Monografia - Linfonodo Sentinela

Universidade Estadual de Ponta Grossa
Setor de Cincias Biolgicas e da Sade Departamento de Medicina

DISCIPLINA DE ANATOMIA HUMANA
ALAN CRISTIAN CORDEIRO SIQUEIRA ANA LUIZA GLAUSER FONTES BRUNA TAIN P TAHN PALIANO FELLIPE ANTONIO CANHETTI CORREA GABRIEL RODRIGUES ESPELHO ROSSI HENDRICK LUIZ SCHARNESKI JSSICA OBINGER WESLEY LIRANI
LINFONODO SENTINELA
PONTA GROSSA 2013

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LINFONODO SENTINELA
Trabalho apresentado para a obteno de nota na disciplina de Anatomia Humana do 1 ano do curso de Medicina da
Universidade Estadual de Ponta Grossa (UEPG).
Orientador: Fabio Kiy
PONTA GROSSA 2013

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TERMO DE APROVAO
LINFONODO SENTINELA
Trabalho final aprovado como requisito parcial para obteno de aprovao na disciplina de Anatomia Humana do curso de Medicina da Universidade Estadual de Ponta Grossa pela banca responsvel:

A cura est ligada ao tempo e, s vezes, tambm s circunstncias. Hipcrates

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RESUMO
Chama-se de linfonodo sentinela o primeiro linfonodo a receber a drenagem de uma regio especfica, tendo assim maior probabilidade de reter clulas metastticas de um tumor. A bipsia do linfonodo sentinela consiste na retirada deste para que seja encaminhado posteriormente ao patologista em busca de metstases. O principal mrito de tal procedimento evitar a linfadenectomia total e suas diversas comorbidades. Essa tcnica vem sendo largamente utilizada, em especial para cnceres de mama e melanomas. No presente trabalho buscou-se fazer uma reviso de literatura com o intuito de conhecer a tcnica e a sua evoluo, bem como suas perspectivas de uso, em especial nos dois casos supracitados.
PALAVRAS-CHAVE: linfonodo sentinela; biopsia; melanoma; cncer de mama; metstase; linfocintilografia; linfadenectomia; esvaziamento axilar.

SUMRIO
1 1.1
Introduo Sistema Linftico
06 06 08 10 11 15 16 17 17 20 22 23 23 24 26 26 27 28 29 33 35 38 39 40
1.1.1 Drenagem da mama 1.1.2 Anatomia do linfonodo 1.2 2 3 4 4.1 4.2 5 6 6.1 6.2 6.3 7 7.1 7.2 8 9 9.1 10 11 12 Histrico da biopsia no cncer de mama Objetivos Mtodos Tcnica radioguiada e do corante Uso de radiofrmacos Uso do corante Biopsia Linfadenectomia Linfadenectomia com corante Linfadenectomia com radiofrmaco Outros aspectos Cncer de mama Indicaes e contraindicaes Comparao entre as complicaes da LA e da BLS Melanoma Outros usos Perspectivas futuras Discusso Concluso Referncias

1 INTRODUO
1.1 SISTEMA LINFTICO
O sistema linftico distribui-se por todo o corpo formando uma rede de vasos pequenos e numerosos em nvel capilar que transportam o lquido extracelular, juntamente com lixo celular e antgenos. Torna-se um sistema mais calibroso ao se aproximar dos ngulos venosos localizados no trax, onde desembocam. O fluxo da linfa sempre unidirecional, diferentemente do que ocorre com a circulao sistmica do sangue - onde o sangue vai at a periferia e volta para o corao num sistema fechado.1 Mesmo sem ter uma bomba de presso anloga ao corao, a linfa que sai de um determinado local do corpo tem um trajeto especfico conhecido, de modo que h a possibilidade de saber para qual direo o fluxo da linfa de determinada regio migrar.1 Durante o trajeto dos vasos linfticos, so encontrados os linfonodos, locais onde a linfa entra em contato com leuccitos a fim de obter uma rica resposta imunolgica contra um eventual antgeno que possa ter sido drenado do lquido extracelular, evitando uma infeco local ou generalizada ao cair na circulao sistmica.1 De maneira geral, principalmente nos membros, a anatomia dos vasos linfticos acompanha a anatomia dos vasos venosos, sendo que o nmero de vasos linfticos que acompanham as veias varivel. Os vasos linfticos de todo o tronco do membro superior esquerdo e da parte esquerda da cabea drenam a linfa para o ducto torcico, um grande vaso linftico que entra no trax pelo hiato artico no diafragma e comunica-se com o sistema venoso no ngulo venoso esquerdo juno das veias jugular interna esquerda e subclvia esquerda para formar a veia braquioceflica. Desse modo, os vasos linfticos do membro superior esquerdo,

