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FARMACOLOGIA GENERALE

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FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA
Scienza sperimentale che studia le propriet dei farmaci ed i loro effetti sugli organismi viventi. Comprende: Farmacognosia: le origini dei farmaci e i modi di ottenere questi dalle fonti naturali. Farmacodinamia: le interazioni del farmaco sullorganismo mediante il m. dazione e quindi lazione farmacologica. Farmacocinetica: lazione dellorganismo nei confronti del farmaco. Descrive in termini i modelli matematici, le variazioni della concentrazione del farmaco nellorganismo. Farmacia: la raccolta, la preparazione e la distribuzione dei farmaci secondo metodi standardizzati. Terapia clinica: limpiego dei farmaci per la cura delle malattie: scelta del farmaco, della dose, degli intervalli di somministrazione e della durata della terapia stessa. Chemioterapia: lo studio dei farmaci dotati di tossicit selettiva in grado di distruggere gli agenti patogeni di origine batterica. Le chemioterapie pi utili sono quelle che danneggiano maggiormente gli agenti patogeni virali, fungini o le colture tumorali piuttosto che le cellule sane dellorganismo malato. Tossicologia: studio dei tossici o veleni, se applicata alla farmacologia permette di valutare la tossicit dei farmaci in funzione della dose e dei tempi di somministrazione. Informazioni relative alla forma farmaceutica, alle eventuali incompetenze tra farmaci, le interazioni, ecc

FARMACO
Qualsiasi sostanza chimica in grado di influenzare i fenomeni vitali. Le variazioni di una funzione o di un processo biochimico prodotto da un farmaco sono dovute allinterazione tra la sostanza e la struttura della cellula o del tessuto chiamati recettori. Solo questo momento per definizione lazione del farmaco, tutto ci che ne consegue sono gli effetti farmacologici. Gli effetti sono di tipo quantitativo: incrementi o diminuzioni di processi responsabili della conservazione della vitalit dellorganismo. In nessun caso un farmaco pu sollecitare risposte da un tessuto che non siano gi naturalmente predisposte. Attivit: tendenza di un farmaco a combinarsi con un particolare recettore si misura con laffinit. Efficacia: grandezza della risposta del complesso farmaco-recettore. Selettivit: preferenzialit nel produrre un effetto particolare, un farmaco molto selettivo dovrebbe produrre un unico effetto. Es.: eparina, antimicrobici nei confronti dei microrganismi. N.B.: in realt la dose che condiziona la selettivit. Specificit: quando tutti gli effetti sono dovuti ad un unico meccanismo dazione, esempio interazione con un recettore: atropina, salbutamolo, cemetidina, acetazolamide, ecc Sono considerati aspecifici tutti i farmaci che agiscono solo grazie alle propriet fisico chimiche: anestetici inalatori, purganti salini, diuretici osmotici, acidificanti, alcalinizzanti, ecc Lazione di un farmaco pu essere: Immediata: come nel caso delletere, stricnina e cianuro. Tardiva: digitale, anticoagulanti dicumarinici, eccIn questo caso il tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa delleffetto si chiama tempo di latenza. Diretta: lazione della CO2 stimola il centro del respiro. Indiretta riflessa: la Lobellina stimola il centro del respiro per via nervosa riflessa interagendo con i chemiorecettori del glomo carotideo. Indiretta umorale: la stricnina provoca convulsioni che determinando acidosi causano una stimolazione del centro del respiro. Reversibile: tutti i farmaci hanno questo tipo di azione altrimenti la loro azione si protrarrebbe per tempi indeterminati. Irreversibile: organofosforici (inibitori delle AchE) e fenossibenzamina (-bloccante).
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Locale: si manifesta nel punto di applicazione (cocaina come bottone dermico o atropina per instillazione oculare) importante evitare lassorbimento e il passaggio in circolo per prevenire quella generale che determinerebbe ben altri effetti.

