Farmacocintica e

Farmacodinmica:. Determinaco
I
Racional das Doses e Seqncia
,Temporal de Ao dos Frmacos
Nicho/as H.G. Ho/ford, MB, ChB, FRACP
Depurao
Volume de Distribuio
O volume de distribuio (Vd) relaciona a quantidade da droga no
organismo com a sua concentrao (C) no sangue ou no plasma:
Os princpios de depurao das drogas assemelham-se aos conceitos
de depurao da fisiologia renal. A depurao de uma droga o fator
que prev a taxa de eliminao em relao concentrao da droga:
(1)
(2)
CL - Taxa de eliminao
- C
Vd = Quantidade da droga no corpo
C
O volume de distribuio pode ser definido em relao ao san-
gue, ao plasma ou gua (droga no-ligada), dependendo da con-
centrao utilizada na equao (1) (C = C" Cp' ou Cni).
Podemos verificar que o Vd calculado a partir da equao (1)
um volume aparente ao compararmos os volumes de distribuio
de drogas como a digoxina ou a cloroquina (Quadro 3.1) com al-
guns dos volumes fsicos do corpo (Quadro 3.2). O volume de dis-
tribuio pode exceder acentuadamente qualquer volume fsico do
corpo, visto que se trata do volume aparentemente necessrio para
conter a quantidade da droga homogeneamente na concentrao
encontrada no sangue, no plasma ou na gua. As drogas com volu-
mes de distribuio muito altos apresentam concentraes muito
mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento
vascular, isto , no exibem distribuio homognea. As drogas que
so totalmente retidas no interior do compartimento vascular, por
outro lado, apresentam um possvel volume de distribuio mni-
mo igual ao componente sangneo onde esto distribudas, como,
por exemplo, 0,04 L/kg de peso corporal ou 2,8 L/70 kg (Quadro
3.2) para uma droga restrita ao compartimento plasmtico.
metros bsicos so a depurao, a medida da capacidade do organis-
mo de eliminar a droga; e o volume de distribuio, a medida do
espao aparente disponvel no organismo para conter a droga. Estes
parmetros esto ilustrados de modo esquemtico na Fig. 3.2, onde
o volume dos compartimentos para os quais as drogas se difundem
representa o volume de distribuio, enquanto o tamanho da "dre-
nagem" nas Figs. 3.2B e 3.2D representa a depurao.
o objetivo da teraputica obter um efeito benfico desejado com
o mnimo de efeitos adversos. Ao escolher um medicamento para
um paciente, o mdico deve determinar a dose que ir atingir com
mais preciso esseobjetivo. Uma abordagem racional para essepro-
psito deve reunir os princpios da farmacocintica e da farmaco-
dinmica para esclarecer a relao dose-efeito (Fig. 3.1). A farma-
codinmica trata da relao concentrao-efeito da interao, en-
quanto a farmacocintica lida com a parte relacionada com a dose-
concentrao (Holford e Sheiner, 1981). Os processos farmacoci-
nticos de absoro, distribuio e eliminao determinam a rapi-
dez e o tempo levado para a droga aparecer no rgo-alvo. Os con-
ceitos farmacodinmicos de resposta rpida e sensibilidade deter-
minam a magnitude do efeito de determinada concentrao (ver
Em'"e EC5o' Capo 2).
A Fig. 3.1 ilustra uma hiptese fundamental da farmacologia,
isto , a existncia de uma relao entre um efeito benfico ou txi-
co de uma droga e a sua concentrao. Essa hiptese j foi docu-
mentada para muitas drogas, conforme indicado nas colunas de
Concentraes-alvo e Concentraes Txicas no Quadro 3.1. A au-
sncia aparente desse tipo de relao para algumas drogas no en-
fraquece a hiptese bsica, porm assinala a necessidade de consi-
derar a seqncia temporal de concentrao no local efetivo do efeito
farmacolgico (ver adiante).
O conhecimento da relao entre a dose, a concentrao e os
efeitos de uma droga permite ao mdico levar em considerao as
diversas caractersticas fisiolgicas e patolgicas de determinado
paciente, que o tornam diferente do indivduo mdio ao responder
a uma droga especfica. A importncia da farmacocintica e da far-
macodinmica no atendimento a pacientes baseia-se, portanto, no
aumento do benefcio teraputico e na reduo da toxicidade que
podem ser obtidos com a aplicao desses princpios.
FARMACOCINTICA
A dose-"padro" de um frmaco baseia-se em estudos clnicos reali-
zados com voluntrios sadios e pacientes com capacidade mdia de
absoro, distribuio e eliminao do frmaco (ver Estudos Clni-
cos: IND e NDA, no Capo 5). Essa dose no ser apropriada para
todos os pacientes. Diversos processos fisiolgicos (como, por exem-
plo, a maturao da funo de rgos em lactentes) e processos pato-
lgicos (por exemplo, insuficincia cardaca, insuficincia renal) exi-
gem que se faa um ajuste da dose em cada paciente. Esses processos
modificam parmetros especficos de farmacocintica. Os dois par-
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FARMACOClNTICA E FARMACODINMICA / 29
DISTRIBUiO ~ IDroga nos tecidos I I Fannacocintica
de distribuio
Droga metabolizada ou excretada
Efeito fannacolgico
( ,pooL;~
Toxicidade Eticcia
Farmacodinmica
Fig. 3.1 A relao entre a dose e o efeito pode ser dividida em componentes farmacocintico (dose-concentrao) e farmacodinmico
(concentrao-efeito). A concentrao fornece o elo entre a farmacocintica e a farmacodinmica e representa o foco da abordagem da
concentrao-alvo na administrao racional das doses. Os trs principais processos da farmacocintica so a absoro, distribuio e
eliminao.
A exemplo do volume de distribuio, a depurao pode ser
definida em relao ao sangue (CLs)' ao plasma (CLp) ou a droga
no-ligada na gua (CLn1), dependendo da concentrao medida.
importante assinalar a natureza aditiva da depurao. A eli-
minao da droga do organismo pode envolver processos que ocor-
rem no rim, no pulmo, no fgado e em outros rgos. Ao dividir a
raxa de eliminao em cada rgo pela concentrao da droga, ob-
tm-se a depurao respectiva do rgo em quesro. Quando so-
madas, essas depuraes separadas so iguais depurao sistmica
total:
ser estimada ao calcular a rea sob a curva (ASC) do perfil de tem-
po-concentrao aps a administrao de uma dose. A depurao
calculada a partir da dose dividida pela ASC.
A. ELIMINAO DE CAPACIDADE LIMITADA
Para as drogas que apresentam eliminao de capacidade limitada
(por exemplo, fenirona, etanol), a depurao ir variar, dependen-
do da concentrao da droga alcanada (Quadro 3.1). A elimina-
o de capacidade limitada tambm conhecida como eliminao
passvel de saturao, dose- ou concentrao-dependente, no-linear
e de Michaelis-Menten.
A maioria das vias de eliminao de drogas torna-se saturada se
a dose for suficientemente alta. Quando o fluxo sangneo para
determinado rgo no limita a eliminao (ver adiante a relao
entre a taxa de eliminao e a concentrao (C) expressa marema-
ticamente pela equao (5):
Taxa de eliminao,;m
(L~n~ = (
Taxa de eliminaoheptka
(Lhepti,a= (
Taxa de eliminaooutms
CLoutros =
CLsistmica = CLrenal + CLheptica + CLoutros
(3a)
(3b)
(3c)
(3d)
Vm, X (
Taxa de eliminao =-v
m
(5)
Os "outros" tecidos de eliminao podem incluir os pulmes e
outros locais de metabolismo, como, por exemplo, o sangue ou os
msculos.
Os rins e o fgado constituem os dois principais locais de elimi-
nao de drogas. A depurao da droga inalterada na urina repre-
senta a depurao renal. No fgado, a eliminao das drogas ocorre
atravs da biotransformao do composto original em um ou mais
metablitos, ou atravs da excreo da droga inalterada na bile, ou
atravs de ambos os processos. As vias de biotransformao so dis-
cutidas no Capo 4. Para a maioria das drogas, a depurao cons-
tante na faixa de concentrao encontrada em situaes clnicas, isto
, a eliminao no passvel de saturao, e a taxa de eliminao
de uma droga diretamente proporcional sua concentrao (efe-
tuando-se um rearranjo da equao [2]):
A capacidade de eliminao mxima corresponde a Vmx' enquan-
to 1<", refere-se concentrao da droga em que a taxa de elimina-
o 50% da Vmx. Em concentraes que esto elevadas em rela-
o a 1<"" a taxa de eliminao quase independente da concentra-
o - um estado de eliminao de "ordem pseudozero". Se a dose
administrada superar a capacidade de eliminao, no ser possvel
alcanar um estado de equilbrio dinmico: a concentrao conti-
nuar aumentando enquanto continuar a administrao da droga.
