MHC Y PROCESAMIENTO

MHC Y PROCESAMIENTO
ANTIG
ANTIG

NICO
NICO
TEMA 5 Y 6 TEMA 5 Y 6
PROF. MAR PROF. MAR A GIUFFRIDA A GIUFFRIDA
C C TEDRA INMUNOLOG TEDRA INMUNOLOG A A
ESCUELA DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA FACULTAD DE MEDICINA
DPTO. CIENCIAS FISIOL DPTO. CIENCIAS FISIOL GICAS GICAS
MHC: MHC:
Major Complex Histocompatibility
Es un grupo de genes estrechamente ligados y muy
polimrficos, descubierto por su implicacin en el rechazo o
aceptacin de transplantes o injertos de tejidos u rganos
(ubicado en el brazo corto del cromosoma 6 de humanos).
Codifican molculas de MHC que intervienen de un modo
central en el desarrollo de las respuestas inmunes especficas
(humoral y celular).
Las molculas MHC juegan un papel esencial en el
reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T
(tanto los colaboradores, Th, como los citotxicos, Tc).
ESTRUCTURA DEL MHC-I
ESTRUCTURA DEL MHC-II
MHC Clase I:
- Se expresa en cualquier
clula.
- Presenta pptidos a linfocitos
T CD8
+
MHC clase II:
- Se expresa solo en CPA
(clulas
presentadoras de antgenos).
- Presenta pptidos a
linfocitos T CD4
+
ESTRUCTURA DEL MHC-I Y II
CPA
MHC-II Coestimuladores
Constitutiva Inducible Constitutiva Inducible
C. dendrticas + - + -
Macrfagos - + - +
Linfocitos B + - - +
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
(- a ++)
Inducible
(- a ++)
Cerebro
Tiroides
Tejido vascular y linfoide
Tejido conjuntivo
Astrocitos
Clulas foliculares
Clulas endoteliales
Fibroblastos
+
-
-
-
CPA
facultativas
Inducible
(- a ++)
Tejido linfoide LB y LT (activado) - LINFOCITOS
(++)
(++)
(-)
Piel
Tejido linfoide
Tejido linfoide
Clulas de Langerhans
Clula dendrtica interdigitada
Clulas dendrticas foliculares
-
-
-
CPA
constitutiva no
fagoctica
Inducible
(+ a
+++)
Sangre
Tejidos
Bazo y ganglios linfticos
Hgado
Cerebro
Monocitos
Macrfagos
Macrfagos zona marginal
Clulas de Kupffer
Microglia
+
+
+
+
+
FAGOCITO
(monocito
/macrfago)
MHC-II Localizacin Tipo de clula Fagocitosi
s
Grupo
C
DQ DR DY
A
A
DQA1
DQA2
DQB1
DQB2
DRA
DRB1
DRB2
DRB3
DYB
DIB
DNA
DOB
B
C
Cattle
K M A E D L
Mouse
DP DM DQ DR B A
Human
Class II region Class I region
CENTR TEL
ORGANIZACIN GENMICA DEL MHC
Los aminocidos variables entre las distintas versiones
allicas se localizan en la hendidura que sirve para unirse
al pptido. Esto parece sugerir que son precisamente estas
diferencias allicas las responsables de las diferencias
observadas en la capacidad de diversas versiones de
molculas MHC de responder a determinados pptidos y
no a otros.
En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos
diferentes para cada locus del complejo MHC; es el
complejo de genes ms polimrfico de los vertebrado.
POLIMORFISMO HLA
Hendidura
del MHC
Residuo de
anclaje
del pptido
Residuo
polimrfico
del MHC
Contacto de
clula T con
residuo del
pptido
Pptido
Receptor de clula T
POLIMORFISMO HLA
Seleccin balanceante y polimorfismo
BoLA-A BoLA-B BoLA-C DQ DR DR
El elevado polimorfismo y redundancia de los genes MHC
permite presentar una mayor diversidad de pptidos
antignicos.
Pptidos
MHC
Genes
MHC
POLIMORFISMO HLA
Juegan un papel esencial en el reconocimiento del
antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los
colaboradores, T
H
, como los citotxicos, T
C
).