drenam para os vasos acompanhantes das veias axilar esquerda, subclvia esquerda e para o ducto torcico. J o membro superior e a metade direita da cabea so drenados por vasos linfticos que desembocam no ducto linftico direito, outro grande vaso que comunica-se com o sistema venoso pelo ngulo venoso direito. Assim, os vasos que acompanham a veia subclvia e a jugular interna direita seguem esse trajeto.1 Durante o trajeto dos vasos, grupos de linfonodos esto dispostos em locais especficos do corpo e recebem nomes diferentes dependendo do local onde esto. Assim, para determinar o trajeto da linfa de uma regio, nomeiam-se cadeias em detrimento dos vasos. Os principais grupos de linfonodos so: os poplteos, inguinais, articos, para-articos, axilares, supraclaviculares, infraclaviculares, cervicais anteriores e posteriores, occipitais, retro-auriculares, submandibulares e submentuais.2 Desse modo, os linfonodos poplteos recebem a linfa das pernas e ps.3 Linfonodos inguinais recebem a linfa dos linfonodos poplteos e dos rgos da pelve e perneo, assim como das suas paredes.3,2 Os linfonodos articos e para-articos drenam a cavidade abdominal e retroabdominal, assim como seus rgos, e recebem linfa dos linfonodos inguinais.2,1 Geralmente, sua linfa vai direto para o ducto torcico.1 Os linfonodos axilares recebem a linfa de todo o membro superior, isso indica que qualquer patologia de carter infeccioso ou
neoplsico concentrada nos braos, antebraos ou mos

Figura 1. Principais vasos linfticos e cadeias de linfonodos da regio cervical
sero drenados para eles.1,3