Esse padro de eliminao de capacidade limitada importante para
trs drogas de uso comum: o etanol, a fenitona e a aspirina. A de-
purao no tem nenhum significado real para drogas com elimi-
nao de capacidade limitada, e no se pode utilizar a ASC para
descrever a eliminao dessas drogas.
Em geral, esse tipo de eliminao denominado eliminao de
primeira ordem. Quando de primeira ordem, a depurao pode
Taxa de eliminao = (L x (
(4)
B. ELIMINAO DEPENDENTE DO FLUXO
Ao contrrio da eliminao de drogas de capacidade limitada, al-
gumas drogas so facilmente depuradas pelo rgo de eliminao,
de modo que, em qualquer concentrao clinicamente realista da
30 / FARMACOLOGIA
Quadro 3.1 Parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos para drogas selecionadas
(Ver Speight e Holford, 1997, para uma lista mais abrangente.)
Droga
Acetaminofeno
Aciclovir
cido saliclico
cido valprico
Amicacina
Amoxicilina
Ampicilina
Anfotericina
Aspirina
Atenolol
Atropina
Captopril
Carbamazepina
Cefalexina
Cefalotina
Ciclosporina
Cimetidina
Ciprofloxacina
Clonidina
Cloranfenicol
Clordiazepxido
Cioroquina
Clorpropamida
Diazepam
Digitoxina
Digoxina
Diltiazem
Disopiramida
Enalapril
Eritromicina
Etambutol
Fenitona
Fenobarbital
Fluoxetina
Furosemida
Gentamicina
Disponibili-
dade Oral
(F) (%)
88
23
100
100
93
62
68
56
50
65
70
90
23
62
60
95
80
100
89
90
100
90
70
44
83
95
35
77
90
100
60
61
Excreo
Urinria
(%)
3
75
15
2
98
86
82
4
94
57
38
91
52
62
65
62
25
61
20
32
60
4
55
90
12
79
2
24
3
66
90
Ligada no
Plasma
(%)
o
15
85
93
4
18
18
90
49
5
18
30
74
14
71
93
19
40
20
53
97
61
96
99
97
25
78
2
55
84
5
89
51
94
99
10
Depurao
(Uh/70 kg)'
21
19,8
0,84
0,462
5,46
10,8
16,2
1,92
39
10,2
24,6
50,4
5,34
18
28,2
24,6
32,4
25,2
12,6
10,2
2,28
45
0,126
1,62
0,234
7
50,4
5,04
9
38,4
36
Dependente da
concentrao
0,258
40,2
8,4
5,4
Volume de
Distribuio
(U70 kg)
67
48
12
9,1
19
15
20
53
11
67
120
57
98
18
18
85
70
130
150
66
21
13.000
6,8
77
38
500
220
41
40
55
110
45
38
2.500
7,7
18
Meia-vida
(h)
2
2,4
13
14
2,3
1,7
1,3
18
0,25
6,1
4,3
2,2
15
0,9
0,57
5,6
1,9
4,1
12
2,7
10
214
33
43
161
50
3,7
6
3
1,6
3,1
Dependente da
concentraoS
98
53
1,5
2,5
Concentra-
es-alvo
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA / 31
Quadro 3.1 Parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos para drogas selecionadas (continuao)
(Ver Speight e Holford, 1997, para uma lista mais abrangente.)
Droga
Disponibili-
dade Oral
(F) (%)
Excreo
Urinria
(%)
Ligada no
Plasma
(%)
Depurao
(Uh/70 kg)'
Volume de
Distribuio
(U70 kg)
Meia-vida
(h)
Concentra-
es-alvo
Concentra-
es Txicas
.......................................................................................................................................................................... ~ , - ...........................................
Hidralazina 40 10 87 234 105
100 ng/mL
. " " n ... "" ........... " .... ~ .................... " o...............
>1 mg/L 200 ng/mL
18 1.600 63 90 2 40
........................... , , ........................... , ................................................. , ................................................................................................................................
Imipramina
Indometacina
Labetalol
98
18
15
5
90
50
8,4
105
18
660
2,4
4,9
1 mg/L
0,1 mg/L
>5 mg/L
Lidocana
35 2 70 38,4
77 1,8 3 mg/L >6 mg/L
Litio 100 95 o
1,5
55 22
0,7 mEq/L
>2 mEq/L
........................ , , ~............................................ ~.............................. , ...............................
Meperidina
52 12 58 72 310 3,2 0,5 mg/L
Metoprolol
38 10 11 63 290 3,2 25 ng/mL
Metotrexato 70 48 34 9 39 7,2 750 ~lM-h3 >950 fLM-h
Metronidazol 99 10 10
5,4
52 8,5 4 mg/L
Midazolam 44 56 95 27,6
77 1,9
.................. 1. ............... " ... ~ ............. " ...................................... , ........................................... " ................... "." .................. " ...................
Morfina 24 8 35 60 230 1,9
60 ng/mL
Nifedipina
50 o 96 29,4
55 1,8 50 ng/mL
Nortriptilina
51
2 92 30 1.300 31
100 ng/mL >500 ng/mL
........................... ,......................................... , ........................... ~...................................................................................... ~ , ..............................................
Piridostigmina
14 85 36 77 1,9 75 ng/mL
Prazosina 68 95
12,6
42
2,9
.................................................. "' .................................................. ~............................................... , ................................. ~ , ~ .
Procainamida 83 67 16 3
5 mg/L >14 mg/L
Propranolol
3,9 20 ng/mL
Quinidina
6,2 3 mg/L >8 mg/L
............................ , ~................................... , ............................................................. , ......................... , .....................................................................
Ranitidina 2,1 100 ng/mL
Rifampicina
3,5
............................................................................................... " ............................................................................................................................................ " .....
Sulfametoxazol
10
Teofilina
Terbutalina
8,1
14
10 mg/L
2 ng/mL
>20 mg/L
.... , , ~ , ................................................................. , ..................... , ................................................................ ~ .
Tetraciclina
Tobramicina
Tocainida
Tolbutamida
Trimetoprima
Tubocurarina
Vancomicina
Warfarina
Verapamil
Zidovudina
O acmulo inversamente proporcional frao da dose perdi-
da a cada intervalo entre as doses. A frao perdida 1menos a fra-
o remanescente imediatamente antes da prxima dose. A frao
remanescente pode ser prevista a partir do intervalo entre as doses
e da meia-vida. O fator de acumulao constitui um ndice conve-
niente de acmulo.
32 / FARMACOLOGIA
droga, a maior parte da droga no sangue que perfunde o rgo
eliminada durante a sua primeira passagem por ele. Por conseguin-
te, a eliminao dessas drogas ir depender primariamente da taxa
de liberao da droga no rgo de eliminao. Essas drogas (ver
Quadro 4.7) podem ser denominadas drogas de "alta extrao", visto
que so quase totalmente extradas do sangue pelo rgo. O fluxo
sangneo para o rgo constitui o principal detetminante da libe-
rao de drogas; todavia, a ligao s protenas plasmticas e a dis-
tribuio das clulassangneas tambm podem ser importantes para
drogas extensamente ligadas que apresentam alta extrao.
Meia-vida
Fator de acumulao -
1
Frao perdida num
intervalo entre as doses
1
1 - Frao remanescente
(7)
A meia-vida (tv,) refere-se ao tempo necessrio para reduzit a quan-
tidade da droga no corpo metade durante o processo de elimina-
o (ou durante uma infuso constante). No caso mais simples-
e de maior utilidade no planejamento de esquemas posolgicos -, o
corpo pode ser considerado um compartimento nico (conforme
ilustrado na Fig. 3.2B), de tamanho igual ao do volume de distri-
buio (Vd)' A seqncia temporal da droga no organismo ir de-
pender tanto do volume de distribuio quanto da depurao:
Para a droga administrada uma vez a cada meia-vida, o fator de
acumulao de 1/0,5 ou 2. O fator de acumulao prev a relao
entre a concentrao no estado de equilbrio dinmico e aquela
observada ao mesmo tempo, aps a administrao da primeira dose.
Por conseguinte, as concentraes mximas aps a administrao
de doses intermitentes no estado de equilbrio dinmico sero iguais
concentrao mxima aps a primeira dose multiplicada pelo fa-
tor de acumulao.
0,7* X Vd
tI'> = (6) Biodisponibilidade
A meia-vida um parmetro til, visto que indica o tempo ne-
cessrio para atingir 50% do estado de equilbrio dinmico - ou
para diminuir 50% das condies do estado de equilbrio dinmi-
co - aps uma alterao na taxa de administrao de uma droga.