El juego particular de molculas MHC de cada individuo
influye sobre el repertorio de epitopos que pueden
reconocer sus linfocitos T
C
y T
H
. Por ello, la capacidad de
respuesta frente a los patgenos y los fenmenos de
autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin
concreta de alelos del complejo MHC.
FUNCIONES DEL MHC
La susceptibilidad a una gama de enfermedades est
asociada a los genes del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad y a sus productos fenotpicos (antgenos
HLA).
El gran polimorfismo de los genes han permitido asociar
cada vez ms los sistemas genticos y sus productos a la
susceptibilidad y/o resistencia a enfermedades.
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una
poblacin es que tiende a protegerla frente a agentes
infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se
pueden reconocer. Cuando el polimorfismo disminuye,
aumenta el riesgo de enfermedades infecciosas en la
poblacin.
ASOCIACIN MHC Y ENFERMEDAD
HLA Y RIESGO RELATIVO DE ENFERMEDADES HLA Y RIESGO RELATIVO DE ENFERMEDADES
Enfermedad
Alelo HLA
relacionado
Riesgo relativo
Espondilitis anquilosante B27 90
Sndrome de Goodpasture DR2 16
Hemocromatosis hereditaria A3/B14 90
Diabetes Mellitus insulino
dependiente
DR4/DR3 20
Esclerosis Mltiple DR2 5
Miastenia Grave DR3 10
Narcolepsia DR2 130
Sndrome de Reiter B27 37
Artritis reumatoide DR4 10
Sndrome de Sjgren Dw3 6
Lupus eritematoso sistmico DR3 5
Procesamiento antig Procesamiento antig nico nico: degradacin del
antgeno proteico dentro de una clula hasta
pptidos pequeos.
Presentaci Presentaci n antig n antig nica nica: : asociacin de algunos
pptidos degradados dentro de la clulas con las
molculas MHC tipo I II para ser presentados a los
Linfocitos T.
CONCEPTOS BSICOS: Procesamiento y presentacin
de antgenos
Es el proceso mediante el cual los antgenos proteicos son
procesados, generando pptidos que bajo la forma de
complejos con el MHC se expresan en la superficie celular,
lo que promueve la interaccin con el linfocito T.
QU ES LA PRESENTACIN DE ANTGENO?
Ant Ant geno geno
( (prote prote na na
) )
C C lula lula
presentadora presentadora
Complejo Complejo
MHC MHC- -
p p ptido ptido
Generaci Generaci n n y y presentaci presentaci n n de de ant ant genos genos
linfocito linfocito
T T
Hay dos clases de MHC que presentan pptidos de distintos
compartimientos celulares y promueven la interaccin con
los diferentes tipos de linfocitos T (TCD8
+
o TCD4+), en
MHC-I en clulas nucleadas o blanco y MHC-II en CPA.
MECANISMOS DE PRESENTACIN DE ANTGENO
CTL CTL TH TH
MHC
clase
I
MHC
clase
II
TCR TCR
( ( ) )
CD8 CD8 CD4 CD4
Linfocito T
citotxicos
Linfocitos T
colaboradores
CPA Clulas blanco
RUTAS DE ENTRADA DEL MICROORGANISMO
D
e
p
e
n
d
i
e
n
d
o
d
e
l
s
i
t
i
o
d
Vacuolas Citoplasma Medio Interno
E. coli
Streptococcus
Staphylococcus
Neisseria
Candida
Entamoeba
Filaria
E. coli
Streptococcus
Staphylococcus
Neisseria
Candida
Giardia
Trichomonas
Enterobius
Chamidia
Listeria
Salmonela
Mycobacterium
Leishmania
Toxoplasma
Tripanozoma
Rickettsia
Plasmodium
Trypanosoma
Adenovirus
Rotavirus
VSR
Herpes
Epitelio
ANTGENOS EXGENOS Y ENDGENOS
Dependiendo del sitio donde se repliquen los
microorganismos va a ser la va de presentacin a utilizar.
Son protenas residentes en el citoplasma de la CPA
clula blanco derivadas de molculas propias por
infeccin intracelular de virus (Ag citoslicos), algunas
bacterias y protozoos intracelulares (Ag intracelulares
que se multiplican en vacuolas).
