REVISO Revision

DOI:10.4034/RBCS.2011.15.04.17

Revista Brasileira de Cincias da Sade Volume 15 Nmero 4 Pginas 493-506 2011 ISSN 1415-2177

Atualizaes e Perspectivas na Miastenia gravis

Updates and Perspectives on myasthenia gravis

ALESSANDRA CAMILLO DA SILVEIRA CASTELLO BRANCO1 FLVIA NEGROMONTE SOUTO MAIOR2 LUCIANA DA SILVA NUNES RAMALHO3 IVANA FERREIRA GORGONIO3 JOSU DO AMARAL RAMALHO4 JOO BENEDITO DE FIGUEIREDO VINAGRE5 MARGARETH DE FTIMA FORMIGA MELO DINIZ6

RESUMO Objetivo: Este estudo teve como objetivo uma busca bibliogrfica sobre a Miastenia gravis (MG). Metodologia: A pesquisa bibliogrfica foi realizada nas bases de dados eletrnicos Pubmed, Science Direct, Scielo e Bireme dos ltimos dez anos, alm de outros artigos que apresentavam extrema relevncia histrica. Resultados: MG uma doena auto-imune caracterizada por fraqueza muscular, cuja patogenia est relacionada com a destruio da transmisso neuromuscular por diferentes mecanismos, como diminuio dos receptores nicotnicos de acetilcolina, destruio das protenas envolvidas com a formao neuromuscular ou pela atuao de anticorpos contra uma protena quinase especfica do msculo (MUSK). O tratamento atual da MG se baseia na utilizao de inibidores da acetilcolinesterase, corticosterides, timectomia, imunosupressores, imunoglobulina intravenosa e plasmaferese. A identificao precoce da MG e de seus fatores precipitantes torna esta patologia mais acessvel a novas modalidades de tratamento, como anticorpos monoclonais, prolactina, tracolimus e crotamina. Concluso: O melhor conhecimento acerca de seus mecanismos moleculares tem proporcionado o desenvolvimento de novas opes teraputicas, necessrias para amenizar crises severas, levando a um prognstico adequado. Novas descobertas podero contribuir para a qualidade de vida dos pacientes, ocasionando remisso da doena e no apenas amenizando os seus sintomas. DESCRITORES Miastenia Gravis. Acetilcolina. Terapia Combinada. Sistema Imunolgico.

SUMMARY Objective : This study aimed to a search the literature on myasthenia gravis (MG). Methodology : Literature search was conducted in the electronic databases PubMed, Science Direct, Scielo and Bireme, in the last ten years, and other articles that had extreme historical importance were also included. Results : MG is an autoimmune disease characterized by muscle weakness, whose pathogenesis is related to the destruction of neuromuscular transmission by different mechanisms, such as decreased nicotinic acetylcholine receptors, destruction of proteins involved in the neuromuscular formation or the activity of antibodies on a specific muscle protein kinase (MUSK). The current treatment of MG is based on the use of acetylcholinesterase inhibitors, corticosteroids, thymectomy, immunosuppressants, intravenous immunoglobulin and plasmapheresis. Early identification of MG and its precipitating factors make this disease more accessible to new treatment modalities such as monoclonal antibodies, prolactin, and tacrolimus crotamine. Conclusion: A better knowledge about molecular mechanisms has provided the development of new therapeutic options necessary to alleviate severe crises, leading to a proper prognosis. New findings may contribute to the quality of life of patients, resulting in remission of the disease and not just in relieving its symptoms.

DESCRIPTORS Myasthenia Gravis . Acetylcholine. Combined Modality Therapy. Immune System.

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Farmacutica, Doutora e Professora da Faculdade Santo Agostinho, Teresina-Piau. Farmacutica, Doutora e Professora do Depto. de Fisiologia Universidade Federal de Campina Grande-PB. Aluno(a) de Iniciao Cientfica do Curso de Farmcia CNPq/UFPB. Farmacutico-Bioqumico, Doutorando em Inovao e Desenvolvimento Tecnolgico em Medicamento UFPB/UFRN/UFC/UFRPE. Medico do Hospital Universitrio Lauro Wanderley. Doutora e Professora do Depto. de Cincias Farmacuticas da Universidade Federal da Paraba.

http://periodicos.ufpb.br/ojs2/index.php/rbcs

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iversas doenas interrompem a transmisso entre os neurnios e suas clulas-alvo, destacando-se entre elas a Miastenia gravis (MG). O termo MG tem origem grega e latina, onde mys = msculo, astenia = fraqueza e gravis = pesado, severo. Na literatura mdica, foram muitas as denominaes a partir de l887 para esta patologia, destacando-se: paralisia bulbar sem achado anatmico, paralisia bulbar subaguda descendente, sndrome de Erb Goldflam, sndrome de Erb, poliomesencefalomielite, neuromiastenia grave, hipocinesia de Erb, entre outros. uma doena caracterizada por fraqueza muscular decorrente da deficincia de Receptores de Acetilcolina (AChRs) na membrana ps-sinptica da Juno Neuromuscular (JNM) (TURNER, 2007; SANTOS et al., 2008). Esta doena foi relatada pela primeira vez em 1672 por um mdico e fisiologista ingls, Thomas Willis, que descreveu um paciente com uma fraqueza fadigvel dos membros e msculos bulbares. Entretanto, apenas em 1895, Jolly empregou o termo MG e, por volta de 1900, suas principais caractersticas clnico-patolgicas foram descritas, como a relao entre o timo e a MG (CARVALHO et al., 2005). Em 1930, descobriu-se que a MG uma doena na transmisso neuromuscular mediada pela acetilcolina e cujos sintomas poderiam ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Em 1939, Blalock foi o primeiro a afirmar que os sintomas da MG poderiam ser amenizados aps a remoo do tumor e, aps este achado, descobriu-se que pacientes miastnicos que no apresentavam timoma tambm poderiam se beneficiar com a remoo do timo (YANG et al., 2008).

reviso). Dentre os critrios observados para a escolha dos artigos foram considerados os seguintes aspectos: disponibilidade do texto integral do estudo e clareza no detalhamento metodolgico. Inicialmente obteve-se 200 artigos, os quais foram selecionados de acordo com o contedo abrangido, resultando em 44 artigos utilizados para essa reviso de literatura.

