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Incompatibilidad eritroctica maternofetal

A. Cortey, A. Mailloux, S. Huguet-Jacquot, V. Castaigne-Meary, G. Mac, A. NGuyen, M. Berry, F. Pernot, J.-C. Galiay, F. Lattes, B. Blanchard, B. Carbonne
El diagnstico y el tratamiento de la incompatibilidad eritroctica maternofetal (IEMF) siguen ocupando un lugar considerable en la actividad de los pediatras de las maternidades y los profesionales del nacimiento. Aunque en la actualidad las incompatibilidades ABO son la causa principal de las enfermedades hemolticas neonatales, las otras incompatibilidades maternofetales, mucho ms infrecuentes, no han desaparecido. Al lado de las IEMF de especicidad RhD (o RH1), cada vez menos frecuentes, las incompatibilidades RhE (o RH3), Rhc (o RH4) y Kell (o KEL1) estn cobrando relevancia. El diagnstico de una incompatibilidad del sistema Rhesus y Kell debera formularse durante el embarazo y no con carcter de urgencia frente a las complicaciones anmicas fetales o hiperbilirrubinmicas posnatales. Esto es posible si se respeta el calendario de vigilancia de las aglutininas irregulares durante el embarazo; el diagnstico se sospecha ante cualquier ictericia y/o anemia neonatal precoz o prolongada. El diagnstico de la incompatibilidad eritroctica maternofetal se basa en un dilogo multidisciplinario organizado en cada centro de salud entre obstetras, neonatlogos, especialistas en inmunohematologa perinatal y en transfusiones. Este mbito se ha visto revolucionado por numerosos adelantos prenatales con relacin al diagnstico no invasivo de la incompatibilidad (genotipicacin de los grupos sanguneos del feto en la sangre materna) y el de sus complicaciones anmicas fetales (velocimetra Doppler de la arteria cerebral), pero tambin adelantos respecto al tratamiento posnatal con las innovaciones de la fototerapia, el desarrollo de tratamientos adyuvantes y, por ltimo, la evolucin de los tratamientos transfusionales prenatales y posnatales.
2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Incompatibilidad eritroctica; Enfermedad hemoltica neonatal; Anemia fetal; Fototerapia intensiva; Genotipo de grupo sanguneo fetal; Velocimetra Doppler de la arteria cerebral media; Bsqueda de aglutininas irregulares e identicacin; Prueba de Coombs directa; Transfusin; Hiperbilirrubinemia grave

Plan

Introduccin Fisiopatologa y epidemiologa Antgenos Mecanismos de desarrollo de una inmunizacin y consecuencias Epidemiologa Consecuencias de la inmunohemlisis: elementos del diagnstico Diagnstico clnico Diagnstico de laboratorio Tratamiento (y vigilancia) de las IEMF en el embarazo Esquema de vigilancia de un embarazo inmunizado Tratamiento de la anemia fetal: transfusiones in utero (TIU) Tratamiento y vigilancia de las IEMF despus del nacimiento Reglas generales En la sala de nacimiento Primeras horas Despus de la primera semana

1 2 2 2 3 5 5 8 11 11 12 13 13 14 14 17

Prevencin Primaria Secundaria: nuevo deseo de embarazo de una mujer inmunizada Conclusin

18 18 19 19

Introduccin
La incompatibilidad eritroctica maternofetal (IEMF) se dene por la jacin de aloanticuerpos maternos al eritrocito del feto, anticuerpos transmitidos durante el embarazo y cuya diana son los antgenos de grupos sanguneos del feto, de origen paterno. Los complejos inmunitarios as formados provocan una inmunohemlisis tisular. El sndrome hemoltico se expresa de dos maneras no: por una anemia que puede empezar in utero y prolonen el ni garse durante varias semanas despus del nacimiento o por una hiperbilirrubinemia (ictericia) precoz de aumento rpido despus del nacimiento.

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Volume 47 > n 4 > diciembre 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)63522-7

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Incompatibilidad eritroctica maternofetal

La IEMF representa un campo de la inmunohematologa perinatal que se maniesta siempre despus del nacimiento, pero a veces tambin durante el embarazo, con lo cual se ponen en accin los conocimientos bioqumicos, obsttricos, peditricos y transfusionales. La historia de la enfermedad Rhesus (trmino reservado en teora a la IEMF de especicidad anti-RhD o anti-RH1, aunque por extensin se aplica a otras especicidades) es muy informativa: descrita en 1912 bajo el nombre de eritroblastosis fetal con nos numerosos sntomas (anasarca, ictericia y anemia graves), 30 a ms tarde se la relacion con una siopatologa inmunolgica y con el factor Rhesus. El tratamiento de la anemia fetal se desarronos despus de estas descripciones. Por ltimo, en la dcada ll 50 a de 1960, se anaron los mtodos de diagnstico de la IEMF RhD, desarrollndose los medios para apreciar el riesgo y el grado de lesin fetal, as como la prevencin. sta, basada en la inyeccin de inmunoglobulinas anti-D (IgRh), al generalizarse permiti reducir de modo drstico la expresin fetal y neonatal de la enfermedad nos, una afeccin perinatal Rhesus RhD. As, en el lapso de 50 a letal se hizo accesible al diagnstico y al tratamiento y hoy puede prevenirse casi por completo. Sin embargo, hoy en da las incompatibilidades de especicidad anti-RhD no han desaparecido totalmente y aunque las IEMF ms frecuentes son las incompatibilidades ABO, las de especicidad anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE de manifestaciones pre y posnatales se describen cada vez con mayor frecuencia, con ms razn al no ser accesibles a la inmunoprolaxis. El retraso diagnstico de la incompatibilidad eritroctica todava puede causar la muerte perinatal (anasarca fetoplacentaria) o una discapacidad no. Estas complicaciones, hoy en da infrecuentes, grave del ni explican la subestimacin de las situaciones de IEMF por los clnicos y los bioqumicos. Sin embargo, los mtodos diagnsticos (genotipicacin no invasiva de grupo sanguneo fetal) y de vigilancia (velocimetra Doppler del pico sistlico de la arteria cerebral media) han progresado, al igual que las tcnicas de tratamiento del feto (transfusin fetal) y del recin nacido (fototerapia intensiva). En resumen, el tratamiento del trastorno hemtico perinatal representado por la IEMF impone un enfoque multidisciplinario a cargo de especialistas en este perodo del desarrollo: bioqumicos expertos en inmunohematologa perinatal y transfusin, gineclogos-obstetras de referencia en el mbito prenatal y pediatras neonatlogos con experiencia, un enfoque que se ve enriquecido por los adelantos diagnsticos y teraputicos.

Del anticuerpo a la inmunohemlisis

Induccin de una IMF Para inducir una IMF, los anticuerpos deben: ser de tipo IgG (los nicos que atraviesan la placenta); tener en la madre una concentracin circulante sucientemente elevada (cf infra); tener una anidad suciente por el antgeno; ser apto para activar, por su regin Fc, los receptores de los macrfagos. Expresin de la enfermedad hemoltica no y, en conLa expresin de la enfermedad hemoltica en el ni secuencia, del conicto antgeno-anticuerpo, est condicionada por: la cantidad de anticuerpos en la circulacin materna y el ujo de la transferencia fetal de los anticuerpos asociados a la expresin antignica diana en los eritrocitos fetales, que aumentan a medida que avanza la gestacin; la especicidad antignica (manifestaciones fetales para RhD, Kell y Rhc y, de manera excepcional, con RhE), algunas caractersticas de los anticuerpos (por ejemplo, subclase) y las interacciones entre los sistemas inmunitarios materno y fetal. En la actualidad, ninguno de estos elementos es accesible a tcnicas de exploracin simples, predictivas y de rutina.

Mecanismos de desarrollo de una inmunizacin y consecuencias

Desarrollo de los anticuerpos
Circunstancias desencadenantes El desarrollo de los anticuerpos dirigidos contra los grupos sanguneos en una mujer es el resultado de dos circunstancias principales. La transfusin y el embarazo son las condiciones principales que pueden inducir el desarrollo de anticuerpos, razn por la cual deben ser investigadas en la anamnesis. El desarrollo de anti-RhD es posible, incluso en caso de inmunoprolaxis en un embarazo anterior, teniendo en cuenta que de manera retrospectiva es a menudo difcil armar que el tratamiento fue ptimo (lapso tras la HMF y adaptacin de las dosis). Las toxicomanas o los trasplantes son otras circunstancias de inmunizacin eritroctica, pero siguen siendo excepcionales. En Francia, por ejemplo, el origen transfusional de una inmunizacin materna es muy infrecuente debido a la reglamentacin sobre las trasfusiones: acatamiento de la compatibilidad de los concentrados de eritrocitos (CE) seleccionados en transfusin y eleccin de producto Kell negativo para cualquier paciente de sexo femenino [4, 5] . Esto es al menos posible en mujeres con antecedentes de hemoterapias o estancia en el extranjero, donde la aplicacin de estas reglas transfusionales es reciente. Durante o despus de un embarazo Los anticuerpos antieritrocticos pueden desarrollarse durante o despus de un embarazo por activacin del sistema inmunitario materno, tras una primera etapa de sensibilizacin por eritrocitos fetales portadores de caractersticas paternas que alcanzaron la circulacin materna. Este paso de eritrocitos corresponde a HMF espontneas y, en este caso, ocultas durante el embarazo, con una frecuencia del 45% en el tercer trimestre. Las HMF pueden ser provocadas (aborto espontneo, interrupcin voluntaria del embarazo, versin, muerte fetal in utero, parto, etc.). En el momento del parto, el volumen de la HMF es superior a 1 ml de sangre fetal en alredenalan dor del 50% de las mujeres [6] . Algunos datos ms recientes se incidencias de HMF mnimas ms elevadas durante el embarazo, aunque cabe recordar que el volumen de sangre apto para inducir una inmunizacin no se conoce con precisin [7] . El riesgo de desarrollar anticuerpos depende entonces de la magnitud de la HMF y de la inmunogenicidad del antgeno; el ms nalar que inmungeno de todos es el antgeno RhD [8] . Cabe se la hematopoyesis fetal comienza a las 3 semanas de gestacin y que el antgeno RhD puede identicarse en la supercie de los
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Fisiopatologa y epidemiologa
Antgenos
Grupos sanguneos
De los 250 grupos sanguneos conocidos, alrededor de 100 han sido identicados en las incompatibilidades maternofetales (IMF) [1, 2] . Junto a los antgenos privados (presentes en algunas familias) o pblicos (ausentes en menos de 2 de cada 1.000 personas), los antgenos ms sintomticos son los de frecuencia media (1090%) en los sistemas ABO, Rhesus, Kell, Duffy, Kidd y MNS. Los antgenos de cuatro sistemas (ABO, Lewis, P, H) son antgenos relacionados: carbohidratos generados por glucosiltransferasas expresadas de forma tarda durante el embarazo (con antgenos P y Lewis no encontrados en el feto) y tambin en otras clulas distintas a los eritrocitos. En cambio, los otros antgenos citados son antgenos integrales: productos directos de los genes de las protenas de membrana. Son especcos de los eritrocitos y se expresan plenamente desde la vida embrionaria (RhD, Rhc, RhE, Kell, etc.) [1, 3] . Los anticuerpos dirigidos contra los antgenos del grupo sanguneo resultan, en su mayor parte, de una heteroinmunizacin anti-A o anti-B o bien de una aloinmunizacin secundaria a la no, ausente de sus proexposicin al marcador antignico extra pios eritrocitos en el momento de una transfusin o de una hemorragia maternofetal (HMF) (anti-RhD, anti-Rhc, anti-Kell, etc.), a menudo oculta. Algunos (anti-M [anti-MNS1], anti-RhE, anti-Cw [anti-RH8], etc.) pueden ser de origen natural.

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eritrocitos desde los 38 das siguientes a la concepcin [9] . La no es relativamente lenta respuesta inicial a un antgeno extra (varias semanas). La exposicin subsiguiente al mismo antgeno provocar una respuesta inmunitaria en pocos das. Rumbo de los anticuerpos Una vez formados, los anticuerpos antieritrocticos permanecen en el organismo materno ad vitam aeternam. En un nuevo embarazo, los anticuerpos de tipo IgG atraviesan la placenta (previa captura por los receptores Fc del sincitiotrofoblasto y transcitosis) y se jan en los eritrocitos fetales incompatibles, portadores del antgeno correspondiente heredado del padre. Aunque esto no corresponda a la siopatologa clsica de la enfermedad Rhesus, en la primigesta autntica puede desarrollarse una inmunizacin, hecho que refuerza la relevancia del acatamiento al calendario de bsqueda de aglutininas irregulares (BAI) para el diagnstico de la IEMF.

los de riesgo de repercusin fetal (anti-RhD, anti-Rhc y antiKell), respecto a los cuales es urgente cuanticar dicho riesgo y adaptar un seguimiento especializado del embarazo. Tambin tienen una repercusin neonatal; los de riesgo de repercusin exclusivamente neonatal limitada a la posibilidad de una ictericia hemoltica posnatal: anti-RhE, anti-FY1, anti-MNS3, anti-Cw. Anticuerpos menos frecuentes En lo que se reere a los anticuerpos menos frecuentes conviene ser prudente. Frente a algunos anticuerpos (anti-Kpa, anti-Jka) o anticuerpos antiprivados o antipblicos (anti-Jra, anti-MNS5, anti-Kell2, etc.), se impone prudencia en materia de prediccin de un riesgo neonatal, sobre todo fetal, en caso de ttulo elevado (superior a 1/32 en la tcnica de prueba indirecta de la antiglobulina en tubo). Hay que vigilar la titulacin de estos anticuerpos durante el embarazo y su falta de repercusin fetal, aunque no se los conozca o no hayan sido clasicados como peligrosos para el feto en las publicaciones [1, 2] . Para algunos como los anti-M, todo depende de la cantidad de anticuerpos circulantes y de su tipo: IgM (sin riesgo) o IgG (riesgo potencial). Por ltimo, en caso de anasarca o de muerte fetal, cualquier anticuerpo debe ser considerado como una hiptesis etiolgica de este accidente. Caso especial del anti-RhD [15] Un anticuerpo anti-RhD identicado en una mujer embarazada debe ser sometido a anlisis de concentracin, incluso cuando se supone, con razn o sin ella, que se trata de un anti-RhD pasivo despus de una inyeccin de Ig anti-D (IgRh). Esto permite evitar pasar por alto una inmunizacin en desarrollo, a pesar de la inmunoprolaxis, cuya evolucin puede ser fatal. En los anti-RhD cuyo ttulo en la tcnica indirecta de la antiglobulina en tubo es inferior a 1/4 se recomienda la tcnica de microtitulacin. Consiste en probar diluciones del suero o plasma de la paciente y diluciones de un estndar anti-RhD. La concentracin de anti-RhD se compara con la concentracin terica calculada a partir de la fecha y la dosis de IgRh inyectada (Cuadro 2). Para ttulos superiores a 1/4 se recurre a la determinacin ponderal que permite efectuar una valoracin precisa de la concentracin en g/ml.

Consecuencias de los anticuerpos antieritrocticos maternos

Despus de atravesar la placenta, los anticuerpos se jan a los eritrocitos fetales portadores del antgeno diana. La presencia del anticuerpo jado a los eritrocitos fetales desde las 6 semanas para los anti-RhD es testimonio de la posible precocidad de la transferencia. La concentracin fetal de IgG aumenta de forma progresiva a partir del 4 mes (el 10% de la concentracin materna), para alcanzar o superar la concentracin materna al trmino [3] . Los complejos inmunitarios formados se unen a los receptores Fc Rn de los macrfagos fetales en el bazo y causan su activacin. Despus sobreviene la destruccin de los eritrocitos por fagocitosis o lisis por contacto. La magnitud de la hemlisis aumenta con la densidad de los complejos inmunitarios, pero tambin depende de la diversidad de la regin Fc de los anticuerpos (deniendo subclases de IgG) y de la receptividad de los macrfagos fetales. La hemlisis moderada se maniesta exclusivamente en perodo neonatal por una hiperbilirrubinemia (bilirrubina como producto de degradacin del grupo hemo). El proceso comienza antes del nacimiento, pero la madre elimina la bilirrubina formada a travs de la placenta y la anemia se compensa por una reticulocitosis considerable. La hemlisis grave supone un aumento de la produccin de eritrocitos por el hgado y el bazo, para compensar la destruccin de los eritrocitos por el conicto antgeno-anticuerpo. Este aumento de produccin incluye trastornos de la circulacin portal, con un edema placentario que entorpece la perfusin placentaria y favorece el desarrollo de ascitis. Tambin puede observarse hepatomegalia, placenta engrosada e hidramnios. Si la lesin heptica se agrava, la reduccin de la produccin de albmina provoca anasarca con derrames mltiples [8] . La inmunohemlisis se completa a veces con una inhibicin de la eritropoyesis, especialmente en la IMF Kell: puesto que la reticulocitosis y la eritroblastosis sangunea son poco marcadas respecto a una anemia a veces extrema, la hiperbilirrubinemia es moderada [10] .

