METABOLISMO DE UN FARMACO Metabolizacin: cambios bioqumicos verificados en el organismo por los cuales los frmacos se convierten en formas ms fcilmente

eliminables. La metabolizacin junto con la excrecin constituyen los procesos de eliminacin. Fases de metabolizacin El organismo trata de inactivar a la molcula. Lo consigue alterando la estructura qumica de esa molcula. Consisten en reacciones de oxidacin y reducccin, hidrlisis, descarboxilacin. Al modificar la molcula, el resultado va a ser el metabolito, que es un frmaco que ha pasado la primera fase de metabolizacin. Fase de conjugacin. El frmaco o el metabolito procedente de la fase anterior se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la molcula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin; pero en ocasiones la conjugacin puede activar al frmaco (por ej, formacin de nuclesidos y nucletidos). Lugares donde se metaboliza el frmaco: puede ocurrir en cualquier rgano (pulmones, riones, plasma, intestino, placenta, SNC, ....) pero el lugar ms importante es el hgado. Existen frmacos que absorbidos por va digestiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura. No slo los enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el frmaco, sino tambin la flora bacteriana. El frmaco tambin puede metabolizarse en la sangre por proteinas hidrolasas plasmticas. La metabolizacin tambin puede tener lugar en el propio rgano diana. En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la metabolizacin de neurotransmisores que servirn para metabolizar el frmaco. Factores que modifican la metabolizacin Fisiolgicos edad: en el recin nacido porque no est desarrollado su metabolismo y en el anciano porque tiene un dficit enzimtico. sexo: en el hombre habr una mayor metabolizacin que en mujeres. embarazo: habr menos metabolizacin y puede existir toxicidad sobre el feto y la madre. genticos: hay personas que no metabolizan diversos frmacos: Patolgicos insuficiencia heptica, enfermedad del hgado, por la cual el hgado no tiene capacidad para metabolizar el frmaco. Yatrgenos Si se administran dos frmacos simultneamente uno puede afectar a la metabolizacin del otro activando o inhibiendo dicha metabolizacin. QUE SON LAS PRUEBAS DE FUNCIN HEPTICA? Las pruebas rutinarias de funcin heptica pueden fraccionarse entre las que valoran realmente la funcin heptica, como la seroalbmina o el tiempo de protrombina; y aquellas que son simplemente marcadores de enfermedad heptica o hepato-biliar, como lo son las diferentes enzimas hepticas. A parte de las pruebas hepticas comnmente utilizadas, los mdicos podran ordenar pruebas hepticas ms especficas, como las pruebas de serologa viral o las autoinmunes que, cuando resultan positivas, pueden determinar la causa especfica de la enfermedad heptica. a. Estudio Enzimtico

Existen dos grupos generales de enzimas hepticas. El primer grupo incluye las enzimas transaminasas: alaninoaminotransferasa (ALT) y la aspartatoaminotransferasa (AST). Estas son enzimas indicadoras de dao celular heptico. El segundo grupo incluye ciertas enzimas hepticas, como la fosfatasa alcalina (ALKP) y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) las cuales indicaran obstruccin del sistema biliar, ya sea en el hgado o en los canales biliares mayores que se encuentran fuera de este rgano. Transaminasas: Las transaminasas son enzimas intracelulares hepticas que se difunden hacia la circulacin sangunea cuando existe dao en la clula heptica. Su elevacin podra indicar necrosis celular. La aspartatoaminotransferasa (AST) se localiza en la mitocondria y en el citoplasma del hepatocito y en otros tejidos (corazn y msculo), mientras que la alaninoaminotransferasa (ALT) con vida media mas corta, es solo citoplsmica, siendo un indicador ms sensible y especfico de dao hepatocelular. Adems se cree que la ALT es un indicador ms especfico de inflamacin heptica, mientras que la AST puede aparecer elevada en enfermedades de otros rganos, como el corazn o el msculo. En caso de un dao severo en el hgado, como ocurre en la hepatitis viral aguda, la ALT y la AST pueden estar elevadas desde niveles en las centenas altas hasta ms de 1,000 U/L. En la hepatitis viral aguda o en la cirrosis, el aumento de estas enzimas puede ser mnimo (menos de 2-3 veces de lo normal) o moderado. Aumentos leves o moderados de la ALT o la AST son no-especficos y pueden estar causados por una extensa gama de enfermedades hepticas. La ALT y la AST son a menudo usadas para valorar el avance de la hepatitis crnica, y la respuesta al tratamiento con corticosteroides e interfern. Fosfatasa alcalina (ALKP) y gammaglutamiltranspeptidasa(GGT): La fosfatasa alcalina y la GGT, tambin forman parte del estudio enzimtico y en muchos casos son marcadores de colestasis. La GGT es una enzima de origen microsomal hepatobiliar y la fosfatasa alcalina heptica se encuentra tanto en la parte canalicular como luminal del epitelio de los conductos biliares y debido a que el aumento en sus niveles es consecuencia de su mayor sntesis y consiguiente liberacin a la circulacin, pueden no observarse hasta uno o dos das despus de la obstruccin biliar. La fosfatasa alcalina puede hallarse tambin en otros rganos, como hueso, rin, placenta, intestino y leucocitos. Por esta razn, la GGT se utiliza como una prueba suplementaria para asegurarse de que el incremento en la fosfatasa alcalina verdaderamente proviene del sistema biliar o del hgado. Su incremento puede ser fisiolgico tambin fisiolgico, aunque el mecanismo fisiolgico an no esta aclarado, pero parece ser que la produccin de ALKP aumenta en los tejidos bajo estimulacin metablica. Se observan elevaciones fisiolgicas en el primer trimestre del embarazo debido al flujo de ALKP placentaria y en los adolescentes (2 veces ms que en los adultos) debido a la ALKP sea que ingresa en la circulacin por el crecimiento. Entre las causas patolgicas se encuentran: obstruccin de conductos biliares, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis provocada por drogas como esteroides anablicos, ductopenia biliar del adulto, enfermedad heptica metasttica y patologa sea. Tambin puede estar elevada en neoplasias sin compromiso heptico u seo como el cncer pulmonar. En contraste con la fosfatasa alcalina, la GGT no aparece incrementada en la enfermedad del hueso, placenta o intestino. Un incremento leve o moderado de la GGT en presencia de niveles normales de la alcalina fosfatasa es difcil de interpretar, y en muchos casos es causado por cambios en las enzimas de las clulas hepticas inducidos por el alcohol o los medicamentos, pero sin que exista dao heptico. b. Otras pruebas de evaluacin heptica Bilirrubina: La bilirrubina es el principal pigmento de la bilis en los humanos que cuando aumenta provoca una coloracin amarillenta en la piel y los ojos llamada ictericia. Se produce como resultado de la lisis de los glbulos rojos (especficamente del componente hemo) dentro

