ONCOLOGIA

Epidemiologia El termino cncer comprende un grupo de enfermedades que afectan diversos rganos o tejidos cuyo denominador comn es un crecimiento incontrolable y una diseminacin de clulas anormales que, al no ser contenidos, producen la muerte. En Mxico el cncer se ha convertido paulatinamente en un problema de salud pblica para los mexicanos. Su frecuencia mantiene un ascenso constante tanto causa de muerte como de enfermedad. Los tumores malignos ocuparon el sexto lugar como causa de muerte en 1950, el tercero en 1987 y el segundo en 2003, con tasas de mortalidad de 46 por 100 000 en 1987 y de 59.0 en 2003, superados solo en este ltimo ao por las enfermedades del corazn y la diabetes. El cncer se presenta en todas las edades pero la tasa de mayor mortalidad se observa en grupos de edad avanzada. La mortalidad por leucemia se presenta en primer lugar en nios menores de 15 aos.

Riesgo quirrgico: Aspecto etiopatogenicos El riesgo quirrgico de un paciente con cncer se considera alto por la enfermedad que padece y por sus relevantes repercusiones fisiopatolgicas. La Sociedad Americana de Anestesiologa (ASA) estableci una clasificacin general del estado fisico pre quirrgico de los enfermos que se correlaciona bastante bien con la mortalidad operatoria. En los pacientes oncolgicos la enfermedad tumoral es el mayor determinante de este riesgo a causa del estado de debilidad corporal provocado. Adems, en cada enfermo pueden existir otras comorbilidades que tambin repercuten en el estado general del enfermo y en la evolucin quirrgica. Debe destacarse que las repercusiones del tumor en el husped son mltiples y en diferentes rganos y sistemas. Ciruga Diagnostica La ciruga en el diagnstico del cncer agrupa todos los procedimientos quirrgicos que se utilizan para definir la naturaleza y extensin de la neoplasia. Existen varias tcnicas para obtener tenido para su estudio histolgico, que se detallan a continuacin: Citologa: Consisten en la obtencin del material por puncin-aspiracin con ajuga fina (PAAF), dirigida o no por pruebas radiolgicas; a travs del estudio de clulas descamadas de la superficie tumoral mediante lavado o cepillado, o mediante el estudio de lquidos biolgicos. Biopsia: Consiste en la extraccin de un fragmento tisular para su estudio morfolgico y gentico en su caso. Los tipos de biopsia que se utilizan con mayor frecuencia son:

Incisional. Se secciona un fragmento de tumor. Tiene varios inconvenientes, como la obtencin de material que a veces es insuficiente, la siembra de las clulas tumorales en el trayecto al realizarla y la posibilidad de metstasis a travs de los vasos linfticos seccionados. Excisional. Extirpacin completa de la masa tumoral. Intraoperatoria o abierta. Es de gran ayuda en la toma de decisiones en quirfano (abstencin operatoria, ciruga radical o paliativa). El patlogo analiza en el momento un fragmento de tejido tumoral durante una intervencin quirrgica. Laparoscpica: Actualmente es un mtodo importante en el diagnstico de los tumores abdominales que permite valorar su estadificacin y posibilidad de reseccin. Ciruga abierta: A veces es necesaria para obtencin de muestras que confirmen un diagnstico de sospecha cuando no se ha podido mediante otras pruebas.

Ciruga curativa y diagnostica El manejo teraputico del paciente oncolgico se orienta hacia la obtencin del mximo objetivo, la curacin de la enfermedad. Si esto no se alcanza, se pretende entonces aumentar su supervivencia, dilatar los intervalos libres de enfermedad, mejorar la calidad de vida y aliviar sntomas. _______________TECNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNOSTICO DE LOS TUMORES----

