ajustar el iratamicnto de

mantenimiento. Una vez que se logran niveles satisfactorios de APTT de mantenimiento, ste puede controlarse una vez en el da. Nuevos estudios controlados han demostrado que 5 das de tratamiento combinado con warfarina y heparina pueden ser tan efectivos como 7 a 10 das de tratamiento con heparina y agregado de warfarina en el da 7. Por lo tanto, se sugiere comenzar con 10 mg de warfarina los das 2 y 3 del tratamiento con heparina. ajustndose luego la dosis de acuerdo con el tiempo de protrombina. La heparina por lo general se suspende el da 6. despus de 5 das completos de tratamiento. Bajas dosis de heparina. Estudios clnicos controlados han dejado en claro que bajas dosis de heparina, inadecuadas en presencia de una trombosis activa, pueden prevenir una tromboembolia venosa cuando se administran antes de una ciruga y en poblaciones seleccionadas de pacientes no quirurgicos. El rgimen consiste en el uso de la cantidad mnima del frmaco necesaria para prevenir una trombosis. Dado que la heparina tiene actividad antitrombtica incluso en bajas concentraciones plasmticas, la cantidad apropiada del anticoagulante depende de la intensidad del estmulo trombognico. Los estudios indican que 5.000 unidades USP administradas por va subcutnea cada 12 horas, comenzando 2 horas antes de la operacin, son efectivas en pacientes sometidos a ciruga abdominal o torcica electiva, pero resultan inadecuadas para prevenir una tromboembolia en pacientes sometidos a una artroplastia de cadera. En pacientes no quirrgicos con riesgo de trombosis, pueden aconsejarse 10.000 U por va subcutnea cada 12 horas como profilaxis. En pacientes quirrgicos que reciben 5.000 U cada 12 horas en el perodo ntraoperatorio, existe un pequeo riesgo de hemorragia aumentada. Los regmenes con bajas dosis pueden administrarse en forma efectiva por medio de infusin EV continua o por va subcutnea. No hay consenso general en cuanto a si el rgimen con bajas dosis debe monitorearse por medio del tiempo de iromboplastna parcial, pero muchos mdicos creen que esto no es necesario. El tratamiento profilctico con heparina debe continuarse hasta por lo menos 48 horas despus que el paciente ha comenzado a deambular totalmente. Heparinas de bajo peso molecular. Es probable que en el futuro los preparados con heparinas de bajo peso molecular y ''heparinoides' tengan un lugar significativo en el tratamiento antitrombtico. Estas hepannas tienen una menor actividad contra la trombina, conservan la actividad anti-X. y presentan menores efectos sobre las plaquetas. Se han demostrado propiedades antitrombticas en animales y seres humanos con un riesgo reducido de hemorragia. La estandarizacin de los preparados, el desarrollo de esquemas de dosificacin ptimos y el empleo de anlisis que reflejen en forma exacta la actividad antitrombtica son requerimientos esenciales para la aceptacin de estos preparados como preferibles a la heparina estndar.