Punto importante
La aplicacin de un calendario de exploraciones inmunohematolgicas en la mujer embarazada permite detectar las IEMF que no dependen del grupo ABO. Todas las mujeres embarazadas deben tener una tarjeta de grupo sanguneo con dos determinaciones de fenotipo Rh/Kell. La BAI es sistemtica: en la mujer de fenotipo RhD negativo en al menos cuatro pruebas: antes de las 15 semanas, durante el sexto mes, al principio del octavo mes y en el parto; en la mujer de fenotipo RhD positivo: antes de las 15 semanas, al principio del octavo mes y en el parto. Una BAI positiva en una mujer embarazada impone la identicacin del anticuerpo causal, la titulacin y la determinacin ponderal para cuanticar el anticuerpo.

En la prctica perinatal
La positividad de la BAI es un signo de inmunizacin e impone la identicacin del anticuerpo causal, lo que permite identicar el riesgo para el embarazo en curso [1113] . Clasicacin de los anticuerpos Los anticuerpos identicados en las IEMF pueden clasicarse segn el riesgo de inducir una enfermedad hemoltica en el feto y no [2, 3, 14] . el ni En el Cuadro 1 se expone una lista resumida de los anticuerpos y del riesgo fetal y neonatal de anemia. Muchas veces el anticuerpo no acarrea ningn riesgo para el ni no y slo expone a un riesgo transfusional materno (anti-Lewis, anti-Lutheran, anti-FY2, anti-Jk2, autopapana, etc.). no, conEntre los que presentan un riesgo hemoltico para el ni viene distinguir:
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Epidemiologa
La incidencia clnica de las IEMF sera de 4/1.000 nacimientos, lo cual dista de ser infrecuente.

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Cuadro 1. Anticuerpos y riesgo fetal y neonatal de anemia.

Aloanticuerpos y riesgo de enfermedad hemoltica Especicidad (nomenclatura tradicional) Especicidad (nomenclatura numrica) Enfermedad hemoltica neonatal Riesgo de anemia fetal < 6 g/dl Incidencia de los casos sintomticos (cada 1.000 nacimientos) 2 1 0,1 < 0,1 < 0,1 0,8 0,1 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 0 < 0,1 < 0,1 0,05 < 0,1 0 0 < 0,1 0 0 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 0 0

Aloanticuerpos corrientes

Anti-A Anti-B Anti-c Anti-C Anti-Cw Anti-D Anti-e Anti-E Anti-Fya Anti-Fyb Anti-G Anti-H, HI (personas A, B, AB) Anti-Jka Anti-Jkb Anti-Kell Anti-Kpa Anti-Lewis Anti-Lutheran Anti-M Anti-N Anti-P1 Anti-S Anti-s

Anti-ABO1 Anti-ABO2 Anti-RH4 Anti-RH2 Anti-RH8 Anti-RH1 Anti-RH5 Anti-RH3 Anti-FY1 Anti-FY2 Anti-RH12 Anti-JK1 Anti-JK2 Anti-KEL1 Anti-KEL3 Anti-LE1, LE2 Anti-LU1, LU2 Anti-MNS1 Anti-MNS2

S S S S S S S S S S S No S S S S No No S No No

No No S (tras 20 SA) No No S (tras 15 SA) Excepcional Infrecuente (3.er trimestre) Excepcional No No Excepcional No S (tras 15 SA) Excepcional Excepcional No No Excepcional Excepcional Excepcional -

Anti-MNS3 Anti-MNS4 Anti-MNS5 Anti-RH17, 29, 46 Anti-KEL 2, 4, 5, 7

S S S S S No No

Aloanticuerpos pblicos

Anti-U Anti-pblicos Rh Anti-pblicos Kell

Autoanticuerpos

Auto-aglutininas Autopapana

SA: semanas de amenorrea.

IEMF ABO
La IEMF ABO es la incompatibilidad ms frecuente. Alrededor del 5% de los recin nacidos tiene una prueba de antiglobulina positiva debido a una IEMF ABO y en ms del 50% de los casos la ictericia hemoltica de las IEMF guarda relacin con la incompatibilidad ABO. Sin embargo, el riesgo de observar manifestaciones clnicas a modo de ictericia hemoltica con hiperbilirrubinemia grave (superior a 340 mol/l) en relacin con una IEMF ABO es bajo: 0,5-2/1.000 nacimientos. El rango de embarazo no inuira en la gravedad de la expresin clnica de la IEMF ABO [8, 16] . Salvo excepcin, la IEMF ABO no genera una anemia fetal grave, aun cuando una anemia de las primeras 24 horas suele coincidir con una ictericia grave por IEMF ABO. Sin embargo, en una pareja originaria de frica subsahariana se ha descrito una forma con anasarca y anemia fetal en un contexto de incompatibilidad O/B [8, 17] .

IEMF no ABO
IEMF anti-RhD Ocupan el segundo lugar en frecuencia, con una incidencia de 0,9 por cada 1.000 nacimientos. El antgeno RhD no est presente en los eritrocitos de alrededor del 15% de la poblacin caucsica occidental, frente al 1% de la poblacin asitica (China-Japn) y el 35% de la poblacin vasca [8] . Las IEMF son sintomticas en el 50% de los casos. De stos, el 25% corresponde a formas graves con manifestaciones prenatales y anemia fetal. Por su parte, la mitad de estas formas se expresa antes de las 34 semanas de amenorrea (SA) [18] . Estas cifras ponen de relieve la infrecuencia de esta afeccin en su forma complicada, que genera el desconocimiento del diagnstico por parte de los profesionales del nacimiento, lo que puede acarrear consecuencias graves (muerte fetal, ictericia nuclear), aunque a menudo evitables.
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Cuadro 2. Anti-D pasivos: concentraciones sricas medias tras administracin de inmunoglobulinas anti-D (IgRh).
Va Lapso tras inyeccin 1 hora 24 horas 48 horas Intravenosa o intramuscular 1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas 5 semanas 6 semanas 7 semanas 8 semanas 9 semanas 10 semanas 11 semanas 12 semanas 13 semanas 14 semanas 15 semanas Concentracin tras inyeccin de 100 g Intravenosa 30 ng/ml 20 ng/ml 15 ng/ml 12 ng/ml 9,5 ng/ml 7,5 ng/ml 6 ng/ml 4,7 ng/ml 3,8 ng/ml 3 ng/ml 2,4 ng/ml 1,9 ng/ml 1,5 ng/ml 1,2 ng/ml 0,9 ng/ml 0,75 ng/ml 0,6 ng/ml 0,45 ng/ml 200 g 60 ng/ml 40 ng/ml 30 ng/ml 24 ng/ml 19 ng/ml 15 ng/ml 12 ng/ml 9,4 ng/ml 7,6 ng/ml 6 ng/ml 4,8 ng/ml 3,8 ng/ml 3 ng/ml 2,4 ng/ml 1,8 ng/ml 1,5 ng/ml 1,2 ng/ml 0,9 ng/ml 300 g 90 ng/ml 60 ng/ml 45 ng/ml 36 ng/ml 28,5 ng/ml 22,5 ng/ml 18 ng/ml 14,1 ng/ml 11,4 ng/ml 9 ng/ml 7,2 ng/ml 5,7 ng/ml 4,5 ng/ml 3,6 ng/ml 2,7 ng/ml 2,25 ng/ml 1,8 ng/ml 1,35 ng/ml

Epidemiologa evolutiva
El progreso de la inmunoprolaxis anti-D, tanto cualitativa (dosis calculadas en funcin del volumen de HMF y prolaxis prenatal de rutina asociada a la prolaxis dirigida) como cuantitativa (pacientes y profesionales mejor informados), ha inducido un retroceso de las incompatibilidades de especicidad RhD, en comparacin con las vinculadas a otros anticuerpos (Kell, Rhc, RhE). Esto es especialmente evidente en la comparacin de dos series de nos de interembarazos inmunizados en Estados Unidos con 30 a valo, durante los cuales la prolaxis Rhesus (dirigida y sistemtica en el tercer trimestre) recibi una amplia difusin [2] . Tambin se nos por mujeres y han dado otras razones: el menor nmero de ni no y, adems, en el caso la edad ms avanzada al tener el primer ni de Francia, la reglamentacin en materia transfusional que exige la compatibilidad fenotpica y la eleccin de un producto Kell negativo para la transfusin a un paciente de sexo femenino [4, 5] .

Consecuencias de la inmunohemlisis: elementos del diagnstico

Diagnstico clnico
La frecuencia de la IEMF ha disminuido claramente y tambin no. Hoy es se han atemperado las manifestaciones clnicas en el ni muy poco comn (aunque no imposible) encontrar presentaciones clnicas de tipo anasarca fetal o neonatal, que durante mucho tiempo han sido clsicas en la enfermedad Rhesus de especicidad RhD y eran verdaderas urgencias. En la actualidad, las IEMF no ABO son y deberan ser siempre detectadas durante el embarazo, por si hubiera necesidad de tratarlas in utero. La inmunohemlisis, que puede empezar en el perodo prenatal, sigue siendo el soporte siopatolgico de los sntomas de las IEMF: anemia y produccin de bilirrubina de intensidad variable en funcin de la del proceso hemoltico [1, 3, 19] . El diagnstico debe sospecharse frente a diversas asociaciones de los signos que se describen a continuacin.

Ejemplo: clculo de la concentracin mxima esperada en una paciente que recibi 300 g de IgRh 8 semanas antes, luego 200 g de IgRh 2 semanas antes de la extraccin de sangre: 7,2 + 19 = 26,2 ng/ml.

La implementacin en la dcada de 1970 de la inmunoprolaxis Rhesus del posparto, dirigida a las situaciones de riesgo de HMF, redujo la incidencia de las IEMF RhD en un 80%. Las causas de las inmunizaciones anti-RhD residuales se reparten entre los olvidos o las malas aplicaciones de la prevencin en dos tercios de ellas y las inmunizaciones de primer embarazo o incluso los fracasos de prevencin para el tercio restante (datos del Centre National de Rfrence en Hmobiologie Prinatale [CNRHP]). Otras IEMF no ABO ni anti-RhD Representan el 0,5 por cada 1.000 nacimientos, con la mitad vinculada a una IMF Rhc o RhE. Las IEMF anti-Kell son ms escasas (el antgeno Kell est presente en los eritrocitos de slo el 9% de la poblacin caucsica y del 2% de la poblacin africana). En cambio, la gravedad de las IEMF anti-Kell no RhD es tan intensa como la de la incompatibilidad RhD, con anemias fetales muy graves y precoces, adems de desarrollo imprevisible. Tambin a raz de su menor frecuencia, a menudo no se detectan fcilmente y se descubren a posteriori a partir de la anasarca o la muerte fetal (experiencia del CNRHP). Anemias fetales graves e IEMF no ABO En lo que se reere a las anemias fetales graves (que necesitan una transfusin fetal o que causan anasarca) vinculadas a las IEMF, los datos retrospectivos (no publicados) ms recientes del CNRHP (2003-2006) indican que el 85% de los casos guarda relacin con una IEMF de especicidad anti-RhD, el 13% con una anti-Kell y el 2% con una anti-Rhc. Lo mismo gura en las publicaciones [19] , con una prevalencia de anticuerpos de impacto fetal distintos a los anti-RhD del 0,15-1,1%, por orden de frecuencia decreciente: anti-RhE, anti-Kell y, muy por detrs, anti-Rhc. Una lesin fetal nos cuyo padre es o neonatal grave se produce en el 4% de los ni antgeno positivo para las IEMF Kell, Rhc y RhE.
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En el feto
Una IEMF puede manifestarse desde la vida fetal por anemia, a veces intensa, y siempre hay que pensar en ella en caso de anasarca [19] . Este ltimo cuadro puede ser incluso una circunstancia de hallazgo de la IEMF, que debera ser excepcional si se acatara el calendario reglamentario de las BAI en el embarazo y una BAI positiva condujera a la identicacin sin demora, a efectos de determinar si el anticuerpo en cuestin expone a un riesgo fetal [1113] . Anemia fetal de las IEMF Se constituye de forma progresiva segn una cintica muy variable de una pareja madre-hijo a otra para un mismo tipo de anticuerpo y slo se maniesta frente a algunos anticuerpos de especicidad con riesgo de repercusin fetal. El mecanismo de la anemia fetal en las IEMF es una inmunohemlisis, salvo en las inmunizaciones Kell, en las que sin duda predomina una inhibicin de la eritropoyesis [10, 19, 20] . Bsicamente son los anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE los que pueden inducir anemias En las IEMF RhD, las manifestaciones anmicas se pueden observar desde el 2 trimestre del embarazo. Las manifestaciones prenatales son menos comunes en las inmunizaciones Rhc y RhE, casos en los que rara vez sucede antes del tercer trimestre (cf infra). Respecto a los antgenos de grupo ABO, su desarrollo ontognico durante el embarazo es tardo, lo que explica que la expresin de la IEMF sea exclusivamente neonatal. Fisiolgicamente, durante la vida fetal, la concentracin media de hemoglobina aumenta de 9 g/dl (20 SA) a 16 g/dl al trmino [21] . Con un valor de hemoglobina cercano a 7 g/dl en el 2 trimestre, el aumento del gasto cardaco fetal como respuesta del organismo puede revelarse por signos indirectos (cf infra). Cuando la anemia supera las capacidades de reaccin del feto y empieza a ser mal tolerada, aparecen los derrames lquidos (pleurales, pericrdicos

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Incompatibilidad eritroctica maternofetal

Cursor

B
Figura 1. Medicin del pico sistlico de velocidad en la arteria cerebral media (A-C) (A, B: imgenes cedidas por la Dra. Evelyne Cynober).