RESULTADOS E DISCUSSO Epidemiolgia da MG A incidncia anual da MG no mundo de 1-2 por 100.000 indivduos da populao e a prevalncia muito alta, chegando de 20-50 para 100.000 na populao, sendo maior em mulheres e idosos. Na Amrica do Norte, a incidncia em jovens menores que 18 anos de 1:1.000.000, com um aumento da prevalncia em mulheres, sendo a taxa de mulheres para homens de 3:1. Verifica-se ainda um pico dos 20 aos 40 anos em mulheres e dos 40 as 60 nos homens, havendo indcios de queda da incidncia aps a stima dcada em ambos os sexos (COOK et al., 2008; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008; TURNER, 2007). Cerca de 15-20% dos pacientes com MG apresentam crises miastnicas em alguma fase durante o curso desta doena. Correntes estatsticas tambm reportam uma taxa de mortalidade de 3-8%, apesar de novos tratamentos e intensos cuidados mdicos (JANIACSADI, LISAK, 2007). No Brasil, os dados e os aspectos clnicos e epidemiolgicos da ocorrncia da MG so limitados, como mostra a tabela 01. Fisiopatologia da MG H diversas formas clnicas desta doena: MG do recm-nascido, congnita, de origem medicamentosa e auto-imune, que a mais comum. A MG auto-imune deve-se a ao de anticorpos contra AChRs na JNM, entretanto a maneira como se inicia a produo de anticorpos desconhecida. Existe a hiptese de que o timo esteja relacionado com a MG atravs da presena de um antgeno que transforma linfcitos normais em linfcitos imunocompetentes, visto que 75% dos pacientes com esta doena apresentam anormalidades no timo. Dentre estas anormalidades incluem hiperplasia tmica e timoma (pico de incidncia 40-50 anos), o qual pode surgir como um fenmeno paraneoplsico. Como o timo representa o maior stio de formao de linfcitos, a patologia tmica deve estar relacionada com as funes dos linfcitos T (TURNER, 2007; YANG et al., 2008; COOK et al., 2008).

MATERIAL E MTODOS Este estudo teve como objetivo uma busca bibliogrfica nas bases de dados eletrnicos Pubmed, Science Direct, Scielo e Bireme dos ltimos dez anos, alm de outros artigos que apresentavam extrema relevncia histrica. Os descritores utilizados para seleo dos artigos foram: Receptor nicotnico da acetilcolina, tratamento, sistema imunolgico, epidemiologia, prevalncia, sinais e sintomas, fisiopatologia e tratamento no-farmacolgico e farmacolgico da Miastenia Gravis . A busca manual em listas de referncias dos artigos identificados/selecionados foi outra estratgia utilizada. Os artigos obtidos atravs das estratgias de busca foram avaliados e classificados em relevantes (estudos que apresentaram importncia e possibilidade de ser includos na reviso) e no relevantes (estudos sem importncia, sem possibilidade de incluso na

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Tabela 01: Descrio de estudos epidemiolgicos da Miastenia gravis no Brasil. VARIVEL CUNHA et al. 1999, N=153 DE ASSIS et al. 1999, N=41 MORITA et al. 2001, N=18 AGUIAR et al. 2010, N= 122

Gnero Macho Fmea Razo macho/fmea Idade de incio dos sintomas (anos) Primeiro sintoma Timoma Caractersticas do estudo 49 (32%) 104 (68%) 2,1:1 31,3 Ptose 4 (2,6%) Estudo retrospectivo de pacientes com MG. Curitiba PR, Brasil. 24 (58,5%) 17 (41,5%) 0,7:1 >30 Sem dados 41 (100%) Estudo retrospectivo de pacientes timomatosos com MG. So Paulo SP, Brasil. 8 (44,4%) 10 (55,6%) 1,2:1 7,3 Ptose 0 Estudo retrospectivo de crianas com MG. So Paulo SP, Brasil. 37 (30,3%) 85 (69,7%) 2,3:1 31,9 Ptose 10 (8,2%) Estudo retrospectivo de pacientes com MG. Fortaleza CE, Brasil.

O timo miastnico apresenta um maior nmero de clulas B e linfcitos tmicos que liberam anticorpos contra AChRs. As clulas mielides do timo sofrem alterao por estmulos desconhecidos, gerando uma falha no mecanismo supressor de linfcitos T helper e aumento de anticorpos contra AChRs (CARVALHO et al., 2005). Outro mecanismo possvel a ocorrncia de uma infeco viral que poderia modificar as propriedades da superfcie da placa motora, tornando-a imunognica ou na presena de antgenos virais ou bacterianos que compartilhem eptopos com o AChR (COOK, MCPARLAND, ESCUDIER, 2008). Atualmente, a MG considerada como uma doena auto-imune dependentes de clula T mediada por anticorpos. Isso pode ser comprovado por algumas evidncias: I. Anticorpos esto presentes no stio da patologia (JNM); II. Imunoglobulinas de pacientes miastnicos ou anticorpos contra AChR de animais experimentais causam sintomas de MG quando injetados em roedores; III. A imunizao dos animais com receptores de ACh reproduz a doena; IV . As terapias que removem os anticorpos diminuem a severidade dos sintomas da doena (CASTRILLO, 1998; YANG et al., 2008). Estudos mostram que as respostas das clulas T CD4+ auto-reativas (clulas T assassinas que atacam auto-antgenos) aos receptores desempenham um importante papel na patognese da MG, pois a ativao

de antgeno especfico para clula T foi marcadamente acelerada em paciente como MG. Normalmente as clulas T regulatrias (TR) suprimem a proliferao das clulas T CD4+ e previnem a auto-imunidade, embora este mecanismo no esteja totalmente esclarecido (UTSUGISAWA, NAGANE, SUZUKI, 2007; YANG et al., 2008). As clulas T regulatrias CD4+ CD25+, subtipos de clulas T regulatrias, desempenham papis vitais em processos imunossupressores, pois suprimem a funo das clulas T CD4+ e sua deficincia induz a perda da tolerncia imune para os AChRs na MG, ou seja, a perda da capacidade do sistema imunolgico de reconhecer e tolerar auto-antgenos (YANG et al., 2008). A patogenia da MG relacionada com a destruio da transmisso neuromuscular pode ocorrer por diferentes mecanismos: I. Diminuio nAChRs a) Modulao antignica A ligao de anticorpos aos AChRs causam processos de internalizao (endocitose) e degradao (por ao de enzimas de lisossomos citoplasmticos) dos mesmos (NATARAJAN, WEINSTEIN, 2005). b) Dano da membrana ps-sinptica mediado por protenas do sistema complemento. Neste mecanismo ocorre a lise localizada da membrana ps-sinptica mediada por protenas do sistema complemento. Os auto-anticorpos se ligam aos AChRs e disparam a cascata do sistema complemento, que atraem fagcitos, os quais medeiam a resposta citotxica na placa motora. Este processo ocasiona a

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destruio de reas da membrana ps-sinptica, resultando na reduo do nmero de dobras pssinpticas e, portanto, de AChR. Isto prejudica a transmisso na JNM, causando um defeito neuromuscular(NATARAJAN, WEINSTEIN, 2005; TURNER, 2007; COOK MCPARLAND, ESCUDIER, 2008). c) Bloqueio funcional dos stios de ligao ACh. O acoplamento da ACh ao AChR fica impedida pela presena de anticorpos, que compete pelo stio de ligao da ACh. Ou seja, acontece o bloqueio fsico dos canais inicos que seriam ativados para desencadear o potencial de ao na fibra muscular (NATARAJAN, WEINSTEIN, 2005; TURNER, 2007; COOK MCPARLAND, ESCUDIER, 2008). O AChR um auto-antgeno, que possui uma regio imunognica principal (MIR) no domnio extracelular N-terminal das subunidades 1 do nAChR. Cada uma das duas subunidades 1 do nAChR apresentam uma MIR, na qual se liga um anticorpo cruzadamente a um AChR adjacente, ou seja, o anticorpo no se liga s duas subunidades 1 no mesmo nAChR, devido a orientao de MIR que permite apenas esta forma de ligao. A interao dos anticorpos com o MIR, ocasiona um dos trs mecanismos descritos acima, prejudicando a transmisso neuromuscular (LINDSTROM, 2002; JANSSEN et al., 2008). II. Destruio das protenas envolvidas com a formao neuromuscular Em alguns pacientes com MG soronegativa (que no apresentam auto-anticorpos contra nAChR), existem auto-anticorpos contra outras protenas que participam da JNM, como titina (protena filamentosa gigante), miosina, actina, rapsina (protena citoplasmtica importante para o agrupamento de AChR) e receptores de rianodina (canais de Ca+2 operados por Ca+2 do retculo sarcoplasmtico) (LUCKMAN et al., 2005; LAVRNIC et al., 2005; TURNER, 2007; COOK MCPARLAND, ESCUDIER, 2008). III. Atuao de anticorpos contra MUSK Auto-anticorpos de AChR so detectados no plasma de 80-90% dos pacientes com MG generalizada. Entretanto, o plasma de 40% de pacientes com MG ocular e 10% de MG generalizada no apresentam tais anticorpos. Nestes casos, os pacientes so considerados soronegativos. Em cerca 40-50% dos pacientes com MG soronegativa, h a presena de auto-anticorpos contra o MUSK (LUCKMAN et al., 2005; LVNRNIC et al., 2005; HUANG et al., 2008). A gentica parece apresentar correlao com a