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Os linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares drenam principalmente a parede torcica e recebem linfa de linfonodos paraesternais, diafragmticos e peitorais - principais grupos que drenam os linfonodos dos rgos torcicos.1 Os linfonodos submandibulares e submentuais recebem linfa de toda a face; os linfonodos occipitais e retro-auriculares recebem linfa do couro cabeludo. 2 Deles, a linfa vai direto para linfonodos cervicais anteriores - principalmente a linfa drenada da face - e cervicais posteriores - principalmente a linfa de origem do couro cabeludo - e assim, para os grupos supraclaviculares, que drenam para os ductos torcico ou linftico direito, de acordo com o lado em que esto - direito ou esquerdo.2,3 Para uma melhor didtica, os linfonodos cervicais so divididos da seguinte maneira: linfonodos nvel I, os linfonodos da regio submandibular; nvel II, linfonodos cervicais anteriores no tero superior do pescoo; nvel III, linfonodos cervicais anteriores do tero mdio do pescoo; nvel IV, linfonodos cervicais anteriores do tero inferior do pescoo; nvel V, linfonodos cervicais posteriores; nvel VI, linfonodos cervicais anteriores.2 A figura 1 demonstra as principais cadeias de linfonodos da regio cervical supracitadas.
1.1.1 Drenagem da mama
Por ter grande importncia clnica, a drenagem das mamas amplamente estudada. A origem embriolgica das mamas define a drenagem linftica delas, uma vez que desenvolvem-se a partir da ectoderme e, portanto, sua drenagem tem ntima relao com a pele. A mama hipertrofia-se durante o seu desenvolvimento levando os vasos e nervos que suprem a aquela poro de pele. Essa complexa distribuio anatmica forma uma unidade biolgica nica. 3 Os dois quadrantes mediais da mama drenam principalmente para o grupo de linfonodos paraesternais, porm o quadrante medial inferior tambm drena para os linfonodos diafragmticos. Entretanto, a maior parte da drenagem linftica das mamas - cerca de 75% - vai direto para os linfonodos axilares, principalmente
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quando tem sua origem nos dois quadrantes laterais. 2,3 Esse grupo de linfonodos dividido em cinco subgrupos: linfonodos umerais, os mais laterais e que recebem grande parte da linfa dos membros superiores; linfonodos peitorais, que recebem linfa do trax, abdome e mamas; linfonodos subescapulares, que recebem linfa do pescoo, ombro e dorso; linfonodos centrais, que recebem linfa de todos os outros trs grupos j citados; e linfonodos apicais, que so a maioria, e recebem a linfa de todos os outros linfonodos axilares e dos quadrantes superiores das mamas. 2,3 Alm dessa circulao linftica clssica, a mama pode ainda apresentar drenagem para a cadeia de linfonodos da mamria interna, em que a linfa segue um trajeto mais profundo via da cadeia axilar, porm acaba sendo menos significativa por drenar apenas 5% de toda a linfa da mama. 2 A figura 2 demonstra as principais cadeias de linfonodos que drenam as mamas e o fluxo principal que a linfa segue.
Figura 2. Fluxo da drenagem linftica das mamas (mama esquerda) e principais vasos e cadeias de linfonodos que drenam as mamas (mama direita).
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1.1.2 Anatomia do linfonodo
O linfonodo dividido em crtex e medula. Envolvendo o linfonodo externamente, encontra-se uma cpsula de tecido conjuntivo denso, formando trabculas que se estendem at o interior da estrutura. O crtex, mais externo, contm agregados de linfcitos, os ndulos linfticos. A parte mais interna, chamada de medula, consiste em tecido linfoide em forma de cordes, divididos por seios medulares. Abaixo da cpsula conjuntiva, e adjacente s trabculas, encontram-se os seios subcapsulares e trabeculares.1 O crtex interrompido em um dos lados pelo hilo, local de passagem dos vasos do linfonodo e do vaso linftico eferente. 2 Os ductos linfticos aferentes penetram o linfonodo pelos seios
subcapsulares. Os seios subcapsulares e trabeculares se comunicam com os seios medulares e drenam a linfa por todo o linfonodo, deixando a estrutura por meio dos vasos eferentes.1
Figura 3. A. Esquema mostrando a estrutura do linfonodo B. Corte de um linfonodo mostrando as divises internas
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1.2 HISTRICO DA BIOPSIA NO CNCER DE MAMA
Bartholin foi o primeiro a notar a existncia de um "sistema linftico" em 1653. Numerosas investigaes posteriores comprovaram a complexidade do sistema linftico, sendo que Virchow, no sculo XIX, formulou a teoria de que a linfa drenada para filtros chamados linfonodos. 4 J sobre o cncer de mama, os primeiros relatos documentados provm do Egito e foram encontrados no Papiro de Edwin Smith e Ebers, datado de 3000 a 2500 a.C.. As formas de tratamento eram bastante cruis, incluindo at mesmo o uso de ferros superaquecidos para a disseco das mamas. Isso dificultava as experincias e, consequentemente, o desenvolvimento de maiores conhecimentos sobre o tema.3 Henry Franois Le Dran, no sc XVIII, percebeu que a progresso do cncer de mama se dava pelo sistema linftico e ento comeou a desenvolver estudos sobre essa relao.5 No sculo XIX, com o surgimento da anestesia, foram combatidos dois fantasmas que assombravam a cirurgia: a dor e a infeco. Isso possibilitou a realizao de procedimentos mais complexos na rea da cirurgia de mama e, consequentemente, grandes descobertas. Em 1894, a mastectomia radical - retirada da mama como um todo - passou a ocupar papel importante no cenrio da evoluo do cncer de mama. Foi com Wiliam Steward Halsted (1852-1922) que os primeiros procedimentos foram realizados, em cinquenta pacientes. A opo pela tcnica foi fundamentada na ideia de que a exciso parcial do tecido mamrio poderia deixar reas infectadas com clulas neoplsicas, devendo-se ento, retirar toda a mama, incluindo tambm a pele e o msculo peitoral maior. 3 Pouco tempo depois, Willie Meyer, (1854-1932), descreveu uma cirurgia semelhante, onde se dissecava os linfonodos axilares, a mama e o msculos peitoral maior e menor. Essa tcnica iniciada por Meyer e Halsted, foi mais tarde chamada de mastectomia radical clssica. Tal procedimento era indicado em