A Fig. 3.3 mostra a seqncia temporal do acmulo de uma droga
durante a sua infuso em velocidade constante, bem como a evolu-
o temporal de eliminao da droga aps interrupo de uma in-
fuso que atingiu o estado de equilbrio dinmico.
Os estados mrbidos podem afetar ambos os parmetros farma-
cocinticos primrios fisiologicamente relacionados: o volume de
distribuio e a depurao. Uma alterao na meia-vida no ir ne-
cessariamente refletir uma alterao na eliminao da droga. Por
exemplo, os pacientes com insuficincia renal crnica apresentam
uma reduo da depurao renal de digoxina, mas tambm uma di-
minuio de seu volume de distribuio; o aumento na meia-vida
da digoxina no to grande quanto se poderia esperar com base
na alterao da funo renal. A diminuio no volume de distri-
buio ocasionada pela reduo da massa renal e da massa mus-
cular esqueltica e da conseqente diminuio da ligao tecidual
da digoxina Na+/K+ ATPase.
Muitas drogas apresentam uma farmacocintica com mltiplos
compartimentos (conforme ilustrado nas Figs. 3.2C e 3.2D). Nes-
sas condies, a "verdadeira" meia-vida terminal, apresentada no
Quadro 3.1, ser maior do que a calculada pela equao (6).
Acumulao das Drogas
Sempre que as doses de uma droga so repetidas, ocorre acmulo
da droga no organismo, at a interrupo de sua administrao. Isso
ocorre, devido necessidade de um tempo infinito (na teoria) para
eliminar toda a dose administrada. Em termos prticos, isso signi-
fica que, se o intervalo entre as doses for mais curto do que quatro
meias-vidas, o acmulo ser detectvel.
*A constante 0,7 na equao (6) uma aproximao do logatitmo natural de 2. Como
a eliminao de drogas pode set descrira por um processo exponencial, o rempo ne-
cessrio para uma reduo de duas vezes pode ser demonstrado como proporcional
a In (2).
A biodisponibilidade definida como a frao da droga inalterada
que alcana a circulao sistmica aps a sua administrao por
qualquer via (Quadro 3.3). A rea sob a curva de concentrao san-
gnea-tempo (rea sob a curva, ASC) uma medida comum da
extenso da biodisponibilidade de uma droga administrada por
qualquer via (Fig. 3.4). Para uma dose intravenosa da droga, a bio-
disponibilidade considerada igual unidade. Para uma droga
administrada por via oral, a biodisponibilidade pode ser inferior a
100% por dois motivos principais - grau incompleto de absoro
e eliminao de primeira passagem.
A. GRAU DE ABSORO
Aps administrao oral, a droga pode sofrer absoro incompleta;
por exemplo, apenas 70% de uma dose de digoxina alcanam a cir-
culao sistmica. Isso se deve principalmente falta de absoro
pelo intestino. Outras drogas so demasiadamente hidroflicas (por
exemplo, atenolol) ou lipoflicas (por exemplo, aciclovir) para se-
rem absorvidas facilmente, de modo que a sua baixa biodisponibi-
lidade deve-se, tambm, sua absoro incompleta. Se for excessi-
vamente hidroflica, a droga ser incapaz de atravessar a membrana
celular lipdica; se for demasiadamente lipoflica, no ser suficien-
temente solvel para atravessar a camada de gua adjacente clu-
la. As drogas podem no ser absorvidas devido a um transportador
inverso associado glicoprotena P. Esse processo bombeia ativa-
mente a droga para fora das clulas da parede intestinal, devolven-
do-a luz intestinal. A inibio da glicoprotena P e do metabolis-
mo da parede intestinal, como, por exemplo, com suco de grape-
ftuit, pode estar associada a um aumento significativo na absoro
da droga.
B. ELIMINAO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Aps absoro atravs da parede intestinal, o sangue da veia porta
leva a droga at o fgado antes de sua entrada na circulao sistmi-
ca. A droga pode ser metabolizada na parede intestinal (por exem-
plo, pelo sistema enzimtico CYP3A4) ou at mesmo no sangue da
veia porta; todavia, com mais freqncia, o fgado o responsvel
pelo metabolismo da droga antes de ela alcanar a circulao sist-
mica. Alm disso, o fgado pode excretar a droga na bile. Qualquer
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA / 33
A
Sangue
Quantidade
no sangue
o
Tempo
8
Sangue
Quantidade
no sangue
o Tempo
~- -
c
Volume
extravascular
Sangue
Quantidade
no sangue
o
Tempo
D
Quantidade
no sangue
Volume
extravascular
Sangue o Tempo
Fig. 3.2 Modelos de distribuio e eliminao das drogas. O efeito da adio de uma droga ao sangue atravs de injeo intravenosa
rpida representado pela adio de uma quantidade conhecida do agente num bquer. A seqncia temporal da quantidade da droga
no bquer mostrada nos grficos direita. No primeiro exemplo (A), no h nenhum movimento da droga fora do bquer, de modo
que o grfico mostra apenas uma acentuada elevao at um valor mximo, seguido de plat. No segundo exemplo (8), existe uma via
de eliminao, e o grfico mostra um declnio lento aps uma acentuada elevao at um valor mximo. Como o nvel de material no
bquer diminui, a "presso" que impulsiona o processo de eliminao tambm declina, e a inclinao da curva diminui. Trata-se de uma
curva de declnio exponencial. No terceiro modelo (C), a droga colocada no primeiro compartimento ("sangue") equilibra-se rapidamen-
te com o segundo compartimento ("volume extravascular"), e a quantidade da droga no "sangue" declina de modo exponencial at
atingir um novo estado de equilbrio dinmico. O quarto modelo (D) ilustra uma combinao mais realista do mecanismo de eliminao
e equilbrio extravascular. O grfico resultante mostra uma fase inicial de distribuio, seguida de uma fase de eliminao mais lenta.
34 / FARMACOLOGIA
Quadro 3.2 Volumes fsicos (em Ukg de peso corporal) de
alguns compartimentos corporais nos quais as drogas
podem distribuir-se
Quadro 3.3 Vias de administrao, biodisponibilidade e
caractersticas gera is
Via Biodisponibilidade (%) Caractersticas
Compartimento e Volume
gua
gua corporal total (0,6 Ukg')
gua extracelular (0,2 Ukg)
Exemplos de Drogas
Pequenas molculas
hidrossolveis: por exemplo,
etanol
Molculas hidrossolveis
maiores: por exemplo,
gentamicina
Intravenosa
(IV)
Intramuscular
(1M)
Subcutnea
(SC)
100
(por definio)
75 a :S 100
75a:s100
Incio mais rpido
Grandes volumes
freqentemente
possveis, pode ser dolorosa
Volumes menores do que a
via 1M;pode ser dolorosa
Efeito de primeira passagem
menor do que a via oral
Mais conveniente; o efeito de
primeira passagem pode ser
significativo
Freqentemente de incio
muito rpido
Emgeral, absoro muito
lenta; utilizada devido
ausncia do efeito de
primeira passagem; durao
de ao prolongada
5 a < 100
Inalao 5 a < 100
Retal 30 a < 100
(PR)
Oral
(VO)
Transdrmica 80 a :S 100
Molculas altamente
lipossolveis: por exemplo,
DDT
Molculas fortemente ligadas
s protenas plasmticas e
molculas muito grandes:
por exemplo, heparina
Sangue (0,08 Ukg);
plasma (0,04 Ukg)
Gordura (0,2-0,35 Ukg)
Certos ons: por exemplo,
chumbo, fluoreto
'Nmero mdio. A gua corporal total num homem jovem e magro pode ser de 0,7
Ukg; numa mulher obesa, de 0,5 Ukg.
Osso (0,07 Ukg)
um desses locais pode contribuir para essa reduo de biodisponi-
bilidade, e o processo global conhecido como eliminao de pri-
meira passagem. O efeito da eliminao heptica de primeira pas-
sagem sobre a biodisponibilidade expresso como relao de extra-
o (RE):
RE = CLh,p.,,,,
Q
(8a)
te do que a droga na forma posolgica C. As concentraes de A
tambm iro alcanar um nvel mais elevado e permanecer acima
da concentrao-alvo por um perodo mais prolongado. Num es-
quema de mltiplas doses, as frmulas posolgicas A e C iro pro-
duzir as mesmas concentraes sangneasmdias, embora a [or-
onde Q o fluxo sangneo heptico, que normalmente de cerca
de 90 L/h num indivduo com 70 kg.