Complicaciones del tratamiento con heparina. El principal problema hallado con el uso de la heparina es la hemorragia. Si bien una hemorragia por tratamiento con heparina puede resultar letal, el mayor riesgo es que debe interrumpirse el tratamiento antitrombtico y entonces el paciente prsenla gran riesgo de recurrencia y progresin de la trombosis existente. Una complicacin adicional de la hemorragia se relaciona con una infeccin como resultado de una mala cicatrizacin de incisiones y formacin de hematomas. Se ha informado sobre el desarrollo de trombocitopenia en un 0 a 30% de los pacientes, pero es ms probable que se encuentre en el orden del 1%. Por lo general comienza 7 a 10 das despus de iniciado el tratamiento. El recuento de plaquetas se monitoriza cada 2 a 3 das durante las 3 primeras semanas de tratamiento; si el recuento de plaquetas cae por debajo de 100.000/uJ. debe normalizarse en 2 a 5 das si se suspende la heparina. En pacientes en quienes se produce trombocitopenia mientras estn recibiendo tratamiento con heparina estndar, una heparina de bajo peso molecular no resulta til, pero el heparinoide ORG 10172 ha sido efectivo y aparentemente no causa trombocitopenia. Se ha informado que fa administracin de inmunoglobulina IV corrige el recuento de plaquetas en la trombocitopenia asociada con heparina. La hirudina es un potente inhibidor natural de la coagulacin que forma un complejo estable y especfico con la trombina. Antes deba obtenerse a partir de sanguijuelas, pero la tecnologa de DNA recombinante ha proporcionado un preparado antitrombtico efectivo que podra constituir una alternativa en el paciente con trombocitopenia asociada con heparina. Tambin se ha informado sobre un fenmeno controvertido de desarrollo de tromboembolia arterial paradoja! en asociacin con trombocitopenia inducida por heparina; igualmente puede observarse tromboembolia venosa. Un sntoma molesto que se presenta en forma ocasional es el desarrollo de una intensa sensacin quemante en las manos o pies durante el tratamiento con heparina y que desaparece cuando se detiene el tratamiento. Se ha hallado osteoporosis asociada con el tratamiento con heparina de larga duracin y que por lo general se produce slo en pacientes que han sido tratados durante 6 meses o ms. Debe considerarse esta complicacin cuando es necesario el tratamiento con heparina a largo plazo. Contraindicaciones. En general, no debe usarse heparina en pacientes con las siguientes condiciones; hemorragia activa, hipertensin con una tensin diastlica persistentemente por encima de 105 mm Hg. hemorragia cerebral reciente, traumatismos mayores, lcera aguda o hemorragia digestiva, urinaria o de las vas areas. Las contraindicaciones relativas incluyen osteoporosis, empleo de agentes antiplaquetarios, vasculitis, endocarditis bacteriana, enfermedades renales y hepticas y pericarditis como complicacin de un infarto agudo de miocardio. Antdoto. Una hemorragia menor por un exceso de heparina puede controlarse generalmente suspendiendo ese frmaco. En caso de hemorragias mayores o amenaza de una hemorragia significativa, el sulfato de protamina contina siendo el frmaco de eleccin ya que se combina rpidamente con hepa- rina formando

sales desprovistas de actividad anticoagulante.Un miligramo de sulfato de protamina puede neutralizar aproximadamenie 90 unidades USP de hepanna bovina o 115 unidades USP de heparina de iniestino porcino. La protamina se administra con una cantidad en miligramos equivalente a la mitad de la ltima dosis de heparina, si se da rpidamente despus del anticoagulante. La protamina se administra por va IV en forma lenta y cuidadosa en 10 minutos para disminuir la incidencia y severidad de reacciones txicas, que incluyen hipotensin, vasodilatacin y disnea.

ANTICOAGULANTES-ANTFS ORALES
Todos los derivados de la cumarina presentan esencialmente la misma accin in vivo y aqu se comenta la warfarina como prototipo. La warfarina, un inhibidor de la vitamina K bloquea la carboxilacin de cido glutmico en residuos de cido 7carboxiglutmico; la presencia de ste proporciona dos propiedades esenciales a los cimgenos de la coagulacin dependientes de vitamina K: las protenas se unen al calcio en el espectro fisiolgico y tambin se unen a una superficie fosfolipdica negativamente cargada en presencia del calcio. As, la warfarina altera la sntesis de cuatro cimgenos procoagulantes dependientes de la vitamina K. los factores II, Vil. IX y X y dos cimgenos anticoagulantes, las protenas C y S. Farmacocintica. La warfarina administrada por va oral es absorbida en forma casi completa, si bien pueden existir variaciones individuales. El frmaco se une casi totalmente a albmina plasmtica y slo permanece una pequea cantidad de warfarina no unida en el plasma despus de la administracin de dosis teraputicas. La warfarina se acumula principalmente en los pulmones, hgado, bazo y rones. La demora entre el nivel plasmtico pico y la respuesta del tiempo de protrombina es una manifestacin del tiempo necesario para la deplecin de los factores circulantes de la coagulacin. La warfarina es hidroxilada a un compuesto inactivo. El frmaco aparece en la orina casi totalmente como su metabolito. Rgimen farmacolgico. El tratamiento se inicia por va oral o parenieral. Una vez iniciado, el desarrollo del efecto anticoagulante depende de la depuracin de factores de la coagulacin circulantes normales presentes al comenzar el tratamiento. Esta depuracin a su vez depende de la vida media de los factores de la coagulacin, que vara en forma considerable desde 5 horas para el factor VII a 20 a 60 horas para los factores IX y X y 80 a 100 horas para el factor II. La vida media de la protena C es de 4 a 6 horas y la de la protena S. de 20 horas. Por lo tanto son necesarios 4 a 5 das de tratamiento para lograr la depresin deseada de los cuatro factores de la coagulacin. La forma ms simple de inducir el efecto anticoagulante consiste en administrar una sola dosis diaria de warfarina y monilorizar el tiempo de protrombina hasta observar la prolongacin deseada. Esto puede lograrse comenzando con 15 mg de warfarina el da 1 y 10 mg los das 2 y 3. siendo el objetivo la prolongacin del tiempo de protrombina 1.5 a 2 veces por encima del valor control (relacin del tiempo de protrombina). La mayora de los pacientes requieren una dosis de mantenimiento diaria de 2,5 a 7,5 mg de