o peritoneales) que, en la ltima fase, constituyen un cuadro de anasarca. Estos derrames, incluso en la fase de anasarca, pueden experimentar una regresin en un primer momento o, si la anemia no se corrige, hacerse irreversibles por lesin tisular hipxica. La anemia fetal parece ser mejor tolerada por el feto en el segundo trimestre, con signos de anasarca expresados slo por concentraciones de hemoglobina de 2-5 g/dl. En cambio, la anemia en las IEMF puede agravarse en algunos das (sobre todo en las IEMF RhD o Kell) sin el menor signo de anasarca, en especial antes de las 18 SA en las inmunizaciones Kell y en el tercer trimestre en las inmunizaciones anti-RhD (experiencia del CNRHP). Diagnstico de anemia fetal Velocidad Doppler en la arteria cerebral media. El diagnstico de la anemia fetal se basa, en primer lugar, en la determinacin del pico sistlico de velocidad en la arteria cerebral media (PSV-ACM). Cualquier situacin de riesgo de anemia fetal debe conducir a un seguimiento reiterado de esta medicin. no 2000, en un gran estudio multicntrico se demostr En el a que esta medida, siempre que se cumplieran ciertas condiciones tcnicas, tena una sensibilidad del 100% para la deteccin de las anemias moderadas y graves, lo que converta a esta prueba no invasiva en la exploracin de referencia para la poblacin de las IEMF. Adems, permiti establecer una curva de los valores normales del PSV-ACM en funcin de la edad gestacional [22] . El aumento de la velocidad del PSV-ACM con relacin a la norma para la edad en SA, vinculado principalmente a la disminucin de la viscosidad de la sangre, presenta una correlacin muy alta con la cada del nivel de hemoglobina fetal. Un valor de PSVACM superior en 1,5 al mltiple de la mediana hace pensar en una anemia fetal de 8 g/dl o menos [2224] . Si y slo si se respetan las condiciones tcnicas ptimas, la medida del PSV-ACM permite limitar los procedimientos invasivos (puncin de sangre fetal en especial) y retrasar el momento de la primera transfusin in utero (TIU) si es necesaria. As, en la experiencia del CNRHP, a partir de 500 mediciones efectuadas en la maternidad del Hospital Saint-Antoine en el contexto del seguimiento de 46 mujeres embarazadas con IEMF, la medida de la PSV-ACM permiti el diagnstico exacto y precoz de una anemia sin la presencia de algn signo ecogrco de derrame. Ms precisamente, se observ una correlacin muy signicativa entre el nivel de hemoglobina fetal y el valor del PSV-ACM (R2 = 0,6545; p < 0,0001), pero con un valor predictivo negativo del 97,8% [24] (Fig. 1). Ecografa morfolgica. La repercusin fetal de una inmunizacin no puede determinarse ni seguirse de forma ptima mediante la ecografa estndar, pues sta no permite (a diferencia del PSV-ACM) anticipar una anemia. Adems, la especicidad y

sensibilidad de los signos ecogrcos descritos como ms precoces (aumento de la cantidad de lquido amnitico, hepatoesplenomegalia) varan segn los equipos. El diagnstico de IEMF es demasiado tardo si slo se basa en signos ecogrcos tales como el derrame lquido pericrdico o peritoneal o incluso en la anasarca [23, 24] . Las ecografas obsttricas sistemticas del segundo o tercer trimestre siguen siendo, no obstante, una circunstancia bastante frecuente de hallazgo de una anemia fetal a partir de la anasarca. Una anasarca fetal puede corresponder a una gran cantidad de diagnsticos. Impone un protocolo de exploracin estricto y un tratamiento transfusional especializado de urgencia, ya que en la mayora de los casos el mecanismo es anmico: aloinmunizacin, infeccin maternofetal viral, HMF, anomala cromosmica, cardiopata fetal, malformacin fetal, enfermedad metablica fetal. Se entiende que ante una anasarca la medida del PSV-ACM debe ser sistemtica, pues permite conrmar (y con menos frecuencia invalidar) el nexo entre la anasarca y un mecanismo anmico. Si el PSV-ACM est elevado, la exploracin diagnstica se orienta con preferencia hacia las causas de anemia fetal: IEMF (BAI maternas), infecciones virales (serologas parvovirus B19 y citomegalovirus [CMV], HMF (prueba de Kleihauer). El anlisis de sangre fetal conrma el diagnstico de anemia; la puncin debe planicarse para permitir una transfusin fetal en la misma intervencin a efectos de, si fuera necesario, corregir la anemia de inmediato. La anasarca no es excepcional en el contexto de una IEMF: BAI falsamente negativa al principio del embarazo debido al uso de un mtodo de deteccin insucientemente sensible, mala interpretacin de los resultados de las BAI (confusin de los anti-RhD de inmunizacin con anti-RhD residuales de prolaxis, cf supra), seguimiento demasiado espaciado o incluso inadecuado de una IEMF diagnosticada (sin medicin de la velocidad en la arteria cerebral media o seguimiento demasiado espaciado). Ritmo cardaco fetal. Las clsicas anomalas del ritmo cardaco fetal a modo de ritmo sinusoidal son muy tardas, patognomnicas de una anemia avanzada cuya gravedad impone una correccin sin demora, es decir, en la mayora de los casos la no. El registro del ritmo cardaco fetal extraccin urgente del ni no forma parte de las pruebas de deteccin de la anemia fetal en las IEMF, como tampoco la disminucin evidente o incluso la desaparicin de los movimientos fetales activos. En cambio, son elementos que revelan la gravedad de una IEMF e imponen un tratamiento urgente [2, 23] . ndice de Liley. La determinacin de la bilirrubina en el lquido amnitico (signo indirecto de la intensidad de la hemlisis) por ndice ptico del lquido amnitico de 450 nm se propuso para predecir un riesgo de anemia fetal (por comparacin entre los valores de bilirrubina en el lquido amnitico y las normas
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conocidas para la edad gestacional) [25] . Es un mtodo invasivo que impone una puncin de lquido amnitico; proporciona datos muy imprecisos y siempre indirectos de la profundidad de la anemia. Adems, se revela la inecacia del ndice de Liley en las inmunizaciones anti-Kell, en las que la anemia se debe ms al bloqueo de la hematopoyesis que a la hemlisis. Aqu se cita a ttulo histrico, ya que en la prctica teraputica actual de las IEMF no se lo aplica debido al desarrollo de las mediciones del PSV-ACM.

En el recin nacido

Punto importante
Cuadro clnico de las IEMF Es muy polimorfo y, sobre todo, evolutivo en funcin de la edad posnatal: la ictericia en las primeras 24 horas de vida conrma una hemlisis; la ictericia puede no ser visible al nacer y manifestarse claramente horas despus; la anemia puede ocupar el primer plano o faltar en los primeros das y revelarse con gran intensidad a las 3 semanas de vida; la reticulocitosis superior al 10% debe llamar la atencin sobre un proceso hemoltico.

Ictericia Es el signo clnico principal, debido a la hiperbilirrubinemia secundaria a la inmunohemlisis [3, 16, 18] . La hiperbilirrubinemia, por consiguiente, es precoz (a veces desde el nacimiento y siempre dentro las primeras 72 horas de vida) y rpidamente evolutiva, en la medida en que las capacidades de eliminacin de la bilirrubina libre formada por el recin nacido sean relativamente dbiles durante los primeros 7 das de vida. La bilirrubina se elimina desde el nacimiento, ya que en el perodo prenatal la bilirrubina formada es eliminada por el organismo materno. La bilirrubina liberada por la lisis de los eritrocitos es liposoluble y, por tanto, potencialno, hecho mente neurotxica en caso de acumularse en el ni que constituye toda la gravedad de las hiperbilirrubinemias por hemlisis. Progresin. La ictericia habr de buscarse en el momento del nacimiento, aun cuando puede no ser evidente en las primeras horas (equilibrio progresivo entre los sectores vascular y subcutneo). En estos casos, la exploracin minuciosa del cordn permite detectarla ms precozmente que en la piel por el color amarillo de la gelatina de Wharton del cordn umbilical, lo cual puede hacerse en la sala de parto. En el caso de la experiencia del CNRHP, la bilirrubinemia en el cordn es al menos igual a 70 mol/l (Dr. Berry, CNRHP). A veces, la rapidez de evolucin de la hiperbilirrubinemia de las IEMF es sorprendente, con progresiones de la bilirrubinemia de ms de 50 mol/l/h en las IEMF Rhesus anticipadas si son positivas para las BAI. Esto da lugar a la recomendacin de la fototerapia desde la primera hora de vida en las IEMF conocidas del embarazo. En las incompatibilidades ABO en el recin nacido de madre originaria de frica subsahariana, que son las IMF ms graves, las BAI son negativas y la deteccin visual de la ictericia es inecaz (piel oscura). En estas poblaciones, la hiperbilirrubinemia puede superar los 250 mol/l antes de 24 horas o, incluso, de 12 horas. En un contexto de presuncin (madre de grupo O, antecedente de ictericia en hermanos, BAI positivas, etc.) hay que organizar, por tanto, una deteccin instrumental de la ictericia de forma regular y precoz (en las primeras horas de vida) e incluso el anlisis de bilirrubina en el cordn.
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Por otro lado, en una hiperbilirrubinemia muy precoz, no hay que vacilar en buscar otras causas: dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), enfermedad de Gilbert [26] . A la inversa, la ictericia puede ser menos grave y poco evolutiva e incluso estar ausente en: las inmunizaciones Kell o incluso en las anti-RhE o anti-Rhc que pueden tranquilizar falsamente con relacin al riesgo de anemia secundaria (3 semanas de vida posnatal) por hemlisis oculta; las IEMF ABO del recin nacido a trmino cuya hemlisis ha sido intensa en fase prenatal y que tiene un metabolismo de la bilirrubina (conjugacin y eliminacin) muy maduro: en tal caso, el signo principal es la anemia regenerativa. Hiperbilirrubinemia y toxicidad neurolgica. Con una concentracin de bilirrubina libre superior a 340 mol/l en el recin nacido a trmino, los mecanismos de proteccin del cerebro pueden ser superados tras 72 horas de vida y permitir la jacin irreversible de la bilirrubina en los ncleos grises centrales, con la consecuencia de secuelas motrices (sndrome extrapiramidal) y sensoriales (sordera central) e incluso la muerte. Estas complicaciones corresponden a la denominacin ictericia nuclear [27, 28] . El umbral de toxicidad cerebral de la bilirrubina es, desde luego, no nacido de forma prematura muy inferior a 340 mol/l en un ni o que tuvo dicultades de adaptacin (acidosis, infeccin, etc.) o incluso cuando la hiperbilirrubinemia avanza en las primeras 48 horas de vida [2931] . nalar aqu la dicultad para establecer un valor umbral Cabe se de toxicidad a partir nicamente de la concentracin de bilirrubina total o libre. En este sentido, si se sabe que es la bilirrubina libre (no conjugada) la que, debido a su gran liposolubilidad, puede atravesar la barrera hematoenceflica y jarse a los fosfolpidos de la membrana (sobre todo en el cerebro), el riesgo nos con ictericia queden secuelas neurolgicas de que en los ni no correlaciona bien con las concentraciones de bilirrubina total, ni tampoco libre, en las primeras semanas de vida. Y lo mismo al haberse demostrado in vitro las interacciones de la bilirrubina con todas las etapas del funcionamiento celular neuronal o glial [27, 28, 32] . En cambio, las concentraciones de bilirrubina libre (no conjugada) no ligada a la albmina (BNL) o de la bilirrubina intraeritroctica (BIE) seran marcadores predictivos de la toxicidad neurolgica, pero estas determinaciones no siempre estn disponibles de rutina. Otro modo de estudiar las capacidades de defensa del organismo frente a la bilirrubina sera calcular el coeciente bilirrubina/albmina, aunque no brinda ninguna informacin sobre la capacidad funcional de la albmina para jar la bilirrubina y sus resultados en el recin nacido son decepcionantes. No todos los neonatlogos tienen la posibilidad de conocer los niveles de BNL o de BIE de rutina. En Francia, por ejemplo, el CNRHP efecta este anlisis slo en Isla de Francia. Conocer los valores de BNL y/o de BIE permite, en la prctica, un enfoque ms no del riesgo neurolgico de una hiperbilirrubinemia de modo indirecto, al demostrar el potencial de unin entre la albmina y la bilirrubina [3133] . Anemia regenerativa por hemlisis Suele asociarse a la hiperbilirrubinemia (exacerbando la valoracin visual de la intensidad de la ictericia) y se maniesta por palidez. La anemia podra faltar al principio y aparecer en la 1a semana de vida [3, 16, 18] . Evoluciona de forma progresiva o por picos sucesivos de 24-48 horas, que a veces pueden sorprender, sobre todo entre el segundo y tercer da o al nal de la primera semana. Se mantiene evolutiva mientras estn presentes los anticuerpos no no sea autmaternos circulantes y la eritropoyesis del ni noma y compensadora. El lapso es mayor en las inmunizaciones Rhesus (2-3 meses), sobre todo cuando se han efectuado transfusiones fetales (ms de 2 meses), que en las incompatibilidades ABO (1 mes). Sin embargo, no supera los 3,5 meses. La ausencia de reticulocitosis antes de este plazo no justica ninguna prueba complementaria porque la mdula es rica pero est deprimida [34, 35] .

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Incompatibilidad eritroctica maternofetal

Segn la experiencia del CNRHP, hay que ser especialmente prudente en las incompatibilidades Kell, Rhc y RhE, pues aunque no exista un cuadro hemoltico clnicamente activo en los primeros das (ictericia moderada) pueden generar anemias profundas a las 3 semanas de vida. Hepatoesplenomegalia De volumen variable (a veces alcanza la fosa ilaca), casi siempre est presente. El hgado y el bazo son, en este sentido, los lugares de destruccin de los eritrocitos, pero tambin de la eritropoyesis reactiva en el feto y el recin nacido. Por tanto, la hepatoesplenomegalia es un indicio de la intensidad del proceso hemoltico en evolucin [3, 16, 18] .

la identicacin del anticuerpo debe efectuarse inmediatamente despus del hallazgo de AI sin esperar una nueva extraccin el mes siguiente, ya que algunos anticuerpos se maniestan muy pronto en el embarazo (nal del primer trimestre): anti-Kell, anti-RhD; obligarse a conrmar lo antes posible la incompatibilidad maternofetal eritroctica en una mujer embarazada inmunizada (BAI positivas); la cuanticacin de un anti-RhD en una mujer embarazada (titulacin y determinacin ponderal), porque es la nica manera de distinguir con certeza un anti-RhD residual de una inyeccin de IgRh, de un anti-RhD de inmunizacin (cf supra). Evaluar la gravedad de la inmunizacin materna En el caso de Francia, en la actualidad la nica tcnica disponible para evaluar la gravedad de la inmunizacin es la cuanticacin del anticuerpo circulante. Hay que solicitarla en cuanto se haya identicado un anticuerpo en el transcurso del embarazo [13] . Esta cuanticacin puede hacerse por titulacin gracias a la prueba indirecta de la antiglobulina y la determinacin ponderal. La determinacin ponderal de los anticuerpos ofrece un enfoque ms preciso que la titulacin sola para la evaluacin del riesgo de repercusin fetal (en especial, para las anti-RhD y anti-Rhc), pero no es factible para la anti-Kell. Sin embargo, ni la determinacin ponderal ni la titulacin presentan una correlacin estrecha con la presencia de una anemia. De todos modos, segn los datos acumulados de seguimiento de la inmunizacin en el CNRHP, se han establecido valores umbrales de mayor riesgo de anemia fetal de acuerdo con la edad gestacional [3, 15] : para las IEMF de especicidad RhD, por debajo de un valor de 1 g/ml de anti-RhD, el riesgo de anemia fetal es casi nulo; para las anti-Kell, la determinacin ponderal no est disponible, pero una titulacin de 1/16 debe imponer una vigilancia mensual de la titulacin, que en 1/256 exige de urgencia una vigilancia de los PSV-ACM de forma semanal; para las anti-Rhc, una determinacin ponderal de 4 g/ml debe hacer temer una enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) clnica grave al nal del embarazo y en el perodo neonatal [36] . Esta cuanticacin de la gravedad de la inmunizacin de una mujer mediante la determinacin del anticuerpo circulante debe respetarse durante un embarazo ya que, en caso de IEMF, la concentracin de anticuerpos puede aumentar de modo considerable e imprevisible. El ttulo de un anticuerpo en el momento de su hallazgo y la evolucin de ese valor en titulaciones (y determinaciones ponderales) con intervalos regulares en el transcurso del embarazo, condicionarn las modalidades del tratamiento obsttrico y la repercusin fetal. Conrmar o invalidar sin demora la situacin de incompatibilidad maternofetal Fenotipo o genotipo del padre. El diagnstico de incompatibilidad slo puede excluirse con certeza si el padre biolgico no tiene el antgeno diana. Esto supone entonces contar con un documento inmunohematolgico vlido (con inclusin del fenotipo Rh/Kell) del padre para poder suspender cualquier seguimiento especializado del embarazo [3, 15] . Con una BAI positiva y un anticuerpo de riesgo fetal o neonatal (previa identicacin), el fenotipo paterno debe solicitarse lo antes posible tras el diagnstico de inmunizacin de la madre. Sin embargo, la inexistencia de la IEMF slo se conrma si se dispone de un grupo sanguneo del padre con fenotipo afectado que conrme la homocigosis negativa: Rh(3,-4) para anti-Rhc, Rh(-3,5) para anti-RhE, etc. En caso de heterocigosis fenotpica paterna o de fenotipo paterno RhD, para la organizacin del seguimiento del embarazo, el feto debe ser considerado como presuntamente incompatible. Slo la genotipicacin del grupo sanguneo fetal permite establecer el diagnstico de certeza de IEMF. Para los anti-Kell, la peticin especca de fenotipo Kell-Kell2 (k-Cellano) es indispensable en el padre. En este sentido, puede ser Kell positivo (Kell) y heterocigoto Kell (1;2), lo que da la
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Punto importante
El proceso hemoltico de las IEMF empieza antes del nacimiento, incluso en las incompatibilidades ABO que se expresan por una anemia neonatal e ictericia precoz y grave. La hemlisis contina despus del nacimiento: es muy activa en los primeros 10 das de vida; desaparece en el primer mes de vida en las IEMF ABO; se prolonga hasta 3 meses en las IMF RhD, RhE, Rhc y Kell. La vigilancia debe prolongarse en los ni nos que tuvieron una enfermedad Rhesus, pues el riesgo de anemia persiste hasta la reanudacin de una hematopoyesis autnoma que supere la hemlisis inducida por los anticuerpos maternos. En los ni nos transfundidos en etapa fetal, la dependencia transfusional es ms prolongada (3 meses de promedio) debido a una exclusin medular.