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FONTI DEI FARMACI


A) Naturali B) Sintesi A) Derivano: Minerale: solfato ferroso, idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, carbonato di calcio, caolino, cloruro di sodio, ecc Animale: adrenalina, sali biliari, eparina, insulina, estratti tiroidei, gonadotropine, ecc Vegetale: come gi osservato fino agli anni cinquanta stata la maggior fonte di sostanze dotate di attivit farmacologica. Da un punto di vista chimico possono essere grossolanamente suddivise in: Alcaloidi: morfina, atropina, pilocarpina, stricnina, nicotina, ecc; Glicosidi: digossina, ouabaina e strofantidina; Tannini: acido gallico, acido tannico; Oli fissi: olio di ricino, di lino, di cotone; Gomme: Sostanze vegetali che per idrolisi danno miscele di saccaridi, sono utilizzate come colloidi protettivi per facilitare la sospensione di sostanze non idrosolubili, ecc Antibiotici: sono prodotte da microrganismi: funghi, lieviti e muffe.

POSSIBILI CLASSIFICAZIONI
Effetto: batteriostatico, diuretico stimolante; Indicazione duso: analgesico, antiacido, antispastico; Natura: origine; Struttura chimica.

QUALI NOMI HANNO I FARMACI?


Nomenclatura chimica (nomi, luoghi, a volte molto complessi ci sono diverse nomenclature); Nome generico: il nome con cui il composto riportato nella farmacopea; Nome commerciale: dato dalla ditta produttrice del prodotto. Farmacopea ufficiale della Repubblica Italiana (Nona edizione) In genere i farmaci inclusi nella farmacopea sono selezionati in base alla validit terapeutica e alla tossicit. I farmaci possono essere cancellati dalle Farmacopee quando soppiantati da farmaci nuovi e/o pi attivi, oppure quando, dopo un uso prolungato si rendono evidenti degli effetti tossici. La farmacopea non fornisce informazioni sulle azioni farmacologiche o sugli impieghi terapeutici dei farmaci. Linformatore farmaceutico di veterinaria e zootecnia. Linformatore farmaceutico annuario italiano dei medicamenti e dei laboratori. Martindale, The extra pharmacopeia (ventinovesima edizione). The Merck index, An enciclopedia of chemicals, drugs and biologicals (undicesima edizione). I farmaci che sono utilizzati a scopo terapeutico sono di qualit conforme ed ognuno con le propriet caratteristiche chimico-fisiche e farmacologiche ben definite. Questi farmaci sono raccolti, catalogati, descritti in monografie complete di riferimenti atti a determinare lidentificazione in una pubblicazione che prende il nome di Farmacopea ufficiale. In questa sono descritte inoltre anche le strumentazioni accessorie, le tecniche analitiche utilizzate per la identificazione dei principi attivi e la determinazione della loro purezza. La F. U. redatta da un comitato di medici, farmacologi, veterinari, farmacisti che curano anche gli aggiornamenti di norma quinquennali. La F. U. Italiana ha una sezione dedicata alle voci di interesse veterinario. Oltre alle tecniche analitiche la F. U. considera anche l'eventualit di saggiare una sostanza quando il dosaggio chimico non possibile. Es. non si conosce la composizione chimica del composto o in miscela di sostanze dotate di diversa attivit o anche di alcuna attivit, in questo caso, di scarsa purezza, lunico mezzo di standardizzazione limpiego del dosaggio biologico.
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La misurazione fatta valutando leffetto direttamente sullanimale o su parte di questo (organo isolato) o nel caso di un antimicrobico su microrganismi tests.

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Il dosaggio biologico ha per contro gli svantaggi di una maggiore imprecisione e di un costo pi elevato in termini sia di tempo sia di animali.