warfarina. Debe obtenerse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento para excluir un defecto subyacente de la coagulacin, luego cada 24 horas y despus con los intervalos apropiados para documentar el nivel de anticoagulacin logrado. Se aconseja una prolongacin del tiempo de protrombina de 1,3 a 1.5 veces por encima del valor control, utilizando procedimientos de prueba actuales en los Estados Unidos, o una relacin internacional normalizada (INR) de 2 a 3 para profilaxis de trombosis venosas. Para profilaxis de tromboembolia arterial, como en el caso de pacientes con una prtesis valvular cardaca, debe usarse una relacin del tiempo de protrombina de 1,5 a 2 o un valor de INR de 3 a 4.5. Biodisponibilidad Y respuesta. La respuesta a los ami-coagulantcs orales vara mucho y requiere que las dosis sean ajustadas en forma individual. Los efectos de los componentes de la dieta, las condiciones clnicas y en particular las interacciones farmacolgicas son tan amplios que el lector debe consultar otras fuentes para ayuda adicional. Las variaciones del aporte de vitamina K con los alimentos (los vegetales de hoja e hgado son fuentes ricas en ella), los cambios de la flora intestinal que sintetiza vitamina K (efectos de antibiticos y sullas reducen esta fuente) y las modificaciones de la funcin heptica y el transpone de frmacos en condiciones como una in- suficiencia cardaca pueden tener efectos significativos sobre la respuesta al anticoagulanlc. El abuso de alcohol retarda la degradacin de los cumarnicos y aumenta la sensibilidad del paciente a los frmacos. Complicaciones. Las complicaciones de los anticoagulantes orales incluyen complicaciones hemorrgicas y reacciones de hipersensibilidad; entre estas ltimas estn la dermatitis, fiebre, hepatitis e insuficiencia renal, que mis comnmente se asocia con indanediona que con warfarina. Rara vez puede producirse necrosis cutnea en el pene y en reas que contienen grandes depsitos de grasa subcutnea como mamas, nalgas y muslos. Esta complicacin no se comprende totalmente, pero se ha observado en algunos pacientes con deficiencia de protena C tratados con anticoagulantes orales. Es poco probable que la asociacin sea especfica, pero es una consideracin importante cuando se inicia el tratamiento en estos pacientes. Se ha sugerido que ellos deben ser tratados con heparina y warfarina en forma simultnea hasta haber logrado el efecto de la warfarina. La principal complicacin del tratamiento con warfarina es una hemorragia, que se produce en un 2 a 10% de los pacientes durante un curso de tratamiento de varios meses. La hemorragia es de proporciones mayores en aproximadamente la mitad de estos casos y se produce una hemorragia fatal en un 0.01 a \% de los pacientes anticoagulados. Por lo general, la hemorragia aparece con una anticoagulacin excesiva, pero cuando ocurre en presencia de niveles teraputicos debe sospecharse una lesin local como una lcera pptica o una neoplasia. La muerte por hemorragia a menudo se debe a una hemorragia cerebral, pero esto puede ser el resultado de una hemorragia digestiva. Un problema comn que origina la prdida del control del tratamiento anticoagulante