Diagnstico de laboratorio
Durante el embarazo
Inmunizacin materna antieritroctica La clave del diagnstico de la inmunizacin materna es la BAI, porque permite descubrir cualquier anticuerpo materno desarrollado fuera del sistema ABO. Segn la reglamentacin francesa de seguimiento del embarazo [3, 1113] , las negatividades de las BAI en el primer trimestre se repiten para: las mujeres RhD negativas en el sexto (antes de la inyeccin de IgRh), octavo y noveno mes de embarazo, ya que una inmuno puede aparecer nizacin anti-RhD con repercusin en el ni durante los trimestres segundo y tercero, incluso sin factor favorecedor; las mujeres RhD en el octavo mes de embarazo, ya que una inmunizacin con inuencia transfusional materna o fetal puede aparecer durante el embarazo, La positividad de la BAI impone la identicacin del anticuerpo sin demora, tanto en la mujer RhD como en la RhD negativa [1113] en cualquier momento del embarazo. La especicidad del anticuerpo indica si hay un riesgo fetal conocido para este anticuerpo o si este anticuerpo ejerce slo un efecto transfusional materno. Identicar el anticuerpo sin demora para determinar si podra exponer al feto a un riesgo de anemia Este riesgo depende de la especicidad del anticuerpo (Cuadro 1). Segn el CNRHP, no acatar tres puntos claves puede ser el origen del retraso diagnstico de la IEMF en una mujer embarazada inmunizada, con riesgo de secuelas e incluso de fallecimiento fetal:

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BAI positiva

Identificacin

Anti-D, anti-c, anti-E, anti-Kell

Anti-Fya, anti-Fyb, anti-Jka, anti-Jkb, anti-S, anti-s, anti-M, anti-C

Anti-Lea, anti-Leb, anti-P1, anti-H, anti-HI, autoanticuerpo fro, autopapana

Riesgo de anemia fetal grave in utero

Riesgo de enfermedad hemoltica posnatal

Sin riesgo de enfermedad hemoltica

Fenotipificacin del procreador Fenotipificacin Si fenotipo incompatible : del procreador - genotipificacin fetal Si fenotipo incompatible : - titulacin y determinacin titulacin y determinacin ponderal cada 2-3 semanas ponderal a 3 y 8 meses

Sin prueba complementaria

Figura 2. rbol de decisiones. Diagnstico por laboratorio de una incompatibilidad maternofetal eritroctica (especicidad de la nomenclatura tradicional) durante el embarazo. BAI: bsqueda de aglutininas irregulares (segn A. Mailloux).

posibilidad de tener un feto Kell negativo. Tambin aqu, slo el genotipo del grupo sanguneo fetal, ahora disponible, permite el diagnstico de IEMF. Genotipicacin de los grupos sanguneos fetales. En la actualidad se dispone de dos modalidades de determinacin del grupo sanguneo del feto. Ambas permiten un diagnstico de certeza de feto con grupo sanguneo incompatible para el grupo sanguneo eritroctico en cuestin, si el fenotipo paterno es no determinado o heterocigtico. Genotipicacin invasiva en biopsia de trofoblasto o lquido amninos para el RhD, el tico. Tcnica validada desde hace muchos a Rhc, el RhE y el Kell, actualmente se indica en las inmunizaciones graves anti-Kell o anti-Rhc (ttulo igual o superior a 1/16 o 1/8 para el Kell) con progenitor heterocigoto [37] . Desde luego, esta modalidad invasiva supone un riesgo de aborto espontneo inherente al procedimiento de obtencin de la muestra fetal, sumado al de activacin de la inmunizacin, aun cuando en la prctica el riesgo de esta ltima es bastante moderado. Sin embargo, hoy da, y mientras los mtodos no invasivos de genotipicacin fetal de grupo sanguneo para otros grupos que no sean RhD estn en desarrollo, la relacin benecio/riesgo de estas determinaciones invasivas sigue siendo favorable y deben solicitarse lo antes posible en el embarazo. El Genotipicacin no invasiva de grupo sanguneo fetal. cido desoxirribonucleico (ADN) fetal est presente en el plasma materno como fragmentos y en cantidad creciente segn avanza la edad gestacional. El ADN fetal, tras extraccin y amplicacin, permite el diagnstico directo no invasivo del genotipo de algunos grupos sanguneos del feto. Esta prueba se efecta slo en laboratorios habilitados para la realizacin del diagnstico gentico prenatal, bajo la responsabilidad de profesionales autorizados [38, 39] . En la actualidad, los procedimientos de amplicacin que se usan de rutina para la genotipicacin RHD fetal en el CNRHP tienen una sensibilidad del 100%, una especicidad del 97%, un valor predictivo positivo del 99% y un valor predictivo negativo del 100% en la poblacin de las mujeres RhD negativo de origen caucsico a partir de las 12 SA. En estas mujeres, la causa del fenotipo RhD negativo es una delecin del gen RHD. En cambio, en las mujeres africanas RhD negativas, el gen RH es silencioso en el 60% de los casos y necesita un procedimiento de amplicacin de exones distinto para que la prueba sea informativa [40] .
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En la actualidad tambin est validada la genotipicacin fetal no invasiva Kell (a partir de las 13 SA) [41] y, en proceso de validacin, la del gen Rhc. A pesar de sus rendimientos, la genotipicacin fetal no invasiva carece del marcador de ADN fetal y, por tanto, se recomienda vericar siempre un resultado negativo con otra muestra a los 15 das. En caso de negatividad de la genotipicacin fetal, conrmada en dos muestras espaciadas, el riesgo de anemia fetal es nulo, sea cual sea la gravedad de la aloinmunizacin. Se pude vigilar el embarazo de la manera habitual y no necesita un tratamiento especializado biolgico ni obsttrico. Una IEMF conrmada impone una vigilancia especializada y rigurosa del embarazo debido al riesgo de anemia fetal con este tipo de anticuerpo, desde el segundo trimestre, ahora accesible a un tratamiento protocolizado (cf infra). Es la nica manera de evitar los peligros de las IEMF diagnosticadas en la fase descompensada de anasarca por anemia fetal. El diagnstico de laboratorio de una IEMF en el embarazo se resume en la Figura 2.

Despus del nacimiento

Positividad de la prueba directa de la antiglobulina (o prueba de Coombs directa) en el recin nacido Esta prueba, asociada a los datos inmunohematolgicos madreni no y a la clnica, conrma la IEMF [3, 16, 17] . La prueba directa de la antiglobulina pone de relieve los anticuerpos no aglutinantes jados a los eritrocitos. Esta prueba puede efectuarse en el cordn y permite identicar en algunos minutos el origen de una anemia o de una ictericia. Un resultado positivo de la prueba directa de la antiglobulina en un recin nacido impone la vericacin de BAI en la madre y no por anlisis de la identicacin del anticuerpo causal en el ni elucin. La prueba directa de la antiglobulina de tipo IgG suele ser positiva en los recin nacidos con enfermedad hemoltica Rhesus (RhD, RhE, Rhc, etc.) o ABO; la prueba de Coombs directa es de tipo complemento o IgG + complemento en algunos recin nacidos con IEMF anti-Kell, Duffy y Kidd. La causa ms frecuente de prueba directa de la antiglobulina positiva en el recin nacido es, con mucho, la incompatibilidad nos de grupo sanguneo A o B de ABO, puesto que el 60% de los ni

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Incompatibilidad eritroctica maternofetal

Punto importante
Un anticuerpo antieritroctico identicado durante el embarazo debe hacer presumir una IEMF. Para conrmar una IEMF, desde la 12-13 SA se efecta, si es posible, una genotipicacin de grupo sanguneo fetal (por amniocentesis o en plasma materno) y/o un fenotipo eritroctico paterno. Una IEMF conrmada debe someterse a un seguimiento organizado especco del embarazo. La vigilancia de una IEMF se basa en: la medida de la concentracin de anticuerpos, al menos una vez al mes: titulacin medicin; la velocimetra Doppler en la arteria cerebral media en las IEMF por anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y antiRhE, que pueden inducir una anemia desde el perodo fetal, lo que justica la deteccin de la anemia por PSV-ACM segn la concentracin de anticuerpos. La vigilancia especializada de las IEMF permite detectar y tratar una anemia fetal antes del estadio de anasarca. A partir de las 20 SA (18 SA para los equipos con ms experiencia), la anemia fetal puede tratarse in utero (transfusin fetal) mediante cordocentesis (hasta las 34 SA).

sangre fetal obtenida antes de la primera transfusin in utero. ste no durante ser el nico documento inmunohematolgico del ni sus primeros meses de vida. Hemograma en el recin nacido Concentracin de hemoglobina. Si se sospecha una IEMF hay que buscar una anemia desde el principio. La determinacin de la concentracin de hemoglobina puede efectuarse en la sangre del cordn, aun cuando la concentracin de hemoglobina suele ser inferior a lo real (se debe medir algunas horas ms tarde en la sangre perifrica). Esta determinacin en el cordn permite orientar el tratamiento inmediato en la sala de nacimiento y en nalar que una alternativa es el anlisis las primeras horas. Cabe se extemporneo en sangre capilar de la concentracin de hemoglobina del recin nacido con un sistema porttil (HemoCue) muy able. Al nacer, los valores de la hemoglobina seran iguales o superiores a 14,5 g/dl en la mitad de las incompatibilidades. Las anemias por IEMF de 8-9 g/dl pueden tolerarse bien y no entorpecer la adaptacin si son producto de una hemlisis progresiva y crnica. En las incompatibilidades ABO con positividad de la prueba directa de la antiglobulina, la anemia no siempre est presente, lo que contrasta con una hiperbilirrubinemia precoz e intensa. Esto probablemente se deba a la escasa representacin de los sitios antignicos A o B en los eritrocitos, que permite que en la circulacin persistan eritrocitos cubiertos por anticuerpos [21, 42] . Sin embargo, se ven incompatibilidades ABO con anemia neonatal grave (68 g/dl), a veces sin hiperbilirrubinemia (un tercio de los casos), nos varones de corta edad originarios de frica sobre todo en ni subsahariana. La anemia de las IEMF es de origen hemoltico y, por tanto, regenos que nerativo, con niveles de reticulocitos del 30-40% en los ni no fueron transfundidos in utero. La presencia de numerosas clulas rojas nucleadas (eritroblastosis superior a 100.000/mm3 ) puede inducir, en el recuento celular automatizado, un diagnstico de seudoleucocitosis que deber recticarse mediante recuento manual [16] . Trombocitopenia. Hay diversas observaciones que tienden a demostrar la correlacin entre la gravedad de la enfermedad hemoltica de las IEMF y la presencia de una trombocitopenia. Esto debe tenerse en cuenta debido al alto riesgo hemorrgico. La mayora de las veces, sin embargo, esta trombocitopenia se nos con observa en los hemogramas fetales y, en especial, en los ni anasarca [45, 46] . La asociacin con una aloinmunizacin plaquetaria es posible y se debe buscar en caso de duda. Contribuciones del frotis de sangre. La lectura de un frotis de sangre por un hematlogo debera solicitarse a todos los recin nacidos con ictericia intensa, precoz o prolongada. Proporciona una informacin especialmente relevante para la orientacin diagnstica en caso de hemlisis no inmunitaria: picnocitosis, esferocitosis, etc. [34, 42] . Adems, ante una hemlisis inmunitaria sin tratamiento transfusional fetal: en las incompatibilidades Rhesus se observa anisocitosis marcada con numerosos macrocitos y poiquilocitosis leve; en las incompatibilidades ABO es ms comn la esferocitosis, que puede hacer pensar de modo errneo en una enfermedad de la membrana del eritrocito. Determinacin biolgica de bilirrubina plasmtica La hiperbilirrubinemia de las enfermedades hemolticas neonatales por IEMF est constituida por bilirrubina libre, liposoluble, producida por una hemlisis excesiva que supera las ya reducidas capacidades de metabolismo heptico y de excrecin del recin nacido (cf supra) [29] . En algunos casos de incompatibilidades ABO o Rhesus puede asociarse algn grado de colestasis [47, 48] , que se maniesta por un valor de bilirrubina directa (conjugada) superior a 25 mol/l. En la mayora de los casos, el proceso se resuelve en 8-10 das; si no, impone la bsqueda sin demora de una atresia de las vas biliares. La incidencia y la patogenia de la colestasis y del sndrome del ni no bronceado en los recin nacidos con IEMF se conocen mal, aun cuando se han descrito varias veces, en especial con las incompatibilidades Rhesus y ABO. La colestasis es reversible con el paso
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madre O nace con una prueba directa de la antiglobulina positiva. Sin embargo, slo el 5% de los recin nacidos A o B de madre O expresa una EHRN clnica. En el contexto de las IEMF ABO, la prueba directa de la antiglobulina tiene una sensibilidad muy variable segn los laboratorios y un valor predictivo bajo de ictericia patolgica, salvo en caso de alta positividad (++++). Frente a una ictericia intensa en un contexto de incompatibilidad ABO con negatividad de la prueba directa de la antiglobulina, conviene solicitar una elucin en busca de anti-A o de anti-B en el suero del recin nacido. Ante una EHRN clnica sin elementos biolgicos que conrmen la incompatibilidad (negatividad de la prueba directa de la antiglobulina y elucin negativa), hay que buscar otra causa de hemlisis eritroctica: dcit de G6PD, piruvato cinasa, esferocitosis, etc. [16, 34, 42] . Caso especial La prueba directa de la antiglobulina es positiva en el 10-15% de los recin nacidos de madres que recibieron una inmunoprolaxis con anti-D en el tercer trimestre. Estos anti-RhD no tienen ningn efecto hemoltico en el feto ni en el recin nacido. Si se asocia una potencial incompatibilidad ABO, conviene vigilar los signos no), de EHRN ABO (anti-A o anti-B detectados por elucin en el ni sin olvidar que los anti-RhD pasivos transmitidos sensibilizaran la positividad de la prueba directa de la antiglobulina, pero no las manifestaciones clnicas de la EHRN ABO [43, 44] . Grupo sanguneo del recin nacido Determinarlo permite detectar casos de IMF ABO y conrmar las otras IEMF presuntas o detectadas durante el embarazo a partir de las BAI. Incluye la determinacin del fenotipo y sus extensiones en caso de anticuerpos maternos de especicidad distinta a Rh/Kell. Siempre se asocia a una prueba directa de la antiglobulina en el recin nacido. Cuando el nacimiento se ha producido despus de un tratamiento transfusional fetal, el grupo determinado en el nacimiento se encuentra en doble poblacin, pero despus de dos transfusiones corresponde al de los CE transfundidos, aspecto que se mantiene durante varias semanas. Este fenmeno se tendr en cuenta para evitar conclusiones errneas respecto a un grupo sanguneo que, en realidad, corresponde a los CE transfundidos durante el embarazo. Esto demuestra la relevancia de la determinacin (incluso nica) del grupo fenotipicado del feto con prueba directa de la antiglobulina, a partir de una muestra de