En el estudio diagnstico y de estadiaje de los distintos tumores pueden utilizarse diferentes tcnicas de imagen, dependiendo de la sospecha diagnostica y de las caractersticas especiales de cada sujeto. Estudios no invasivos. El estudio radiogrfico ms apropiado va a depender, evidentemente de cual sea la sospecha diagnostica. En principio utilizaremos la tcnica que con menos coste no permita confirmar nuestra sospecha diagnostica. Por otra parte, el habito del sujeto es un factor importante en determinar si es preferible la realizacin de una tcnica u otra, por ejemplo una ecografa o una tomografa axial computarizada. En un paciente delgado puede ser preferible el empleo de los ultrasonidos, mientras que de los obesos puede resultar mejor la TAC, porque la grasa realza el contraste entre los distintos rganos. Los ultrasonidos no deben emplearse en pacientes con leo u obstruccin intestinal, porque la presencia de gas dificulta la interpretacin. Radiografa simple No se debe olvidar que cualquier estudio de imagen debe comenzar por una radiografa simple de la zona sospechosa. Signos de hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis o la presencia de un tumor de partes blandas pueden objetivarse con este estudio tan sencillo. En casos de obstruccin intestinal nos permitirn incluso, la localizacin aproximada de la causa. Por otra

parte, es esencial en el estudio de extensin la realizacin de una placa simple de trax para descartar la presencia de enfermedad metastasica en los pulmones. Tambin mediantes el estudio radiogrfico simple, pueden objetivarse lesiones lticas o blsticas en los huesos, sugestivas de metstasis. Mamografa Se trata de una exploracin radiolgica simple con tcnicas especiales de bajo voltaje, que permite obtener imgenes muy precisas de la glndula mamaria y es, sin discusin, el mtodo actual con la mxima exactitud en el diagnstico de un carcinoma mamario. En el caso de secreciones patolgicas por el pezn, puede obtenerse un mejor diagnstico de las alteraciones intraductales con la inyeccin de un medio de contraste y subsiguiente radiografa (galactografia). En los casos la puncin e inyeccin de aire (pneumocistografia) para s objetivar mejor la pared interna de un quiste. Estudios baritados Hasta hace algunos aos era el gold estndar, en el diagnstico de las tumoraciones del tramo gastrointestinal; hoy, estn subordinados a la ecografa, TAC y endoscopia. Los estudios baritados de doble contraste (bario aire) son una prueba en el diagnstico de lesiones de la mucosa gastrointestinal, tales como ulceras, plipos o carcinomas. Los estudios baritados, sin embargo no son la tcnica de eleccin cuando la sospecha es de una masa extraluminal. Ultrasonidos Es la tcnica de eleccin inicial cuando se pretende evaluar el hgado, la vescula y el tracto biliar. Tambin permite estudiar la cabeza pancretica en caso de que no haya gas intestinal que los dificulte. La ecografa abdominal puede detectar metstasis hepticas, adenopatas, afectacin renal secundaria a obstruccin uretral e, incluso, ascitis o implantes en el peritoneo si estos son mayores de 2 cm. Es una tcnica barata y prcticamente disponible en todos los hospitales. Tomografa computarizada Posiblemente sea la tcnica ms utilizada en la actualidad con fines diagnsticos y, sobre todo, de planificacin quirrgica, pues permite la adecuada y exacta localizacin del tumor, sus relaciones, el compromiso de las estructuras vecinas, etc. Para una mejor capacidad diagnostica debe emplearse conjuntamente con contraste intraluminal que rellene las asas intestinales y con contaste endovenoso que permita objetivar mejor la metstasis hepticas o los pequeos carcinomas pancreticos. Tomografa con emisin de positrones Es una variante de la tcnica anterior en la que, en lugar de utilizar rayos X, se usan positrones, permitiendo obtener imgenes basadas en la acumulacin de radiofrmacos en las clulas neoplsicas por alteracin del metabolismo celular. Resonancia magntica nuclear