miastenia grave auto-imune (MGAA), uma vez que os miastnicos frequentemente tm complexos de antgenos em maior quantidade, e diversos membros na famlia com doenas auto-imunes, quando comparados populao geral. Entretanto, filhos de indivduos portadores da MGAA no possuem maior probabilidade de desenvolverem a doena, quando comparados aos filhos de indivduos normais. importante ressaltar que a MGAA no pode ser considerada uma doena gentica (JANSSEN et al., 2008). Em pesquisa recente, CASCIOLA-ROSEN et al (2008) apontaram evidencias do papel desempenhado pela granzima B no aparecimento da MG. A granzima uma enzima proteoltica liberada pelos linfcitos T, produzida no timo. Ela atua quebrando naturalmente vrios autoantgenos potenciais, gerando novos fragmentos que podem desencadear doenas autoimunes. Os pesquisadores observaram a aptido da granzima B em clivar, de forma eficiente e especfica, as subunidades do AChR, especialmente a subunidade . E concluram que o papel da granzima na iniciao da MG consistente com o conceito do epitopo imunomediante. Classificao da MG Na MG h variaes na extenso e severidade da doena, alm da variedade de msculos envolvidos. Isto dificulta a classificao da MG, que pode ser: pela presena ou ausncia de anticorpos no AChR, pela severidade da doena e por sua etiologia. Classificao pela presena ou ausncia de anticorpos no AChR A) Soropositivo o mais comum tipo de MG autoimune adquirida. Aproximadamente 85% dos pacientes com MG generalizada e 50% dos pacientes com MG ocular isolada so soropositivo, utilizando-se o radioimunoensaio para detectar os anticorpos AChR (TURNER, 2007). B) Soronegativo Cerca de 10-20% dos pacientes com MG adquirida no apresentam anticorpos AChR. Recentemente, anticorpos contra a MUSK (protena da membrana pssinptica associada ao AChR) tm sido reportados em alguns destes pacientes, que apresentam predominantemente fraqueza bulbar e uma menor resposta a agentes imunossupressores (TURNER, 2007).

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Classificao por Severidade da doena Segundo TURNER (2007), uma classificao original e tradicional que divide a MG em quatro grupos distintos: 1. Grupo I: fraqueza muscular estritamente ocular promovendo ptose e diplopia; 2. Grupo IIa: fraqueza leve em outros msculos alm do ocular, porm predominantemente nos msculos das extremidades (limbo) e/ou axiais, alm dos orofarngeos; 3. Grupo IIb: fraqueza moderada, com o acometimento de msculos respiratrios e orofarngeos; 4. Grupos III: sinais generalizados agudos fulminantes com envolvimento bulbar e crises miastnicas; 5. Grupo IV: generalizada e severa, com sinais bulbares e crises miastnicas (necessidade de assistncia respiratria mecnica). A crise miastnica definida como uma piora sbita da funo respiratria, considerada uma urgncia neurolgica na qual a fraqueza muscular to severa que impede a funo respiratria ou o funcionamento adequado das vias areas. Presente em 15 a 25% dos pacientes com MG, com grande incidncia, principalmente nos pacientes do grupo III e IV, segundo a classificao de Osserman, a crise miastnica tm sido mais frequentes na 3 e 4 dcadas de vida. Est demonstrado que tende a ocorrer durante os dois primeiros anos da doena, acometendo principalmente as mulheres. Raramente tida como forma de incio da doena, e pode apresentar como fatores precipitantes, as infeces respiratrias e os medicamentos. Um estudo feito pela Clnica Mayo, demonstrou que os pacientes que apresentaram a crise miastnica, em sua maioria, eram os que foram submetidos a procedimentos cirrgicos (principalmente aps timectomia) (JANI-ACSADI, LISAK, 2007). Classificao por Etiologia I. MG autoimune adquirida: mais comum na forma em adultos; II. MG neonatal transiente: causada pela transferncia passiva de anticorpos maternais pela placenta, que atuam nos receptores de ACh do neonato. Neste caso, apenas 10 a 15% dos indivduos manifestam sinais e sintomas tpicos da MG nas primeiras horas de vida, sendo que tendem a desaparecer espontaneamente de 1 a 3 semanas. Os sinais clnicos surgem ao nascimento

ou nas primeiras 72 horas, tendendo a remisso clnica espontnea em uma a seis semanas. J a forma adquirida surge em qualquer idade, apresentando as formas clnicas ocular ou generalizada, dependendo dos grupos musculares acometidos; III. MG induzida por drogas: pode ser identificada como autoimune adquirida com anticorpos positivos AChR. Outras drogas podem exacebar a MG ou causar uma fraqueza muscular semelhante a MG, como o curare, aminoglicosdeos, quinina, procainamida e bloqueadores dos canais de clcio. IV. Sndrome miastnica congnita: causada por mutaes em protenas envolvidas na transmisso neuromuscular ps-sinptica (TURNER, 2007). Sinais e Sintoma da MG Os pacientes apresentam fraqueza e fadigabilidade, especialmente com a atividade sustentada ou repetitiva, e melhora aps o repouso. Os sintomas podem variar bastante, e geralmente intensificam-se no final do dia. Diversos fatores pioram a fraqueza muscular: exerccio, estresse emocional, temperaturas elevadas, infeces e certas drogas (aminoglicosdeos, fenitona e anestsicos locais), gravidez e cirurgias (TURNER, 2007). Os msculos mais comumente afetados so: levantador da plpebra superior, extra-oculares, dos membros proximais, facial e extensores do pescoo. Os msculos extra-oculares so afetados em cerca de 50% dos pacientes que apresentam MG, e em 90% dos pacientes durante alguma fase da doena, normalmente durante a leitura ou ao dirigir por perodo prolongado. A fraqueza da musculatura extra-ocular comumente pode provocar a diplopia e a ptose palpebral, com caracterstica assimtrica e flutuante. Ptose uma caracterstica comumente apresentada, que melhora com aplicao de gelo sobre a plpebra e aps o sono. Ela pode ser unilateral ou bilateral, parcial, flutuante, levando a confuso no diagnstico inicial, pois pode ser confundido com outros distrbios oculares. Outro sinal importante a observao do lid twitch descrito primeiramente por Koogan, em 1965. Nesta avaliao, quando se pede ao pacientes para olhar de baixo para cima, a plpebra muitas vezes executa um movimento exagerado, alm do necessrio para o movimento ocular, correspondente, para em seguida cair um pouco. A paralisia ocular frequentemente assimtrica, flutuante, podendo imitar diversas oftamoplegias. A pupila no afetada pela MG (TURNER, 2007; BUCKEY, 2008). A face encontra-se pouco expressiva e alguns