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del tiempo. En los recin nacidos varias veces transfundidos in utero o exanguinados se ha imputado una sobrecarga heptica de hierro. La acumulacin de cobre porrina en los tejidos podra ser la causa de la reduccin de la concentracin circulante de albmina y de una menor unin de la bilirrubina, lo que aumentara el nos. Se ha sugerido tambin riesgo de ictericia nuclear en estos ni algn grado de lesin heptica por hipoxia tisular crnica. A ttulo informativo, las indicaciones de fototerapia de la American Academy of Pediatrics (AAP) de 2004 y las del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) de 2010 se nalan que se deben formular sobre la concentracin de bilirrubina total sin sustraccin de la bilirrubina conjugada, a menos que sta supere el 50% de la concentracin de la bilirrubina total. En alrededor de un tercio de los recin nacidos a trmino con EHRN secundaria a una incompatibilidad ABO no hay ictericia, pero s una anemia profunda aislada con positividad de la prueba directa de la antiglobulina, aun cuando en la mayora de los casos de IEMF ABO la ictericia ocupa el primer plano. En una presunta IEMF, la determinacin de la concentracin de bilirrubina debera hacerse en la sangre del cordn, lo que servira de referencia para evaluar la evolucin al recibir los anlisis posteriores. Si esto no se realiz, en las IEMF conrmadas o presuntas sera indispensable contar con una medicin de bilirrubina en la sangre perifrica desde la primera hora de vida, acoplada a un hemograma, una prueba directa de la antiglobulina y el anlisis del grupo sanguneo. En la primera muestra se solicita una determinacin de bilirrubina total y conjugada, lo que permite deducir la concentracin de bilirrubina libre. La medicin de la BNL o BIE es una ayuda interesante para escoger el tratamiento si la hiperbilirrubinemia es muy elevada (superior a 150 mol/l antes de las 24 horas y a 300 mol/l entre las 24-48 horas) o en los recin nacidos frgiles (prematuridad, infeccin, hipoxia o acidosis, etc.) [30, 32, 33] . Es de lamentar que estas determinaciones (BIE y BNL) no estn disponibles en muchos centros asistenciales (cf supra). Si la concentracin de bilirrubina libre en el cordn alcanza o supera los 60 mol/l, hay que iniciar un tratamiento sin demora y controlar rigurosamente su ecacia (determinacin de la bilirrubina cada 6 horas en las primeras 24 horas). Se trata de asegurarse de que la progresin de la hiperbilirrubinemia est limitada por el tratamiento. La vigilancia de la evolucin de la hiperbilirrubinemia en un recin nacido presuntamente afectado por una IEMF debe ser precoz (en la sala de nacimiento) y seguida (cada 6 horas en las incompatibilidades) en los primeros 3 das y, por ltimo, prolongada durante los primeros 7 das de vida porque la hemlisis contina. La vigilancia debe ser objetiva para permitir un seguimiento evolutivo, es decir, basado en mediciones sanguneas de la bilirrubina. El uso de la bilirrubinometra transcutnea se puede no sugerir antes de instaurar un tratamiento con fototerapia si el ni no presenta ictericia al nacer. En cambio, iniciada la fototerapia, la bilirrubinometra transcutnea no puede usarse para controlar la ictericia, pues la correlacin entre bilirrubinometra transcutnea y plasmtica est perturbada por la interaccin piel/luz. Por ltimo, en caso de tratamiento de la ictericia, en las 48 primeras horas de evolucin de las IEMF conviene controlar cada 6-8 horas la respuesta al tratamiento con un anlisis de la bilirrubina en la sangre.

Si la BAI en el embarazo se revela positiva, hay que identicar al anticuerpo causal. Si este anticuerpo puede ejercer algn efecto no (en fase prenatal o posnatal), en la mujer embarazada en el ni conviene obtener una titulacin y una determinacin ponderal en un laboratorio de referencia [1113] . En paralelo, es fundamental determinar sin demora el carcter no. homocigtico o heterocigtico del padre del ni El estado de IEMF debe establecerse lo antes posible tras el diagnstico de inmunizacin; en caso de necesidad, debe recurrirse a una genotipicacin fetal de grupo sanguneo (invasiva o no). Vigilancia [1, 3, 15] En funcin de los datos bioqumicos, si se determina que el feto es incompatible o se presume esta condicin en espera de una conrmacin, debe instaurarse un seguimiento doble. Seguimiento biolgico especializado. La titulacin y determinacin ponderal de los anticuerpos se repiten a un ritmo de al menos una vez al mes. Al principio los valores pueden ser inquietantes (ms de 1/256) o tranquilizadores y seguir as o incluso aumentar durante el embarazo, sobre todo en el tercer trimestre. La cintica del nivel de anticuerpos es imprevisible y propia de no. cada pareja madre-ni La concentracin de anticuerpos a veces puede aumentar de repente, sin que se identique un factor desencadenante, sobre todo en las inmunizaciones anti-RhD, de lo cual surge la necesidad de titularlos a intervalos regulares (como mximo cada 4 semanas) segn el valor inicial y la edad gestacional. Seguimiento obsttrico y ecogrco con velocimetra Doppler en la arteria cerebral media. Si la cuanticacin del anticuerpo coloca al embarazo en una situacin de riesgo de anemia fetal, hay que organizar un seguimiento ecogrco Doppler especializado (PSV-ACM) con ritmo semanal (riesgo imprevisible nade una vigilancia del de activacin). Despus de las 32 SA se a ritmo cardaco fetal. Es importante que la pareja sea derivada al centro de diagnstico prenatal regional, que si es necesario organizar los actos transfusionales con los centros de competencia y el CNRHP (en el caso de Francia) y, tambin, programar el nacimiento en un mbito obsttrico, peditrico y transfusional adecuado. Estos embarazos de riesgo conducen al nacimiento a trmino no con buena salud al precio de una vigilancia rigurosa y de un ni especializada.

Punto importante
Anticipacin del tratamiento neonatal de las IEMF Madre con BAI positiva y anticuerpo identicado como de riesgo fetal: valoracin peditrica desde el nacimiento; estudio biolgico en la sangre del cordn la hora 0: grupo sanguneo y prueba directa de la antiglobulina, hemograma con reticulocitos, bilirrubina; CE compatible disponible; fototerapia intensiva desde la 1a hora de vida. Madre de grupo O: deteccin precoz de la ictericia mediante bilirrubinometra transcutnea, en el mejor de los casos tras la salida de la sala de nacimiento, sobre todo si la piel es oscura; fototerapia intensiva desde el diagnstico de la ictericia.

Tratamiento (y vigilancia) de las IEMF en el embarazo

Esquema de vigilancia de un embarazo inmunizado
De la deteccin a la vigilancia
Rese na La aplicacin del calendario reglamentario de las BAI en el seguimiento de un embarazo permite detectar la presencia de un anticuerpo materno dirigido contra los grupos sanguneos distintos a A y B.
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Final del embarazo

En todos los casos, incluidas las formas que no necesitan transfusin in utero, no hay ningn benecio en prolongar el embarazo despus de las 37 SA, lo que permite evitar al mximo las dicultades de adaptacin inherentes a la prematuridad.

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BAI positiva en el primer trimestre

Identificacin anti-D

Genotipificacin RhD fetal en la sangre materna a partir de las 12 SA

Titulacin y determinacin analtica

Si feto RhD negativo

Si feto RhD positivo

Anti-D < 1 g/ml (250 U CHP/ml)

Anti-D > 1 g/l

Vigilancia suspendida

Control ecogrfico estndar Determinacin analtica + titulacin anti-D cada 15 das a partir de las 18 SA

Vigilancia semanal desde las 18 SA Ecografa + velocimetra Doppler Determinacin analtica + titulacin anti-D cada 15 das a partir de las 18 SA

Figura 3. rbol de decisiones. Embarazo con aloinmunizacin anti-RhD. BAI: bsqueda de aglutininas irregulares; SA: semanas de amenorrea (segn A. Mailloux).

Al respecto, la transferencia placentaria de los anticuerpos aumenta de manera considerable durante el embarazo y llega al trmino con concentraciones mucho ms elevadas en la circulacin fetal que en la circulacin materna. Incluso sin anemia in utero, el proceso hemoltico aumenta de modo constante en el perodo neonatal y necesita un tratamiento peditrico especializado inmediato, que en todos los casos incluye al menos una fototerapia intensiva desde las primeras horas de vida. Debe considerarse una transfusin e incluso una exanguinotransfusin en funcin de las concentraciones de hemoglobina, de bilirrubina libre en fase posnatal inmediata y de su evolucin en las primeras horas. En los fetos que no presentan signos de anemia grave en la ecografa Doppler, las modalidades del parto son las de un feto de riesgo, incluso en ausencia de contraindicacin al parto por las vas naturales, al desencadenamiento del trabajo de parto o a la maduracin del cuello uterino bajo vigilancia continua del ritmo cardaco fetal; las decisiones de extraccin fetal no deben retrasarse si aparecen anomalas de dicho ritmo. Un resumen de vigilancia (ejemplo de la inmunizacin antiRhD) se ilustra en la Figura 3.

(en condiciones favorables) hasta las 34 SA, con lo cual se evita sumar prematuridad y anemia en el momento de la adaptacin a la vida extrauterina. Modalidades de la TIU La TIU se hace en estrictas condiciones de asepsia quirrgica. Cuando la edad gestacional permite considerar una extraccin fetal, la prctica de la transfusin en el quirfano de un centro peditrico de referencia permite efectuar una cesrea de inmediato si sobreviniera una complicacin intraoperatoria del procedimiento transfusional. Las etapas previas al procedimiento son fundamentales y exigen la cooperacin del laboratorio y del servicio de hemoterapia. La sangre debe seleccionarse con cuidado para asegurar su compatibilidad con la sangre materna y la sangre fetal. Es por tanto necesario escoger el grupo O sin hemolisina y Kell negativo, respetando el fenotipo sanguneo materno. El CE (desleucocitado) debe ser negativo para CMV, irradiado (prevencin de la reaccin injerto contra husped) y fresco (si es posible, de menos de 5 das y como mximo de 8 das). Se prepara para que tenga un hematocrito superior al 70% con el n de limitar al mnimo el volumen que se va a transfundir y la sobrecarga volmica con correccin de la anemia. Desarrollo de la transfusin fetal. El procedimiento en s comienza tras el acceso al feto mediante ecografa a la altura de la vena umbilical, mejor a nivel de la insercin corial o cerca de sta. La primera fase consiste en la extraccin de sangre fetal y la obtencin del valor de hemoglobina fetal con un analizador porttil (HemoCue). Una vez conrmada la anemia, la transfusin puede empezar de inmediato tras la curarizacin del feto. En la primera muestra se efecta un hemograma con determinaciones de los reticulocitos y del grupo sanguneo con fenotipo Rh/Kell y prueba directa de la antiglobulina en la muestra de sangre fetal antes de la primera transfusin. El volumen de cada intercambio no debe superar los 5 ml/kg y se hace en vaivn con una llave de cuatro vas. La cantidad total de sangre para transfundir puede calcularse con ayuda de bacos o de frmulas que consideran la edad gestacional, el peso fetal estimado, la concentracin de hemoglobina inicial, la concentracin de hemoglobina buscada y el hematocrito de la sangre contenida en la bolsa del concentrado de eritrocitos. En la prctica, en el CNRHP la concentracin de hemoglobina fetal se controla con analizador porttil de manera repetida durante la TIU a efectos de guiar el procedimiento y la
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Tratamiento de la anemia fetal: transfusiones in utero (TIU)

Las primeras transfusiones fetales se hicieron por va intraperitoneal fetal antes de la llegada de la ecografa (bajo control radiolgico del feto por inyeccin de medio de contraste) y eran muy aleatorias. Despus se efectuaron las primeras transfusiones fetales intravasculares con fetoscopia, a nales de la dcada de 1970, y con ecografa en la dcada de 1980. Esta simplicacin del acceso sanguneo fetal permiti cambiar el pronstico de los fetos anmicos y, sobre todo, el de las IEMF [2, 49] .

Transfusin fetal intravascular

La tcnica de referencia actual es la transfusin fetal por el cordn bajo gua ecogrca. Es tcnicamente factible de manera habitual a partir de las 20 SA. A una edad gestacional ms baja es de difcil realizacin, por lo que a veces se preere una transfusin por va transperitoneal fetal. Al contrario, a una edad gestacional ms avanzada, la decisin de provocar el nacimiento puede ser una alternativa a la transfusin intravascular, aunque segn la experiencia del CNRHP la transfusin fetal se intenta

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concentracin nal de la hemoglobina se establece en funcin del valor de dicha concentracin al principio del procedimiento (el objetivo es relativamente ms bajo cuanto ms bajo es el nivel inicial) y de la tolerabilidad fetal [50] . Riesgos de la TIU A pesar de los adelantos de las tcnicas de acceso al cordn y de la calidad de la ecografa, la transfusin fetal sigue siendo un procedimiento invasivo no exento de riesgos. Una de las dicultades es distinguir las complicaciones que se vinculan con la transfusin de las que dependen de la gravedad de la enfermedad subyacente. As, con una misma concentracin de hemoglobina fetal, la anasarca tiene peor pronstico que una anemia aislada, por ejemplo detectada de manera precoz slo a partir de la elevacin del PSV-ACM en el contexto del seguimiento longitudinal de una aloinmunizacin. En las grandes series de TIU, el ndice de prdidas fetales puede calcularse en torno al 3% por procedimiento [51] . En la experiencia del equipo obsttrico de la maternidad del Hospital Saint-Antoine, el ndice de prdidas fetales en relacin con la TIU era muy similar: el 2,8% por procedimiento [24] . Este riesgo se debe cotejar con el nmero necesario de TIU a lo largo del embarazo. Si la aparicin de la anemia es muy precoz, en un solo embarazo pueden ser necesarias cuatro o cinco transfusiones, lo que eleva el riesgo de complicacin letal a casi el 15%. Las complicaciones graves e incluso la muerte fetal pueden estar provocadas por una trombosis, una diseccin o un hematoma de los vasos del cordn, una hemorragia en el sitio de puncin, una HMF e incluso un hematoma retroplacentario. Con menos frecuencia, el procedimiento puede ser la causa de un parto prematuro o de una rotura prematura de las membranas. El riesgo de complicacin grave debe considerarse de manera sistemtica en caso de mala tolerabilidad fetal al procedimiento, sobre todo cuando la TIU se efecta a una edad gestacional de viabilidad del ni no, en cuyo caso podra tenerse en cuenta la extraccin. En caso de complicaciones producidas durante o despus de la intervencin, las medidas preventivas de las complicaciones de la prematuridad deben instaurarse desde la programacin de una transfusin fetal: administracin de corticoides y realizacin de la TIU en un centro perinatal de tipo 3 antes de las 32 SA y en el quirfano para, llegado el caso, efectuar una cesrea de urgencia.

a las 14-18 SA [53, 54] . Por desgracia, esta va no es posible en caso de derrame intraperitoneal y pierde ecacia con la repeticin. La va intraperitoneal no permite medir la concentracin de hemoglobina fetal antes o despus de la transfusin, por lo que el xito slo puede apreciarse a partir de signos indirectos y a veces subjetivos. Todas las transfusiones intraperitoneales ecaces descritas han ido seguidas por transfusiones intravasculares en cuanto lo permiti la edad gestacional.

Pronstico a largo plazo de la anemia fetal

El pronstico de una IEMF con anemia fetal profunda suele considerarse bueno cuando la tolerabilidad fetal durante la transfusin ha sido buena y se observa la regresin de los sntomas de anasarca. Las series prospectivas de seguimiento de nalan un desarrollo cerebral ni nos nacidos despus de TIU se normal en el 90-98% de los casos en ausencia de anasarca, frente al 70-75% en presencia de anasarca durante la primera transfusin [55, 56] .

Tratamiento y vigilancia de las IEMF despus del nacimiento

Reglas generales
Eleccin del trmino del embarazo y lugar de nacimiento
En todos los casos de IEMF diagnosticados in utero, incluso en los que no necesitaron transfusin fetal, no hay ningn benecio en prolongar el embarazo ms all de las 37 SA (cf supra). La EHRN puede y debe ser anticipada (BAI maternas positivas con anticuerpo identicado de repercusin neonatal, antecedentes de EHRN grave en los hermanos, sospecha de anemia al ingreso en la sala de nacimiento, etc.). As, el nacimiento debe producirse en un centro neonatal con experiencia en el tratamiento de las IEMF y las transfusiones. Los productos sanguneos lbiles deben estar fcilmente disponibles. Ante el diagnstico posnatal de una anemia y/o una ictericia, despus de que se presume el origen hemoltico (cf supra) deben evaluarse las capacidades teraputicas locales, siempre a favor del traslado precoz hacia un centro asistencial ms adecuado. Fuera del tratamiento que debe instaurarse sin demora (rapidez de la evolucin), en paralelo conviene iniciar un proceso de diagnstico etiolgico del cuadro clnico en cuestin. Cualquier EHRN sintomtica impone una lectura de los resultados de las BAI maternas ms recientes e incluso de nuevas BAI. Es fundamental tomar muestras al recin nacido (con objetivo de diagnstico etiolgico) antes de iniciar el tratamiento transfusional, pues ste anula cualquier posibilidad de hacerlo posteriormente a tal efecto.