es la institucin de un tratamiento con otros frmacos que influyen en la dosis de warfarina. Un ejemplo comn es el uso de antibiticos o sulfamidas, que interfieren con la flora intestinal y su produccin de vitamina K. Con frecuencia es necesario reducir la dosis del anticoagulante oral cuando se comienza un tratamiento con sulfamidas o antibiticos. Un embarazo plantea un problema particular cuando se usan anticoagulantes orales ya que stos atraviesan la placenta y anticoagulan al feto. Esto puede conducir a una hemorragia, en especial durante el parto. Adems, los anticoagulantes orales tienen un efecto teratognico y puede producirse la "embriopata cumarnica", que consiste en la presencia de condrodisplasia de la cara y los huesos largos en ms del 10% de los nios expuestos al frmaco durante el primer trimestre de embarazo. Antdoto. El efecto de la warfarina puede disminuirse con bajas dosis de vitamina K, que se administran por va oral o parentcral. Si el tiempo de protrombina se prolonga en forma excesiva (ms de tres veces por encima del valor control), una dosis de I a 3 mg de vitamina K| retorna el tiempo de protrombina al espectro teraputico en 6 a 8 horas sin revertir totalmente el efecto. Si se producen complicaciones hemorrgicas significativas, una dosis de 10 a 20 mg de vitamina Ki revierte totalmente el efecto de la warfarina. Si la hemorragia es severa y potencialmcntc letal, la anlcoagulacin puede revertirse rpidamente por medio de la transfusin de plasma fresco congelado ademas de la vitamina K|. La administracin de plasma con la vitamina K tiene otra utilidad ya que puede proporcionar una fuente inmediata de protenas S y C capaz de evitar fenmenos trombticos de rebote si la actividad de los factores procoagulantes se recupera ms rpidamente que aqulla de las protenas C y S despus de la administracin de vitamina K.

TRATAMIENTO TROMBOLTICO
La aplicacin de agentes fibrinolticos en el control de pacientes con enfermedades trombticas agudas ha constituido un gran avance. Entre estos pacientes estn aqullos con infarto agudo de miocardio, embolia de pulmn, trombosis venosa protunda y posiblemente angor inestable. La tromblisis eficiente parece ser regulada por la adsorcin del activador tisular de plasmingeno y plasmingeno a la superficie de fibrina y la generacin local de plasmina fuera del alcance de la ct-antiplasmina. Una vez agotado el inhibidor, Ooantiplasmina diversas protenas plasmticas son degradadas por plasmina (p. ej.. fibringeno, factor V, factor VIH), causando una ten dencia hemorrgica. Por lo tanto, los activadores especficos de fibrina del plasmingeno podran constituir mejores agentes trombolticos. La principal complicacin del tratamiento fibrinolitico es una hemorragia debido a severa hipofibrinogenemia. intensa fibrinlisis sistmica y alteraciones de la funcin plaquctaria.

Se ha utilizado el tratamiento tromboltico en pacientes con trombosis venosa profunda, pero esto no ha recibido una aceptacin general como parte del manejo de rutina. La esperanza de que este tratamiento restableciera la integridad de vlvulas venosas y previniera el sndrome posflebtico no se ha vuelto realidad. Las indicaciones de tratamiento tromboltico en caso de trombosis venosa profunda continan siendo controvertidas, aunque debe considerarse en pacientes con flegmasa cerlea dolens. trombosis venosa de las extremidades superiores, trombosis de comienzo reciente (< 3 das) y embolia de pulmn hemodinmicamente significativa. No se aconseja este tratamiento tromboltico en pacientes con ciruga reciente, traumatismos o antecedentes de lesiones neurolgicas o hemorragia digestiva.

TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS DE LA VENA RENAL

La trombosis de vena renal es una complicacin no infrecuente cu los pacientes con glomeruloncfritis membranosa idioptica. que puede llevar a una prdida de la funcin renal, aumento de lo proteinuria o embolismo pulmonar. El tratamiento ele eleccin son los anticoagulantes primero heparina 4 semanas y luego dicumarnicos durante 6 meses. El fin del tratamiento es evitar el embolismo pulmonar y la progresin del trombo. El tratamiento quirrgico se reservar para los casos que se diagnostiquen precozmente. Sus resultados consisten en que tos pacientes suelen mantener o recuperar la funcin renal, y en ocasiones se produce disminucin de la proteinuria; las remisiones completas son ex cepcionales.