TITOLAZIONE BIOLOGICA DEI MEDICAMENTI


Quando un farmaco, qualunque sia il substrato nel quale contenuto chimicamente definito, isolabile, purificabile e titolabile non si pongono problemi per la sua dosatura o per il controllo della sua effettiva presenza o stabilit. Un discorso diverso invece si pone quando, per una o pi ragioni, non possibile ricondurre a parametri chimico-fisici, lanalisi del o dei farmaci in esame o, ancora, a parametri ponderali della sostanza non ottenibile in purezza. In questo caso, si ricorre alla ricerca e alla valutazione delleffetto sullanimale, o parte di esso, per esperienza conosciuti come i pi idonei ad esprimere leffetto stesso. Questo metodo di valutazione definito col termine di titolazione biologica. Leffetto che si ottiene, con detto metodo, esprime la quantit del farmaco contenuto nel composto in esame; sempre comparato alleffetto che si ottiene su un determinato test, con un campione standard ad attivit nota e controllata. E chiaro che con un metodo simile di valutazione, ogni sostanza richiede una metodica sua propria e tests propri. Generalmente in questi casi lattivit del farmaco in esame espressa in unit. Oggi si tende sempre pi a considerare dette unit in termini di valutazione internazionale cio riferite ad effetti ottenuti con campioni corrispondenti alle norme stabilite dalle commissioni internazionali. In questo caso per unit internazionale (U.I.) si intende leffetto corrispondente ad una determinata quantit in peso del campione internazionale, peso che varia, naturalmente, da sostanza a sostanza. Riportiamo nella tabella alcune sostanze riferite ai campioni internazionali e relative U. I. Farmaco Campione internazionale U. I. = mg Insulina Insulina cristallizzata 0,042 Postipofisi Polvere secca di postipofisi bovina 0,5 ACTH Preparato standard 1,0 Ormoni estrogeni Estrone cristallizzato 0,0001 Ormone luteinico Progesterone cristallizzato 1,0 Gonadotropina corionica Preparato purificato 0,1 Gonadotropina sierica P.M.S. (cavalla) Preparato purificato 0,25 Vitamina A Vit. A alcool 0,0003 Vitamina E 1,0 D.L- tocoferolo acetato Digitale Polvere secca di foglie di 76,0 Digitalis purpurea Penicillina Penicillina G sale sodico 0,0006

ELEMENTI DI FARMACIA
In medicina veterinaria i farmaci trovano applicazione nel trattamento di singoli animali (preparazioni galeniche, preparazioni magistrali e specialit) e nel trattamento degli animali allevati in gruppo mediante alimenti medicati (terapia di massa).

PREPARAZIONI GALENICHE
I galenici sono preparazioni farmaceutiche allestite (da un farmacista o da unindustria farmaceutica) secondo le formule previste dalla Farmacopea ufficiale (VIII ed.) nell'apposito formulario e non possono essere commercializzati con nome diverso da quello riportato nella Farmacopea Ufficiale.

PREPARAZIONI MAGISTRALI
Sono preparazioni farmaceutiche allestite dal farmacista su specifiche indicazioni del medico veterinario in funzione della sindrome morbosa, della sua sintomatologia e dei possibili effetti collaterali della terapia stessa. Sono comunque preparazioni farmaceutiche attualmente di ridotto impiego.
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SPECIALITA MEDICINALI
Le specialit medicinali sono preparazioni farmaceutiche allestite secondo una formula prestabilita, contenute in recipienti od involucri determinati, pronti per la vendita e chiusi in modo che non sia possibile apportare al prodotto qualsiasi modificazione (sigillati). Sono poste in commercio con un nome di fantasia che costituisce marchio di fabbrica (Aspirina: acido acetilsalicilico; Ampital: Ampicillina). Per distinguerle da quelle per uso umano, le specialit per uso veterinario sono contrassegnate da una fascia (sulla scatola e sulletichetta) riportante le diverse figure degli animali. La produzione delle specialit subordinata alla autorizzazione del Ministero della Sanit.

INTEGRATORE MEDICATO PER MANGIME


E una preparazione farmaceutica, autorizzata dal Ministero della Sanit, contenente, in uno stato di dispersione in un supporto anche liquido, i principi medicamentosi ammessi, destinati a sopperire a particolari esigenze dello stato di salute degli animali per mezzo di trattamenti collettivi per via alimentare (antibiotici antibatterici, chemioterapici, antielmintici, coccidiostatici, antiprotozoari).

INTEGRATORE PER MANGIMI


E una preparazione farmaceutica, autorizzata dal Ministero della Sanit, contenente sempre in stato di dispersione, in un supporto anche liquido, singolarmente od associati tra di essi: vitamine, composti auxinici, oligoelementi. Il loro utilizzo indirizzato al potenziamento del valore nutritivo od alla stimolazione di funzioni produttive ed energetiche degli animali.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE SOLIDE (P. F. S.)