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doenas sequenciais, onde as clulas neoplsicas passariam para outras regies do corpo por metstase. Isso consagrou a tcnica por cerca de um sculo, embora no interferisse na taxa de mortalidade por cncer de mama de maneira significativa. 3 A tcnica do esvaziamento axilar tinha, inicialmente, dois objetivos: o tratamento regional da doena e impedir que ela passasse para a circulao sistmica, podendo atingir outras regies do organismo. Acreditava-se que a drenagem linftica seguia sempre na mesma ordem na axila, comeando na base e atingindo seu pice. Em 1980, essa hiptese da disseminao por contiguidade foi combatida, com base em estudos em animais e humanos. Atravs desses estudos, constatou-se que o cncer de mama na verdade uma doena sistmica e sua drenagem linftica no percorre sempre o mesmo caminho ordenadamente. Concluise ento que o tratamento locorregional do cncer de mama pouco eficiente, por se tratar de uma patologia que afeta o organismo como um todo. 3 A ideia de que o tratamento local do cncer de mama no se aplica maioria os pacientes foi reforada por um ensaio clnico chamado National Surgical Adjuvant Breast Project publicado por Fisher et al6. com esse estudo, a proposta de tratamento de cncer de mama sofreu modificaes. A partir da os msculos peitorais passaram a ser conservados.3 A partir de 1981, uma nova tcnica de mastectomia surgiu com Veronesi et al. Esta obteve resultados oncolgicos semelhantes mastectomia de Halsted: a quadrantectomia com disseco axilar seguida de radioterapia. 3 Embora o tratamento do tumor primrio mamrio tivesse evoludo, a dissecao completa dos linfonodos axilares continuava sendo padro ouro no tratamento do cncer de mama, mesmo trazendo consequncias indesejveis como dor, linfedema e parestesia dos membros superiores. At 1984, analisava-se o nmero de linfonodos que recebiam drenagem metasttica e, com base nesse quesito, classificava-se o tumor. Quanto maior o nmero de linfonodos com clulas metastticas, menor a chance de o tratamento dar certo. Porm, o nmero de
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linfonodos axilares retirados durante uma cirurgia pouco influenciou no aparecimento de doena a distncia e na sobrevida.3 Diante desse quadro, surgiu o dilema: o esvaziamento axilar realmente desnecessrio ou a retirada de uma parte seletiva dos linfonodos j suficiente para ajudar a guiar o tratamento do cncer. O impasse foi resolvido com a NSABP B-04, que provou que a retirada seletiva de apenas uma amostra dos linfonodos - 10 ou mais para se conseguir uma acurcia satisfatria - j suficiente para ajudar na conduta do tratamento. Alm disso, a NSABP B-04 confirmou tambm que o nmero de linfonodos retirados no influencia no intervalo doena-morte, provando que esses linfonodos no so a causa das metstases e sim, fortes indicadores sobre o estado delas. A diminuio dos tumores registrada nos ltimos tempos aumentou o nmero de linfonodos dissecados sem clulas tumorais. Isso foi um grande obstculo na tcnica do diagnstico das metstases, pois eram analisados linfonodos livres de clulas cancerosas, que no tinham nenhuma utilidade na constatao de metstases.3 A procura por linfonodos metastticos foi posteriormente facilitada pelo desenvolvimento de novas tcnicas, incluindo o exame de imuno-histoqumica, que permite a identificao de tumores ainda que sejam muito pequenos. Tubiana e Koscielny. Contestaram a ideia de que o cncer de mama uma doena sistmica. Em um estudo com quase 3000 pacientes, identificou-se que a maioria dos cnceres de mama operveis no so sistmicos. Porm, a presena de resduos da doena em determinados tecidos pode dar origem a uma possvel disseminao. De acordo com Greco et al, o tratamento adjuvante nos casos onde no houver metstase linftica na regio axilar deve ser feito com base nas caractersticas do tumor. Nesses casos os tumores seriam tratados por meio de exame mamogrfico, quimioterapia ou hormoterapia, indepedente da condio axilar.3 Estudos posteriores, indicaram a presena de um primeiro linfonodo a receber a drenagem linftica. Devido a essa caracterstica, esse linfonodo passou a ser a principal arma na investigao da possibilidade da disseminao das clulas
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tumorais pela corrente linftica por meio de metstase. Chamado de linfonodo sentinela (LS) por Gould et al7, e ganhou foco da comunidade cientfica atravs da bem sucedida aplicao em cncer de pnis e melanoma. Cabaas, estudando cncer de pnis, verificou que em todos os casos onde houve metstase, o LS abrigava clulas metastticas. Constatou ento relao de prognstico com estadiamento metasttico em linfonodos e provou importncia da biopsia do LS na rea cirrgica.8 O uso da biopsia do linfonodo sentinela (BLS) para definir se pacientes com melanoma precisam de uma dissecao linftica total foi testado e comprovado por Wong JH et al. em testes com felinos. Morton et al iniciaram o uso de um corante na identificao do LS, o que foi uma experincia muito bem sucedida. A aplicao do mesmo corante no parnquima e na regio intratumoral foi feita por Giuliano. Mais tarde, veio a utilizao da medicina nuclear na BLS. Elas consistiam na aplicao de radiofrmacos - material que emite radiao - na regio areolar e, na sequncia, leitura das suas radiaes emitidas por um equipamento linfocintilogrfico. No ramo da Medicina Nuclear e no uso de radiofrmacos, destacaram-se as pesquisas de Krag et al com tecncio-99m, e de Albertini J et al, com o uso combinado de enxofre coloidal filtrado, marcado com tecncio-99m e corante. Em 1997 a albumina humana foi associada com tecncio-99 m por Veronesi et al. O radiofrmaco foi aplicado na regio peritumoral de 163 mulheres, um dia anterior cirurgia. Registraram-se imagens cintilogrficas da axila e da mama, fazendo-se uma marca na pele na regio do LS. Durante a Cirurgia foi utilizado um detector gama probe. As axilas eram completamente esvaziadas e o LS isolado. Depois, o radiocolide usado at ento foi associado com o isosulfan por Cox CE et al.3
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2 OBJETIVOS
O objetivo geral deste trabalho realizar uma reviso de literatura referente ao tema LS, abrangendo reas de desenvolvimento de tcnicas que visam reduzir a morbidade do tratamento convencional, melhorar o prognostico e disseminar procedimentos mais sensveis para o tratamento dos vrios tipos de cncer. Entretanto, devido amplitude do tema preferiu-se dar enfoque a sua aplicao em cncer de mama e melanoma, temas mais consagrados na rea do LS e que ao longo do tempo receberam maior ateno.
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3 MTODOS