Trombosis aguda de la vena porta.

Ha habido cierta experiencia con el uso de trombolticos, como la estreptocinasa y el activador tisular de plasmingeno, para tratar la trombosis de la vena porta suministrando directamente el agente tromboltico en la vena. La experiencia con trombolticos como tratamiento no es extensa y, es importante sopesar los beneficios de este tratamiento frente al riesgo de un sangrado amenazante para la vida en un paciente con hipertensin portal.

Trombosis crnica de la vena porta.

El tratamiento de la trombosis crnica de la vena porta puede ser mdico o quirrgico. El tratamiento mdico debera incluir pruebas de deteccin selectiva de varices y el uso de profilaxis de la hemorragia por varices con un ft-bloqucante no selectivo. El uso de anticoagulacin puede considerarse en un subgrupo de pacientes sin enfermedad heptica subyacente, en quienes el trombo sea subagudo y en quienes an no ha habido recanalizacin. En la mayora de los casos de trombosis crnica de la vena porta en los que ya ha habido recanalizacin no hay un papel para la anticoagulacin. Existe un riesgo inherente de administrar amicoagulantcs en un paciente con riesgo significativo de

hemorragia por varices. Si un paciente con trombosis crnica de la vena porta se presenta con una hemorragia activa por varices, se debera realizar una endoscopia urgente con ligadura y/o esderoterapia de las varices para controlar la hemorragia.

EMBOLIA
Un mbolo es una masa slida, lquida o gaseosa que se libera dentro de los vasos y es transportada por la sangre a un lugar alejado de su punto de origen. El trmino mbolo fue acuado por Rudolf Virchow en 1848 para describir objetos que se alojan en los vasos y obstruyen el flujo sanguneo. Casi todos los mbolos corresponden a una parte de un trombo roto, por lo que se suele hablar de tromboembolia. Otras formas menos frecuentes de embolia se deben a gotitas de grasa, burbujas de nitrgeno, restos ateroesclerticos, fragmentos de tumor, mdula sea e incluso cuerpos extraos. Segn su origen, los mbolos pueden quedar alojados en cualquier punto del lecho vascular; la evolucin clnica se comprende mejor si se divide en mbolos alojados en la circulacin pulmonar o sistmica.

* Embolia Pulmonar
La embolia pulmonar es la causa prevenible de muerte ms frecuente en pacientes hospitalizados. En ms del 95% de los casos, el origen de la embolia pulmonar es una trombosis venosa profunda (TVP) de la pierna (venas de la pantorrilla, poplteas, femorales e ilacas). Los trombos fragmentados de una TVP son transportados a travs de conductos cada vez ms grandes y hacia el lado derecho del corazn antes de quedar atrapados en la vasculatura arterial pulmonar. Segn el tamao del mbolo, pueden ocluir la arteria pulmonar principal, disponerse a modo de silla de montar en la bifurcacin de la arteria pulmonar o alcanzar las arterias ms pequeas; es frecuente que se produzcan embolias mltiples. Es raro que un mbolo atraviese una comunicacin interauricular o interventricular para llegar a la circulacin sistmica (embolia paradjica). * La mayor parte de los mbolos pulmonares no producen clnica, porque son pequeos, con el tiempo pueden formar una red fibrosa. * Produce muerte sbita, insuficiencia cardaca derecha o colapso cardiovascular cuando el mbolo obstruye un 60% de la circulacin pulmonar o ms.

* Pueden causar hemorragia pulmonar, si la obstruccin por mbolos de las arterias de mediano calibre sufren rotura vascular; pero en general no provocan infarto pulmonar, debido a que el pulmn tiene doble riego. * La obstruccin de las ramas pequeas arteriolares de la circulacin pulmonar produce hemorragia o infarto en general. * La aparicin de embolias mltiples a lo largo del tiempo puede originar una hipertensin pulmonar con insuficiencia ventricular derecha.