Esta tcnica se inici especialmente para el estudio del sistema nervioso central. Aunque se ha aplicado tambin en el estudio del sistema nervioso central. Constituye la tcnica de eleccin cuando la sospecha diagnostica es una tumoracin de partes blandas, como el sarcoma. Gammagrafa Con esta prueba se usan isotopos radioactivos que se concentran selectivamente en determinados rganos, permitiendo la obtencin de imgenes. Segn el radioistopo empleado, su aplicacin clnica ser distinta y, as, el 125 I se usa fundamentalmente para la tiroides, el 99 Tc para el hgado, el bazo y medula sea, el pertecnectato para el estmago. Endoscopia y otros estudios invasivos Esofagogastroduodenoscopia Constituye la tcnica de eleccin ante la sospecha diagnostica de una tumoracin del tramo digestivo alto, pues permite su localizacin y toma de biopsias. Problemas infrecuentes hematoma retro farngeo, perforacin y sangrado intestinal. Colonoscopia En la mayora de los pacientes es posible alcanzar con el colonoscopio el ciego, lo que nos permitir el estudio diagnstico de todo el intestino grueso. Tiene la ventaja de permitir la toma de biopsias y, por tanto, el estudio anatomopatolgico adecuado; adems puede tener un papel teraputico ya que es posible realizar exeresis de pequeas tumoraciones. Angiografa Permite el diagnostico de tumores muy vascularizados y se concentra especficamente en el anlisis de la anatoma vascular de las tumoraciones de cara a una intervencin quirrgica. Actualmente est en desuso por la aparicin de la tomografa computarizada. Laparoscopia Mediante la laparoscopia es posible la obtencin de material para estudio biopsico, y lo que resulta ms importante, el anlisis de la cavidad abdominal o la torcica con el fin de determinar la resecabilidad de un tumor sin necesidad de practicar la laparotoma, disminuyendo los riesgos y aumentando la comodidad de los pacientes. Marcadores tumorales Se definen como marcadores tumorales todas aquellas sustancias cualitativa o cuantitativamente perceptibles, que tengan una conexin causal o de probabilidad con las neoplasias malignas. Tales sustancias pueden ser detectadas en muestras tumorales mediante tcnicas inmunohistoqumicas, pero de cara a la prctica clnica diaria, las que muestran ms inters son las que pueden medirse en lquidos biolgicos. Las principales aplicaciones de los marcadores son las de ayudar en el diagnstico de la enfermedad neoplsica, determinar la eficacia de la teraputica empleada y detectar recurrencias o diseminacin de la enfermedad.

En la tabla se recogen los principales marcadores tumorales utilizados en la prctica clnica, as como las afecciones malignas y benignas en las que pueden elevarse sus concentraciones.

MARCADORES TUMORALES. AFECCIONES DONDE SE ENCUENTRAN ALTERADOS Marcadores Valores normales < 15ng/ml Afecciones malignas Afecciones benignas

AFP. alfafetoproteina Beta-2 microglobulina Ca 15.3

Cancer de hgado, testculo, Hepatitis viral, cirrosis, ovario, colon, estomago. enf. De Crohn, poliposis. Mieloma mltiple, linfomas. Lesiones rin. tubulares de

0.8-3.0 mg/l

<50 U/ml

Cancer de mama

Patologa benigna de la mama, enf. Hepatobiliares, infecciones urinarias, pancreatitis aguda, enf. autoinmunes. enf. y

Ca 19.9

<40 U/ml

Carcinomas digestivos: Pancreatitis, gstricos, colorrectales, Hepatobiliares pancreticos del tracto biliar y pulmones. del hgado.

Ca 125

<35 U/ml

Tumores epiteliales de ovario, Tumores benignos de ovario, endometriosis, colon, mama y pulmn. gastropata fibroquistica, cirrosis, pancreatitis aguda, granulomatosis, embarazo. Cancer colorrectal, estomago, pulmn, mama, pancretico, hepatocarcinomas, cncer de prstata, vejiga, endometrio y cuello uterino. Enf. Inflamatoria intestinal, hepatopata crnica, pancreatitis alcohlica, afecciones vesiculares, diverticulitis, procesos bronquiales crnicos, fumadores. Embarazos patolgicos, insuficiencia testicular primaria, fumadores de marihuana.

CEA Antgeno <5-10 ng/ml carcinoembrionario

Beta-h CG <3 m Ul/ml Gonadrotropina corinica humana

Canceres testiculares de origen germinal, tumores trofoblasticos, coriocarcinomas, tumores de mama, pulmn, ovario y tubo

digestivo. NSE Enolasa <12.5 ng/ml especifica neuronal Carcinoma de clulas Traumatismos craneales, pequeas, hepatoblastomas, septicemia, neumonitis. tumores neuroectodermales primitivos, leucemias. Cancer de prstata Carcinoide gastrointestinal Cancer de prstata Enf. seas, hepatobiliares y renales. Infarto y adenoma prosttico. Prostatitis adenoma. aguda y

PAP Fosfata acida <2.5 ng/ml prosttica

PSA Antgeno <2.5 ng/ml prosttico especifico SCC <2.5 ng/ml

Carcinoma de clulas escamosas de cuello uterino, pulmn, cabeza y cuello. Carcinoma tiroides. diferenciado de Enf. Benignas de tiroides

Tiroglobulina

<60 ng/ml

TPA Antgeno poli <85 U/l peptdico tisular

Carcinoma de rin, vejiga y Enf. Infecciosas, inflamatorias, vas urinarias. pulmonares, hepticas, renales. Cancer medular de tiroides, hepatoma, cncer de mama y prstata, carcinoides bronquiales e intestinales, melanomas, feocromocitomas, neuroblastomas.