A biodisponibilidade sistmica da droga (F) pode ser prevista a
partir do grau de absoro (f) e da relao de extrao (RE):
Uma droga como a morfina sofre absoro quase completa
(f = 1), de modo que a sua perda no intestino insignificante. To-
davia, a relao de extrao heptica da morfina de 0,67, de modo
que (1 - RE) de 0,33. Por conseguinte, espera-se que a biodispo-
nibilidade da morfina seja de cerca de 33%, o que est prximo do
valor observado (Quadro 3.1).
/'
\. ~ /'
\1 Acumulao
, \
, ,
! ", ~,Eliminao
--
F = f x (1 - RE) (8b)

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E 100
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~g 75
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'ClJ
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co
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o
"O O
;f-
O 2 3
-..... --
4 5 6 7 8
C. TAXA DE ABSORO
A distino entre a taxa e a extenso da absoro mostrada na Fig.
3.4. A taxa de absoro determinada pelo local de administrao
da formulao da droga, Tanto a taxa quanto a extenso de absor-
o podem influenciar a eficcia clnica de uma droga. Para as trs
formas posolgicas diferentes ilustradas na Fig. 3.4, haver diferenas
significativas na intensidade do efeito clnico. A forma posolgica
B apresenta o dobro da dose para atingir concentraes sangneas
equivalentes quelas obtidas com a forma posolgica A. Diferenas
na taxa de disponibilidade podem tornar-se importantes para fr-
macos administrados em dose nica, como, por exemplo, um hip-
ntico prescrito para a induo do sono. Neste caso, a droga na
forma posolgica A atinge sua concen trao-alvo mais rapidamen-
Tempo (meias-vidas)
Fig. 3.3 A evoluo temporal da acumulao e eliminao de uma
droga. Linha cheia: Concentraes plasmticas, refletindo o ac-
mulo da droga durante a sua infuso em velocidade constante.
Depois de uma meia-vida, so alcanados 50% da concentrao
no estado de equilbrio dinmico, 75% depois de duas meias-vidas,
e mais 90% depois de quatro meias-vidas Linha tracejada: Con-
centraes plasmticas refletindo a eliminao de droga aps uma
infuso em taxa constante ter alcanado o estado de equilbrio di-
nmico. Ocorre perda de 50% da droga depois de uma meia-vida,
75% depois de duas meias-vidas etc. A "regra prtica" de que
quatro meias-vidas devem transcorrer aps o incio de um esque-
ma poso lgico da droga para que sejam observados os efeitos to-
tais baseia-se na abordagem da curva de acumulao para mais de
90% da concentrao final no estado de equilbrio dinmico.
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C
A
B
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA / 35
heptica (para os quais a diferena entre a concentrao da droga
na entrada e na sada pequena), a derivao de sangue aps a sua
passagem pelo fgado produz pouca alterao na sua disponibilida-
de. Os frmacos relacionados no Quadro 3.1 que apresentam bai-
xa extrao heptica incluem a clorpropamida, o diazepam, a feni-
tona, a teofilina, a tolbutamida e a varfarina.
Vias Alternativas de Administrao
e Efeito de Primeira Passagem
Tempo
m A: Droga rpida e totalmente disponvel
DB: Apenas metade da disponibilidade de A, porm com taxa igual a A
dC: Droga totalmente disponvel, mas apenas com metade da taxa de A
Fig. 3.4 Curvas de concentrao sangnea-tempo, ilustrando como
as alteraes na taxa de absoro e extenso da biodisponibilidade
podem influenciar tanto a durao de ao quanto a eficcia da
mesma dose total de uma droga administrada em trs formulaes
diferentes. A linha tracejada indica concentrao-alvo (CA) da dro-
ga no sangue.
ma A exiba concentraes mximas um pouco maiores e concen-
traes mnimas mais baixas.
O mecanismo de absoro das drogas considerado de ordem
zero quando a velocidade independe da quantidade de droga que
permanece no intestino, como, por exemplo, quando determinada
pela taxa de esvaziamento gstrico ou por uma formulao de libe-
rao controlada da droga. Por outro lado, quando toda a dose dis-
solve-se nos lquidos gastrintestinais, a taxa de absoro habitual-
mente proporcional concentrao gastrintestinal, sendo conside-
rada de primeira ordem.
Relao de Extrao e Efeito de Primeira
Passagem
A depurao sistmica no afetada pela biodisponibilidade. En-
tretanto, a depurao pode afetar acentuadamente a extenso da
disponibilidade, visto que detetmina a relao de extrao (equa-
o [8a]). Naturalmente, as concentraes sangneas teraputicas
ainda podem ser alcanadas pela administrao da droga por via oral
se forem administradas doses maiores. Todavia, nesse caso, as con-
centraes dos metablitosda droga iro aumentar significativamente
em relao quelas que ocorreriam aps a administrao intrave-
nosa. Tanto a lidocana quanto o verapamil so utilizados no trata-
mento das arritmias cardacas e apresentam biodisponibilidade in-
ferior a 40%. Todavia, a lidocana nunca administrada por via
oral, visto que se acredita que seus metablitos contribuem para a
toxicidade do sistema nervoso central. Outros frmacos que apre-
sentam alta extrao heptica incluem a isoniazida, morfina, pro-
pranolol, verapamil e vrios antidepressivos tricclicos (Quadro 3.1).
As drogas com elevada relao de extrao apresentam variaes
pronunciadas na sua biodisponibilidade entre indivduos, devido a
diferenas na funo heptica e no fluxo sangneo. Essas diferen-
as podem explicar a acentuada variao que ocorre nas concentra-
es de drogas entre indivduos que recebem doses semelhantes de
frmacos de alta extrao. Para as drogas que exibem elevada extra-
o heptica, a derivao do sangue alm dos locais hepticos de
eliminao resulta em aumentos significativos na biodisponibilidade
desses compostos, enquanto para os frmacos com baixa extrao
Existem vrias razes para o uso de diferentes vias de administrao na
medicina clnica (Quadro 3.3) - para maior convenincia (por exem-
plo, via oral), para aumentar ao mximo a concentrao no local de ao
e reduzi-Ia ao mnimo em outros locais (por exemplo, aplicao tpica),
para prolongar a durao de absoro do frmaco (por exemplo, via trans-
drmica) ou para evitar o efeito de primeira passagem.
O efeito de primeira passagem heptica pode ser evitado, em gran-
de parte, pelo uso de comprimidos sublinguais e preparaes
transdrmicas e, em menor grau, pelo uso de supositrios retais. A
absoro sublingual permite um acesso direto s veias sistmicas, e
no veia porta. A via transdrmica oferece a mesma vantagem. Os
frmacos absorvidos a partir de supositrios na parte inferior do reto
penetram nos vasos que drenam na veia cava inferior, evitando, as-
sim, a sua passagem pelo fgado. Todavia, os supositrios tendem a
ascender pelo reto at uma regio onde predominam veias que levam
o frmaco at o fgado. Por conseguinte, pode-se estabelecer que ape-
nas cerca de 50% de uma dose retal no iro passar pelo fgado.
Apesar de os frmacos administrados por inalao evitarem o
efeito de primeira passagem heptica, o pulmo tambm pode atu-
ar como local de perda de primeira passagem atravs da excreo e,
possivelmente, do metabolismo das drogas administradas por vias
no-gastrintestinais ("parenterais").
A SEQNCIATEMPORAL DO EFEITO
DAS DROGAS
Os princpios de farmacocintica (discutidos neste captulo) e os
da farmacodinmica (analisados no Capo 2; Holford e Sheiner,
1981) proporcionam uma base para compreender a seqncia tem-
poral do efeito dos frmacos.
Efeitos Imediatos
No caso mais simples, os efeitos de uma droga esto diretamente
relacionados s suas concentraes plasmticas; todavia, isso no
significa necessariamente que os efeitos sejam simplesmente para-
lelos seqncia temporal das concentraes. Como a relao en-
tre a concentrao e o efeito de uma droga no linear (lembrar o
modelo de Em.'descrito no Capo 2), o efeito em geral no ser line-
armente proporcional concentrao.
Considere o efeito de um inibidor da enzima conversora de an-
giotensina (ECA), como o enalapril, sobre a concentrao plasm-
tica da ECA. A meia-vida do enalapril de cerca de 3 horas. De-
pois de uma dose oral de 10 mg, a concentrao plasmtica mxi-
ma dentro de 3 horas de cerca de 64 ng/mL. O enalapril admi-
nistrado uma vez ao dia, de modo que, do momento em que alcan-
a a sua concentrao mxima at o final do intervalo entre as do-
ses vo transcorrer sete meias-vidas. A concentrao do enalapril
depois de cada meia-vida e o grau correspondente de inibio da
ECA so mostrados na Fig. 3.5. O grau de inibio da ECA cal-
culado utilizando-se o modelo de Em."onde Emx' o grau mximo
de inibio, de 100%, e a ECso' de cerca de 1 ng/mL.