* Tromboembolia Sistmica
Es la existencia de mbolos en la circulacin arterial. La mayor parte (80%) se origina en trombos intracardacos, asociados a infartos de la pared del ventrculo izquierdo y a la dilatacin de la aurcula izquierda con fibrilacin auricular. Los dems casos se deben a aneurismas de aorta, trombos sobre las placas de aterosclerosis y un porcentaje pequeo a embolia paradjica. A diferencia de las embolias venosas que se suelen depositar en un lecho vascular, las embolias arteriales pueden dirigirse a mltiples lugares, siendo los principales lugares las extremidades inferiores y el encfalo, siendo menos frecuente en intestinos, bazo y extremidades superiores. Las consecuencias de la embolizacin de un tejido dependen de su vulnerabilidad frente a la isquemia, el calibre del vaso ocluido y de la existencia de flujo colateral; en general producen infarto de los tejidos afectados.

* Embolia de Grasa y Mdula sea

Se produce tras una fractura sea grave de huesos largos, o en menos frecuencia en pacientes con traumatismos de partes blandas o quemaduras, pero menos del 10% de los pacientes presenta clnica. La grasa y las clulas asociadas que se liberan tras una lesin medular o del tejido adiposo pueden acceder a la circulacin por la rotura de los sinusoides o las vnulas medulares. El trmino sndrome de embolia grasa se aplica a la minora de pacientes que sufre sntomas. Se caracteriza por insuficiencia pulmonar, sntomas neurolgicos, anemia y trombocitopenia, siendo mortal en un 5-15% de los casos.

* Embolia Area o Gaseosa

Suele deberse al bombeo accidental de aire hacia el sistema venoso durante inyecciones intravenosas o transfusiones. Si gran cantidad de sangre mezclada con aire ingresa en la aurcula derecha, se forma una espuma sanguinolenta y el paciente presentar una parada cardaca.

Una forma especial de embolia gaseosa, es la enfermedad por descompresin, se produce cuando los individuos se someten a una reduccin sbita de la presin atmosfrica. En los buceadores de profundidad en el mar, individuos que ascienden con rapidez en un avin y otros; el aire respirado a presin alta produce una mayor disolucin de gas (sobre todo nitrgeno) en la sangre y los tejidos. Si en ese momento el buceador asciende a demasiada velocidad, el nitrgeno deja de estar disuelto en los tejidos y la sangre. A nivel pulmonar, la existencia de burbujas de aire en los vasos provoca edema, hemorragia y atelectasias focales o enfisema, que producen sufrimiento respiratorio (ahogo). Si persiste la embolia gaseosa dentro del sistema esqueltico produce mltiples focos de necrosis isqumica, que afectan sobre todo a las cabezas femorales, de la tibia y los hmeros.

* Embolia de Lquido Amnitico

Es una complicacin mortal del parto y el posparto inmediato. Es la quinta causa ms frecuente de mortalidad materna en todo el mundo. Se caracteriza por la sbita aparicin de disnea, cianosis y shock, seguido de alteraciones neurolgicas que van desde cefalea a convulsiones y coma. Si la persona sobrevive a la crisis inicial, es tpico el edema pulmonar y la aparicin de coagulacin intravascular diseminada por la liberacin de sustancias trombognicas del lquido amnitico. La causa responsable es la infusin de lquido amnitico o tejidos fetales a la circulacin materna a travs de un desgarro en las membranas placentarias o la rotura de las venas uterinas.

Conclusiones: * La pared vascular es una parte importante de la hemostasia , Las lesiones pueden producir trombosis * Los frmacos que se utilizan frente a la trombosis son de tipo Inhibidores de la agregacin plaquetaria, Anticoagualntes y FibriNolticos. * La denominada triada de Virchow son las tres alteraciones primarias que ocasionan la formacin de trombos: 1) Lesin endotelial 2) Estasis o flujo turbulento de la sangre, y 3) Hipercoagulabilidad de la sangre. * Casi todos los mbolos corresponden a una parte de un trombo roto, o con menos frecuencia a gotas de grasa, burbujas de nitrgeno, mdula sea, entre otros. * La embolia puede causar muerte sbita, insuficiencia cardaca derecha cuando se obstruye ms del 60% de la circulacin pulmonar; tambin puede causar hemorragia pulmonar, insuficiencia pulmonar, anemia, trombocitopenia, isquemia, entre otros cuadros clnicos. * Los mbolos pueden quedar alojados en cualquier punto del lecho vascular, especialmente en la circulacin pulmonar.

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