Polveri: p.f.s. costituita da particelle di diametro definito ottenute per macinazione e setacciatura o per granulazione (estrusione del prodotto umido miscelato con un eccipiente attraverso un setaccio). Le polveri sono somministrabili, in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche e degli eccipienti, per via topica, per via orale e in soluzione e sospensione, per via parenterale. Compresse: p.f.s. di forma cilindrica o discoidale, a facce piane o convesse, talvolta con una o due linee di frattura per facilitarne la suddivisione. Le compresse contengono uno o pi medicamenti ed idonei eccipienti inerti (amido, talco, lattosio, carbonato di calcio, cellulosa, ecc) ottenute per compressione meccanica di polveri. Le compresse si somministrano esclusivamente per via orale ed hanno un peso generalmente compreso tra 100 mg ed 1 g. Si distinguono compresse semplici (se contengono un solo principio attivo); composte (se contengono pi principi attivi); a strati (se sono prodotte per compressioni succesive di uno strato sullaltro in modo da tenere separate le diverse sostanze che potrebbero interagire tra loro). Capsule: p.f.s. costituita da un contenitore di materiale sintetico e gastroresistente allinterno del quale presente una polvere generalmente gastrolabile. Si somministrano esclusivamente per via orale. Confetti: p.f.s. di forma sferica o lenticolare, ricoperta da uno strato protettivo zuccherino lucidato e a volte colorato, somministrabile esclusivamente per via orale. Boli: p.f.s. cilindrica ad estremit smussate, talvolta provvista di linea di frattura, ottenuta per compressione meccanica, contenente uno o pi farmaci uniformemente distribuiti nel veicolo (eccipiente inerte). Il suo peso pu variare da 1 a 5 g. Si pu somministrare per via orale od endouterina (bolo-pessario).

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE LIQUIDE (P. F. L.)


Soluzioni: p.f.l. in cui i principi attivi (di natura liquida, solida o gassosa) sono uniformemente dispersi in un solvente liquido che pu essere acquoso, alcolico od oleoso. Le soluzioni possono in genere essere impiegate per tutte le vie di somministrazione ( esclusa liniezione endovenosa di soluzioni allestite con olii o solventi organici). Sospensioni: p.f.l. in cui i principi attivi solidi non solubili non sono uniformemente dispersi nel veicolo liquido. Trovano impiego per tutte le vie di somministrazione, con lesclusione delle vie endovenosa, intratecale, intrarachidea ed intrarticolare.
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Emulsioni: p.f.l. in cui i principi attivi liquidi non si miscelano con il veicolo, ma si disperdono in questo sotto forma di piccole goccioline. Per impedire il fenomeno, tipico delle emulsioni, della separazione in due fasi, alle preparazioni farmaceutiche sono aggiunte sostanze emulsionanti, quali gomma adragante, pectine, derivati della cellulosa e lecitine. Le emulsioni si somministrano per via orale o per applicazione topica. Sciroppi: p.f.l. in cui i principi attivi sono solubilizzati in una soluzione ad alto tenore (>50%) di zucchero (saccarosio, sorbitolo, destrosio, glucosio), con leventuale aggiunta di glicerina e di altre sostanze. Si impiegano per via orale. In medicina veterinaria trovano applicazione quasi esclusiva nella clinica dei piccoli animali al fine di somministrare farmaci di sapore sgradevole e nel caso di farmaci ad azione bechica, anche per sfruttare lazione demulgente esercitata dallo zucchero. Tintura: p.f.l. limpida, che deriva dalla estrazione di principi attivi vegetali mediante alcool o mediante la solubilizzazione nello stesso di sali. Si impiegano per via topica ed orale.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE MOLLI (P. F. M.)


Pasta: p.f.m. che contiene uno o pi principi attivi miscelati a zuccheri, albume, gomma adragante ed acqua in determinate proporzioni. Si possono impiegare per via orale. Pomata: p.f.m. che contiene uno o pi principi attivi incorporati in veicoli di natura diversa (sostanze gelificate od olii idrogenati). Si pu impiegare per via topica, endouterina od intracanalicolare mammaria (tubo-siringa). Pessari: p.f.m. che contiene uno o pi principi attivi incorporati in veicoli grassi (ad esempio, burro di cacao). Si impiegano per via endouterina; il loro peso pu variare da 1 g. a 10 g. Embrocazioni: p.f.m. a base di composti ad azione calmante, emollienti o rubefacenti veicolate con sostanze oleose o grasse. Si applica sulla cute in corrispondenza di strappi muscolari o distorsioni. In medicina veterinaria si impiega quasi esclusivamente in ippiatria. Elettuari: p.f.m. in cui i principi attivi poco palatabili sono incorporati a miele o melasso. Si applicano sulla base della lingua di bovini ed equini per mezzo di una spatola. Linimenti: preparazioni farmaceutiche semiliquide costituite da principi attivi calmanti od antidolorifici veicolati da olii, alcoli od acqua. Si applicano per frizionamento (fino a completo assorbimento) sulla cute, in particolare degli equini.