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pacientes podem apresentar fadiga severa e fraqueza durante a mastigao, sendo incapazes de manterem a boca fechada. A voz nasal torna mais suave e fraca conversao, e a regurgitao nasal pode ocorrer devido fraqueza da musculatura do palato. A disfonia resultante da fraqueza da laringe, que acarreta na abertura anormal das cordas vocais e estridor larngeo, provocados pela obstruo das vias areas superiores, enquanto a disfagia ocorre devido fraqueza dos msculos da deglutio e mastigao. As dificuldades na fala, deglutio e mastigao tambm podem surgir como queixa inicial, porm a frequncia destes sintomas mais raro que os sintomas oculares. A disfagia e fraqueza dos msculos mastigatrios persistem em longo prazo, e podem acarretar em emagrecimento pronunciado. A fraqueza em membros superiores mais evidente e comum quando comparada com os membros inferiores. Como se trata de uma desordem da JNM, no esperado qualquer alterao cognitiva, sensorial ou autonmica. Por outro lado, no incomum o paciente com MG apresentar sintomas de depresso (KOTHARI, 2004; TURNER, 2007). Diagnstico da MG O diagnstico da MG frequentemente baseado na histria clnica, no exame fsico e em alguns exames que avaliam a funo neuromuscular. Entretanto, o diagnstico se torna difcil em pacientes com fraqueza focal de determinados grupos musculares, como os msculos respiratrios; alm de existir um longo perodo entre a instalao dos sintomas e o diagnstico. Esta dificuldade no diagnstico ocorre pelo fato da MG ser uma doena relativamente rara, e doenas mais comuns como acidente vascular enceflico, doena do neurnio motor ou histeria podem ser diagnosticados erroneamente. Alm disso, a caracterstica flutuante da doena tambm pode gerar confuso e atraso no diagnstico (CIRILLO, 2008). Os testes que visam auxiliar a confirmao da doena consideram caractersticas como diplopia, ptose palpebral, cansao ao mastigar, fraqueza de musculatura facial, comprometimento na deglutio, queda da mandbula, emagrecimento inexplicvel, dificuldade respiratria, entre outros. O exame clnico ainda inclui o exame dos msculos da face, orofaringe, da musculatura do pescoo, membros superiores e inferiores, incluindo as manobras deficitrias da queda da cabea, dos braos estendidos e o teste de Mingazzini para membros inferiores, que exigem a manuteno da postura por aproximadamente dois minutos, alm da anlise dos msculos respiratrios (KOTHARI, 2004). Os exames que auxiliam na confirmao do

diagnstico clnico so os testes farmacolgicos, imunolgicos, eletrofisiolgicos, laboratoriais e radiogrficos, prova de funo tireoidiana e pulmonar, testes oftalmolgicos e bipsia muscular. Eventualmente a bipsia muscular pode ser uma alternativa para definio do diagnstico, principalmente na tentativa de distinguir a MG das miopatias (KOTHARI, 2004; KINALI et al., 2008). A avaliao mais sensvel e especfica para o diagnstico da MG a presena de anticorpos dos AChR, considerado um padro na deteco desta doena. O teste anticolinesterase baseado na melhora clnica induzida por inibidores de acetilcolinesterase, prolongando os efeitos da ACh sobre os receptores disponveis. O Cloridrato de Edrofnio (Tensilon) o mais utilizado, pois tem incio de ao rpido (30 segundos) e efeito de curta durao (5 minutos). Aps o exame completo de fora muscular, uma injeo de atropina aplicada. Esta injeo tem o objetivo de proteger o paciente dos agentes anticolinestersicos e no desenvolver os efeitos colaterais muscarnicos, alm de servir como placebo para os grupos-controle em casos de estudos. Aps dois minutos da injeo, outra evoluo de fraqueza muscular observada. Ento, injetada uma dose intravenosa de Tensilon, acarretando novamente a melhora da fora muscular. Se no houver melhora, outra dose desta ltima droga administrada. O resultado positivo do teste seria a melhora significante do desempenho muscular. Apesar de ser um mtodo eficaz e rpido, representa pequeno risco, porm no insignificante para o paciente, e deve ser utilizado com cautela, pois pode ocorrer parada respiratria e arritmia cardaca. O resultado positivo claro associado fadiga e fraqueza muscular pode ser suficiente para confirmar o diagnstico de MG. Neste exame falsopositivos so raros, porm o resultado positivo isolado no 100% especfico para MG, podendo variar entre diversas doenas como a doena do neurnio motor e o botulismo. Por outro lado, o resultado negativo tambm no exclui a MG. Podem ser detectados anticorpos contra os AChR em 80% a 90% dos pacientes com a forma generalizada da MG no soro sanguneo, e 45% a 65% em pacientes com a forma ocular. A presena ou quantidade de anticorpos no est relacionada com a severidade da doena (KOTHARI, 2004, BUCKEY, 2008). O comprometimento da tireide comumente investigado no diagnstico diferencial, pois aproximadamente 20% dos pacientes com MG apresentam timoma, enquanto que 70% desenvolvem hiperplasia do timo. Para detectar estas anormalidades, todos os pacientes com MG devem realizar o exame de tomografia computadorizada (TC) com contraste do trax. O exame de

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radiografia do trax tambm deve ser realizado como exame de rotina, porm no deve substituir o exame de TC (KOTHARI, 2004; KINALI et al., 2008). O exame eletrofisiolgico, apesar de no ser especfico, pode revelar anormalidades caractersticas dos pacientes com MG, e envolve uma rotina de testes de conduo nervosa, estimulao repetitiva do nervo, teste de exerccio e eletromiografia (EMG). A estimulao eltrica repetida com taxas lentas enviada ao msculo e so medidos assim os potenciais de ao do msculo. A amplitude dos potenciais de ao na transmisso neuromuscular normal no mudam, porm na MG ocorre reduo da amplitude conforme o msculo estimulado rapidamente. Este teste pode ser utilizado aps o teste anticolinestersico. O teste de exerccios deve ser feito juntamente com a estimulao repetitiva do nervo, pois a diminuio dos potenciais de ao geralmente observada aps os exerccios. (KOTHARI, 2004; THANVIN, LO, 2004) Entre os exames de eletrodiagnstico, a eletromiografia (EMG) da fibra muscular a mais sensvel para detectar os distrbios da transmisso neuromuscular. O registro feito pela estimulao de duas fibras musculares em uma nica unidade motora. Apesar da EMG de nica fibra ser o exame mais sensvel para a anlise da transmisso neuromuscular, ela no especfica, ou seja, os resultados podem tambm ser anormais em grande variedade de doenas neuropticas ou miopticas. Com isso, os resultados dos exames de eletrodiagnstico devem ser interpretados dentro do contexto das apresentaes clnicas da doena (HILL, 2003; KINALI et al., 2008). Para diagnosticar a MG necessrio excluir outras condies que podem de alguma forma ser similares doena. O diagnstico diferencial inclui doenas como compresso dos nervos cranianos por massas intracranianas, sndrome miastnica induzida por drogas, doenas da transmisso neuromuscular congnitas, miopatias mitocondriais e miotonias. Alm disso, os pacientes com MG podem apresentar uma doena autoimune associada (KOTHARI, 2004; KINALI et al., 2008). A haptoglobina (HP) uma 2-glicoprotena da fase inflamatria aguda sintetizada no fgado, que se liga a hemoglobina livre no plasma. utilizada como marcador de diferentes doenas, uma vez que possvel detectar nveis aumentados desta protena na fase aguda de processos inflamatrios ou infecciosos (OLIVEIRA et al., 2008). OLIVEIRA et al., 2008, em um estudo pioneiro, relacionaram os nveis elevados de HP com a fase ativa da MG, sugerindo que a dosagem desta protena pode ser til como marcador da atividade clnica na MG quando no h outra doena associada.