36 / FARMACOLOGIA
Efeitos Tardios
As mudanas nos efeitos de uma droga so freqentemente tardias
em relaD s alteraes observadas na concentrao plasmtica. Esse
retardo pode refletir o tempo necessrio para a distribuio da dro-
ga do plasma para o seu local de ao. Isso ocorre com quase todas
as drogas. O retardo devido distribuio um fenmeno farma-
cocintico, que pode ser responsvel por retardos de alguns minu-
tos. Esse retardo de distribuio pode explicar a demora dos efeitos
aps injeo intravenosa rpida de frmacos ativos sobre o sistema
nervoso central (SNC), como o tiopental.
Uma razo comum para os efeitos mais tardios das drogas -
particularmente aqueles que levam muitas horas ou at mesmo dias .
para se manifestar - a renovao lenta de uma substncia fisiol-
gica envolvida na expresso do efeito da droga Qusko e Ko, 1994).
Por exemplo, a varfarina atua como anticoagulante ao inibir a vita-
mina K epoxidase no fgado. Essa ao da varfarina ocorre rapida-
Observe que as concentraes plasmticas de enalapril modifi-
cam-se por um fator de 16 no decorrer das primeiras 12 horas (qua-
tro meias-vidas) aps atingir a concentrao mxima, enquanto a
inibio da ECA diminui apenas de 20%. Como as concentraes
nesse perodo so muito elevadas em relao EC50, o efeito sobre
a ECA quase constante. Depois de 24 horas, ainda ocorre inibi-
o de 33% da ECA. Isso explica por que uma droga com meia-
vida curta pode ser administrada uma vez ao dia e, mesmo assim,
manter seu efeito durante todo o dia. O fator-chave consiste numa
elevada concentrao inicial em relao EC50. Embora a concen-
trao plasmtica dentro de 24 horas seja menos de 1% de seu va-
lor mximo, essa concentrao baixa ainda continua sendo metade
da EC50 Isso muito comum para drogas que atuam sobre enzi-
mas (por exemplo, inibidores da ECA) ou que competem pelos
receptores (por exemplo, propranolol).
Quando as concentraes encontram-se na faixa entre um quarto
e quatro vezes a EC50, a seqncia temporal do efeito essencial-
mente uma funo linear do tempo - ocorre perda de 13% do
efeito a cada meia-vida a partir dessa faixa de concentrao. Em
concentraes inferiores a um quarto da EC50, o efeito torna-se quase
diretamente proporcional concentrao, e a seqncia temporal
do efeito da droga acompanha o declnio exponencial da concen-
trao. Somente quando a concentrao apresenta-se baixa em re-
lao ECso que o conceito de "meia-vida do efeito da droga"
assume algum significado.
Efeitos Cumulativos
Um esquema posolgico racional baseia-se na pressuposio de que
existe uma concentrao-alvo que ir produzir o efeito teraputico
desejado. Considerando-se os fatores farmacocinticos que deter-
minam a relao dose-concentrao, possvel individualizar o es-
quema de doses para obter a concentrao-alvo. As faixas de con-
centrao eficazes apresentadas no Quadro 3.1 fornecem uma di-
retriz para as concentraes medidas quando os pacientes esto sendo
tratados efetivamente. Em geral, deve-se escolher a concentrao-
alvo inicial na extremidade inferior dessa faixa. Em alguns casos, a
concentrao-alvo tambm ir depender do objetivo teraputico
especfico - por exemplo, o controle da fibrilao atrial pela digo-
xi na requer freqentem ente uma concentrao-alvo de 2 ng/mL,
enquanto a insuficincia cardaca costuma ser adequadamente tra-
tada com uma concentrao-alvo de 1 ng/mL.
Alguns efeitos farmacolgicos esto mais obviamente relacionados
a uma ao cumulativa do que a uma ao rapidamente reversvel.
A toxicidade renal dos antibiticos aminoglicosdicos (por exem-
plo, gentamicina) maior quando so administrados na forma de
infuso constante, em comparao com a sua administrao inter-
mitente. Acredita-se que o acmulo do aminoglicosdio no crtex
renal seja responsvel pela leso renal. Embora ambos os esquemas
de doses produzam a mesma concentrao mdia no estado de equi-
lbrio dinmico, o esquema de doses intermitentes produz concen-
traes mximas muito mais elevadas, que saturam um mecanismo
de captao no crtex; por conseguinte, o acmulo total de amino-
glicosdios menor. A diferena na toxicidade uma conseqncia
previsvel dos diferentes padres de concentrao e do mecanismo
de captao passvel de saturao.
O efeito de muitas drogas utilizadas no tratamento do cncer
tambm reflete uma ao cumulativa - por exemplo, o grau de
ligao de uma droga ao DNA proporcional sua concentrao
e, em geral, irreversvel. Por conseguinte, o efeito observado so-
bre o crescimento do tumor uma conseqncia da exposio cu-
mulativa ao frmaco. As medidas de exposio cumulativa, como a
ASC, proporcionam uma maneira de individualizar o tratamento
(Evans etal., 1998).
A ABORDAGEM DA CONCENTRAO-ALVO
NO PLANEJAMENTO DE UM ESQUEMA
POSOLGICO RACIONAL
mente, e a inibio da enzima est estreitamente relacionada s con-
centraes plasmticas do frmaco. Por exemplo, o efeito clnico da
varfarina sobre o tempo de protrombina reflete uma diminuio na
concentrao do complexo protrombnico de fatores da coagulao
(ver Fig. 34.7). A inibio da vitamina K epoxidase diminui a sntese
desses fatores da coagulao, porm o complexo apresenta meia-vida
longa (cerca de 14 dias), e essa meia-vida que determina o tempo
necessrio para que a concentrao de fatores da coagulao alcance
um novo estado de equilbrio dinmico e para que um efeito da dro-
ga se manifeste, refletindo a concentrao plasmtica de varfarina.
12 15 18 21 24 9 6 3
~/%deinibiO
o
o
20
40
80
60
100
Tempo (h)
Fig. 3.5 Seqncia temporal das concentraes e efeitos do inibi-
dor da enzima conversora de angiotensina (ECA). A linha preta
mostra as concentraes plasmticas de enalapril em nanogramas
por mililitro, aps uma dose nica oral. A linha cinza-clara indica a
percentagem de inibio de seu alvo, a ECA. Observe as diferentes
formas da curva de concentrao-seqncia temporal (diminuio
de modo exponencial) e de efeito-seqncia temporal (diminuio
linear na sua poro central).
Dose de Manuteno
Na maioria das situaes clnicas, os frmacos so administrados de
modo a manter um estado de equilbrio dinmico do frmaco no
organismo, isto , administra-se em cada dose uma quantidade exa-
tamente suficiente do frmaco para repor o frmaco eliminado desde
a dose anterior. Assim, o clculo da dose de manuteno apropria-
da constitui um objetivo primordial. A depurao o termo far-
macocintico de maior importncia a ser considerado na definio
de um esquema posolgico racional de uma droga no esrado de
equilbrio dinmico. Nesse estado, a taxa de administrao ("taxa
de entrada") deve ser igual taxa de eliminao ("taxa de sada"). A
substituio da concentrao (C) pela concentrao-alvo (CA) na
equao (4) permite prever a taxa de dose de manuteno:
Taxa de administrao da doseed = Taxa de eliminaoed
=CLxCA ~
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA / 37
macocintico especfico. Por outro lado, a determinao das con-
centraes mxima e mnima no estado de equilbrio dinmico exige
outras pressuposies sobre o modelo farmacocintico. O fator de
acumulao (equao [7]) admite que a droga segue um modelo de
compartimento no corpo (Fig. 3.2B), enquanto a previso da con-
centrao mxima pressupe que a taxa de absoro muito mais
rpida do que a taxa de eliminao. Essas suposies so habitual-
mente razoveis para o clculo das concentraes mximas e mni-
mas estimadas numa situao clnica.
Se forem administradas doses intermitentes, calcula-se a dose de
manuteno da seguinte maneira:
Por conseguinte, se a concentrao-alvo desejada for conheci-
da, a depurao desse paciente ir determinar a taxa de administra-
o das doses. Se o frmaco for administrado por uma via cuja bio-
disponibilidade inferior a 100%, a taxa de administrao ptevista
pela equao (9) deve ser modificada. Para a administrao de do-
ses por via oral:
Taxa de administrao Taxa de administrao
de doseo,.' de doses
F oral
(10)
Dose de Ataque
Quando o tempo levado para atingir o estado de equilbrio din-
mico aprecivel, como no caso de frmacos com meias-vidas lon-
gas, pode ser desejvel administrar uma dose de ataque capaz de
elevar imediatamente a concentrao plasmtica do frmaco at o
nvel-alvo. Na teoria, necessrio calcular apenas a quantidade
necessria da dose de ataque - e no a taxa de sua administrao
- e, primeira vista, isso o que realmente se faz. O volume de
distribuio constitui o fator de proporcionalidade que relaciona a
quantidade total de frmaco no corpo com a sua concentrao plas-
mtica (Cp); para que uma dose de ataque alcance a concentrao-
alvo, obtm, a partir da equao (1):
Dose de manuteno =
Taxa de administrao x intervalo entre as doses (11)
(Ver o Boxe, Exemplo: Clculo da Dose de Manuteno.)