SISTEMI DI MISURAZIONE
SISTEMA METRICO-DECIMALE
Peso 1 Picogrammo (pg) 1000 Picogrammi (ng) 1000 Nanogrammi (g) 1000 Microgrammi (mg) 1000 Milligrammi (g) 1000 Grammi (Kg) 1000 Millilitri (l) 100 Millilitri 10-12 grammi 1 nanogrammo (ng) o 10-9 grammi 1 microgrammo (g) o 10-6 grammi 1 milligrammo (mg) o 10-3 grammi 1 grammo 1 chilogrammo Volume 1 litro (l) 1 dl o 0,1 l

SISTEMA DELLO SPEZIALE


Peso 20 Grani (gr) 1 scrupolo 3 Scrupoli 1 dracma = 60 grani 8 Dracme 1 oncia = 480 grani
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Volume 60 Minimi (m) 1 drama liquida 8 Drame liquide 1 oncia liquida 16 Once liquide 1 pinta

EQUIVALENTI DI CONVERSIONE
Esatti Approssimativi 1 /65 Grano /60 15,432 Grani 15 2,2 Libbre (moli) 16,23 Minimi 15 1,06 Quarti o 33,8 once liquide 65 Milligrammi 60 3,88 Grammi 4 31,1 Grammi 30 454 Grammi 0,62 Millilitri 0,60 3,7 Millilitri 4 29,57 Millilitri 30 473 Millilitri 500 946 Millilitri 1000 1 Goccia 1 Cucchiaio da the 1 Cucchiaio da dessert 1 Cucchiaio da tavola
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Equivalente 1 mg 1g 1 Kg 1 ml 1l 1 grano 1 drama 1 oncia 1 libbra 1 minimo

1 minimo 5 millilitri 8 millilitri 15 millilitri

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
La scelta della via di somministrazione di una preparazione farmaceutica deve tenere conto di: - Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (idrosolubilit, liposolubilit, gastrolabilit, ); - Quantit di farmaco da somministrare; - Istolesivit; - Velocit di assorbimento e tempo di latenza del farmaco; - Durata del trattamento; - Condizioni patologiche del soggetto; - Obbiettivo terapeutico da conseguire; - Tossicit del farmaco. Le vie di somministrazione si distinguono in naturali (enterali) ed artificiali (parenterali). Sono vie naturali: lorale, la rettale, lendouterina, loculo-congiuntivale, laringo-esofagea, la dermica e lauricolare. Mentre le vie endouterina, oculo-congiuntivale, dermica ed auricolare sono destinate al trattamento di infezioni localizzate, le vie orale, rettale e rinoesofagea sono impiegate per il trattamento di infezioni sistemiche. Sono vie artificiali: la endovenosa, la intramuscolare, la sottocutanea, la intraperitoneale, la intratecale, la intrarachidea, la intracanalicolare mammaria e la intrarticolare. La via endovenosa consente di avere elevate ed immediate concentrazioni dei farmaci e quindi rapidi effetti terapeutici; si evita il fegato. SI: soluzioni ipertoniche, irritanti e istolesive. NO: sospensioni, soluzioni oleose o farmaci caratterizzati da particolari tossicit. N.B.: porre molta attenzione nel calcolo della dose e nella velocit diniezione.

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VIA ORALE
1) Via comune, ma strada pi complicata per raggiungere i tessuti; 2) Velocit ed entit dellassorbimento maggiore nei carnivori rispetto agli erbivori; 3) Circolo entero-epatico con passaggio dal fegato prima di distribuirsi nel circolo generale.

