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Docente: Loredana Albonici

M. Judah Folkman (Cleveland, 24 febbraio 1933 Denver, 14 gennaio 2008)

Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New England Journal of Medicine. 1971; 285: 1182-1186.

Il Personaggio: Folkman, il mago Merlino del 2000 " Affamo i tumori per farli morire Gianni Riotta (12 maggio 1998) Docente: Loredana Albonici

ANGIOGENESI
neoformazione vascolare che prende origine da vasi preesistenti sempre conseguente ad una maggiore richiesta dei tessuti ( presente sia durante lo sviluppo embrionale che nelladulto)
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ANGIOGENESI FISIOLOGICA
* formazione del corpo luteo * Rivascolarizzazione dellendometrio durante la fase proliferativa * sviluppo della placenta in gravidanza * PROCESSI RIPARATIVI (ferite - fratture)

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Controllo dellangiogenesi

In condizioni fisiologiche un processo fortemente represso e strettamente controllato dal bilancio locale tra fattori che stimolano la crescita di nuovi vasi e fattori che la inibiscono. Una rottura del bilancio tra influenze stimolanti e inibenti contribuisce ad una variet di condizioni patologiche caratterizzate da una angiogenesi persistente.

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ANGIOGENESI PATOLOGICA
distribuzione non uniforme dei vasi diramazioni irregolari e tortuose formazioni di shunt artero-venosi mancanza di un profilo gerarchico

* * * * * *

artrite reumatoide retinopatia diabetica Psoriasi - M. di Crohn degenerazione maculare della retina placche aterosclerotiche necrosi ischemica

* ANGIOGENESI TUMORALE

struttura e funzione eterogenee (emorragici) elevata presenza di fenestrature frequente iperpermeabilit a plasma e proteine plasmatiche
ridotta presenza di periciti
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ANGIOGENESI
processo che si realizza attraverso una serie sequenziale e coordinata di eventi: * DISTACCO DEI PERICITI (destabilizzazione del vaso) * DEGRADAZIONE della ECM da parte di Metalloproteinasi (MMPs) * PROLIFERAZIONE delle cellule endoteliali * MIGRAZIONE (chemiotassi) * DIFFERENZIAZIONE * MATURAZIONE Il principale e pi potente fattore angiogenico conosciuto il VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor)
Esistono altri fattori oltre il VEGF che sono capaci di stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali (bFGF, aFGF, HGF, Ang1, PDGF)
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FATTORI DI CRESCITA VASCOLARI


VEGFVEGF -R2

VEGF-R2

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Un tumore non pu superare le dimensioni di 2-3 mm3 se non viene adeguatamente nutrito

Prevalenza di inibitori endogeni

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SWITCH ANGIOGENICO (TUMORI)


* pu verificarsi in stadi diversi della progressione tumorale * dipende sia dalla natura del tumore che dal suo microambiente.

CO-OPTAZIONE VASCOLARE a. nodulo avascolare (equilibrio tra proliferazione e apoptosi) b-c. Switch angiogenico per garantire la crescita esponenziale del tumore (distacco dei periciti e vasodilatazione)

d. formazione e maturazione di nuovi vasi e reclutamento di cellule perivascolari


e. Ampliamento della rete vascolare per nutrire aree ipossiche e necrotiche e supplire allaumento delle dimensioni del tumore
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ANGIOGENESI TUMORALE

inizia con il rilascio di molecole da parte delle cellule tumorali che inviano segnali al tessuto sano circostante . Questi segnali attivano una serie di geni che stimolano la crescita di nuovi vasi Gran parte dei tumori, oltre che essere capaci di produrre molecole con attivit angiogenica, esprimono sulla superficie cellulare anche i RECETTORI per questi fattori. La presenza contemporanea di fattore di crescita/recettore promuove la crescita e la progressione del tumore (MECCANISMO AUTOCRINO) AUTOCRINO

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Attivit proliferativa dellendotelio


Costituito da cellule stabili ad elevato potenziale replicativo. Si realizza sempre in conseguenza ad un aumento di IPOSSIA

VASCULOGENESI formazione di cordoni endoteliali da un precursore indifferenziato emoangioblasto derivato dalle ISOLE PRENATALE
EMATICHE del sacco vitellino che dar origine alle cellule dei vasi e del sangue origina da cellule staminali del midollo osseo emopoietico neoformazione vascolare che origina da vasi preesistenti. Si realizza sia durante lo sviluppo embrionale che nelladulto maturazione e differenziazione dei vasi derivati dallangiogenesi dovuto al reclutamento di cellule murali (muscolari lisce e periciti)