Quantidade no corpo
Dose de ataque = imediatamente aps
a dose de ataque
= Vd x CA
(12)
Observe que a concentrao no estado de equilbrio dinmico,
obtida atravs de infuso contnua, ou a concentrao mdia, aps
doses intermitentes dependem exclusivamente da depurao. No
necessrio conhecer o volume de distribuio nem a meia-vida do
frmaco para determinar a concentrao plasmtica mdia espera-
da a partir de determinada taxa de administrao, ou para prever a
taxa de administrao para uma concentrao-alvo desejada. A Fig.
3.6 mostra que, em diferentes intervalos entre doses, as curvas de
concentrao-tempo tero valores mximos e mnimos diferentes,
embora o nvel mdio seja sempre de 10 mg/L.
As estimativas da taxa de administrao e das concentraes m-
dias em estado de equilbrio dinmico, que podem ser calculadas
com o uso da depurao, no dependem de qualquer modelo far-
No caso do exemplo da teofilina apresentado no Boxe, Exem-
plo: Clculo da Dose de Manuteno, a dose de ataque seria de 350
mg (35 L X 10 mg/L) para uma pessoa de 70 kg. Para a maioria
dos frmacos, a dose de ataque pode ser administrada em dose ni-
ca pela via de administrao escolhida.
At esse ponto, ignoramos o fato de que algumas drogas seguem
uma farmacocintica mais complexa de mltiplos compartimentos,
como, por exemplo, o processo de distribuio ilustrado pelo modelo
de dois compartimentos na Fig. 3.2. Isso se justifica na grande maio-
ria dos casos. Todavia, em algumas situaes, a fase de distribuio
no pode ser ignorada, particularmente no que diz respeito ao clculo
das doses de ataque. Se a taxa de absoro for rpida em relao dis-
tribuio, isso sempre ocorre no caso da administrao intravenosa na
EXEMPLO: CLCULO DA DOSE DE MANUTENO
..'-~ --- ---- -- -- - .. - -- - ..- -- -- .. -- - .. - - '-- .. - -- -- - "' .. --- .
Pretende-se obter uma concentrao plasmtica-alvo de teofilina
de 10 mg/L para alvio da asma brnquica aguda num paciente.
Seo paciente no for fumante e estiver normal sob os demais as-
pectos, exceo da asma, podemos utilizar a depurao mdia
apresentada no Quadro 3.1, isto , 2,8 Uh/70 g. Como o frma-
co ser administrado na forma de infuso intravenosa, F = 1.
Taxa de administrao = CL x CA
= 2,8 Uh/70 kg x 10 mg/L
= 28 mg/h/70 kg
Por conseguinte, nessepaciente, a velocidade de infuso apro-
priada seria de 28 mg/h/70 kg.
Sea crise de asma for aliviada, o mdico poder desejar man-
ter esse nvel plasmtico com teofilina por via oral, que poder ser
administrada a cada 12 horas, utilizando uma formulao de li-
berao prolongada para aproximar-se da situao observada com
a infuso intravenosa contnua. De acordo com o Quadro 3.1, Focal
de 0,96. Quando o intervalo entre asdoses for de 12 horas, cada
dose de manuteno dever ser de:
Dose de - Taxa de administraco x Intervalo entre as doses
manuteno - F
= 28 mg/h x 12 horas
0,96
= 350 mg
Um comprimido ou cpsula de concentrao prxima dose
ideal de 350 mg seria ento prescrito a intervalos de 12 horas. Se
fosse utilizado um intervalo de 8 horas entre as doses, a dose ide-
ai seria de 233 mg; e seo frmaco fosse administrado uma vez ao
dia, a dose seria de 700 mg. Na prtica, pode-se omitir Fdo cl-
culo, visto que o seu valor prximo de 1.
38
/
FARMACOLOGIA
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Tempo (h)
Fig. 3.6 Relao entre a freqncia de doses e as concentraes plasmticas mxima e mnima quando se deseja obter o nvel plasmtico
de teofilina no estado de equilbrio dinmico de 10 mg/L. A linha em elevao suave (linha preta cheia) mostra a concentrao plasmtica
obtida com uma infuso intravenosa de 28 mg/h. As doses para administrao a cada 8 horas (linha cinza-clara) so de 224 mg; para
administrao a cada 24 horas (linha cinza-escura), de 672 mg. Em cada um desses3 casos, a concentrao plasmtica mdia no estado
de equilbrio dinmico de 10 mg/L.
forma de "bolo", a concentrao plasmtica do frmaco alcanada com
uma dose de ataque apropriada - calculada utilizando o volume de
distribuio - pode ser, em princpio, consideravelmente maior do
que a desejada. Pode ocorrer toxicidade grave, ainda que transitria.
Esse aspecto pode ser particularmente importante, como, por exem-
plo, na administrao de agentes antiarrtmicos, como a lidocana, em
que pode ocorrer uma resposta txica quase imediata. Por conseguin-
te, enquanto a estimativa da quantidade de uma dose de ataque pode
ser muito correta, a taxa de administrao pode ser, algumas vezes, de
suma importncia para evitar concentraes excessivas da droga, e a
administrao lenta de um frmaco por via intravenosa (no decorrer
de alguns minutos e no em questes de segundos) quase sempre
uma prtica prudente. No caso das doses intravenosas de teofilina, as
injees iniciais devem ser administradas durante um perodo de 20
minutos, a fim de reduzir a possibilidade de concentraes plasmti-
cas elevadas durante a fase de distribuio.
Quando so administradas doses intermitentes, a dose de ata-
que calculada a partir da equao (12) s ir alcanar a concentra-
o mdia no estado de equilbrio dinmico e no ir equivaler
concentrao mxima nesse estado (ver Fig. 3.6). Para correspon-
der concentrao mxima em estado de equilbrio dinmico, a dose
de ataque pode ser calculada a partir da equao (13):
Dose de ataque = Dose de manuteno x
Fator de acumulao (13)
MONITORIZAO DE DROGAS
TERAPUTICAS: RELACIONANDO A
FARMACOCINTICA COM A
FARMACODINMICA
Os princpios bsicos descritos anteriormente podem ser aplicados
interpretao das medidas das concentraes de frmacos na clnica,
com base em trs variveis farmacocinticas principais: absoro,
depurao e volume de distribuio (e a varivel derivada, a meia-
vida), e em duas variveis farmacodinmicas: o efeito mximo pass-
vel de ser alcanado no tecido-alvo e a sensibilidade do tecido ao fr-
maco. As doenas podem modificar todos esses parmetros, e a capa-
cidade de prever o efeito de estados mrbidos sobre os parmetros
farmacocinticos importante para o ajuste correto das doses nesses
casos. (Ver Boxe A Estratgia da Concentrao-alvo.)
Variveis Farmacocinticas
A. ABSORO
A quantidade do frmaco que penetra no organismo depende da
obedincia do paciente ao esquema prescrito e da taxa e extenso
de sua transferncia do local de administrao para o sangue.
A superdosagem e as doses insuficientes em relao dose pres-
crita - constituindo, ambas as situaes, aspectos da falta de obedi-
ncia ao tratamento - podem ser freqentemente detectadas atra-
vs da determinao das concentraes quando so obtidos desvios
significativos em relao aos valores esperados. Se for constatada uma
obedincia adequada ao tratamento, a presena de anormalidades na
absoro do intestino delgado pode constituir a causa das concentra-
es anormalmente baixas do frmaco. As variaes no grau de bio-
disponibilidade raramente so produzidas por irregularidades na fa-
bticao da formulao farmacolgica especfica. Com mais freqn-
cia, as variaes na biodisponibilidade so devidas ao metabolismo
da droga durante a sua absoro.
B. DEPURAO
Pode-se esperar uma depurao anormal na presena de comprome-
timento significativo da funo renal, heptica ou cardaca. A depu-
rao da creatinina fornece um indicador quantitativo til da funo
renal. Por outro lado, a depurao de drogas pode constituir um in-
dicador til das conseqncias funcionais da insuficincia cardaca,
renal ou heptica, freqentemente com maior preciso do que os
achados clnicos ou outros testes laboratoriais. Por exemplo, quando
a funo renal est sofrendo rpida alterao, a estimativa da depura-
o dos antibiticos aminoglicosdicos pode constituir um indicador
mais acurado da filtrao glomerular do que a creatinina srica.