VIA RETTALE
1) Per circa il 50% si evita il passaggio dal fegato; 2) Si pu evitare la distruzione del farmaco da parte degli enzimi digestivi e/o dal pH acido dello stomaco.

VIE ARTIFICIALI (O PARENTERALI)


Farmaci scarsamente assorbiti a livello G.I.; Sostanze instabili a livello G.I.; Pazienti in condizioni di collasso cardiocircolatorio; Richiesta di rapido inizio dellazione; Massimo controllo della reale dose di farmaco somministrato.

VIA INTRAMUSCOLARE
1) Inizio discretamente rapido dellazione; 2) Iniezioni di preparazioni deposito; 3) Iniezioni di sospensione di farmaco in veicolo non acquoso.

VIA INTRAPERITONEALE
La via intraperitoneale valida alternativa allendovenosa in animali nei quali sia difficoltoso il ricorso a questa via.

VIA INTRAMUSCOLARE E SOTTOCUTANEA


Le vie intramuscolare e sottocutanea determinano assorbimento graduale dei farmaci e di conseguenza, pi lenta eliminazione dallorganismo: maggiore intervallo tra due somministrazioni successive.

VIA SOTTOCUTANEA
La via sottocutanea permette la somministrazione di elevati volumi di liquidi (ipodermoclisi).

VIA INTRACANALICOLARE MAMMARIA ED INTRARTICOLARE


Le vie intracanalicolare mammaria ed intraarticolare sono vie di somministrazione per il trattamento di forme morbose localizzate, rispettivamente, alla ghiandola mammaria ed alle cavit articolari. Il ricorso alla somministrazione intracanalicolare pu determinare anche il passaggio di percentuali ridotte di farmaco nel torrente circolatorio dove, peraltro, non si raggiungono concentrazioni di significato terapeutico.

ASSORBIMENTO
Passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. Dipende dalla solubilit della preparazione, dalla via di somministrazione e dalle caratteristiche chimico-fisiche del composto (in particolare, il grado di ionizzazione e la liposolubilit del composto). Grado di ionizzazione e liposolubilit sono fattori determinanti per il superamento delle membrane in considerazione della struttura lipoprotidica di queste ultime. Nel trasporto passivo dei farmaci, la membrana, si comporta da barriera porosa lipidica inerte e le molecole del farmaco la superano diffondendo attraverso la struttura lipoprotidica oppure se sono di dimensioni abbastanza ridotte possono passare attraverso i pori idrofili. Sostanze idrofile: di piccole dimensioni attraversano i pori idrofili (filtrazione); Sostanze lipofile e sostanze idrofile: (sufficientemente liposolubili quando non ionizzate) attraversano la struttura lipidica di membrana per diffusione passiva. La quantit di passaggio direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione del farmaco tra i due lati della 9 membrana ed alla sua lipofilia.

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Trasporto attivo dei farmaci: comporta uninterazione tra le componenti costitutive della membrana e le sostanze da trasferire e dipende dalla natura chimica della sostanza che transita attraverso la membrana. Tale fenomeno, che determina un elevato consumo di ATP perch comporta il transito di farmaci contro gradiente di concentrazione, risulta generalmente pi importante nei processi di eliminazione (urinaria e biliare) dei farmaci fortemente acidi od alcalini e della maggior parte dei metaboliti. Diffusione facilitata: comporta laggancio del farmaco ad una struttura proteica che consente una maggiore velocit di transito del composto attraverso le membrane, senza comportare consumi energetici, perch non consente il transito contro gradiente di concentrazione (ad esempio, ingresso del glucosio nelle cellule mediante aggancio con linsulina). La maggior parte dei farmaci costituita da basi organiche deboli e da acidi organici deboli, che possono essere presenti in soluzione in forma ionizzata (polare idrofila) o non ionizzata (apolare e lipofila). La quantit di farmaco non ionizzato influenzata dal valore di pK a del farmaco (antilogaritmo della costante di dissociazione di un acido o di associazione di una base e rappresenta quel valore di pH al quale la concentrazione della forma ionizzata uguale a quella non ionizzata). pH = pKa + log 1 Ove log 1 uguale a 0 perci il pH = pKa.