Edad gestacional avanzada: TIU o extraccin fetal

La anemia fetal es una de las pocas afecciones curables en este contexto. Permite mantener el feto in utero y ganar en edad gestacional en lugar de pensar en una extraccin prematura, como en muchas otras afecciones fetales. Sin embargo, pasado el perodo de gran prematuridad, debe sopesarse con mucho cuidado la relacin benecios/riesgos. Klumper et al [52] han comparado el pronstico de las transfusiones in utero antes y despus de las 32 SA. El ndice de prdidas fetales antes de las 32 SA era del 3,2% por intervencin, mientras que despus de esta edad era slo del 1,0%. El pronstico global era mejor en los fetos que haban recibido TIU despus de las 32 SA que antes de este trmino. Sin duda, esto se explica en parte por el trmino de nacimiento ms avanzado de los fetos que recibieron TIU tardas. Tambin existe un sesgo con relacin al hecho de que los fetos transfundidos antes de las 32 SA tenan probablemente formas mucho ms graves que los dems. Sin embargo, el estudio demuestra que en caso de anemia fetal tratada con xito antes de las 32 SA, el mejor tratamiento no es, desde luego, la extraccin prematura sistemtica de los fetos anmicos a causa de una IEMF.

Casos especiales de las IEMF que recibieron tratamiento in utero

Los ni nos nacidos con IEMF y que recibieron un tratamiento transfusional in utero (ms de dos transfusiones), van a tener habitualmente una enfermedad hemoltica neonatal inmediata ms atenuada con relacin a la ictericia (desaparicin de los eritrocitos cubiertos por anticuerpos). En cambio, tendrn una dependencia transfusional prolongada con anemia reiterada sin reticulocitosis durante varias semanas e incluso meses (en general, no ms de 3 meses) por exclusin medular. Este riesgo es proporcional al nmero de transfusiones fetales. El tratamiento inicial es entonces ms exible, pero el seguimiento debe ser ms prolongado [34, 35, 57] . Si se efectan en el nacimiento, el grupo sanguneo y la prueba directa de la antiglobulina pueden dar resultados sorprendentes si nalados o los antecedentes transfusionales fetales no han sido se se desconocen. Las conclusiones respecto a los resultados debern formularse con prudencia.

Edad gestacional muy precoz: transfusin intraperitoneal

Con una edad gestacional inferior a 20 SA, la transfusin fetal intravascular es difcil y expone a mayores riesgos de complicaciones fetales. Algunos casos aislados dan cuenta del xito de la TIU por va peritoneal fetal con edades gestacionales muy bajas. Varios equipos han recurrido a esta va y comunicado buenos resultados
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Punto importante
Una IEMF debe sospecharse en un recin nacido: cuya madre tiene BAI positivas; que presenta una anemia perinatal o neonatal precoz o evolutiva, anemia regenerativa salvo para los antiKell; con ictericia precoz rpidamente progresiva o de evolucin prolongada (episdica o resistente a la fototerapia). La IEMF se conrma en el nacimiento con la positividad de la prueba directa de la antiglobulina (o prueba de Coombs directa) y la elucin, que identica los anticuerpos irregulares. En las IEMF de especicidad ABO, la prueba directa de la antiglobulina puede ser negativa, pero la elucin es positiva para anti-A o anti-B.

Anemia conrmada
La transfusin puede indicarse en la sala de nacimiento si se conrma la anemia. Una anemia profunda y mal tolerada es posible en todos los casos, por lo que debe disponerse de los CE adecuados. En la urgencia y segn las buenas prcticas transfusionales, se selecciona un CE de grupo O, respetando las BAI de la madre. Si la madre es de grupo RhD y no puede excluirse una inmunizacin anti-Rhc, conviene no usar CE de grupo RhD negativo cuyo fenotipo probablemente sea Rhc positivo. La anemia puede evaluarse con facilidad con un analizador porttil (HemoCue), habitualmente disponible para todos los anestesistas de una maternidad. La correccin para restablecer un equilibrio hemodinmico es una correccin parcial de la concentracin de hemoglobina, que puede efectuarse con una transfusin simple. La tcnica de exanguinotransfusin parcial de CE puro (y no de sangre total reconstituida) debe considerarse slo en un contexto de fragilidad o anasarcas graves, pues este procedimiento de intercambio provoca una trombocitopenia que puede agravar los trastornos de la hemostasia y no corrige la hiperbilirrubinemia. En las anemias graves de las IEMF con ictericia grave, se recomienda la transfusin simple para una correccin parcial de la falta de hemoglobina y relevarla con una exanguinotransfusin de sangre total si se dispone de sangre total reconstituida.

En la sala de nacimiento
Diagnstico de incompatibilidad eritroctica maternofetal preexistente
Si el diagnstico de IEMF es anterior al nacimiento, el tratamiento adecuado ha sido anticipado y comienza en los primeros minutos de vida. La exploracin fsica minuciosa permite evaluar la calidad de no presenta o no signos de la adaptacin, pero tambin si el ni hemlisis: color amarillo (ms visible con la vitropresin y en caso de anemia), palidez (no siempre acorde con el anlisis de hemoglobina), hepatoesplenomegalia. Tres pruebas de laboratorio permiten completar la valoracin no con una mnima cantidad de sangre: la bilirrubina en la del ni sangre del cordn, una prueba directa con la misma muestra de la antiglobulina para conrmar la incompatibilidad y, por ltimo, el estudio de la hemoglobina con el analizador porttil (habitualmente usado por los equipos de anestesia). Estas pruebas permiten evaluar la intensidad de una anemia y su existencia (aunque se trata de una determinacin poco precisa).

Primeras horas
Tratamiento de la ictericia
Fototerapia Su mecanismo de accin se basa en el hecho de que la energa luminosa dispensada a la piel por los dispositivos de fototerapia es absorbida por la bilirrubina (libre liposoluble) localizada en los tejidos cutneo y subcutneo (con mayor intensidad en el espectro azul de 430-490 nm). La energa luminosa transforma la bilirrubina libre en fotoderivados cuya eliminacin es independiente de la conjugacin heptica. La ecacia de los dispositivos depende de los factores que se resumen en la Figura 4, segn Maisels y McDonagh [58] : la irradiancia, intensidad luminosa dispensada a la piel, que no de la fuente luminosa, pero vara con la calidad y el dise tambin con la distancia fuente/plano de tratamiento; la supercie cutnea expuesta; la pigmentacin de la piel; la bilirrubinemia al comienzo del tratamiento; la duracin del tratamiento.

Hallazgos clnicos orientadores

Sin anticipacin prenatal de la IEMF, la enfermedad debe presumirse a partir de algunas observaciones clnicas: una anemia neonatal diagnosticada en el nacimiento o sospechada a partir de anomalas del ritmo cardaco fetal, sobre todo el ritmo sinusoidal patognomnico de anemia fetal, que no sin demora; conduce a la extraccin del ni una ictericia ms evidente si se asocia a una palidez anmica, aunque rara vez es evidente en las primeras horas, salvo en caso de exploracin minuciosa del cordn (cf supra). La hemlisis de las incompatibilidades empieza en la vida intrauterina y la velocidad a la que contina es especca de cada persona, pero la intensidad puede anticiparse por los datos prenatales de gravedad de la IEMF de especicidad Rhesus (titulacin y determinacin de los anticuerpos y evolucin en las ltimas semanas, velocimetra Doppler en la arteria cerebral). Para las incompatibilidades ABO, sobre todo en los recin nacidos de piel oscura y en los que la deteccin visual de la ictericia es imposible, para identicar precozmente una ictericia y optimizar su tratamiento se recomienda la bilirrubinometra no llega de la sala de partos y luego, transcutnea en cuanto el ni cada 6-8 horas. En este contexto, adems de la exploracin fsica y los tres parmetros biolgicos citados (cf supra), conviene solicitar un control de BAI maternas si stas datan de ms de 8 das y una bsqueda de HMF (prueba de Kleihauer, por ejemplo) para hacer un diagnstico etiolgico diferencial de la anemia.

Punto importante
Fototerapia La fototerapia es un tratamiento sintomtico de la hiperbilirrubinemia. Su ecacia depende de la intensidad de la energa luminosa aplicada a la piel, de la supercie expuesta y de la duracin de la exposicin. En las ictericias por hemlisis, es decir, en la IEMF, la fototerapia intensiva es el patrn oro. Debe aplicarse de manera precoz y continua. La interrupcin de la fototerapia slo es posible si el valor de bilirrubina no conjugada est 50 mol/l por debajo del umbral de indicacin. La velocidad y la intensidad de la hemlisis de las IEMF imponen una vigilancia de la ecacia de la fototerapia por medicin de la bilirrubina cada 6-8 horas durante los primeros 3 das de evolucin y 12 horas despus de una modicacin de la fototerapia.

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Penetracin cutnea creciente

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Espectro luminoso: el azul ms eficaz, sobre todo 460 nm

480 530 580 630

380

430

Longitud de onda (nm)

Fuente luminosa

Distancia: optimizar la irradiancia y reducir la distancia fuente/paciente

Fuente luminosa

Irradiancia : - estndar : 3 mW/cm - intensiva: 4-5 mW/cm con radimetro BabyBlue

Superficie cutnea expuesta: optimizada colocando una fuente luminosa por encima y por debajo del nio
Figura 4.

Factores que inuyen en la ecacia de la fototerapia de la hiperbilirrubinemia neonatal (segn Maisels y McDonagh [58] ) (A, B).

De este resumen conviene recordar que la fototerapia no es sino un tratamiento sintomtico de la hiperbilirrubinemia. Aunque no existe una prueba categrica de la utilidad de la fototerapia prolctica en las incompatibilidades eritrocticas [34, 59] , la extraordinaria rapidez de evolucin de la hiperbilirrubinemia en las incompatibilidades RhD, Rhc y ABO (que pueden alcanzar 200300 mol/l desde la 12a hora de vida) justica la indicacin de la fototerapia en el lapso ms breve posible tras el nacimiento. Esta conducta permite evitar ser superado por una hiperbilirrubinemia evolutiva fuera de control. na del mecanismo de accin de la fototerapia permite La rese comprender por qu en las IEMF caracterizadas por un aumento de la produccin de bilirrubina este tratamiento debe aplicarse de forma continua (sesiones de 3-4 horas con una breve interrupno, es decir, unos cin para la alimentacin y la higiene del ni 30 minutos en las formas graves) e instaurada con la mayor premura posible despus del nacimiento, sin esperar a que la ictericia sea evidente a simple vista. De forma complementaria, los bacos de indicaciones de fototerapia disponibles en las publicaciones recientes [60, 61] establecen con precisin que las incompatibilidades son factores de gravedad que imponen una indicacin ms precoz y amplia de la fototerapia y la eleccin preferente de la fototerapia intensiva. La fototerapia intensiva de tipo cuna 360 o BiliCrystal Duo o incluso rampas LED de alta energa que exponen ambos lados del ni no (hay muchos desarrollos en curso) para respetar la denicin de la AAP 2004 (fototerapia de alta energa, irradiancia de ms de 30 W/cm2 /nm, es decir, superior a 4 mW/cm2 con un radimetro de fototerapia BabyBlue, aplicado sobre la mayor cantidad de supercie posible), es la modalidad de fototerapia que se impone en las IEMF por ser la que ofrece la mxima ecacia en la lucha contra la hiperbilirrubinemia [58] . El tratamiento de una ictericia hemoltica con dispositivos de fototerapia convencional supone optimizarla en la irradiancia no y usando superadministrada, aproximando las lmparas al ni nalar que el riesgo de escape cies reectantes. Sin embargo, cabe se de la hiperbilirrubinemia al tratamiento es elevado, ya que la velocidad de hemlisis puede ser considerable; las optimizaciones slo se indican si, por razones mdicas (por ejemplo, dicultad respino no puede acceder a los equipos de fototerapia. En ratoria), el ni estos casos, el valor de la bilirrubinemia se debe controlar cada 6 horas. La exanguinotransfusin estar lista para aplicarse en caso de que la evolucin bajo fototerapia no sea ptima [60, 61] .
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El control estricto de la ecacia de la fototerapia es indispensable, pues en las IEMF la progresin de la hemlisis es individualmente imprevisible, de modo que ha de preverse un anlisis sanguneo cada 6 horas durante las primeras 72 horas. Este breve intervalo se modula segn la evolucin. La fototerapia no debe interrumpirse antes de las 72 horas, siempre que el nivel de hemoglobina se haya estabilizado bajo fototerapia en 150 mol/l o menos en las ltimas 24 horas. No se recomienda un bilirrubinmetro transcutneo para esta vigilancia precoz despus de fototerapia (cf supra). Hay que ser muy prudente en las decisiones de detener la fototerapia en las primeras 72 horas, puesto que un segundo pico de hiperbilirrubinemia (que puede deberse a la liberacin de anticuerpos a la circulacin a partir de los tejidos) se maniesta casi siempre entre 2 y 3,5 das de vida (anlisis retrospectivo no publicado de las nos en enfermedades hemolticas Rhesus neonatales durante 5 a el CNRHP). Por ltimo, en los primeros 10 das de vida, cualquier interrupcin de la fototerapia puede ir seguida por un episodio de hiperbilirrubinemia (denido como un aumento del nivel de bilirrubina en ms de 30 mol/l en las 24 horas siguientes a la interrupcin) que, desde luego, debe vigilarse [62] . Planteamiento de una exanguinotransfusin La exanguinotransfusin ha sido durante mucho tiempo el tratamiento de las EHRN con presentaciones clnicas graves (ictericia y anemia) y de diagnstico neonatal. La exanguinotransfusin corresponde a un intercambio de dos masas sanguneas con sangre total reconstituida: mezcla con un hematocrito de un 45-55% de CE de grupo O sin aglutininas, lo ms fresco posible (lo ideal es que tenga menos de 5 das), Kell negativo, CMV negativo, irradiado y con plasma del grupo AB. La exanguinotransfusin se efecta con una va central de buen calibre, la mayora de las veces un catter venoso umbilical (5 Ch como mnimo en el recin nacido a trmino), con intercambios sucesivos de 5-10 ml a una velocidad de 2-5 ml/kg por minuto. Permite corregir una anemia profunda o mal tolerada sin agravar una insuciencia hemodinmica, pero sobre todo sustraer el exceso de bilirrubina plasmtica e incluso (en teora) una parte de los anticuerpos circulantes. Los dos ltimos elementos slo se demuestran con un intercambio lento de las dos masas sangunea en alrededor de 1,5-2 horas [63] .