Foi constatado que a doena heptica diminui a depurao e pro-
longa a meia-vida de muitas drogas. Todavia, para muitas outras dro-
gas comprovadamente eliminadas por processos hepticos, no foram
observadas alteraes na sua depurao ou meia-vida na presena de
hepatopatia semelhante. Isso reflete o fato de que a presena de doen-
a heptica nem sempre afeta a depurao heptica intrnseca. No
FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA / 39
A ESTRATGIA DA CONCENTRAO-ALVO
.. -- -- .. -- --- ---- .. --- -.. - --~-- -~ --- ---- --- --~._--_ .. -- -_ .. - --- ..~-_.. -- .. -- --- --- .
o reconhecimento do papel essencial da concentrao na ligao
entre farmacocintica e farmacodinmica leva, naturalmente,
estratgia da concentrao-alvo. Os princpios de farmacodinmica
podem ser utilizados para prever a concentrao necessria para
obter determinado grau de efeito teraputico. A seguir, essacon-
centrao-alvo pode ser alcanada ao utilizar os princpios farma-
cocinticos para definir um esquema posolgico apropriado (Hol-
ford, 1999). A estratgia da concentrao-alvo um processo de
otimizao da dose para o paciente, com base numa resposta subs-
tituta medida, como a concentrao da droga:
momento atual, no existe nenhum marcador confivel da funo
heptica de metabolismo das drogas que possa ser utilizado para pre-
ver alteraes na depurao heptica, de modo anlogo ao uso da de-
purao da creatinina como marcado r da depurao renal de drogas.
C. VOLUME DE DISTRIBUiO
O volume aparente de distribuio reflete um equilbtio entre a
droga nos tecidos, que diminui a sua concenttao plasmtica e torna
o volume aparente maior, e sua ligao s protenas plasmticas, que
aumenta a concentrao plasmtica e torna o volume aparente
menor. A ocorrncia de alteraes na ligao do frmaco aos teci-
dos ou s protenas plasmticas pode modificar o volume de distri-
buio aparente determinado a partir de medidas da concentrao
plasmtica. Os indivduos idosos apresentam uma reduo relativa
da massa muscular esqueltica e tendem a apresentar um volume
de distribuio aparente menor da digoxina (que se liga s prote-
nas musculares). O volume de distribuio pode ser superestimado
em pacientes obesos quando baseado no peso corporal, e quando a
droga no penetra adequadamente os tecidos adiposos, como o
caso da digoxina. Por outro lado, a teofilina apresenta um volume
de distribuio semelhante ao da gua corporal total. O tecido adi-
poso contm quase tanta gua quanto outros tecidos, de modo que
o volume de distribuio total aparente da teofilina proporcional
ao peso corporal, mesmo nos pacientes obesos.
O acmulo anormal de lquido - edema, ascite, derrame pleu-
ral- pode aumentar acentuadamente o volume de distribuio de
frmacos como a gentamicina, que so hidroflicos e apresentam
pequenos volumes de distribuio.
D. MEIA-VIDA
As diferenas entre a depurao e a meia-vida so importantes para
definir os mecanismos subjacentes ao efeito de um estado mrbido
sobre o processamento das drogas. Por exemplo, a meia-vida do dia-
zepam aumenta com a idade. Quando se relaciona a depurao com
a idade, verifica-se que a depurao desse frmaco no se modifica
com a idade. O aumento da meia-vida do diazepam resulta, na re-
alidade, de alteraes no volume de distribuio com a idade; os
processos metablicos responsveis pela eliminao do frmaco so
bastante constantes.
Variveis Farmacodinmicas
A. EFEITO MXIMO
Todas as respostas farmacolgicas devem ter um efeito mximo
(Emx). Independentemente do grau de concentrao do frmaco,
1. Escolher a concentrao-alvo, CA.
2. Prever o volume de distribuio (Vd) e a depurao (CL), com
base em valores-padro na populao (por exemplo, Quadro
3.1), devendo-se proceder a um ajuste para certos fatores,
como peso corporal e funo renal.
3. Administrar uma dose de ataque ou dose de manuteno cal-
culada a partir da CA, Vd e CL.
4. Medir a resposta do paciente e a concentrao do frmaco.
5. Rever a Vd e/ou a CL, com base na concentrao medida.
6. Repetir as etapas 3-5, ajustando a dose prevista para obter a
CA.
atinge-se um ponto alm do qual no ocorre mais nenhum incre-
mento na resposta.
Se o aumento da dose em determinado paciente no produzir
uma resposta clnica adicional, possvel que se tenha alcanado o
efeito mximo. O reconhecimento mximo til para evitar au-
mentos ineficazes da dose, com seu risco iminente de toxicidade.
B. SENSIBILIDADE
A sensibilidade do rgo-alvo concentrao da droga reflete-se na
concentrao necessria para produzir 50% do efeito mximo, a
EC5o' A ausncia de resposta devido a uma diminuio da sensibi-
lidade droga pode ser detectada ao determinar - num paciente
que no estiver apresentando melhora - as concentraes do fr-
maco, que habitualmente esto associadas a uma resposta terapu-
tica. Isso pode resultar de alguma anormalidade fisiolgica - como,
por exemplo, a hipercalemia, que diminui a responsividade digo-
xina - ou antagonismo farmacolgico - como, por exemplo, os
bloqueadores dos canais de clcio que comprometem a resposta
inotrpica digoxina.
Em geral, a sensibilidade aumentada a determinado frmaco
indicada por respostas exageradas a doses pequenas ou moderadas.
A natureza farmacodinmica dessa sensibilidade pode ser confirma-
da pela determinao das concentraes do frmaco, que esto bai-
xas em relao ao efeito observado.
INTERPRETAO DAS MEDIDAS DA
CONCENTRAO DE DROGAS
Depurao
A depurao constitui o fator mais importante para determinar as
concentraes dos frmacos. A interpretao da determinao das
concentraes de uma droga depende de uma compreenso clara
de trs fatores passveis de influenciar a depurao: a dose, o fluxo
sangneo e a funo intrnseca do fgado e dos rins. Cada um des-
ses fatores deve ser considerado quando se interpreta a depurao
estimada a partir da determinao das concentraes do frmaco.
Alm disso, preciso reconhecer que as alteraes na ligao s pro-
tenas podem levar uma pessoa imprudente a acreditar que ocorre
alguma alterao da depurao, quando, na verdade, a eliminao
da droga no alterada (ver Boxe Ligao s Protenas Plasmticas:
Isso Importante?). Os fatores que afetam a ligao s protenas
incluem os seguintes:
1. Concentrao de albumina: Certos frmacos como a fenito-
na, os salicilatos e a disopiramida, ligam-se extensamente albu-
mina plasmtica. Os nveis de albumina esto baixos em muitos
40 / FARMACOLOGIA
LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS: ISSO IMPORTANTE?
Com freqncia, menciona-se a ligao s protenas plasmticas
como um fator que desempenha um papel na farmacocintica,
na farmacodinmica e nas interaes farmacolgicas. Entretan-
to, no h exemplos clinicamente relevantes de alteraes no pro-
cessamento ou nos efeitos das drogas que possam ser claramen-
te atribudos a alteraes na ligao s protenas plasmticas (Be-
net e Hoener 2002). A idia de que, se uma droga for deslocada
das protenas plasmticas, haver aumento na concentrao da
droga no-ligada e no seu efeito e, talvez, com produo de toxi-
cidade parece constituir um mecanismo simples e bvio. Infeliz-
mente, essa teoria simples, que apropriada para o tubo de en-
saio, no funciona no organismo, que um sistema aberto, ca-
paz de eliminar a droga no-ligada.
Em primeiro lugar, uma alterao aparentemente radical na
frao no-ligada de uma droga, de 1 para 10%, libera menos de
5% da quantidade total da droga existente no corpo para o re-
servatrio no-ligado, visto que menos de um tero da droga no
corpo est ligado s protenas plasmticas, mesmo nos casos mais
extremos, como, por exemplo, a varfarina. Naturalmente, a dro-
ga deslocada das protenas plasmticas ir se distribuir por todo o
estados mrbidos, resultando em concentraes totais mais baixas
do frmaco.
2. Concentrao da glicoprotena cida alfaj: A glicoprotena
cida aI uma importante protena de ligao, com stios de liga-
o para frmacos como a quinidina, a lidocana e o propranolol.
Apresenta-se aumentada em distrbios inflamatrios agudos e pro-
voca alteraes significativas na concentrao plasmtica total des-
ses frmacos, embora a sua eliminao no seja alterada.