Calcitonina

<10 pg/ml

Estadiaje Unin internacional contra el cncer (UICC) clasificacin por localizacin e histologa

Libro : Cirugia

Shawrtz------------------------------

BIOLOGIA DEL CANCER Marcas distintivas del cncer Aunque hay ms de 100 tipos de cncer, se propuso que existen seis alteraciones esenciales en la fisiologa celular que dictan el crecimiento maligno: autosuficiencia de las seales de crecimiento; insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento; evasin de la apoptosis (muerte celular programada); capacidad para replicacin ilimitada; angiognesis, e invasin y metstasis. Proliferacin y transformacin celulares En las clulas normales, el crecimiento y la proliferacin celulares estn bajo un control estricto. Las clulas cancerosas pierden la capacidad de responder a los controles normales del crecimiento, lo cual permite el crecimiento y proliferacin descontrolados. Las clulas humanas requieren varios cambios genticos para experimentar transformacin neoplsica. Tambin hay diferencias especficas por tipo celular para la transformacin tumoral. Las clulas transformadas por proliferacin anormal rebasan a las clulas normales en la placa de cultivo (o sea, in vitro) y a menudo representan varias caractersticas anormales. Estas incluyen perdida de la inhibicin por contacto (las clulas continan su proliferacin despus que se forma una capa confluente); apariencia alterada y poca adherencia con otras clulas o con el sustrato; perdida de dependencia del anclaje para el crecimiento; inmortalizacin, y ganancia de carcter oncognico (o sea, la capacidad para generar tumores cuando se inyectan en un hospedador apropiado). Inicio del cncer Se propone que la oncognesis tiene tres pasos: inicio, promocin y progresin. Los fenmenos del inicio, como aumento de la funcin de los genes denominados oncogenes o disminucin de la funcin de otros denominados genes supresores tumorales, pueden hacer que una sola clula adquiera una ventaja de crecimiento distintiva. Aunque los tumores casi surgen de una sola clula o clon, se cree que a veces no es una clula individual, sino un nmero mayor de clulas en un rgano especfico que experimenta el fenmeno gentico iniciador, por lo que muchas clulas de apariencia normal podran tener un alto potencial maligno. Esto se conoce como efecto de campo. Los fenmenos de inicio casi siempre son genticos e implican deleciones de genes supresores tumorales o amplificacin de oncogenes. Los fenmenos ulteriores pueden producir acumulacin de mutaciones adversas adicionales en el clon. Se cree que el cncer es una enfermedad de progresin clonal, ya que los tumores surgen de una sola clula y acumulan mutaciones que confieren al tumor un comportamiento cada vez ms agresivo. La mayora de las neoplasias pasan por una progresin desde lesiones benignas a tumores in situ y hasta canceres invasivos (p. ej,. Hiperplasia ductal atpica a carcinoma ductal in situ hasta carcinoma ductal invasivo de la mama). Los tumores colorrectales se originan por la activacin mutacional de oncogenes, aunada con la inactivacin mutacional de los genes supresores tumorales, lo cual es el cambio predominante. Se necesitan mutaciones en almenos 4 o 5 genes para que se forme un tumor maligno; bastan menos cambios para el