del sistema reticuloendotelial. Las personas normalmente presentan una pequea cantidad de bilirrubina circulando en sangre (menos de 1.1 mg/dL) y se encuentra normalmente en la forma no conjugada, lo que refleja un equilibrio entre la produccin y la excrecin hepatobiliar. Algunos trastornos, como la enfermedad heptica o la destruccin de los glbulos rojos, ocasionan un incremento de la misma en la sangre. Niveles mayores de 3 mg/dL se pueden manifestar como ictericia. La bilirrubina puede aparecer incrementada en muchos tipos de enfermedad heptica o del tracto biliar, y tambin por razones no-especficas. La hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina directa > 50% de la bilirrubina total ocurre en los defectos hereditarios o adquiridos de la excrecin heptica, como los sndromes de Dubin-Johnson o de Rotor. Su incremento tiene significado pronstico en la hepatitis alcohlica, cirrosis biliar primaria e insuficiencia heptica aguda. Sin embargo, su aumento desproporcionado tiene un limitado valor diagnstico. En el caso de la hiperbilirrubinemia no conjugada (bilirrubina indirecta > 85% de la bilirrubina total) esta aparece cuando hay aumento en la produccin de bilirrubina como sucede en la hemlisis, eritropoyesis inefectiva, transfusiones de sangre, reabsorcin de hematomas y raramente en las lesiones musculares; disminuciones en la captacin heptica (sndrome de Gilbert o drogas como rifampicina); en la conjugacin (sndromes de Gilbert y de Criggler-Najjar e ictericia fisiolgica del recin nacido). La seroalbmina y el tiempo de protombina (TP) son otras pruebas comnmente utilizadas como indicadores de la funcin heptica. La albmina es una protena importante que es producida en el hgado. La concentracin de albmina en sangre depende de numerosos factores como lo son el estado nutricional, catabolismo, factores hormonales y prdidas urinarias o gastrointestinales, que deben tenerse en cuenta cuando se interpretan los resultados. Una enfermedad heptica crnica ocasiona una disminucin en la cantidad de albmina producida. Por lo tanto, en casos ms avanzados de enfermedad heptica, el nivel de seroalbmina disminuye (menos de 3.5 mg/dL). El tiempo de protrombina mide la tasa de conversin de protrombina en trombina (requiere los factores II, V, VII y X) y refleja por lo tanto la capacidad de sntesis heptica. La vitamina K es necesaria para la gammacarboxilacin de los factores mencionados. Los factores de coagulacin sangunea son protenas producidas por el hgado, as que cuando el hgado tiene dao severo estas protenas no son producidas normalmente, siendo el tiempo de protrombina un indicador til de la funcin heptica, ya que existe una buena correlacin entre las anormalidades en la coagulacin medidas por el tiempo de protrombina y el grado de disfuncin heptica. En las enfermedades hepticas crnicas no colestsicas, por lo general el tiempo de protrombina no es alto hasta que se presentan cirrosis y dao heptico considerable. En la enfermedad heptica colestsica los pacientes tienen una capacidad reducida de absorcin de la vitamina K. Esta deficiencia de vitamina K puede llevar a un tiempo de protrombina prolongado. En enfermedades hepticas agudas, el tiempo de protrombina puede prolongarse y volver a la normalidad a medida que el paciente se recupera. c. Pruebas especficas y especializadas: Estas pruebas podran utilizarse para hacer un diagnstico preciso de la causa de una enfermedad heptica, entre estas: Ferritina: Es la protena que permite el almacenamiento del hierro en los tejidos. Valores superiores a los normales suelen indicar un aumento del depsito corporal de hierro, como sucede en las hemocromatosis primarias y secundarias, aunque tambin pueden observarse en casos de necrosis hepatocelulares (hepatitis) por liberacin del hierro de los hepatocitos y en enfermedades inflamatorias (artritis reumatoidea), hipertiroidismo, enfermedad de Gaucher o el sndrome de cataratas con hiperferritinemia congnita. Los valores inferiores son indicacin de anemia ferropnica. Cobre en sangre: El cobre es un micronutriente esencial para la vida, que es almacenado principalmente en el hgado. Su consumo es necesario para el correcto funcionamiento de algunas enzimas que intervienen en procesos tan importantes como el crecimiento, transporte