ANTGENOS ENDGENOS (INTRACELULARES
Y CITOPLASMTICOS)
Antigenos Antigenos Intracelulares Intracelulares
Son protenas extracelulares internalizadas mediante
receptores especficos de la membrana celular en
fase fluda, a travs de vesculas, por procesos de
endocitosis, pinocitosis fagocitosis.
Antigenos Antigenos Extracelulares Extracelulares
ANTGENOS ENXGENOS (EXTRACELULARES)
MHC I presentan pptidos intracelulares citoslicos
propios o no propios (virales) a los linfocitos TCD8
+
.
Los pptidos presentados en el MHC I derivan del
procesamiento citoslico.
RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS MHC-LINFOCITOS TCD8
MHC II presentan pptidos extracelulares que captados por
las CPA (clulas presentadoras de antgenos) por endocitosis
a los linfocitos TCD4
+
.
Los pptidos presentados al MHC II derivan del
procesamiento endosmico.
RECONOCIMIENTO DE ANTGENOS MHC-LINFOCITOS TCD4
MOLCULAS DE INTERACCIN LINFOCITO T-MHC
Ruta Ruta citos citos lica lica: : las molculas MHC-I se unen a
pptidos propios, y en caso de infeccin se unen a
pptidos endgenos derivados del patgeno (virus,
antgenos tumorales): Procesamiento Procesamiento citos citos lico lico del del
ant ant geno. geno.
PROCESAMIENTO DE ANTGENOS: DOS RUTAS DIFERENTES
Ruta ex Ruta ex gena o gena o endoc endoc tica tica: : las molculas MHC-II se
unen a pptidos derivados de antgenos exgenos (ej.
bacterias extracelulares) introducidos por endocitosis
fagocitosis: Procesamiento Procesamiento endos endos mico mico del ant del ant geno. geno.
Correceptores, molculas accesorias y coestimuladores de los linfocitos
T
Los antgenos endgenos se degradan en el
citoplasma de la clula enferma en el proteosoma,
que es un complejo hueco multicataltico formado
por 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.
Luego estos pptidos son llevados al RE por
protenas transportadoras llamadas TAP.
PROCESAMIENTO CITOSLICO
PROCESAMIENTO CITOSLICO
Las protenas citoslicas
se degradan en fragme-
ntos (pptidos) en el pro-
teosoma, un clomplejo
compuestos por varias
proteasas.
Los pptidos generados
estn inaccesibles a la
molcula de MHC unida al
TAP (protenas trasporta-
doras de pptidos desde el
citosol)
El transporte mediado
por el TAP acerca el
pptido a la molcula
de MHC.
Cuando el pptido
adecuado se presenta,
la hendidura se cierra,
y la molcula de MHC
es exportada
proteosoma
LMP2, LMP7,
LMP10
TAP-1 TAP-2
PROCESAMIENTO CITOSLICO
La cadena de MHC-I se
une parcialmente a la
calnexina (Cx) que es
desplazada
por la microglobulina 2
El complejo MHC I:2m es
liberado de la Cx y se une
a un complejo protena
chaperonina (calreticulina
y tapasina) y al TAP-1
El transportador TAP libera un
pptido que se une al MHC-I y
completa su plegamiento. El
MHC-I totalmente plegado es
liberado desde TAP-1 y
exportado
La molcula MHC-I con el pp-
tido unido es liberado a la
superficie de la clula
TAP-1 TAP-2
LMP2, LMP7,
LMP10
PROCESAMIENTO CITOSLICO
Microorganismo Mecanismo de patogenicidad
Virus
Virus poliomelitis Inhibe sntesis proteica celular (tropismo:
motoneuronas de asta anterior de mdula sea)
Virus de la gripe Inhibe sntesis proteica celular (tropismo: clulas
epiteliales celacas).
Virus de la rabia Inhibe sntesis proteica celular (tropismo: nervios
perifricos).
Virus del herpes simple Inhibe sntesis proteica celular (afecta clulas
inmunitarias).
Virus de la hepatitis B CTL actan sobre hepatocitos infectados.
Virus del Eipsten-Barr Infeccin aguda (tropismo: linfocitos B).
Infeccin latente: estimula proliferacin clulas B
Virus de la inmunodeficiencia
humana
Destruccin de clulas TCD4
+
.