Os artigos usados na monografia foram pesquisados na biblioteca virtual em sade (BvSalud), e foram usados trabalhos de diversos bancos de dados (LILACS, Scielo, MedLine, Pubmed, BIREME), e em menor proporo, o Google Acadmico. Tambm foi usado o site do INCA, da Sociedade Brasileira de Cancerologia (SBC), World Health Organization (WHO) e Princess Margaret Cancer Center . Quanto estratgia de pesquisa, buscou-se associar as seguintes palavras-chave: linfonodo sentinela, bipsia, melanoma, cncer de mama, seroma, linfedema, rdiofarmaco, sentinel lymph node, linfadenectomia, breast cancer, epidemiologia, morbidade, gama probe, corante, dentre outros. Os resumos foram lidos por todos os integrantes do grupo e foram selecionados os artigos que condiziam com o objetivo da monografia. Devido ao grande nmero de artigos selecionados, demos preferncia a artigos recentes - a partir de 2009, embora artigos mais antigos condizentes com o tema foram utilizados -, metanlises e artigos de reviso. Para confeco do trecho sob perspectivas futuras foram utilizados artigos dos anos de 2012 e 2013, com os marcadores caso controle e animais. Alm disso, foram utilizados 5 livros, entre eles livros de mastologia, cirurgia e anatomia.
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4 TCNICA RADIOGUIADA E DO CORANTE
A tcnica da BLS requer conhecimento, tcnica e atuao de mltiplos profissionais na rea da sade com a premissa de que tenham um treinamento prvio aceita-se uma experincia mnima de 20 a 30 casos por equipe. 3 Essa equipe multidisciplinar geralmente composta por radiologista, mdico nuclear, mastologista e anatomopatologista.3,9 O rastreamento do LS pode ser realizado atravs de trs tcnicas principais: a partir do uso da linfocintilografia aps a aplicao de um radiofrmaco, pela utilizao de um aparelho porttil que detecta radiao gama probe - ou pelo uso de um corante. As trs tcnicas combinadas, com o intuito de definir a drenagem linftica do local desejado, a localizao e o nmero dos linfonodos sentinela e parassentinelas, trazem maior possibilidade de sucesso ao procedimento.9,10 Como o exame clnico dos linfonodos da axila tem um valor preditivo baixo, possvel concluir que o exame histopatolgico desses linfonodos tem grande importncia na avaliao da metstase tumoral. Da mesma forma, a BLS contraindicada em pacientes que apresentem a axila clinicamente positiva adenopatia axilar palpvel.3 Os fatores que levam a falhas na BLS esto: IMC elevado, idade avanada, cirurgia prvia na mama e o pequeno perodo de tempo aps a bipsia da mama. O tamanho do tumor no se mostrou um fator limitante. 11
4.1 USO DE RADIOFRMACOS
O sistema linftico realiza a drenagem de vrias substncias, entre elas gua, macromolculas de protenas, fragmentos de clulas e clulas inflamatrias do insterstcio5 at a cadeia de linfonodos. A utilizao do radiofrmaco baseia-se na drenagem de partculas de coloides marcadas com um material radioativo, cujo
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tamanho varia entre 2,5 e 1 000 nm, que se acumulam no(s) LS(s) aps serem fagocitadas por macrfagos quem ficam nos espaos sinusoidais. 13 Os radiotraadores mais utilizados na prtica clnica so: nano ou microcoloides de albumina humana, enxofre coloidal e o fitato, todos marcados com tecncio-99m. O enxofre coloidal marcado com tecncio-99m o radiocoloide mais utilizado na prtica clnica nos EUA, sendo o fitato mais utilizado no Brasil. Outros radiofrmacos so empregados com menos frequncia, como o fluoreto estanoso, o sulfeto de antimnio, Dextran e o sulfeto de rnio, todos tambm marcados com tecncio-99m.3 Existem dois parmetros importantes relacionados com a reteno do radiofrmaco nessa tcnina: o tamanho das partculas do coloide injetado e o nmero de partculas injetadas. O tamanho das partculas dos radiocoloides influencia na velocidade da drenagem linftica e determinante para a cintica do clearance do radiotraador a velocidade inversamente proporcional ao tamanho da partcula. Assim sendo, os coloides que apresentam partculas entre 100 e 200 nm so os preferidos por combinarem satisfatoriamente a visualizao eficiente das vias linfticas com a adequada reteno no LS. O nmero de partculas injetadas relacionado com a atividade fagoctica dos macrfagos que esto presentes no linfonodo. Se for injetada uma quantidade superior taxa mxima de fagocitose dos macrfagos, o radiocoloide migrar at os prximos linfonodos. , portanto, necessrio um equilbrio entre a quantidade de partculas injetadas e a dose de radioatividade suficiente para a deteco do LS.14 As injees necessrias para os procedimentos podem ser realizadas de vrias maneiras, dependendo do tipo de leso e da tcnica preferida pelo especialista - as injees so sempre feitas pelo mdico nuclear.3 No caso da doena na mama, pode-se basear no conceito de que a mama e a pele sobrejacente tm uma origem embrionria comum - da ectoderme - e, portanto, a mesma drenagem linftica. Assim, so validadas as injees periareolares, subareolares,
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intradrmicas e subcutneas na rea de localizao do tumor. 9 Alm disso, alguns estudos mostram que a drenagem para o LS do tumor muitas vezes representa a mesma drenagem de toda a mama. 15 A vantagem das injees periareolares e subareolares est nas leses no palpveis, uma vez que esse o local de convergncia de todas as vias de drenagem linftica da mama antes que cheguem nas cadeias axilar e mamria interna. Outras modalidades para a aplicao das injees so a peri e intratumoral.9 A linfocintilografia necessria ao disponibilizar importantes informaes sobre o mapeamento da drenagem linftica da regio, inclusive as drenagens fora dos padres e nos casos em que a utilizao do gama probe no suficiente.16 Esse um procediemnto que necessita do posicionamento adequado do paciente na gama cmara e dura apenas 15 minutos.14 H duvidas quanto a real necessidade desse exame, uma vez que o uso do gama probe intraoperatrio isolado tem uma sensibilidade de 91,5%, sendo deixado de lado algumas vezes devido ao gasto de tempo e de recursos desnecessrios. 18,19 Entretanto, sabe-se que importante pois aumenta o nvel de confiana do LS, permite planejar o local da inciso e o conhecimento de alguma drenagem fora do padro, como para a cadeia mamria interna, linfonodos da axila contralateral e na fossa supraclavicular 10 no caso de cncer de mama. A taxa de identificao do LS pela linfocintilografia em torno de 97%.3 A utilizao intraoperatria do gama probe pode ser a primeira coisa a se fazer aps posicionar o paciente na mesa cirrgica. 14 Ou ento pode ser realizada aps a retirada do tumor primrio, dependendo da preferncia do cirurgio. O gama probe um aparelho porttil que detecta a radiao gama emitida pelo radiofrmaco previamente injetado. Ele apresenta uma escala de radiao por meio de nmero e tambm por meio de som, que conta a radioatividade encontrada no local em que posicionado. Assim, conforme as valores vo crescendo, sabe-se que a concentrao do radiofrmaco cresce proporcionalmente e chega-se ao LS, que apresenta grande acmulo de radioatividade e a contagem no aparelho muda