VASCULOGENESI POSTNATALE ANGIOGENESI

ARTERIOGENESI
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Vasculogenesi Embrionale
EMOANGIOBLASTO
(Sacco vitellino)

MESOANGIOBLASTO

CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE

ANGIOBLASTO
Plesso vascolare primitivo

Esposte ad alte concentrazioni di VEGF

CELLULA STAMINALE PLURIPOTENTE


[ CELLULE EMOPOIETICHE ]
Cellule localizzate al centro del plesso vascolare

[ PROGENITORE ENDOTELIALE ]
Cellule localizzate allesterno del plesso vascolare

LA VASCULOGENESI PRECEDE SEMPRE LANGIOGENESI


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ARTERIOGENESI

Fenomeno che porta alla stabilizzazione e maturazione dei vasi neoformati. Consiste nel richiamo di tipi cellulari di origine diversa provenienti da : MIDOLLO OSSEO (precursori preesistenti, precursori endoteliali) STROMA (fibroblasti, miofibroblasti) TRANSDIFFERENZIAZIONE di cellule endoteliali in cellule muscolari lisce e periciti.

Alla componente cellulare si associa la deposizione di molecole della ECM. I fattori di crescita che sostengono questo processo di differenziazione sono il PDGF-B (Platelet-derived Growth factor) , TGF- (Transforming growth factor), Ang-1 (Angiopoietina-1)
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Vasculogenesi postpost -natale

Progenitori delle cellule endoteliali (EPCs)


circolanti sono reclutate dal midollo osseo nei siti di ischemia o di formazione del tumore e incorporate nella rete vascolare pre-esistente dove promuovono lo sviluppo di nuovi vasi. proprio lIPOSSIA (con il rilascio di fattori solubili ad essa associati) che sostiene questo evento
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VEGF media levasione dalla normale risposta immunitaria


previene la maturazione delle cellule dendritiche (ANTIGEN PRESENTING CELLS = APCs)

Formazione di nuovi vasi mosaico (che mimano la vasculogenesi)

interferisce con lo sviluppo dei LINFOCITI T dai precursori emopoietici e ne previene la maturazione
recluta monociti nello stroma tumorale e ne induce il differenziamento in MACROFAGI ASSOCIATI AL TUMORE (TAMs)

Reclutamento di progenitori emopoietici

Reclutamento di precursori endoteliali dal MO

CONTRIBUISCE ALLIMMUNODEFICIENZA ASSOCIATA AL TUMORE

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DENSIT VASCOLARE
Il numero e la densit intratumorale dei microvasi (IMD) in differenti tumori umani correla con: la capacit invasiva e metastatica (significato prognostico), con lefficacia della terapia anti-angiogenica MA SEMPRE VERO? 1. Una intensa vascolarizzazione in un tumore NON sempre indice di malignit [es. ladenoma delle surrenali (+) o il condrosarcoma (-)]
2. Alcuni inibitori [Dll4] aumentano il numero dei vasi ma diminuiscono il FLUSSO e la CRESCITA TUMORALE 3. Man mano che i vasi vengono distrutti e la loro crescita inibita la DISTANZA INTERCAPILLARE RIMANE IDENTICA [la conta dei vasi o la densit non cambia anche nel caso in cui la terapia abbia effetto]

LA FUNZIONE PI IMPORTANTE DELLA MORFOLOGIA


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Microvessel density (MDV) reflects intercapillary distance.

DISTANZA INTERCAPILLARE
MDV non una semplice misura dellattivit angiogenica La richiesta metabolica determina quanto distante pu stare la cellula dai vasi e pu interporsi tra 2 capillari prima di diventare necrotica,
Hlatky L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2002;94:883-893

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Oxford University Press

Supported tumor cells forming cuffs (areas of viable tumor cells surrounding functional vesselsindicated by black dashed ovals) are shown for a Dunning rat prostate carcinoma xenograft.

Endotelio

Aree di necrosi Cellule tumorali

La necessit metabolica delle cell tumorali varia con il tessuto di origine e con la progressione tumorale, cos il n di cell che possono essere supportate da un vaso influenza la MDV del tumore
Oxford University Press

Hlatky L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2002;94:883-893

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1.

(a) La terapia anti-VEGF pu ridurre i vasi tumorali e cos uccidere una frazione di cellule del tumore; (b) La terapia anti-VEGF pu normalizzare la vascolatura tumorale e il microambiente; (c) Il trattamento anti-VEGF riduce il numero di cellule progenitrici e precursori endoteliali circolanti (vasculogenesi) La monoterapia specifica anti-VEGF non ha mostrato un significativo aumento della sopravvivenza nei pazienti (in molti casi risultata meno efficiente della chemioterapia standard) La terapia anti-VEGF aumenta la sopravvivenza SOLO quando aggiunto alla chemioterapia nel trattamento iniziale di pazienti con carcinoma metastatico del colon, e pazienti con ca mammario e del polmone Docente: Loredana Albonici

EVIDENZE PREPRE -CLINICHE E CLINICHE

2.