Tratamento da MG Tratamento no Farmacolgico da MG Timectomia A timectomia uma importante interveno cirrgica, usualmente realizada nos primeiros anos aps o diagnstico da MG. Isto tem sugerido que a sensibilizao inicial de anticorpos para AChR ocorre pelo prprio timo A resposta mxima frequentemente notada entre 2-5 anos aps a cirurgia. (CIRILLO, 2008). Embora no haja evidncias que a timectomia traja benefcios, alguns pesquisadores provaram que muitos pacientes tiveram melhora no ps-operatrio. (YANG et al., 2008). Existem duas indicaes para a timectomia na MG: 1. Para os 10% dos pacientes que tiverem timoma com localidade potencialmente invasiva; 2. Para pacientes jovens com MG generalizada, onde a timectomia realizada para tratar o processo bsico da doena (CIRILLO, 2008). A timectomia no est bem investigada com estudo clnico controlado, randomizado e prospectivo no tratamento da MG, entretanto esta forma de tratamento tem sido utilizada empiricamente e largamente aplicada. A timectomia tambm recomendada para pacientes com MG autoimune no-timomatosa como opo de aumento da probabilidade de remisso ou melhora. Com base em dados histopatolgicos, pacientes AChR negativos e MUSK negativos, tm uma patologia tmica similar ao da clssica MG anti-AChR e podem ser timectomizados. A timectomia no recomendada em pacientes com anticorpos para MUSK, pois a anlise retrospectiva indica uma falta de patologia tmica tpica, a qual claramente diferente do tipo mais comum da MG (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). No h um consenso entre a menor ou maior idade para se fazer a timectomia. Ela recomendada em pacientes entre 10-50 anos de idade com estabelecimento relativamente recente da MG (entre 3-5 anos aps a primeira manifestao). Entre idades de 6-10 anos a indicao para timectomia controversa. Pacientes maiores que 60-65 anos no so usualmente timectomizados, exceto aqueles com timoma. Um timoma maligno normalmente considerado uma indicao absoluta para timectomia, em qualquer idade (GOLD, SCHNEIDERGOLD, 2008). Os pacientes precisam ser medicados para otimizar a cirurgia, e relaxantes musculares devem ser evitados. Os benefcios levam meses ou anos para se tornarem aparentes em centro com experincia no

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gerenciamento perioperatrio de pacientes com MG, a timectomia um procedimento relativamente seguro. No necessrio descontinuar a azatioprina antes e depois da cirurgia. Durante o perodo pr e ps-operatrio, a piridostigmina oral pode ser trocada por piridostigmina intravenoso (i.v). Se a severidade da timectomia marcante ou severa, pr-tratamento com drogas imunossupressoras ou plasmaferese claramente recomendada (TURNER, 2007; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Plasmaferese A plasmaferese (PFE) um procedimento teraputico, usado h mais de 30 anos, bem estabelecido e comumente usado em muitas desordens, onde uma etiologia autoimune conhecida ou suspeitada. A PFE remove anticorpos e substncias que levam s desordens imunomediadas, sendo possvel o controle dos sintomas das doenas. A etiologia imune tem sido implicada na patognese de algumas doenas neurolgicas, como no caso da MG. Ela utilizada sozinha ou em combinao com outras opes de tratamento, como a terapia de frente para esta doena. Outras modalidades de tratamento, incluindo imunoglobulina i.v. para pacientes com MG, tm sido usadas para o controle da doena. Estudos indicam que podem acontecer complicaes com a PFE, e, alm disso, h um nmero limitado de testes clnicos e poucos dados acerca de segurana e eficcia em curto e em longo prazo da PFE (KAYNAR et al., 2008). um procedimento rpido, mas com melhora temporria pela reduo de anticorpos anti-AChR circulantes. Ela usada para atingir um controle rpido quando o paciente tem MG severa ou encontra-se em crise miastnica, no pr e ps-operatrio da timectomia ou durante o perodo onde agentes imunossupressores no esto sendo efetivos. A melhora acontece normalmente em torno de 4-10 semanas. A sua desvantagem o alto custo dos profissionais e dos equipamentos, as complicaes agudas (hipotenso e desordens na coagulao), e o aumento na disponibilidade da imunoglobulina. H duas tcnicas para o PFE: separao de plasma por um separador de clulas (centrfuga), e filtrao membranar (TURNER, 2007). Em um tpico protocolo de PFE, usam-se 4 ou 5 trocas de 40-50 mL/kg corporal durante uma semana ou mais, at o paciente mostrar uma melhora satisfatria. A PFE indicada para remover anticorpos patognicos e citocinas. A melhora dos sintomas pela PFE mais devido, provavelmente, remoo de anticorpos do que a um bloqueio direto sobre o efeito da AChR. Frequentemente, os efeitos da PFE so mais demorados e se tornam aparentes depois de 2 ou mais dias, devido usualmente

remoo dos anticorpos que acontece indiretamente, por exemplo, por um aumento no turnover de receptores ou por uma lise mediada pelo complemento na membrana ps-sinptica. Embora no haja atualmente uma idade limite para o tratamento, em pacientes idosos com disfunes em mltiplos rgos, o PFE leva a um aumento no risco de srias complicaes, como reaes cardiovasculares sistmicas, distrbios hidroeletrolticos, septicemia e trombose. (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Em concluso, a PFE uma opo de tratamento efetiva em pacientes com MG, podendo controlar a progresso da doena quando realizada no seu incio. Ela parece ser um procedimento relativamente seguro, entretanto, o seu papel acerca de tratamento de pacientes em curto e em longo prazo deve ser melhor investigado por estudos clnicos prospectivos randomizados, conduzidos com um grande nmero de pacientes (KAYNAR et al., 2008). Fisioterapia Os princpios que fundamentam a prescrio de exerccios teraputicos nas doenas neuromusculares (DNM) incluem manuteno da fora muscular (respeitando as limitaes do processo da doena) e preveno da atrofia. Pesquisas mostram que o fortalecimento de membros inferiores e programas de exerccios aerbicos de baixo impacto podem ser benficos a pessoas com leve a moderada MG ou DNM (SANTOS et al., 2008). O exerccio teraputico atua como uma estratgia efetiva na reduo da fadiga generalizada e de variveis psicolgicas, como raiva, depresso, tenso e confuso, conforme medido por o Profile of Mood States. Alm disso, o exerccio traz efeitos fisiolgicos, como aumento do nmero e densidade de mitocndrias, aumento da massa muscular esqueltica, do tamanho dos leitos capilares e melhora da degradao do lactato. Com isso, h melhora da resposta fadiga, embora seja difcil para pacientes com MG completarem exerccios com muitas repeties (SANTOS et al., 2008). Tratamento Farmacolgico da MG Antigamente, a MG causava, com freqncia, incapacidade grave e crnica, alm de elevada mortalidade. No entanto, as opes de tratamento disponveis na atualidade melhorou o prognstico e a expectativa de vida do paciente. Alm disso, a crise miastnica (com falncia respiratria) agora rara (menos que 2%) em pacientes adequadamente tratados com imunossupresso em longo prazo, e monitorado por especialistas.