Diremo allora che il pKa esprime il valore di pH a cui il farmaco dissociato per il 50%. Piccole modifiche di pH in prossimit del pKa di un acido debole (il Fenobarbitale nel nostro caso) o di una base debole hanno effetto molto marcato sul grado di ionizzazione e quindi di assorbimento e distribuzione del farmaco.

Plasma pH = 7,4

[1] HA

A- [1000]

Mucosa gastrica barriera lipidica Succo gastrico pH = 1,4 [1] HA HA Non ionizzato Acido debole: pKa = 4,4 A- + H+ ionizzato

A- [0,001]

Influenza del pH sulla distribuzione di un acido debole [HA] tra succo gastrico e plasma attraverso la mucosa gastrica. La distribuzione di un elettrolita debole di solito determinata dal suo pK a e dal gradiente di pH attraverso la membrana. Per illustrare leffetto del pH sulla distribuzione dei farmaci nella figura rappresentata la distribuzione di un acido debole (pKa 4,4) tra il plasma (pH 7,4) e il succo gastrico (pH 1,4). La mucosa gastrica qui considerata come una semplice barriera lipidica permeabile solo alla forma non ionizzata, liposolubile dellacido. Il rapporto tra farmaco non ionizzato a ciascun valore di pH pu essere calcolato dallequazione di Hendersson-Hasselbach. Cos nel plasma il rapporto tra farmaco non ionizzato e ionizzato di 1 : 1000; nel succo gastrico il rapporto invece di 1 : 0,001. Il rapporto nella concentrazione totale tra plasma e succo gastrico sar di conseguenza di 1000 : 1 una volta raggiunto lequilibrio di distribuzione. Per una base debole con pKa di 4,4 (BH+ = B + H+) il rapporto sar esattamente rovesciato.
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Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche:
Caratteristiche dei farmaci Farmaci idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 (acqua, urea, alcool) Farmaci elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) Farmaci idrosolubili non ionizzati con diametro molecolare superiore a 4 (glucosio) Farmaci ionizzati al pH dei liquidi organici (acidi organici e basi organiche) Proteine ed altre grosse molecole Passaggio attraverso le membrane biologiche Processo passivo a) Diffusione semplice per filtrazione o convenzione attraverso i pori b) Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende da pKa del farmaco e dal gradiente di pH ai due lati della membrana. Meccanismo di trasporto a) Necessitano di un trasportatore. Diffusione facilitata senza dispendio energetico (trasporto specializzato) b) Trasporto attivo Trasporto vescicolare Fagocitosi e pinocitosi

Permeabilit relativa di un doppio strato lipidico (di sintesi) nei confronti di varie classi di molecole: - Pi la molecola piccola e, soprattutto, meno polare , pi velocemente riesce a diffondere attraverso il doppio strato;

Molecole idrofobe Piccole molecole Polari neutre Grandi molecole polari neutre

O2 N2 Benzene H2O Urea Glicerolo CO2 Glucosio Saccarosio

Ioni

H+, Na+, K+ HCO3-, Ca2+ Cl-, Mg2+

Trasporto attivo: saturabile, specifico, pu essere inibito competitivamente; richiede energia (ATP o altri processi catabolici cellulari: inibizione non competitiva) specificit relativa anche alla stereochimica (forme L meglio di forme D) (SNC, rene, etc); Gradiente di concentrazione; 11 Gradiente elettrochimico;

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Differenza di pressione osmotica o idrostatica; Diffusione mediata da canali: passaggio di massa di acqua o attraverso i pori o canali idrofili. Questo flusso di acqua trascina con s tutte le molecole idrosolubili di dimensioni pi piccole rispetto ai pori. Possono essere ioni inorganici o piccole molecole organiche; Diffusione passiva facilitata: (glucosio, acido ascorbico, tiamina, etc) pi veloce rispetto alla diffusione passiva, ma saturabile, pu essere inibito competitivamente, specifico.