desarrollo de un tumor benigno. Aunque las mutaciones genticas a menudo ocurren con una secuencia preferida, las propiedades biolgicas de un tumor estn determinadas por la acumulacin total de sus cambios genticos. La expresin gentica es un proceso de varios pasos que inicia desde la transcripcin de un gen en el RNA mensajero (mRNA), con traduccin de esta secuencia en la protena funcional. Existen varios controles en cada nivel. Adems de las alteraciones al nivel genmico (p. ej. Amplificacin de un gen), las alteraciones al nivel de transcripcin (p. ej. Metilacin del DNA que inactivan la transcripcin), o al nivel del procesamiento del mRNA, estabilidad del mRNA, traduccin del mRNA o estabilidad proteica pueden alterar las concentraciones de protenas importantes y as contribuir a la oncognesis. Otra posibilidad es que los cambios en la secuencia genmica puedan dar lugar a un producto mutado con funcin alterada. Perdida de la regulacin del ciclo celular La ventaja proliferativa de las clulas tumorales es el resultado de su capacidad para evitar el estado de latencia. Las clulas cancerosas a menudo presentan alteraciones en las vas de transduccin de seales que conducen a la proliferacin como respuesta a seales externas. Las mutaciones o las alteraciones en la expresin de las protenas del ciclo celular, factores de crecimiento, receptores para factores de crecimiento, protenas de transduccin de seales intracelulares y factores de transcripcin nuclear pueden causar trastornos en los mecanismos reguladores bsicos que controlan el ciclo celular, lo que permite el desequilibrio del crecimiento y proliferacin celulares. El ciclo celular se divide en cuatro fases. Durante la fase sinttica o S, la clula genera una sola copia de su material gentico, mientras que en la fase mittica o M, los componentes celulares se dividen entre dos clulas hijas. Las fases G1 Y G2 representan lapsos en los que las clulas se preparan para completar las fases S y M, respectivamente. Cuando las clulas terminan la proliferacin, salen del ciclo celular e ingresan al estado quiescente conocido como G0. En el ciclo de las clulas tumorales humanas, los reguladores como INK4A, INK4B y KIP1 a menudo estn mutados o su expresin esta alterada. Estas alteraciones subrayan la importancia de la regulacin del ciclo celular en la prevencin de los canceres humanos. Oncogenes Los genes celulares normales que contribuyen al cncer cuando se vuelven anormales se llaman oncogens. La contraparte normal de tal gen se denomina protooncogn. Por lo general, los oncogenes se designan con abreviaturas de tres letras, como myc o ras. Adems, se les asigna el prefijo v- por virus o c- por clula o cromosoma, lo que corresponde al origen del oncogn cuando se detect por primera vez. Los protooncogenes pueden activarse (mostrar mayor actividad) o mostrarse en exceso (expresarse con niveles ms altos de protenas) mediante translocacin, insercin de un promotor, mutacin o amplificacin. Se han detectado ms de 100 oncogenes. Los oncogenes pueden ser factores de crecimiento, receptores para factor de crecimiento, molculas para transduccin de seal intracelular, factores de transcripcin nuclear u otras molculas implicadas en la regulacin del crecimiento y proliferacin celulares.