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Portanto, muitos pacientes devem tomar medicaes imunossupressoras durante anos ou por toda a vida, apesar dos riscos de efeitos adversos associados. Em geral, a idade do paciente, o grau de progresso da doena, a distribuio e a gravidade da fraqueza muscular podem servir como guia para o plano de tratamento (KOTHARI, 2004; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). O tratamento farmacolgico da MG pode envolver diversas etapas: 1. Tratamento inicial com inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Entretanto, estas drogas isoladamente no so usualmente adequadas para o controle da doena, necessitando de terapias adicionais; 2. Frequentemente, um tratamento imunossupressor adicionado, iniciando-se com timectomia ou altas doses de corticosterides; 3. Em longo prazo, outros imunossupressores so adicionados por serem mais seletivos; 4. Terapias em curto prazo, como imunoglobulina intravenosa ou plasmaferese podem ser efetivas em estgios iniciais do tratamento, antes da timectomia ou estgios tardios durante uma exacerbao. O tratamento atual se baseia na utilizao de inibidores da acetilcolinesterase, corticosterides, timectomia, imunosupressores, imunoglobulina intravenosa e plasmaferese (THANVI, LO, 2004). Inibidores da acetilcolinesterase Os inibidores da acetilcolinesterase (IAChE) tm sido usados para o tratamento da MG h mais de sessenta anos como a terapia de primeira escolha em pacientes sintomticos, apesar de no alterar o curso da doena, gerando apenas benefcios sintomticos por aproximadamente 4 horas. Nas ltimas trs ou quatro dcadas, eles tm sido menos usados como nico tratamento em MG moderada para severa e/ou progressiva. Isto baseia no fato de que os IAChE podem ter uma meia-vida varivel em pacientes com doena severa e uma absoro reduzida das formulaes orais. Alm disso, uma alta dosagem pode levar dessensibilizao dos AChR, aumentando a fraqueza muscular (KOTHARI, 2004; LINDSTROM, 2002; JANI-ACSADI, LISAK, 2007) A piridostigmina a droga mais comum usada da classe do IAChE, por ser bem tolerada pelos pacientes com MG e possuir menos efeitos adversos. O tratamento iniciado com pequenas doses (30 mg/dia), podendo ser lentamente aumentada at 90 mg/dia para os tratamentos dos sintomas dos pacientes. Ela possui rpida ligao ao seu stio de ao (15-30 minutos), que

dura por quatro horas. Seus principais efeitos colaterais incluem diarria, dor abdominal e salivao excessiva. Esses efeitos colaterais muscarnicos podem ser tratados com drogas anticolinrgicas, como propantelina ou difenoxilato, sem afetar os receptores nicotnicos na JNM. Outros anticolinestersicos so tambm usados como a neostigmina e o edrofnio (de curta ao) (TUNER, 2007). O mecanismo de ao dos IAChE acontece por inibio da enzima sinptica AChE, que leva a um aumento da ACh na fenda sinptica, aumentando a disponibilidade da ACh para agir nos respectivos receptores na membrana ps-sinptica (TURNER, 2007; CIRILLO, 2008). Imunossupressores a) Glicocorticosterides Os esterides, devido a sua ao imunossupressora, so usados juntamente com os IAChEs para o tratamento sintomtico durante o processo da doena em pacientes com MG refratria mdia ou moderada/ severa. Um efeito gradual da prednisona (ou de um GS equivalente) esperado, o qual se inicia aps poucos dias, sendo mais evidente depois de duas semanas, com efeito mximo aps alguns meses. As poucas publicaes de ensaios com prednisona versus placebo, ou em combinao com outras drogas, confirmam a sua eficcia teraputica (TURNER, 2007; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Mais que 10% dos pacientes podem apresentar uma piora na fraqueza miastnica induzida por GS. Esse efeito adverso pode ser devido a uma ao direta sobre a transmisso neuromuscular, levando a riscos considerveis sobre a piora induzida por esterides, e podendo ainda requerer ventilao mecnica quando os sintomas bulbares forem dominantes. Isto pode ser evitado por um aumento gradual da dose das medicaes esteroidais durante o curso das semanas ou por atenuao dos sintomas atravs de procedimentos como troca de plasma ou imunoglobulina intravenosa, o qual pode reduzir a rpida exacerbao induzida pelo esteride (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Os efeitos colaterais em longo prazo com o tratamento com GS incluem todas as caractersticas da sndrome iatrognica de Cushing (desordem endcrina causada por nveis elevados de GS no sangue), para as quais os pacientes devem ser rigidamente monitorados e tratados, incluindo osteoporose, hipertenso, exacerbao ou precipitao de diabetes, obesidade, lceras gastrointestinais, cataratas, infeces oportunistas e septicemia, hipertenso e distrbios eletrolticos (em

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particular perda de potssio) (GOLD, SCHNEIDERGOLD, 2008). Formulaes com corticosterides podem ser divididas quanto a durao da supresso da ACh como: 1. Formulaes de curta durao (prednisona e prednisolona com efeito menor que 24-36h); 2. Formulaes de durao intermediria (triancinolona); 3. Formulaes de longa durao (dexametazona) (JANI-ACSADI & LISAK, 2007). 4. O mecanismo de ao dos GS envolve interaes entre os esterides e os receptores intracelulares, que pertencem superfamlia dos receptores que controlam a transcrio gnica. Os GS aps penetrarem nas clulas, se ligam a receptores especficos (GRa, GRb) no citoplasma, que exibem alta afinidade pelos GS, e esto presentes em praticamente todos os tecidos. Os complexos esteridesreceptores formam dmeros que a seguir migram para o ncleo e se ligam a elementos de respostas aos esterides no DNA. O efeito consiste em represso (impedir a transcrio) ou em induo (iniciar a transcrio) de certos genes (JANI-ACSADI & LISAK, 2007). A represso necessria para a ao imunossupressora, portanto, importante no tratamento da MG. Ela obtida atravs da inibio de diversos fatores de transcrio como AP-1 (heterodmero das protenas Fos e Jun, produtos dos proto-oncogenes, c-fos e c-jun) e NF-B. Estes fatores de transcrio normalmente desreprimem os genes da cicloxigenase-2, de vrias citocinas (por exemplo, interleucinas) e de fatores de adeso, bem como a isoforma induzvel de xido ntrico sintase. A transcrio basal e a transcrio induzida dos genes da colagenase so modificadas e ocorre inibio da induo dos genes da osteocalcina nos osteoblastos pela vitamina D3. A induo envolve a formao de RNAm especficos que dirigem a sntese de protenas especficas (GOODMAN, GILMAN, 2006; RANG, 2008). b) Outros imunossupressores A MG uma doena auto-imune, por isso um dos principais objetivos do tratamento envolve a supresso do sistema imunolgico. A imunossupresso utilizada com algum sucesso na maioria dos pacientes com MG, pois promove melhora da fora muscular por meio da alterao do processo de destruio dos receptores pelos anticorpos. Porm, esta terapia diminui a capacidade do paciente de lutar contra os organismos invasores. O incio do tratamento deve ser feito com muita cautela, pois