LEGAME SIEROPROTEICO
Si intende per legame sieroproteico la capacit di tutti i farmaci di legarsi alle sieroproteine (albumine, globuline, fibrinogeno). Fattori che influenzano le percentuali di legame sono: - Protidemia (differenze specie-specifiche); - Affinit del farmaco per i siti di legame presenti sulla proteina; - Stato di malattia (aumento delle globuline); - Presenza di altri farmaci (spiazzamento). I farmaci legati sono inattivi e non possono essere distribuiti (temporaneamente perch in equilibrio dinamico con le quote di farmaco libere). Lo stesso tipo di legame si pu instaurare tra farmaci e proteine tessutali. Rispetto al legame sieroproteico, il legame alle proteine tessutali in genere pi tenace (legami di tipo covalente pi frequenti). Nel tessuto adiposo si pu verificare un legame (accumulo) determinato da un alto grado di liposolubilit (barbiturici, insetticidi organoclorurati, ecc...).

Proteine plasmatiche umane


Proteine Concentraz. media norm. (g/100ml plasma) Albumina 4,04 Globuline (tot.) 2,34 0,31 -1 0,48 -2 0,81 0,74 Fibrinogeno 0,34 Totale Frazione elettroforetica 6,72 Sostanze legate (proteina specifica) Bilirubina Triiodotironina Acidi grassi Tiroxina Acido urico Ioni Ca Acido ascorbico Ioni Zn (in parte) Istamina Ioni Cu (in parte) Adenosina e L-triptofano Ormoni steroidei (in parte) Ormoni steroidei (transcortina) Acidi sialici Vitamina B12 Tiroxina (TBG) Ioni Cu (ceruloplasmina) Colesterolo Eme (aptoglobulina), Trigliceridi Vitamine A, K, D, E Ioni Fe (transferrina) Colesterolo Trigliceridi Vit. A, K, D,E e ioni Zn Antigeni
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Punto isoelettrico (appross.) 4,9 5,2 5,2 4,9 5,4-5,8 5,8-8,2

Interazioni di metaboliti con le proteine plasmatiche

Albumina

Globuline -1 Globuline -2 Globuline Globuline

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FARMACOLOGIA

DISTRIBUZIONE
Si intende per distribuzione il passaggio dei farmaci dal torrente circolatorio ai tessuti. La distribuzione influenzata dalle caratteristiche del farmaco (liposolubilit, grado di ionizzazione, grandezza molecolare, ecc) e dal grado di perfusione tessutale (tessuti altamente perfusi: fegato, cuore, milza, polmoni; tessuti scarsamente perfusi: ossa, grasso) e dalla percentuale di acqua corporea (maggiore nei soggetti giovani, minore negli adulti). La distribuzione dei farmaci a sistemi ed apparati particolari (S.N.C., mammella) od in particolari condizioni fisiologiche (gravidanza) regolata dalla presenza di barriere fisiologiche. La barriera ematoencefalica (di protezione per il S.N.C.) costituita da una modificazione della struttura membranale delle cellule gliali e dalla struttura dellendotelio capillare (scarsit di fenestrature e di spazio intercellulare ed aumento della presenza di ATP e di trasportatori per i processi di trasporto attivo). Superano facilmente tale barriera i composti liposolubili (tiopentale, etanolo, caffeina, nicotina) i composti idrosolubili di piccolissime dimensioni (acqua ed elementi inorganici come il mercurio) ed i composti trasportati attivamente (alcuni antibiotici). I filtri placentare e mammario (di protezione per il feto ed il neonato) non sono vere e proprie barriere, bens ostacoli ad un facile ingresso dei farmaci nel circolo mammario e/o placentare. In realt, tutti i farmaci riescono, in diversa misura, a superare questi filtri. La maggior parte dei farmaci costituita da basi organiche deboli e da acidi organici deboli, che possono essere presenti in soluzione in forma ionizzata (polare ed idrofila) o non ionizzata (apolare e lipofila). La quantit di farmaco non ionizzato influenzata dal valore di pK a del farmaco (antilogaritmo della costante di dissociazione di un acido o di associazione di una base e rappresenta quel valore di pH al quale la concentrazione della forma ionizzata uguale a quella non ionizzata). pKa AH BH+ A- + H+ B + H+

+ Sono polari (ionizzate) idrofila AH apolari (non ionizzate) B lipofila K = costante di dissociazione; pK = antilogaritmo della costante. pH = pKa [A-] pH - pKa [B]

= 10; = 10 [AH] [BH+] Quando pH = pKa il rapporto 1 e quindi [forma ionizzata] e [forma non ionizzata] sono uguali.

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