Los factores de crecimiento son protenas ubicuas que se producen y secretan en forma local por las clulas y que estimulan la proliferacin celular mediante la unin con receptores especficos en la superficie celular de las mismas clulas (estimulacin autocrina) o en las vecinas (estimulacin paracrina). La expresin excesiva persistente de los factores de crecimiento puede producir auto estimulacin descontrolada y transformacin neoplsica. Otra posibilidad es que los receptores para factores de crecimiento se activen en forma anormal (se enciendan) mediante mutaciones o expresin excesiva (presentacin continua de seales estimulantes del crecimiento a las clulas, aun en ausencia de factores de crecimiento), lo que lleva a las clulas a responder como si la concentracin de factores de crecimiento estuviera alterada. El efecto estimulante del crecimiento de los factores de crecimiento y otros mitgenos esta mediado por las clulas de transduccin de seal posteriores al receptor. Estas molculas median el paso de las seales de crecimiento desde el exterior al interior de la clula y luego al ncleo celular, lo que inicia el ciclo celular y la transcripcin de DNA. Es probable que la activacin o expresin anormal de molculas de sealizacin celular, molculas del ciclo celular o factores de transcripcin tengan funciones importantes en la transformacin neoplsica. A continuacin se describen los dos oncogenes mejor estudiados, HER2 y ras. La protena cinasa de tirosina constituye una gran proporcin de los oncogenes ya conocidos. HER2/neu, que tambin se conoce como c-erbB-2, es un miembro de la familia de la familia del receptor (EGFR) del factor de crecimiento epidrmico (EGF) y una de las cinasas de tirosina mejor caracterizada. A diferencia de otras cinasas de tirosina receptoras, HER2/neu no posee un ligamento soluble directo. Sin embargo tiene un papel fundamental en el sealamiento dado que es un compaero comn en la formacin de heterodimeros con todos los otros miembros de la familia EGFR (EGFR/c-erbB-1, HER2/c-erbB-3 y HER3/c-erbB-4) que unen cuando menos treinta ligandos, entre ellos EGF, factor de transformacin del crecimiento alfa (TGF-a), factor del crecimiento parecido a EGF de unin de heparina, antirregulina y herrigulina. La heterodimerizacion con HER2/neu potencia el reciclamiento del receptor en lugar de la degradacin, mejora la potencia y duracin de la seal aumentada la afinacin por ligandos e incrementa la actividad cataltica. La especificidad y potencia de las seales intracelulares se afectan por la identidad del ligando. La composicin de los receptores y las protenas de union de fosfotirosina relacionada con las molculas erbB. La va MAPK activada por Ras-yShc- es un blanco de todos los ligandos erbB, que incrementan la actividad transcripcional de genes de respuesta temprana como c-myc, cfos y c-jun. Casi todos los dimeros erbB tambin activan vas independientes de MPAK como la va P13K aun que pueden variar la potencia y las sintticas de activacin. La estimulacin de la va P13K a travs del sealamiento HER2 puede conducir a la activacin de la molcula de supervivencia AKT que suprime la apoptosis mediante la fosforilacin de Bad y al modular la caspasa 9, Raf y los factores de transcripcin en horquilla. Ms aun el sealamiento de HER2 tambin puede conducir a la activacin de cinasas IkB mediada por Akt que fosforila y por consiguiente estimula la degradacin del inhibidor NF-kB, IkBa. Esto permite la liberacin de NF-kB secuestrado por IkBa y su translocacin nuclear. El gen mutante de las ratas se identific por primera vez como un oncogn en el neuroblastoma de ratas tratadas con carnogenos. Aunque en el cncer de seres humanos son raras las mutaciones HER-2/neu. En muchos canceres como los de mama, ovario, pulmn, estmago y boca esta amplificado con

frecuencia el gen HER2/neu y expresado en exceso la protena; la expresin excesiva de HER2/neu se acompaa de una mayor proliferacin celular y el crecimiento independiente de la fijacin y as mismo de la resistencia a estmulos proapoptoticos. Ms aun la expresin excesiva de HER2/neu incrementa la migracin celular y aumenta las actividades de metaloproteinasas de matriz y la invasividad in vitro en modelos animales, HER2/neu acenta la tumorigenisidad, la angiognesis y las metstasis. Todos estos resultados sugieren que HER2/neu posee una funcin fundamental en la biologa del cncer. ALTERACIONES DE LA APOPTOSIS La apoptosis (muerte celular programada) es un programa regulado de forma gentica para eliminar clulas, para que surjan tumores, las clulas cancerosas deben evitar la apoptosis. El crecimiento de una masa tumoral no solo depende de una mayor proliferacin de clulas tumorales, si no tambin de un menor ndice apopttico. La apoptosis se diferencia de la necrosis por que conduce a varios cambios caractersticos. En la apoptosis temprana, los cambios de la composicin de la membrana llevan a la exposicin extracelular de residuos de fosfatidilcerina, que unen con avidez anexina, una propiedad que se utiliza para diferenciar clulas apoptticas en estudios de laboratorio en la fase tarda de la apoptosis hay cambios caractersticos en la morfologa nuclear, como condensacin de cromatina, fragmentacin nuclear y escalamiento de DNA, adems de la vesiculacin de la membrana. A continuacin, clulas fagocticas engloban y degradan a las clulas apoptticas. Los efectores de la apoptosis son una familia de proteasas llamadas caspasas (proteasas dependientes de cisteina y dirigidas por un aspartato) las caspasas iniciadoras (p.,ej. 8,9 y 10) que se encuentran corriente arriba, segmentan las caspasas ejecutoras corriente abajo (p.ej.,3,6 y 7) que llevan a cabo las funciones destructoras de la apoptosis. Dos vas moleculares principales sealan la apoptosis al segmentar las caspasas iniciadoras con la posibilidad de cruzamiento: la va mitocondrial y la va del receptor de muerte. En la va mitocondrial que en ocasiones se denomina va intrnseca, la muerte resulta de la libracin del citocromo c de las mitocondrias. El citocromo c, la procaspasa 9 y el factor activador de proteasa apoptotica 1 (Apaf-1) forman un complejo enzimtico que se conoce como apoptosoma, que activa a las caspasas efectoras. Adems de estas protenas las mitocondrias contienen otras protenas proapoptoticas como SMAC/DIABLO. La va mitocondrial puede estimularse por muchos factores, que incluyen dao del DNA, espoecies de oxigeno reactivo o supresin de factores de supervivencia. La permeabilidad de la membrana mitocondrial determina si procede la va apopttica. La familia BC1-2 de protenas reguladoras incluye protenas proapoptticas (p. ej., Bax, Bad y Bak) y antiapoptticas (como Bc1-2 y Bc1-xL); la actividad de las protenas Bc1-2 se centra en las mitocondrias en donde regulan la permeabilidad de la membrana. Los factotres de crecimiento promueven el sealamiento de supervivencia a travs de la va P13-K-Akt, que fosforila e inactiva Bad proapoptotica en contraste, la supresin del factor de crecimiento puede promover la apoptosis a travs del sealamiento mediante Bad no fosforilada, las protenas del choque por calor incluidas Hsp70 y Hsp27, participan as mismo en la inhibicin de vas apoptticas corriente abajo al bloquear la formacin del complejo apoptosoma y anular la liberacin del citocromo c de las mitocondrias. La segunda va apopttica principal es la via del recpetor de muerte, llamada va intrnseca. Los receptores de muerte de la superficie celular incluyen Fas-APO1/CD95, receptor de factor de