existe o risco da exacerbao da fraqueza muscular (THANVI, 2004). Muitos pacientes requerem uma pequena dose de esterides para controlar a progresso da doena. Porm, os seus efeitos colaterais em longo prazo levam necessidade de introduo de outros imunossupressores, como por exemplo: azatioprina, micofenolato, ciclosporina, metotrexato e ciclofosfamida (TURNER, 2007). A azatioprina (AZA) um agente citotxico e imunossupressor extensamente utilizado no tratamento da MG, que interfere na sntese de purinas, sendo metabolizado em mercaptopurina, um anlogo da purina, que inibe a sntese de DNA. Atua sobre a proliferao de linfcitos e induz linfopenia de clulas B e T (interferindo em sua sntese e funcionamento). Desta forma, reduz o nvel de anticorpos contra os AChRs na JNM, tornando-se a opo de tratamento quando os corticosterides forem contra-indicados ou em casos de resposta insuficiente ao esteride. A resposta teraputica ocorre em 4 a 12 meses, sendo o efeito mximo obtido aps 6 a 24 semanas (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). A imunossupresso ocorre em pacientes tratados com AZA mais do que em pacientes tratados com drogas citotxicas, como a ciclofosfamida. AZA possui tambm propriedades mdias inflamatrias, e tem sido usada comumente como adjuvante para reduzir a dose dos esterides necessrios, mas ela pode ser usada sozinha para manuteno do tratamento em longo prazo, por ser um agente imunossupressor bem tolerado. A incidncia de srios efeitos colaterais da AZA surpreendentemente baixa, por isso tem sido usado em longo prazo por muitos pacientes. O efeito adverso mais srio em longo prazo o desenvolvimento de linfoma, e por isso, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. AZA potencialmente teratognico e mutagnico, desta forma, os pacientes devem ser advertidas sobre o uso de medidas contraceptivas durante e aps o seu tratamento (GOLD, SCHNEIDERGOLD, 2008). O Micofenolato de mofetila (MMF) tem sido usado como uma alternativa para o AZA no tratamento da MG. Trata-se de uma potente droga imunossupressora que foi primeiramente usada para preveno de rejeio de transplantes de rgo, e ento foi introduzido para as terapias de doenas auto-imunes da pele, olho e artrite reumatide, entre outros. O seu uso na MG com sucesso tem sido descrito em vrios ensaios clnicos pequenos, nos quais a principal vantagem tem sido sua tolerabilidade e perfil de segurana (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). MMF convertido no organismo em cido micofenlico, que restringe a proliferao dos linfcitos

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B e T, e diminuem a produo de clulas T citotxicas ao inibir a inosina monofosfato desidrogenase (essencial na biossntese de novo de purinas). As clulas B e T dependem particularmente desta via (por serem peculiares na obteno de purinas necessrias para a sntese de DNA ao sintetiz-las de novo) de modo que a droga possui ao bastante seletiva sobre estas clulas. Seus efeitos adversos incluem sintomas gastrointestinais, hemorragia gastrointestinal, leucopenia e infeco. Em comparao com a AZA, o MMF tem baixa hepatotoxicidade, mas o risco de linfoma secundrio pode ser elevado (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). JANSEN et al (2008) relatou que a administrao em curto prazo do MMF capaz de agir como uma droga imunossupressora em modelo animal de MG. E consequentemente melhorar as caractersticas clnicas por facilitar a transmisso neuromuscular. Alm disso, o autor sugere que estes dados fortalecem o uso do MMF como um tratamento na MG humana, embora maiores estudos clnicos sejam necessrios para determinar o uso exato do MMF como teraputica nica ou como tratamento associado com outras drogas imunossupressoras. A ciclosporina possui numerosas aes sobre vrios tipos de clulas: 1. Diminuio da proliferao clonal de clulas T, primariamente por inibir a liberao de IL-2, e possivelmente, tambm, ao reduzir a expresso dos receptores de IL-2; 2. Reduo da induo e proliferao clonal de clulas T citotxicas a partir de clulas T precursoras CD8+; 3. Reduo da funo das clulas T efetoras que medeiam respostas celulares, por exemplo, reduo da hipersensibilidade de tipo tardio; 4. Alguma reduo das repostas das clulas B dependentes das clulas T. A principal ao consiste num efeito inibitrio relativamente seletivo sobre a transcrio do gene da IL-2, embora tenha sido relatado um efeito sobre a transcrio dos genes do interferon- e da IL-3. Ciclofosfamida e metotrexato so potencialmente usados em pacientes com MG muito severa, que no respondem ao tratamento bsico, mas estas drogas possuem srios efeitos adversos em longo prazo. Eles podem ser usados em pacientes resistentes ao tratamento, depois que todas as outras opes tiverem sido tentadas (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). A ciclofosfamida um forte imunossupressor, que atua contra a atividade dos linfcitos B e na sntese de anticorpos, agindo quando em altas doses, na funo dos linfcitos T. A ciclofosfamida intravenosa capaz de reduzir os esterides sistmicos sem provocar a

deteriorao da fora muscular ou gerar efeitos colaterais. Contudo, o uso deste medicamento nos pacientes com MG limitado devido ao risco de toxicidade, desde nuseas, vmitos, at depresso da medula ssea (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). O Metotrexato um antagonista do folato, essencial para a sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato, que por sua vez so indispensveis para a sntese de DNA e a diviso celular. Sua principal ao consiste em interferir na sntese do timidilato. Imunoglobulina Intravenosa (IGIV) IGIV tem demonstrado ser efetiva no tratamento da MG, e possui indicaes similares ao procedimento PFE. O seu mecanismo de ao ainda no est totalmente elucidado, entretanto, ele pode envolver a remoo de anticorpos contra AChR ou de clulas T envolvidas na produo destes. PFE atua mais rapidamente que a IGIV, mas a comparao direta dos dois tratamentos tem mostrado que eles possuem efeitos equivalentes em longo prazo (TURNER, 2007). Imunoglobulinas fazem parte do sistema de defesa imune do corpo. O seu mecanismo de ao nas doenas autoimunes complexo e no completamente elucidado. IGIV parece afetar a homeostasia imune por interferncia em mltiplos nveis. O modo de ao mais relatado semelhante modulao da resposta de autoanticorpos patognicos. Outras aes incluem a inibio da ativao da via complemento e interferncia com a formao do complexo de ataque membrana (MAC), modulao dos receptores Fc, down regulation das respostas de citocinas patognicas, supresso da funo das clulas T, e interferncia no reconhecimento de antgenos (JANIACSADI, LISAC, 2007). Atualmente, h evidncias convincentes de que o tratamento com IGIV eficaz na MG. IGIV tem um papel importante como interveno aguda sobre a fraqueza progressiva rpida ou como uma terapia crnica de manuteno, quando todas as outras modalidades de tratamento tiverem falhado ou forem contra-indicados. A resposta clnica da IGIV similar, porm mais lenta que a troca do plasma. Mas fornece uma alternativa nas crises miastnicas quando a PFE contra-indicada ou no disponvel, ou quando o acesso vascular problemtico (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). ZINMAN et al (2007) realizaram um estudo randomizado com pacientes que receberam infuso com 2g/kg de corpo de IGIV ou placebo. Avaliaram o grau de intensidade da MG nos dias 14 e 28 aps o tratamento. Os pacientes tratados com IGIV tiveram uma melhora significativa sobre a fora muscular, especialmente nos pacientes com fraqueza muscular mais pronunciada.