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em tempo real. Ento deve-se ressecar o LS e confirmar o alto ndice de radiao fora do paciente, retornando o o aparelho para o local de onde foi retirado confirmando a reduo da contagem para 10% do valor encontrado no linfonodo.3 Quando o mtodo a associado a corantes importante nos casos de pacientes idosas e com mamas volumosas e existem dois resultados diferentes, como no caso em que o linfonodo de maior emisso radioativa no o mais corado, recomenda-se retirar ambos e envi-los para o estudo histopatolgico.20
4.2 USO DO CORANTE
Para a realizao da tcnica do corante so necessrios a ampola do corante e o conhecimento da tcnica cirrgica, que mais facilmente aprendida, uma vez que atualmente existem vrios estudos sobre o assunto e vrios mdicos experientes nessa rea.3 Esse procedimento pode ser realizado isoladamente apresentando bons resultados. A associao com linfocintilografia e com a tcnica radioguiada facilitam a procura pelo LS e mostram aumento da eficcia quando comparadas com o uso delas isoladamente.3 O procedimento do corante, quando utilizado sem a combinao com outras tcnicas, apresenta taxas de sucesso menores - em torno de 75 a 80%. Porm, quando esta tcnica complementa a radioguiada, a taxa de sucesso combinada chega em torno de 98 a 99%. Em casos em que o radiofarmaco no consegue se fixar, como na doena difusamente metasttica na axila, a tcnica do corante pode ser de grande valor. 14 Apesar de a tcnica radioguiada ter como premissa o fato de que as particulas injetadas sero absorvidas pelo sistema linftico e drenadas para o primeiro linfonodo ficando retidas aqui -, por vrias vezes na prtica o material tambm drenado para os linfonodos ps-sentinela. Na tcnica do corante, isso sempre acontece, o corante sempre vai ser transportado at os linfonodos ps sentinela.3 Os locais em que as injees so aplicadas para essa tcnica so os mesmos
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da tcnica radioguiada, sendo a injeo peritumoral a padro-ouro por ter sido a primeira utilizada na substituio do esvaziamento axilar. 18,21 Quando usa-se mais de um local de injeo, a taxa de identificao do LS pode aumentar. 22 A tcnica do corante realizada preferencialmente com o corante azul patente ou azul de isosulfan.9 A frmula molecular dos dois compostos so semelhantes, assim como as reaes alrgicas e a intensidade de colorao. O azul de metileno tem forma molecular diferente, mas no provoca reaes alrgicas 3, porm, devido a rpida difuso aps injetados e a associao com mastite por necrose gordurosa, os corantes azul de metileno e o verde brilhante no so recomentados.9 A tcnica do azul patente, para ttulo de exemplificao, inicia-se ao realizar a assepsia do local e a injeo anestsica. Aps isso, injeta-se de 2 a 4 mL de azul patente - 2% - na regio peritumoral, palpando o tumor com uma das mos e injetando o corante com a outra, quantas vezes forem necessrias - geralmente trs - para cobrir o semicrculo ao redor da leso.3,9 O mbolo da agulha deve ser mantido puxado durante a sua retirada, para que se crie uma presso negativa e que a mancha do corante se reduza a apenas um ponto azul. 3 Precisa-se ento de uma leve massagem no local para que a substncia se espalhe e de um tempo de espera de dez a quinze minutos. A justificativa dessa espera que o corante precisa de um tempo para atingir o LS. No caso de cncer de mama, se o tumor for lateral espera-se dez minutos e se for medial, quinze. Estima-se a localizao do LS por conhecimento da drenagem da regio, fazendo uma inciso radiada e identificando o vaso coletor que estar corado em azul e indicar o LS. Aps a identificao do linfonodo a ser retirado, realizada uma ligadura dos vasos aferentes e a retirada do LS, que enviado posteriormente para o exame histopatolgico. 3,9 As complicaes da tcnica do corante incluem reaes alrgicas, anafilticas, necrose, surgimento de uma tatuagem azulada na pele e o aparecimento de seromas.3,23,24 As reaes alrgicas quando usados os corantes azul patente e isosulfan esto presentes em 2% dos casos - 90% sendo do tipo
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urticariforme25 - e podem ser reconhecidas durante a cirurgia como ppulas azuladas na pele.3 5 BIOPSIA
O exame histolgico feito pelo patologista inicia-se no intraoperatrio, que realiza cortes macroscpicos transversais no LS retirado pelo cirurgio.
Primeiramente feita uma anlise por congelamento em busca de metstases, e , caso encontradas, procede-se com esvaziamento axilar. Caso os linfonodos sejam negativos, encerra-se a cirurgia e feita, ento, uma segunda anlise posteriormente com mtodos especiais de colorao em busca de micrometstases que, caso encontradas, indicam a necessidade de uma nova cirurgia para o esvaziamento.3 Nessa segunda avaliao, a deteco de clulas tumorais feita por coloraes especiais e avaliao detalhada. Em contraste com a histologia de rotina, na avaliao pela imuno-histoquimica do LS so feitas de 10 a 20 seces seguidas. Quando so realizados cortes adicionais nesse procedimento, a chance de serem encontradas clulas tumorais aumenta para 12%. De uma perspectiva clnica a aplicao desse mtodo rigoroso demanda tempo, mas leva a um maior benefcio aos pacientes.26 O linfonodo colhido deve ser seccionado ao longo de seu eixo maior, comeando pelo hilo, em busca de macrometstases. Em seguida vrios cortes histolgicos so feitos em cada metade, sendo alguns desses cortes corados com HE e outros por corantes de imuno-histoqumica. Algumas seces podem ser mantidas caso haja necessidade de cortes adicionais. 26 Observa-se que metstases so mais frequentes nos seios subescapulares, em decorrncia da microanatomia dos linfonodos, com os vasos linfticos aferentes adentrando a periferia do linfonodo ao longo do seu maior eixo.
A probabilidade de identificar micrometstases e clulas tumorais isoladas (CTIs)