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Existen criterios de indicaciones de exanguinotransfusin especcos para las enfermedades Rhesus [64] , que recomiendan la indicacin precoz de esta tcnica segn la edad posnatal en horas del nivel de bilirrubina. Las mejoras diagnsticas y teraputicas en las EHRN han permitido reducir de manera considerable las exanguinotransfusiones neonatales, hasta el punto de que la generacin de pediatras jvenes no suele tener experiencia en este procedimiento. En la actualidad, la provisin de productos sanguneos y la reconstitucin de sangre total es otro factor limitante de la exanguinotransfusin, que impone a las indicaciones un intervalo de 6-12 horas para efectuar una prueba teraputica de la fototerapia intensiva. Si la evaluacin de 4 o 6 horas es positiva (cada signicativa de la concentracin de bilirrubina por debajo de los valores de indicacin de exanguinotransfusin), puede anularse la indicacin de la exanguinotransfusin sin comprometer el pronstico a largo plazo [65] . As, en las publicaciones puede comprobarse que slo en las enfermedades Rhesus el ndice de exanguinotransfusin vara entre el 20-70%, con una morbilidad que puede alcanzar el 24% y una mortalidad para nada nula [34, 35, 66] . En la medida en que la morbilidad de esta tcnica puede alcanzar el 24%, que la mortalidad no es nula y que, por ltimo, la preparacin de los productos sanguneos necesarios requiere varias horas, la indicacin de una exanguinotransfusin debe sopesarse cuidadosamente. Aparte de las EHRN Rhesus no tratadas y diagnosticadas en el nacimiento y de las EHRN ABO muy graves y resistentes a la fototerapia intensiva, la indicacin de exanguinotransfusin no debe ser sistemtica. Cada caso se ha de evaluar por separado en funcin no ante la hiperbilirrubinemia de las capacidades de defensa del ni (edades gestacional y posnatal, estado nutricional y de hidratacin) y de la progresin de la hiperbilirrubinemia. La mayora de los casos se controla con la asociacin de fototerapia intensiva continua y transfusin simple de CE. A ttulo informativo, la presencia de signos neurolgicos asociados a la hiperbilirrubinemia, sea cual sea el origen, sigue siendo una indicacin absoluta de exanguinotransfusin [60] . Los umbrales de bilirrubinemia que sirven de indicaciones deben ser una eleccin de equipo. El estudio de la AAP de 2004 est ampliamente difundido y es fcil de manejar. Por encima de las 35 SA, dene las indicaciones en funcin de la edad gestacional y de los factores agravantes clnicos. Las IEMF forman parte de los factores agravantes de toxicidad neurolgica debido a la rapidez de la evolucin de la hiperbilirrubinemia y permiten anticipar las indicaciones teraputicas. Para este grupo de expertos, la indicacin precoz y sistemtica de la exanguinotransfusin no se recomienda, ni siquiera en las ictericias por IEMF [60] . Existen otras recomendaciones (Reino Unido y Noruega) en las cuales la IEMF es la nica indicacin neonatal de las exanguinotransfusiones, con umbrales de indicacin ms fciles debido al aclaramiento terico de los anticuerpos circulantes que se le atribuye a este procedimiento [61, 65] . Algunos equipos han estudiado el efecto de este tratamiento menos sistemtico en el nmero de exanguinotransfusiones en las enfermedades Rhesus. Resulta que el 88% de las exanguinotransfusiones se efectuaba en las primeras 12 horas de vida y que dicha prctica inclua al 69% de las enfermedades Rhesus antes del cambio de poltica y al 20% despus. Adems, no se observa ninguna inuencia de los actos transfusionales in utero sobre el nmero de indicaciones [66] . Planteamiento de otros tratamientos asociados de la hiperbilirrubinemia na del Alimentacin e hidratacin. Con referencia a la rese metabolismo de la bilirrubina, un trnsito intestinal ecaz forma parte de las condiciones necesarias para que la eliminacin de la bilirrubina sea ptima y el ciclo enteroheptico est lo ms limitado posible. Tambin es muy importante la lactancia materna del modo ms regular, ecaz (induccin de la glucuronil transferasa) nos. As, se ha demostrado que y precoz posible a todos estos ni nos alimentados con el pecho y deshidratados, un suplelos ni mento lcteo (y no simplemente hdrico) mejorar la ecacia de la fototerapia, limitar la carencia energtica y favorecer el inicio de la lactancia materna [58] . No hay que olvidar que la fototerapia

equipada con tubos uorescentes (que desprenden calor, a diferencia de los LED, que son de luz fra) aumenta las prdidas hdricas insensibles, por lo que debe asociarse un aumento de los suminisnos ms frgiles (prematuro, bajo tros hdricos, sobre todo a los ni peso al nacer) [67] . Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) polivalentes. Aun cuando el mecanismo exacto de las IGIV no est determinado (aumento del catabolismo de las IgG, bloqueo de los receptores macrofgicos de las IgG), el equipo de Kaplan ha demostrado que este tratamiento bloquea la hemlisis, un efecto limitado sin embargo a la precocidad de la administracin en la evolucin del proceso hemoltico [68] . nalan, con Varias publicaciones del uso clnico de las IGIV se nas, la reduccin de las indicaciones de exanguimuestras peque notransfusin en las incompatibilidades Rhesus, pero tambin de la duracin de hospitalizacin y de fototerapia [6972] . Con base en estos resultados, los expertos de la AAP han propuesto en sus recomendaciones de 2004 el uso de las IGIV en dosis de 0,5-1 g/kg en caso de progresin de la hiperbilirrubinemia en las ictericias hemolticas, pese a una fototerapia intensiva bien conducida, o si la concentracin de bilirrubina est a 35-50 mol/l del umbral de exanguinotransfusin [60] . En cambio, las recomendaciones del Reino Unido de 2010 no incluyen las IGIV en las IEMF [61] , aunque el tratamiento puede someterse a la opinin de expertos. Hay que reconocer que para las incompatibilidades ABO hay pocos datos y que los criterios de indicacin de exanguinotransfusin de los estudios son poco coherentes [68, 7173] . Adems, dos metaanlisis recientes sobre el uso de IGIV en los procesos hemolticos neonatales concluyen en la necesidad de efectuar estudios aleatorizados antes de difundir el uso de las IGIV en todos los casos de IEMF. Al respecto, las modalidades de fototerapia intensiva continua han hecho aumentar la ecacia de este tratamiento de manera drstica, reduciendo el nmero de indicaciones de exanguinotransfusin. Las dosis varan entre 0,51,5 g/kg en perfusin nica o fraccionada, con 12-24 horas de intervalo [71, 72] . Adems, se trata de medicamentos derivados del plasma, que son productos costosos. Tras un anlisis retrospectivo reciente, un equipo ha comunicado efectos secundarios a modo de enterocolitis, a veces graves [74] . En la actualidad, este efecto secundario es muy discutido y puede estar vinculado a las modalidades de administracin o al producto elegido. Un estudio aleatorizado reciente de la enfermedad Rhesus [75] pone en duda la ecacia de las IGIV que, sin embargo, haba sido reconocida en este tipo de incompatibilidad. La indicacin de IGIV debera limitarse a las formas graves de incompatibilidades (cf supra) y sin duda a las que no pueden ser tratadas en las primeras horas de vida con fototerapia intensiva ni exanguinotransfusin. Para las incompatibilidades ABO, conviene ser ms reservado an, pues el nmero de pacientes en los estudios disponibles es muy bajo y la gravedad de la hemlisis es menos previsible que en las enfermedades Rhesus. Fenobarbital. Estudios recientes no parecen estar a favor de un efecto adicional del fenobarbital, inductor enzimtico, con relacin a la fototerapia intensiva [76] . En cambio, Trevett et al, con un anlisis retrospectivo de la administracin materna prenatal de fenobarbital, han observado una reduccin de la incidencia de las exanguinotransfusiones del 52 al 9% en las enfermedades Rhesus neonatales [77] . Haran falta nuevos estudios para discutir estas indicaciones en comparacin con los dispositivos de fototerapia intensiva recientes, que son notablemente ecaces. Metaloporrinas. Actan inhibiendo el grupo hemo oxigenasa, ya que son anlogas del grupo hemo (naturales o sintticas) y as inhiben la produccin de bilirrubina. Las metaloporrinas se administran por va parenteral en una sola dosis no renovable y se han descrito efectos de fotosensibilizacin. Aunque su ecacia est bien demostrada en las hemlisis corpusculares [78] , un reciente metaanlisis concluye en la necesidad de ms ensayos clnicos aleatorizados antes de recomendar su uso en las IEMF y en otras hiperbilirrubinemias no conjugadas [79] . Albmina. Slo la BNL (free bilirubin en las publicaciones anglosajonas) puede atravesar la barrera hematoenceflica sin lmite. La determinacin de la concentracin de BNL es el parmetro que ms correlaciona con el futuro neurolgico de nos hiperbilirrubinmicos y, para algunos expertos, una los ni
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hipoalbuminemia (<30 g/l) es un factor agravante de toxicidad que hay que considerar en el anlisis del nivel de bilirrubina plasmtica con vistas a indicar un tratamiento: fototerapia y exanguinotransfusin [30, 80] . En teora, la administracin de albmina podra reducir la fraccin no unida de bilirrubina no conjugada durante el lapso necesario para que la fototerapia haga descender la bilirrubinemia lo suciente o que la exanguinotransfusin pueda comenzar. Adems, la albmina por va intravenosa va a movilizar la bilirrubina de los tejidos hacia el sector vascular, permitiendo una eliminacin ms rpida y aumentando la ecacia de la fototerapia o la exanguinotransfusin. Sin embargo, la perfusin sistemtica de albmina ante una hiperbilirrubinemia grave no est validada en las publicaciones [60, 61, 81] . Adems, se ha demostrado que una fototerapia ecaz permite reducir la concentracin circulante de los derivados txicos de la bilirrubina antes que la de la bilirrubina total [80] . En el CNRHP se dispone del anlisis de rutina de la BNL [33] , bilirrubina libre no ligada, es decir, la bilirrubina no conjugada no ligada a la albmina (free bilirubin de los anglosajones). La determinacin de esta fraccin de la bilirrubina plasmtica en caso de ictericia neonatal permite poner de relieve situaciones en que las defensas del recin nacido son decitarias ante una hiperbilirrubinemia evolutiva: albmina no en cantidad o calidad insuciente para hacer frente a la del ni bilirrubina producida (hemlisis intensa o precoz de las IEMF, prematuridad, deshidratacin). As, cuando la BNL alcanza o supera no a trmino, segn la experiencia del CNRHP, 1 g/dl, en el ni la administracin de 1,5 g/kg de albmina (perfusin durante 4 horas) permite el descenso de la concentracin de BNL del 40% en unas 6 horas a partir del comienzo de la transfusin. El descenso de la BNL debe interpretarse como una intervencin ecaz de la albmina para jar el exceso de bilirrubina, sobre todo en nos con dicultad metablica frente a este pigmento (prelos ni maturos, hipotrcos, acidosis, frmacos competitivos asociados, etc.) [80, 82] . La albmina tambin debera formar parte del arsenal teraputico.

la madre (en caso de anticipacin antes del nacimiento) o, mejor, no. Por ltimo, en el perodo neonatal inmecon el suero del ni diato, la eleccin de un CE de grupo O sin hemolisina permite evitar una hemlisis en caso de IEMF ABO. En todos los casos, la dosis para transfundir depende del objetivo de hemoglobina y del hematocrito del CE transfundido y no de un simple clculo en ml/kg, con el n de obtener un buen rendimiento transfusional. La razn es no multiplicar las transno expuesto a un riesgo de anemia prolongada fusiones en un ni debido a la IEMF. En caso de que el volumen que se va transfundir sea elevado, conviene alargar el tiempo de perfusin del CE, que por respeto a las buenas prcticas transfusionales no debe superar, sin embargo, las 6 horas desde la recepcin en la unidad de hospitalizacin [83] .

Punto importante
Tratamiento neonatal de las IEMF Consiste en dos conductas teraputicas principales: la fototerapia intensiva precoz y prolongada; los actos transfusionales, bsicamente a modo de transfusiones simples. La exanguinotransfusin se ha vuelto excepcional y se reserva para las IEMF diagnosticadas a partir de una ictericia grave o una anasarca. Pueden considerarse tratamientos adyuvantes: IGIV, albmina, eritropoyetina.

Despus de la primera semana

La hemlisis contina porque los anticuerpos maternos estn presentes durante varias semanas o meses en el organismo del ni no.

Tratamiento de la anemia
La anemia puede estar presente y ser profunda (<9 g/dl) en el nacimiento y es el principal signo neonatal desde las inmunizaciones Kell. Esto supone que, aun cuando la evaluacin del PSV-ACM en las horas que preceden al nacimiento ha permitido descartar una anemia profunda, debe estar listo un CE compatible en el momento del nacimiento en todos los casos en los que la concentracin de anticuerpos hace temer una anemia fetal al nal del embarazo. Se trata de una anemia hemoltica y evolutiva que, por tanto, necesita una vigilancia escalonada (cada 48-72 horas) durante la primera semana de hospitalizacin si la tolerabilidad permite diferir una correccin desde el principio. En Francia, por ejemplo, las indicaciones transfusionales en el perodo inicial se ajustan a las recomendaciones de la Agence Franc aise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant [83] y depenno. En la den, desde luego, de la tolerabilidad clnica del ni prctica, el umbral de 8 g/dl en los 15 primeros das de vida es un buen indicador, incluso si la reticulocitosis es considerable, pues sta va a agotarse. Las indicaciones transfusionales van a depender ms bien de la correlacin entre la velocidad de cada de la hemoglobina en los primeros das con la de la evolucin de la ictericia (y sus recidivas), sopesada por la tolerabilidad clnica [8385] . no ha recibido Se escoge un CE irradiado, sobre todo si el ni TIU o si es prematuro (consenso por debajo de las 32 SA) o en caso de transfusin masiva (superior a una masa sangunea) o de exanguinotransfusin. Debera ser de volumen reducido para obtener un hematocrito superior al 70% en caso de riesgo mayor de sobrecarga volmica o de transfusin masiva. La calicacin CMV negativo se recomienda en los recin nacidos de edad gestacional inferior a 32 SA y cuya madre no est inmunizada contra el CMV, lo que a menudo es difcil de determinar. La actual desleucocitacin sistemtica de los productos sanguneos lbiles dara alguna seguridad respecto al CMV, aun siendo distinta a la que conere la calicacin CMV negativo [8385] . Se han de respetar los resultados de las BAI maternas de menos de 3 das antes del parto. Se recomienda usar un CE compatibilizado con el suero de
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Hiperbilirrubinemia
La ictericia puede mantenerse grave de forma prolongada, es decir, ms all de la primera semana (edad a la que la ictericia neonatal por retraso de conjugacin experimenta una regresin). Otro patrn evolutivo de la ictericia debe llamar la atencin hacia una IEMF: las recidivas de la ictericia al interrumpir el tratamiento por fototerapia (episodios a veces intensos de hiperbilirrubinemia). Conviene, por tanto, aplicar un protocolo estricto frente a una ictericia recidivante o prolongada, a efectos de precisar una causa que podr tener consecuencias en el recin nacido y en la familia. Tambin hay que vigilar en cada episodio de hiperbilirrubinemia el agravamiento o la aparicin de una anemia.

Anemia
La anemia de las IEMF es evolutiva porque la hemlisis perno siste mientras los anticuerpos maternos estn presentes en el ni (alrededor de unos 3-4 meses en las enfermedades Rhesus). La hemlisis agrava la anemia inicial a una velocidad variable de un ni no a otro en las primeras semanas y a menudo recidiva despus de la transfusin. En cambio, el pico de eritropoyesis inicial reactiva (revelada por una reticulocitosis marcada y con frecuencia superior al 10% y 350.000/mm3 muy a menudo presente) se agota en las primeras semanas posnatales, lo que impone trasfusiones de correccin. La instauracin entre 3-6 semanas posnatales de una eritropoyesis autnoma (revelada por la reticulocitosis) permitir compensar la hemlisis crnica de manera muy variable segn las personas. La anemia tarda (de 3 semanas a 1 mes) es clsica, pues afecta al 71-83% de las enfermedades Rhesus. Impone una vigilancia prolongada del hemograma durante varios meses, con un intervalo que debe depender de la tolerabilidad clnica de la anemia [16, 35, 86] . Algunos casos especiales nos transfundidos in utero necesitan ms transfusiones en Los ni los primeros 6 meses de vida que los afectados por una IEMF no tratados in utero (el 77% frente al 26%). Desde luego, entre ambos

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grupos existe una diferencia de gravedad de la enfermedad, pero tambin muy probablemente una inhibicin de la eritropoyesis y una hipoactividad medular secundaria a los suministros repetidos de CE, como lo indica la baja cantidad de reticulocitos en estos ni nos (cf supra) [35, 86] . La anemia de las IEMF ABO es poco evolutiva en la fase posnatal, pero puede tolerarse mal si est bien constituida al nal del embarazo y puede entorpecer la adaptacin a la vida extrauterina, lo que lleva a indicar una transfusin [17, 87] . Sin embargo, el aclaramiento de los anti-A y anti-B se efecta sin demora en los primeros meses posnatales [88] . La anemia puede ser sorprendente en las inmunizaciones antinadas por ictericia Rhc y anti-RhE, que a menudo no van acompa grave inicialmente: diagnstico a las 3 semanas de una concentracin de hemoglobina inferior a 6 g/dl (datos del CNRHP). Tratamiento La anemia de las IEMF es resolutiva en los 3 meses posnatales, pero supone un seguimiento del hemograma, primero semanal y luego con un intervalo jo segn la evolucin, de la tolerabino. La vigilancia no puede lidad clnica y del crecimiento del ni interrumpirse hasta que la reticulocitosis no demuestre una eritropoyesis eciente y autnoma. nos afectados por una enfermedad hemoltica por IEMF, Los ni sobre todo los transfundidos in utero, tienen reservas de hierro considerables. Los niveles de ferritina, sistemticos para estos ni nos (enfermedad Rhesus y otras IEMF) nacidos en la maternidad del Hospital Saint-Antoine, siempre estuvieron por encima de 400 UI/ml e incluso de 1.000 UI/ml y se mantuvieron elevados durante varios meses, sobre todo en caso de transfusin. En nos no se recomienda un suplemento de hierro e incluso estos ni est contraindicado, con ms razn al haberse descrito casos de hemocromatosis. Si se considera una prescripcin de hierro, es razonable validar la indicacin a partir de una determinacin previa de la concentracin de ferritinemia [66, 89] . Segn algunos estudios y metaanlisis, no se ha demostrado una utilidad de la eritropoyetina en la prevencin de las anemias tardas de las IEMF [90, 91] . En el CNRHP no hay ninguna experiencia al respecto, puesto que la determinacin sistemtica en unos 50 recin nacidos con enfermedad Rhesus no demostr un dnos nacidos cit cuantitativo de la eritropoyetina: se trataba de ni despus de las 35 SA y sin antecedentes de transfusin prenatal (datos no publicados). Sin embargo, la indicacin de la eritropoyetina en las IEMF es motivo de debate debido a estudios (a menudo heterogneos) con nas, que dan lugar a prcticas variables segn los muestras peque equipos. Sera lcito proponer una conducta para cada caso, habida cuenta de algunos resultados a favor de la ecacia [9193] . La administracin de cido flico (25-100 g/d), en cambio, se ha generalizado y podra ayudar a reducir la indicacin de transfusiones y la complejidad del procedimiento [94] .