3. Ligao s protenas de capacidade limitada: A ligao dos fr-
macos s protenas plasmticas de capacidade limitada. As concen-
traes teraputicas de salicilatos e prednisolona apresentam uma li-
gao s protenas que depende da concentrao. Como a concentra-
o do frmaco no-ligado determinada pela sua taxa de adminis-
trao e depurao - que no alterada, no caso dessas drogas de
baixa relao de extrao, pela ligaos protenas -, os aumentos na
taxa de administrao iro produzir alteraes correspondentes na
concentrao da droga no-ligada farmacodinamicamente importan-
te. A concentrao total do frmaco ir aumentar menos rapidamente
do que o sugerido pela taxa de administrao, visto que a ligao s
protenas aproxima-se da saturao em concentraes mais elevadas.
Histria do Esquema Posolgico
essencial obter uma histria acurada das doses administradas para
obter proveito mximo da determinao da concentrao de um
frmaco. Com efeito, se a histria posolgica for incompleta ou no
for conhecida, a determinao das concentraes do frmaco per-
de todo o seu valor preditivo.
Momento Apropriado de Coleta das
Amostras para Determinao das
Concentraes de uma Droga
A informao sobre a taxa e a extenso de absoro de um frmaco
em determinado paciente raramente apresenta grande importncia
clnica. Entretanto, a absoro ocorre habitualmente durante as
primeiras duas horas aps administrao do frmaco e varia de acor-
do com a ingesto do alimento, a postura e a atividade. Por conse-
volume de distribuio, de modo que um aumento de 5% na
quantidade da droga no-ligada no organismo ir produzir, quan-
do muito, um aumento de 5% na droga no-ligada farmacologi-
camente no local de ao.
Em segundo lugar, quando a quantidade da droga no-ligada
no plasma aumenta, a sua taxa de eliminao tambm aumenta
(se a depurao da droga no-ligada no for alterada), e, depois
de quatro meias-vidas, a concentrao no-ligada retornar a seu
valor anterior no estado de equilbrio dinmico. Quando foram
estudadas interaes farmacolgicas associadas ao deslocamen-
to da ligao s protenas e a efeitos clinicamente importantes,
foi constatado que a droga deslocadora tambm um inibidor
da depurao, sendo a alterao na depurao da droga no-li-
gada o mecanismo relevante para explicar a interao.
A importncia clnica da ligao s protenas plasmticas serve
apenas para ajudar a interpretao das concentraes medidas dos
frmacos. Quando as concentraes das protenas plasmticas
esto abaixo do normal, as concentraes totais do frmaco se-
ro mais baixas, porm as concentraes no-ligadas no sero
afetadas.
guinte, importante evitar coletar uma amostra de sangue at que
a absoro seja completa (cerca de 2 horas aps uma dose oral). As
tentativas de medir as concentraes mximas logo aps a adminis-
trao oral de um frmaco geralmente no so bem-sucedidas e
comprometem a validade da determinao, visto que no se pode
ter certeza de que a absoro esteja completa.
Alguns frmacos, como a digoxina e o ltio, necessitam de vrias
horas para a sua distribuio pelos tecidos. As amostras para deter-
minao da digoxina devem ser coletadas pelo menos 6 horas aps
a ltima dose, enquanto as para o ltio devem ser obtidas imediata-
mente antes da prxima dose (em geral, 24 horas aps a ltima dose).
Os aminoglicosdios distribuem-se com muita rapidez; entretanto,
mesmo assim prudente aguardar 1 hora aps a administrao de
uma dose para coletar uma amostra.
A depurao facilmente estimada a partir da taxa de adminis-
trao e da concentrao mdia no estado de equilbrio dinmico.
As amostras de sangue devem ser obtidas em momentos apropria-
dos para estimar a concentrao no estado de equilbrio dinmico.
Contanto que se tenha alcanado um estado de equilbrio dinmi-
co (pelo menos trs meias-vidas de administrao constante), uma
amostra obtida prxima ao ponto mdio do intervalo entre as do-
ses geralmente estar prxima da concentrao mdia no estado de
equilbrio dinmico.
Previses Iniciais do Volume de
Distribuio e Depurao
A. VOLUME DE DISTRIBUiO
O volume de distribuio em determinado paciente costuma ser
calculado, utilizando-se o peso corporal (pressupe-se um peso de
70 kg para os valores fornecidos no Quadro 3.1). Se o paciente for
obeso, os frmacos que no penetram facilmente no tecido adiposo
(por exemplo, gentamicina e digoxina) devem ter o seu volume
calculado a partir do peso corporal ideal, da seguinte maneira:
Peso corporal ideal (kg) = 52 + 1,9 kg/em altura acima
de 1,52 m (homens) (14)
= 49 + 1,7 kg/em altura acima
de 1,52 m (mulheres)
Os pacientes com edema, ascite ou derrame pleural proporcio-
nam aos antibiticos aminoglicosdicos (por exemplo, gentamici-
na) um volume de distribuio maior do que o previsto pelo peso
corporal. Nesses pacientes, deve-se corrigir o peso corporal da se-
guinte maneira: subtrair o excesso estimado de lquido acumulado
do peso corporal medido. Utilizar o peso corporal "normal" resul-
tante para calcular o volume de distribuio normal. Por fim, esse
volume normal deve ser aumentado de 1 L para cada quilograma
de excesso de lquido estimado. Essa correo importante, devido
aos volumes de distribuio relativamente pequenos dessas drogas
hidrossolveis.
B. DEPURAO
As drogas depuradas por via renal freqentem ente exigem um ajuste
da depurao proporcional funo renal. Isso pode ser conveni-
entemente estimado a partir da depurao da creatinina, calculada
a partir de uma nica determinao dos nveis sricos da creatinina
e da taxa de produo prevista da creatinina.
A taxa de produo prevista de creatinina em mulheres de 85%
do valor calculado, visto que possuem menor massa muscular por
quilograma, sendo a massa muscular o fator que determina a pro-
duo de creatinina. A massa muscular como frao do peso cor-
poral diminui com a idade, razo pela qual a idade aparece na equa-
o de Cockcrott-Gault.*
A diminuio da funo renal com a idade independe da re-
duo na produo de creatinina. Devido dificuldade em obter
coletas completas de urina, a depurao de creatinina calculada
dessa maneira , pelo menos, to confivel quanto as estimativas
baseadas nas coletas de urina. Deve-se utilizar o peso corporal
ideal para pacientes obesos, devendo-se proceder devida corre-
o para a debilitao muscular observada em pacientes grave-
mente doentes.
Reviso das Estimativas Individuais do
Volume de Distribuio e da Depurao
A abordagem criteriosa para a interpretao das concentraes de
frmacos compara as previses de parmetros farmacocinticos e
concentraes esperadas com os valores medidos. Quando as con-
centraes medidas diferem em mais de 20% dos valores previstos,
devem-se calcular estimativas revistas do Vd ou da CL para o paci-
*A equao de Cockcroft-Gault fornecida no Capo 61.
FARMACOClNTICA E FARMACODINMICA / 41
ente, utilizando-se a equao (1) ou a equao (2). Se a alterao
calculada for um aumento de mais 100% ou uma reduo de mais
de 50% no Vd ou na CL, deve-se proceder a um exame criterioso
das pressuposies feitas sobre o momento apropriado de coleta das
amostras e histria do esquema de doses.
Por exemplo, se um paciente estiver tomando 0,25 mg de digo-
xina ao dia, o mdico pode esperar uma concentrao do frmaco
de cerca de 1 ng/mL. Essa previso baseia-se em valores tpicos para
a biodisponibilidade de 70% e a depurao total de cerca de 7 L/h
(CL"nalde 4 L/h, CLno."nalde3 L/h). Se o paciente tiver insuficin-
cia cardaca, a depurao no-renal (heptica) pode estar reduzida
metade, devido congesto heptica e hipoxia, de modo que a
depurao esperada passa a ser de 5,5 L/h. A concentrao espera-
da , ento, de cerca de 1,3 ng/mL. Suponhamos que a concentra-
o realmente medida seja de 2 ng/mL. O bom senso deve sugerir
a necessidade de reduzir a dose diria metade para obter uma con-
centrao-alvo de 1 ng/mL. Essa abordagem implica uma depura-
o revista de 3,5 L/h. A depurao menor em comparao com o
valor esperado de 5,5 L/h pode refletir um comprometimento adi-
cional da funo renal, devido insuficincia cardaca.
Com freqncia, essa tcnica enganosa se no for alcanado
um estado de equilbrio dinmico. necessrio que transcorra pelo
menos uma semana de administrao regular (trs a quatro meias-
vidas) para que o mtodo implcito seja confivel.
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