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proporcional ao tamanho de metstase e ao nmero de cortes examinados de cada linfonodo.3 Quando comparada a tcnica convencional de HE com a colorao imunohistoqumica, a primeira tem poder de deteco de aproximadamente uma clula maligna a cada 10 000 clulas no malignas enquanto a outra, uma clula maligna a cada 100 000 clulas no malignas.26 Alm dessas tcnicas, tm-se utilizado tcnicas de biologia molecular, como o cultivo celular e a reao em cadeia da polimerase via transcriptase reversa, aumentando o poder de deteco para uma clula maligna a cada 10 milhes.26 6 LINFADENECTOMIA
O procedimento da linfadenectomia deve ser antecedido por exames que objetivam estabelecer a drenagem regional e a localizao do LS. Esses exames incluem a linfocinfilografia, a utilizao do gama probe e/ou o uso do corante, como explicado anteriormente. 6.1 LINFADENECTOMIA COM CORANTE
Aps a injeo do corante, prossegue-se com uma inciso de 3-5 cm na regio axilar um da
centmetro
abaixo
regio pilosa -, da borda externa do peitoral maior borda externa do latssimo

Figura 4. Dois vasos linfticos corados de azul aps uma injeo periareolar de corante azul. O corante concentra-se no LS corado de azul.
do dorso.
24