EJEMPLO DE MICROORGAISMOS INTRACELULARES (CITOSLICOS)
Los antgenos exgenos endocitados quedan en una vescula
membranosa y viaja a travs de los compartimentos de la ruta
endoctica desde los endosomas tempranos a los tardos donde
hay hidrolasas cidas que degradan el antgeno.
Estos pptidos se encuentran con la molcula MHC-II en el
compartimento endosmico.
PROCESAMIENTO ENDOSMICO
La acidificacin de ve-
sculas activa proteasas
para degradar antgenos
en fragmentos peptdicos
Las vesculas que contie-
nen fragmentos peptdi-
cos se fusionan con ves-
culas que contienen
MHC-II
El pptido unido es
transportado por
MHC-II a la superficie
celular
El antgeno es colocado
en vesculas intracelu-
lares
Endosoma
temprano
Endosoma
tardo
Lisosoma
PROCESAMIENTO ENDOSMICO
PROCESAMIENTO ENDOSMICO
Las cadenas alfa y beta se ensamblan en forma inestable en el RE y estn
asociadas con la cadena invariante Ii.
La cadena invariante Ii evita que se capturen ppticos a nivel del RE Ag. De
clase II.
La cadena Ii es degrada en los compartimentos cidos de la ruta
endosmica, quedando el fragmento CLIP.
El CLIP es desplazado por HLA-DM que permite la entrada de los ppticos al
surco MHC estabilizando el complejo.
PROCESAMIENTO ENDOSMICO
FUNCIONES DEL HLA-DM
Causa disociacin del CLIP de la hendidura de unin a pptido de MHC-II.
Estabiliza y previene la degradacin del MHC-II vaco.
Facilita la unin del fragmento de antgeno al bolsillo abierto y estabilizado
Microorganismo Microorganismo Mecanismo de Mecanismo de patogenicidad patogenicidad
Bacterias Extracelulares
Staphylococcus aureus Inflamacin producida por toxinas. Produccin de CK por
clulas T inducida por enterotoxinas.
Streptococcus pyogenes (grupo A) Inflamacin aguda: toxinas (streptolisina O).
Streptococcus pneumoniae Inflamacin aguda: componentes de pared celular
(neumolisina).
Escherichia coli Toxinas que actan sobre epitelio intestinal. LPS
estimula secrecin de CK.
Vibrio cholerae La toxina del clera acta sobre clulas epiteliales
intestinales y aumenta AMPc.
Clostridium tetani La toxina tetnica se une a placa terminal motora de
uniones neuromusculares.
Neisseria meningitidis Produce endotoxina que causa inflamacin aguda y
enfermedad sistmica.
Corynebacterium diphtheriae Accin de toxina diftrica sobre sntesis de protenas.
EJEMPLO DE MICROORGANISMOS EXTRACELULARES
Microorganismo Mecanismo de patogenicidad
Bacterias intracelulares
Micobacterias Activacin de Macrfagos Inflamacin granulomatosa
y destruccin tisular.
Listeria monocytogenes La listeriolisina lesiona las membranas celulares.
Legionella pneumophila La citotoxina produce citlisis y causa lesin e
inflamacin pulmonar.
Hongos
Candida albicans Se une a protenas del complemento.
Aspergillus fumigatus Invasin y trombos de vasos sanguneos necrosis
isqumica y lesin celular.
Histoplasma capsulatum Inflamacin granulomatosa.
EJEMPLO DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES PROCESADOS
POR VA ENDOSMICA (bacterias y hongos)
Activacin de Macrfagos
destruccin de Ag fogocitado
Secrecin de Ac por clulas
B: unin del Ac al Ag
Lisis de la clula diana que
expresa el antgeno
Ag sintetizado
endgenamente
Ag intra y extracelular
endocitada
Ag extracelular
Citocinas
Macrfago
Presentacin de Ag asociados a MHC-II a linfocitos T colaboradoras TCD4
+
Presentacin de Ag citoslicos asociados al MHC-I a linfocitos TCD8
+
Captacin o sntesis
de Ag
Funciones efectoras
de linfocitos T
Procesamiento
Antignico
LAS RUTAS DEL PROCESAMIENTO DEL ANTGENO DEFINEN SU RESPUESTA
LAS MOLCULAS INVOLUCRADAS EN LA PRESENTACIN DEPENDE
DEL TIPO DE MICROORGANISMO INVASOR