del hierro en el flujo sanguneo, fortalecimiento de huesos, metabolismo de la glucosa as como del colesterol, desarrollo del cerebro y necesario para el funcionamiento del corazn, hgado, los nervios y del sistema inmunolgico. En la enfermedad de Wilson existe una acumulacin de cobre en el hgado. Cobre en orina: En la enfermedad de Wilson hay una secrecin excesiva de cobre en la orina. Ceruloplasmina: Es una protena fijadora de cobre sintetizada por el hgado y secretada a la circulacin, de funcin desconocida. Su concentracin plasmtica est disminuida en el 90% de los pacientes con enfermedad de Wilson y en aproximadamente la mitad de los individuos heterozigotos para esta enfermedad. Tambin est disminuida en los pacientes con enfermedad heptica grave de cualquier etiologa como expresin del dficit de sntesis hepatocelular. Aumenta, en cambio, en las colestasis crnicas, debido a la disminucin de la excrecin biliar de cobre y a la mayor sntesis de esta protena a partir del cobre hepatocitario y como reactante de fase aguda Determinacin de alfa-1 antitripsina: Niveles reducidos en sangre de alfa-1 antitripsina podran indicar la presencia de una enfermedad pulmonar y/o heptica en nios o adultos con deficiencia de alfa-1 antitripsina. Anticuerpos antimitocondriales: Una prueba positiva de anticuerpos antimitocondriales es indicativo de una condicin subyacente de cirrosis biliar primaria. Incrementos marcados de seroglobulina, otra protena en la sangre, y la presencia de anticuerpos antinucleares o anticuerpos antimsculo liso son claves para el diagnstico de la hepatitis autoinmune. Determinacin de marcadores de hepatitis: Permiten un diagnstico preciso para la hepatitis A, B, C y D. Factores de coagulacin
Siete de los factores de coagulacin (precalicrena factor V, protrombina Factor II, proconvertina factor VII , factor antihemoflico beta IX, factor Stuart X,tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos sintetizados en el hgado,

Factor

Nombre

Masa (KDa)

Nivel en plasma (mg/dl)

Funcin

Fibringeno

340

250-400

Se convierte en fibrina por accin de la trombina. La fibrina constituye la red que forma el cogulo.

II

Protrombina

72

10-14

Se convierte en trombina por la accin del factor Xa. La trombina cataliza la formacin de fibrina a partir de fibringeno.

III

Factor tisular de tromboplastina

Se libera con el dao celular; participa junto con el factor VIIa en la activacin del factor X por la va

extrnseca.

IV

Ion Calcio

40 Da

4-5

Median la unin de los factores IX, X, VII y II a fosfolpidos de membrana.

proacelerina (leiden)

350

Potencia la accin de Xa sobre la protrombina

VI

Variante activada del factor V

--

--

--

VII

Proconvertina

45-54

0.05

Participa en la va extrnseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X.

VIII:C

Factor antihemoflico

285

0.1-0.2

Indispensable para la accin del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A.

VIII:R

Factor Von Willebrand

>10000

Media la unin del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.

IX

Factor Christmas

57

0.3

Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VIIICa2+ activa al factor X. Su ausencia es la causa de la hemofilia B.

Factor Stuart-Prower

59

Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la va intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrnseca, es responsable de la hidrlisis de protrombina para formar trombina.

XI

Tromboplastina plasmtica o antecedente trombo plastnico 160 de plasma

0.5

Convertido en la proteasa XIa por accin del factor XIIa; XIa activa al factor IX. Su ausencia es la causa de la hemofilia C.

XII

Factor Hageman

76

--

Se activa en contacto con superficies extraas por medio de calicrena asociada a quiningeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XI a.

XIII

Pretransglutaminidasa o factor 320

1-2

Activado a XIIIa, tambin llamado

Laili-Lorand

transglutaminidasa, por la accin de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizndolos.

Precalicrena

Factor Fletcher

--

--

Activada a calicrena, juntamente con el quiningeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa.

quiningeno de Factor Fitzgerald-Flaujeacalto peso Williams molecular

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--

Coayuda con la calicrena en la activacin del factor XII.