las indicaciones dirigidas que, en el caso de Francia, han sido durante mucho tiempo las nicas, casi con exclusividad en comparacin con la mayora de los pases de Europa y Amrica del Norte. A su vez, se las divide en casos de alto y de bajo riesgo nalar que el parto (a trmino o aborto esponde HMF; cabe se tneo o interrupcin mdica del embarazo) debe considerarse como una situacin de riesgo elevado de HMF; la indicacin sistemtica para prevenir las HMF ocultas, de las que se sabe afectan hasta al 45% de las mujeres embarazadas en el tercer trimestre. Esta indicacin ha sido objeto de actualizacin de las recomendaciones profesionales relativas a la inmunoprolaxis con IgRh en las mujeres embarazadas RhD negativas (grupo de expertos del Collge National des ais [CNGOF], de la Socit Gyncoloques et Obsttriciens Franc Franc aise de la Mdecine Prinatale [SFMP] y del CNRHP), nos de publicadas las aparecidas en 2006. Hoy da (a 4 a recomendaciones), la aplicacin de esta prolaxis sistemtica afectara tan slo al 60% de las mujeres en Francia (investigacin del CNRHP) [96] . Slo la prolaxis dirigida necesita un clculo y una adaptacin de la dosis de IgRh a la magnitud de la HMF mediante la tcnica de Kleihauer u otras tcnicas (citometra de ujo). La base del clculo es la siguiente: para una ecacia del 100%, se necesita un suministro de IgRh superior o igual a 20 g/ml de eritrocitos fetales (EF) RhD. La dosis se calcula del siguiente modo: 200 g de IgRh son sucientes para cubrir una HMF de hasta 24 EF por cada 10.000 nadir eritrocitos adultos (6,5 ml de EF). A continuacin, conviene a 200 g para cubrir cualquier volumen suplementario de HMF de 40 EF por cada 10.000 eritrocitos adultos. En el Cuadro 3 se resumen las modalidades de aplicaciones de la prolaxis Rhesus de acuerdo con las recomendaciones profesionales de 2006, efectuadas en conjunto por el CNGOF, la SFMP y el CNRHP. La prolaxis con IgRh es una conducta teraputica que necesita informacin de la mujer con relacin a su grupo RhD negativo y los riesgos inherentes. Adems, por ejemplo en Francia, la informacin sobre el producto es obligatoria antes de cada inyeccin. Una inyeccin de IgRh debe someterse a una doble trazabilidad: por el farmacutico que entrega el producto y en la historia clnica del paciente.

EHRN de especicidad no RhD

Cabe se nalar que la prevencin de las enfermedades hemolticas por anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE se basa de forma exclusiva en la seleccin de los productos que se van a transfundir a una mujer cuyo estado mdico lo justique (incluidos los recin nacidos de sexo femenino), dentro del respeto por el fenotipo Rh/Kell [83] . Esto har desaparecer las enfermedades hemolticas en los primeros embarazos.

Perspectivas
Mejorar el acatamiento a la inmunoprolaxis Rhesus D En todos los pases en los que se practica la inmunoprolaxis RhD hay fracasos de prevencin. Las causas estn bien identicadas: falta de adaptacin de las dosis de IgRh al volumen de HMF, olvido de prevencin (sobre todo cuando una mujer RhD negativa es hospitalizada de urgencia en un centro no materno infantil, es decir, menos sensibilizado a la prolaxis, o si no ha consultado despus de un traumatismo). Es fundamental entonces mejorar la informacin a las mujeres embarazadas (desde el inicio y a lo largo del embarazo) y al personal asistencial, incluso fuera de las maternidades [97, 98] . En Francia, por ejemplo, la difusin actual de la prolaxis sistemtica del tercer trimestre todava es incompleta, a pesar de haber sido en 2006 objeto de recomendaciones profesionales [96] . Al respecto, si el fenotipo del cnyuge es RhD, el genotipo puede ser homo o heterocigtico RhD. Se sabe que una mujer RhD negativa tiene el 30-40% de posibilidades de ser portadora de un feto RhD negativo. El conocimiento del genotipo RhD fetal permitira racionalizar la prctica de la inmunoprolaxis. Puede entenderse la reticencia de algunos facultativos a prescribir una prolaxis sistemtica sin conocer el grupo Rhesus D fetal, con ms razn si las IgRh son un derivado de plasma humano. En Francia est
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Prevencin
Primaria
EHRN secundarias a las incompatibilidades de especicidad RhD
En la actualidad, slo las EHRN secundarias a las incompatibilidades de especicidad RhD pueden beneciarse de una prevencin a travs de la inmunoprolaxis con IgRh (anti-RhD). Las modalidades de aplicacin de la prolaxis estn bien denidas en las recomendaciones profesionales de 2006 [95] . La inmunoprolaxis Rhesus se basa en dos premisas: identicar e informar a las mujeres RhD negativas en edad de procrear e inyectar a una mujer embarazada de un feto RhD dosis adaptadas de IgRh de origen plasmtico (producto derivado de plasma humano) para prevenir la inmunizacin posible en caso de riesgo de HMF. Se distinguen dos tipos de indicacin de la inmunoprolaxis por IgRh:

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Cuadro 3. Mujeres Rhesus D negativo: prevencin de la aloinmunizacin anti-RhD (junio 2006).

<15 SA Prevencin dirigida: - AE, IVE, EEU, IME - Metrorragias, mola, reduccin embrionaria, cerclaje, traumatismo abdominal - Puncin amnitica, biopsia de trofoblasto Kleihauer: no Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. dentro de las 72 horas 15-27 SA Prevencin dirigida: - HMF : AE tardo, IME, MIU, traumatismo abdominoplvico, cordocentesis - HMF : amniocentesis simple, metrorragias, cerclaje tardo Kleihauer: s si HMF Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. dentro de las 72 horas 27-29 SA Prevencin sistemtica 29 SA-parto Prevencin dirigida: abstencin si 300 g (28 SA) salvo si HMF (versin, MIU, traumatismo abdominoplvico, puncin cordn u rgano fetal) Kleihauer: s si HMF Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. dentro de las 72 horas Parto Si recin nacido RhD positivo: inyeccin de IgRh Abstencin posible si: - <3 semanas despus de IgRh - y Kleihauer negativo - y anti-D > 6 ng/ml Kleihauer: s Inmunoglobulina humana anti-D 200 i.v. dentro de las 72 horas

Determinacin de BAI antes de una inyeccin de IgRh

Kleihauer: no Inmunoglobulina humana anti-D 300 i.m. o i.v.

Antes de una inyeccin de IgRh, BAI (sin esperar el resultado) para asegurarse a posteriori de la ausencia de inmunizacin Despus de una inyeccin de IgRh, asegurar la trazabilidad (historia clnica de la paciente y farmacia; dos etiquetas en la caja) Calendario de las BAI: primer trimestre (con grupo sanguneo si no fue determinado); 6 mes (puede corresponder a la BAI antes de la inyeccin sistemtica a las 28 SA); 8 mes slo si no se administr inmunoglobulina humana anti-D 300 a las 28 SA; cuatro ltimas semanas: seguridad transfusional
HMF : riesgo elevado/riesgo bajo de hemorragia maternofetal; SA: semanas de amenorrea; BAI: bsqueda de aglutininas irregulares; AE: aborto espontneo; IVE: interrupcin voluntaria del embarazo; EEU: embarazo extrauterino; IME: interrupcin mdica del embarazo; MIU: muerte in utero; i.m.: va intramuscular; i.v.: va intravenosa.

en curso un estudio multicntrico mdico-econmico coordinado por el CNRHP para determinar la factibilidad y la relacin costebenecio de una prctica sistemtica de la genotipicacin RhD fetal no invasiva en todas las mujeres embarazadas RhD negativas desde las 12 SA, con el n de dirigir la prolaxis slo a los embarazos con feto RhD (estudio GENIFERH). Desarrollo de los anticuerpos monoclonales IgG anti-D Aunque las IgRh policlonales se usan con xito desde hace ms nos para prevenir la aloinmunizacin anti-D, su preparade 30 a cin plantea dos problemas: el del aprovisionamiento de plasmas hiperinmunes anti-D y el tico relativo a la inmunizacin de personas voluntarias sanas. Aunque la preparacin de los anticuerpos monoclonales recombinantes permitira resolver ambos problemas, los ensayos clnicos de las cuatro especialidades ya producidas son, actualmente, menos alentadores en materia de ecacia que las IgG policlonales. La investigacin sigue su curso y los ensayos clnicos estn a la orden del da [99] .

Para las IEMF en sistemas no ABO

Hay que programar una consulta con la pareja para evocar esta posibilidad y hablar con franqueza acerca de las molestias que tendrn que enfrentar para buscar las mejores posibilidades de un resultado favorable (biolgico, ecogrco y Doppler, lugar de nacimiento especializado). No es infrecuente que en esta ocasin deban revisarse todos los mecanismos de inmunizacin e incluso toda la historia del embarazo precedente, para llevar el proceso a buen trmino. Hay dos elementos que permitirn aconsejar mejor a la pareja: la cintica de las titulaciones (y en ocasiones determinaciones ponderales, en especial para los anti-RhD, anti-RhE y anti-Rhc) de los anticuerpos durante el embarazo precedente y la historia no. Puede complede la enfermedad hemoltica del ltimo ni tarse con la cuanticacin del anticuerpo en el perodo posnatal entre 4-6 semanas despus del parto, que representa el pico del ttulo de anticuerpos tras el ltimo episodio sensibilizante, y 6 meses ms tarde a n de evaluar la cintica del descenso de los ttulos de anticuerpos (no vlida para los anti-Kell). En teora, contina a lo largo de los meses segn un ritmo propio para cada mujer, a menudo con un descenso muy marcado en un nos. Es razonable no iniciar un embarazo lapso promedio de 2 a antes de que se cumpla este plazo; la determinacin del carcter homo o heterocigtico del padre para el determinante de grupo sanguneo afectado por los anticuerpos de la madre; aun cuando hoy da no se ha propuesto para las IEMF un diagnstico de preimplantacin, el conocimiento de este carcter sirve, en la prctica, para informar mejor a algunas parejas que desean conocer sus posibilidades de tener un embarazo compatible.

Secundaria: nuevo deseo de embarazo de una mujer inmunizada

Los pediatras y obstetras se enfrentan a menudo al problema que plantea un nuevo embarazo. Es sabido que cada nuevo embarazo incompatible agrava el nivel de inmunizacin materna y que el cuadro fetal o neonatal es cada vez ms grave (excepto en las incompatibilidades ABO). Sin embargo, debido a los adelantos diagnsticos (genotipicacin fetal) y al tratamiento perinatal anticipado y especializado (transfusin fetal, fototeno con IEMF, hoy sera rapia intensiva) de la pareja madre-ni difcil rechazar pura y simplemente un nuevo embarazo si fuera deseado.

Para las IEMF en el sistema ABO

Hay que reconocer que nada puede hacerse durante el embarazo. En cambio, conviene hacer saber a los padres que la deteccin de la ictericia en el futuro recin nacido debe efectuarse de manera bien precoz, es decir, en el cordn o a la hora de vida como en la IEMF Rhesus, y repetirse mientras la no se mantenga oscura. Adems, es coloracin de la piel del ni indispensable que el nacimiento se produzca en un centro asistencial que ofrezca un tratamiento especializado sin demora: fototerapia intensiva y resultados de las pruebas de laboratorio (grupo Rh/Kell, prueba directa de la antiglobulina y determinacin de bilirrubina) obtenidos dentro de las 6 horas siguientes a la prescripcin.
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Conclusin
Las IEMF son afecciones frecuentes del mbito perinatal cuyo diagnstico se basa en pruebas de laboratorio de fcil acceso: grupo no, BAI maternas con sanguneo, Rh/Kell de la madre y del ni no. Los identicacin, prueba directa de la antiglobulina en el ni resultados de estas exploraciones deben obtenerse sin demora ante un cuadro de ictericia y/o anemia neonatal precoz o prolongada, pero tambin en el tratamiento de una anasarca. Hoy en da, el tratamiento puede ser anticipado y siempre es especializado. La pareja madre-hijo en el contexto de las IEMF debe beneciarse nos (genotipicacin de los grandes adelantos de los ltimos a no invasiva del grupo sanguneo fetal, velocimetra Doppler en la arteria cerebral media, transfusin fetal, fototerapia intensiva).

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Junto a las IEMF Rhesus, que durante mucho tiempo han ocupado el primer plano, hoy en da el pediatra se enfrenta esencialmente a las incompatibilidades ABO y a las IEMF en los grupos Rhc, RhE y Kell, que a veces pueden ser muy graves. Por ltimo, los avances del seguimiento de los embarazos y del tratamiento perinatal conducen a los adelantos de las indicaciones nos afectados por una enfermedad hemolteraputicas en los ni tica, con un retroceso franco de las exanguinotransfusiones para un pronstico cada vez ms favorable, pero tambin permiten considerar varios embarazos en una mujer inmunizada.

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Agradecimientos: Este artculo est dedicado: al Dr. Yves Brossard por su accin dinmica en el mbito de las incompatibilidades eritrocticas maternofetales; hoy nos guan los conocimientos que supo transmitirnos; al Dr. Marc Larsen por su participacin diaria en el tratamiento de las enfermedades Rhesus durante ms de 30 a nos.

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A. Cortey, Praticien hospitalier, pdiatre, responsable de lUnit clinique du Centre national de rfrence en hmobiologie prinatale (CNRHP) (anne.cortey@trs.aphp.fr). Hpital Armand-Trousseau (AP-HP), 26, avenue Arnold Netter, 75012 Paris, France. A. Mailloux, Praticien hospitalier, biologiste, responsable de lUnit fonctionnelle de biologie du CNRHP. S. Huguet-Jacquot, Praticien hospitalier, biologiste. Unit fonctionnelle de biologie du CNRHP, Hpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France. V. Castaigne-Meary, Praticien hospitalier, gyncologue-obsttricien. G. Mac, Praticien hospitalier, gyncologue-obsttricien. A. NGuyen, Praticien hospitalier, gyncologue-obsttricien. Maternit de lHpital Saint-Antoine (AP-HP), 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France. M. Berry, Praticien hospitalier contractuel. F. Pernot, Praticien hospitalier contractuel. J.-C. Galiay, Praticien hospitalier contractuel. F. Lattes, Praticien hospitalier contractuel. Unit clinique du CNRHP, Hpital Armand-Trousseau (AP-HP), 26, avenue Arnold Netter, 75012 Paris, France. B. Blanchard, Praticien hospitalier, pdiatre. B. Carbonne, Praticien universitaire, praticien hospitalier, gyncologue-obsttricien, coordinateur du CNRHP. Maternit de lHpital Saint-Antoine (AP-HP), 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Cortey A, Mailloux A, Huguet-Jacquot S, Castaigne-Meary V, Mac G, NGuyen A, et al. Incompatibilidad eritroctica maternofetal. EMC - Pediatra 2012;47(4):1-22 [Artculo E 4-002-R-25].

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Algoritmos Ilustraciones complementarias Videos/ Animaciones Aspectos legales Informacin al paciente Informaciones complementarias Autoevaluacin Caso clinico

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