necrosis tumoral 1 (TNFR1) y K1LL-ER/DR5, que unen sus ligandos FasL, TNF y TRA1L, respectivamente cuando se unen los receptores por ligandos forman un complejo de sealamiento que induce la muerte (CS1M) en el CS1M se segmentan las procaspasas 8 y 10 para generar caspasas iniciadoras activas. La va del receptor de muerte puede regularse en la superficie celular por la expresin de receptores seuelo para Fas (DcR3) y TRA1L (TRID y TRUDD) los receptores seuelos estn relacionados de cerca con los receptores de muerte pero carecen de un dominio de muerte funcional y por consiguiente unen ligandos de muerte, aunque no transmiten una seal de muerte otro grupo regulador es el de las protenas inhibidoras de proteasa de interleucina 1 parecidas a FADD (FLIP). Las FLIP tienen homologa con la caspasa 8. Se unen al CS1M e inhiben la accin de la caspasa 8. Por ltimo, los inhibidores de protenas de apoptosis (1AP) bloquean la activacin de la caspasa 3 y tienen la capacidad para regular la va del receptor de muerte y la mitocondrial. Invasin por cncer Una caracterstica de las clulas malignas es su capacidad para inavdir el tejido normal circundante; los tumores en que las clulas malignas parecen encontrarse de manera exclusiva arriba de la membrana basal se denominan cncer insitu, en tanto que las neoplasias en que se demuestra que las clulas malignas alteran la membrana basal y penetran en el estroma circundante se consideran cancer invasor, la capacidad para invadir incluye cambios en la adherencia, inicio de motilidad y protelisis de la matriz extracelular (MEC); las celulas normales, la adherencia intracelular incluye interacciones entre protenas de superficie celular. Se piensa que las molculas de adherencia clcicas de la familia de la caderina (caderinas E,P y N) aumentan la capacidad de las clulas para unirse entre si y suprimir la invasin. La migracin ocurre cuando las clulas cancerosas penetran y se unen a la matriz basal del tejido que invaden; eso permite que las celulas tumorales se lleven por si mismas ms profundamente dentro del tejido receptores de integrina de la celula tumoral median la fijacin a glucoproteinas de la MEC; como fibronectina, laminina y colgena. Las integrinas son una familia de glucoproteinas que forman receptores heterodimericos para molculas de la matriz extracelular. Las integrinas pueden formar parte cuando menos 25 pares distintos de sus subunidades alfa y beta y cada par es especfico para un grupo nico de ligando por ejem