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A dose de IGIV usualmente 400 mg/kg/dia por cinco dias. A resposta do paciente a IGIV acontece em torno de 4-5 dias, e seus efeitos duram por vrias semanas. Quando a IGIV administrada, os pacientes devem receber tambm medicao imunossupressora simultaneamente. Reaes adversas ocorrem em menos que 10% dos pacientes, incluindo dores de cabea, meningites asspticas e raramente falncia renal. Pacientes com deficincia seletiva a IgA (em torno de 1 em 300) podem desenvolver anticorpos IgA, causando reaes anafilticas com o tratamento repetido (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). O uso de altas doses tem ganhado larga aplicao no tratamento de doenas autoimunes e neuromusculares mediadas imunopatologicamente. O aumento de interesse pelo tratamento com a IGIV pode ser explicado por diferentes fatores, como a facilidade de administrao, menores efeitos colaterais quando comparada com a PFE. Ela se tornou a primeira linha teraputica em muitas doenas neuromusculares imunomediadas (JANIACSADI, LISAC, 2007). A terapia com IGIV possui algumas desvantagens: inconsistncia nas respostas, escassez de estudos em longo prazo no tratamento da MG e custos significativos associado a altas doses necessrias de IGIV (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Perspectivas da MG Muitas tcnicas e medicamentos esto sendo utilizados no tratamento da MG. Entretanto, a maioria dos pacientes miastnicos apresenta considerveis reaes adversas pela ausncia de tratamentos mais especficos. BORJA (2008) relata que a crotamina, uma toxina do veneno da cascavel, j apontada como um potente analgsico, inibidora na formao de tumores e transportadora de medicamentos ao interior das clulas, pode ser tambm um poderoso tnico muscular; tornando alvo de interesse mdico para o tratamento da MG. Estudos do trabalho de ps-doutorado da toxinologista Saraguaci Hernandez Oliveira constataram que a substncia aumentou a fora muscular esqueltica de ratos, e em msculos esquelticos isolados de camundongos. A crotamina mostrou-se capaz de reverter a paralisia causada pela tubocurarina. Caso os resultados dos testes com a crotamina mostrem-se capaz de aumentar a fora dos ratos miastnicos, ela poder tornar-se base para a fabricao de medicamentos alternativos para combater os sintomas da MG, com menores efeitos colaterais comparado com os dos medicamentos j existentes. Recentes estudos sugerem uma relao entre a

prolactina e o desenvolvimento da MG, visto que a prolactina pode ser sintetizada e secretada a partir de linfcitos T. Alm disso, ela tem sido classificada como uma citocina reguladora do sistema imune, pois regula a funo das clulas T. A hiptese de seu mecanismo de ao que a prolactina se liga competitivamente aos receptores para IL-2 quando seus nveis aumentam e, desta forma, o efeito da IL-2 sobre clulas T reguladoras CD4+ CD25+ bloqueado. Consequentemente, pacientes com hiperprolactinemia e doenas autoimunes, como a MG, apresentam uma diminuio das clulas T regulatrias CD4+ CD25+. Estes dados reafirmam a hiptese de que a prolactina desempenha um papel importante na patognese da MG, regulando a funo de linfcitos T, podendo ser um alvo teraputico promissor para a MG (YANG et al., 2008). Os Anticorpos monoclonais tm se tornado alvo teraputico para o tratamento da MG. Entre eles, o mais usado o rituxamabe, um anticorpo monoclonal quimrico contra antgenos CD20 sobre clulas pr-B e clulas B, mas no sobre clulas plasmticas produtoras de anticorpo ou clula tronco da medula ssea. Ele resulta na depleo das clulas CD20+ via mecanismos mltiplos (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Aps um ciclo de tratamento, as clulas B circulantes so reduzidas a 1% ou menos por 6-9 meses. O mecanismo de ao do rituxamabe acontece por morte das clulas B., o domnio Fab do rituxamabe, in vitro, liga-se ao antgeno CD20 na superfcie do linfcito B, e o domnio Fc recruta funes efetoras imunes que mediam a lise da clula B. Ele tem mostrado desencadear vias intracelulares para apoptoses de clulas B, que envolvem a ativao de fosfolipase C, interrupo da transduo de sinais e ativao da transcrio via 3/IL-6, down regulation de c-myc, e up regulation da pro-apoptose da molcula Bax. Esta sequncia de eventos moleculares resulta na ativao de passos enzimticos que degradam protenas celulares com associada condensao nuclear, degradao de DNA, mudanas na membrana citoplasmtica e morte eventual da clula. A importncia de cada um destes mecanismos durante a depleo de clulas B in vivo ainda no est totalmente elucidado (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008). Segundo PONSETI et al. (2007), tacrolimus um macroldio e imunomodulador de clula T isolado da cultura de Streptomyces tsukubaens. Constitui uma das mais recentes descobertas para o tratamento da MG, que provavelmente atua por trs mecanismos: (1) Via receptor rianodina por modulao de canais de clcio intracelulares, aumentando a fora de contrao muscular; (2) Em receptores para glicocorticides, aumentando a concentrao intracelular de esterides; (3) Aumento de apoptose em clulas T.

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PONSETI et al. (2007) demonstraram que baixas doses do tracolimus foram efetivas para MG, concluindo que este pode vir a ser includo no arsenal teraputico desta doena autoimune. Entretanto, estudos randomizados devero ser realizados para melhor comprovar sua eficcia e segurana.

CONCLUSO A MG uma doena da JNM rara, porm tratvel.

A identificao precoce da MG e de seus fatores precipitantes torna esta patologia mais acessvel a novas modalidades de tratamento. O melhor conhecimento acerca de seus mecanismos moleculares tem proporcionado o desenvolvimento de novas opes teraputicas, necessrias para amenizar crises severas, levando a um prognstico adequado. Dessa forma, espera-se que novos estudos possam melhorar a qualidade de vida dos pacientes, levando a remisso da doena e no apenas tratando a sua sintomatologia.

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CORRESPONDNCIA Alessandra Camillo da Silveira Castello Branco Rua Hermes Viana, 1165, apt-101 Edifcio Laura Viana - So Cristvo 64052-360 Teresina - Piaui - Brasil E-mail alessandracscb@gmail.com

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