3.

Normalizing Blood Vessels in Tumors.

Jain RK. N Engl J Med 2009;360:2669-2671.

COSA ABBIAMO IMPARATO DAGLI STUDI PRECLINICI SULLA TERAPIA ANTIANTI-ANGIOGENICA?


Il modello murino estremamente semplificato, i vasi tumorali presentano una maggiore plasticit e sono pi responsivi alla terapia anti-angiogenica

IL TRATTAMENTO CON INIBITORI DELLANGIOGENESI .AUMENTA LA PROGRESSIONE DEL TUMORE E ACCELERA IL PROCESSO DI METASTATIZZAZIONE
Paes-Ribes M, et al. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumor to Increase Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell, 2009

IL PRETRATTAMENTO DI TOPI CON INIBITORI DELLANGIOGENESI ACCELERA LA COMPARSA DI METASTASI


Ebos JML, et al. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell, 2009
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MODALIT DI RESISTENZA ALLA

ADATTATIVA o ACQUISITA

INTRINSECA o NON RESPONSIVA


Condizione pre-esistente caratterizzata dallassenza (anche transitoria) di qualsiasi effetto inibitorio o di stabilizzazione della crescita tumorale.

RESISTENZA ADATTATIVA

1. Induzione di fattori sostitutivi propro -angiogenici che ristabiliscono la neovascolarizzazione tumourale

Un eventuale effetto inibitorio si pu ottenere con terapia COMBINATA (bloccando pi fattori contemporaneamente)

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2. Reclutamento di precursori midollari che ripristinano la neovascolarizzazione tumorale

RESISTENZA ADATTATIVA

IPOSSIA
Lipossia conseguente alla terapia anti-angiogenica pu attrarre una popolazione eterogenea di cellule staminali provenienti dal midollo osseo [PROGENITORI VASCOLARI e CELLULE MONOCITICHE PRO-ANGIOGENICHE] I progenitori vascolari (endoteliali e periciti) partecipano alla costruzione e sono incorporati nei nuovi vasi. I monociti pro-angiogenici riforniscono il tumore di citochine, fattori di crescita, proteasi proangiogenici che insieme facilitano la neovascolarizzazione.

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3. Aumento del rivestimento di periciti protegge i vasi sanguigni tumorali


La notevole regressione vascolare conseguente alla terapia anti-angiogenica accompagnata dalla presenza di vasi superstiti pi piccoli ma strettamente rivestiti di periciti. Effetti:

RESISTENZA ADATTATIVA

periciti

protegge le cellule endoteliali (ne aumenta la sopravvivenza e ne ottimizza la funzione) riduce la permeabilit vasale P interstiziale vasocostrizione aumenta la perfusione tumorale [diffusione della chemioterapia??] il tumore continua a crescere , anche se pi lentamente

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4. Aumento dellinvasivit delle cellule

RESISTENZA ADATTATIVA

tumorali che sfuggono alla deprivazione di ossigeno e nutrienti

Quando il tumore non capace di reiniziare langiogenesi, le cellule tumorali possono invadere il tessuto adiacente normale. migrare lungo la parete del vaso (INVASIONE PERIVASCOLARE) (CO-OPTAZIONE) INFILTRARE attraverso la ECM In entrambi i casi le cellule tumorali dipendono dalla vascolatura normale per il sostentamento

RESISTENZA INTRINSECA
derivante dalla PRESSIONE SELETTIVA DEL MICROAMBIENTE durante lo sviluppo premaligno e la progressione maligna (pre-esistente anche al trattamento chemoterapico)

pre-esistenza di segnali angiogenici ridondanti

abbondante presenza di infiltrato infiammatorio che svolge un ruolo protettivo sui vasi (TAMs = produzione di fattori pro-angiogenici)
i indifferenza agli inibitori dellangiogenesi (tumori ipovascolarizzati con abnorme crescita di cellule stromali (TAFs = Tumor associated Fibroblasts ) adeno ca duttale del pancreas [PDAC], ca mammario) indipendenza dalla neo-angiogenesi (co-optazione vascolare [astrocitoma GII e GIII] = il tumore cresce senza induzione della proliferazione endoteliale)
Docente: Loredana Albonici