Segue-se com a hemostasia e uma divulso horizontal da gordura regional com uma pina curva de Halsted - isto criar fendas e traves de gordura. Entre tais fendas se encontraro os ductos linfticos tingidos. Sucede-se uma cuidadosa cauterizao das traves - repetindo a cauterizao o quanto necessrio para achar os ductos. Ao se encontrar o linfonodo de drenagem primrio ao qual esto ligados os ductos linfticos tingidos, pinam-se os ductos e prossegue com a retirada do LS.3 Um fator de erro importante o local de inciso; em pacientes com mamas volumosas, muitas vezes este coincide com a dobra de pele utilizar a inciso da cirurgia da mama, diminui a taxa de identificao e sensibilidade. Outro cuidado que deve se ter ao lidar com a pina de Halsted, abri-la mais que 1,5 cm leva a um risco de romper vasos linfticos. O mesmo cuidado se deve ter com o afastador de Farabeuf, se for utilizado com muita fora, vasos linfticos podem se romper.3
6.2 LINFADENECTOMIA COM RADIOFRMACO
Na tcnica com radiofrmaco, aps sua aplicao, encontra-se a regio que envia a maior radioatividade e nela se marca com uma caneta na pele.27 Segue-se a assepsia e antissepsia. Ento, a inciso segue na regio j demarcada pela linfocintilografia ou pelo gama probe. A localizao do linfonodo, ainda assim, pode permanecer incerta e, portanto, se houver dvida quanto ao local da inciso, devese utilizar o mesmo acesso da tcnica do corante um centmetro abaixo da regio pilosa axilar. A seguir, faz-se a hemostasia com bisturi eltrico e se aprofunda a inciso com um bisturi tipo Walley-lab aliado do gama probe, que ir captar a radioatividade local guiando os prximos passos. O restante feito delicadamente com pinas anatmicas, pinas do tipo Kelly e com bisturi eltrico para a hemostasia necessria. O LS ter uma radiao captada pelo probe dez vezes mais intensa que a de fundo. Desligam-se primeiramente os ductos que esto do lado axilar, seguindo a linha axilar anterior.3
25

Se ainda houver radioatividade intensa no campo cirrgico de onde foi retirado o LS, a busca deve continuar at que se encontrem outros linfonodos possivelmente envolvidos no grupo sentinela, que devero ser levados para a patologia. Faz-se, assim, uma palpao a procura de linfonodos aumentados e/ou endurecidos, possivelmente comprometidos e que devem tambm ser retirados. Aguarda-se o exame anatomopatolgico e se executam pontos separados na subderme e pele com monocryl e mononylon algumas vezes tambm se insere um dreno no local.3 O cirurgio incumbido, durante qualquer um dos dois procedimentos, de encontrar e identificar as estruturas regionais - tais como os vasos e os nervos - para assim proteger o paciente de possveis leses. Prximo regio se revelam os nervos que compem o plexo braquial, assim como o nervo torcico longo, os vasos axilares, os toracodorsais, o nervo toraco dorsal, os vasos e os nervos peitorais mediais.27
Figura 5. Procedimento mostrando a inciso, a retirada do LS e a confirmao com o gama probe.
26

6.3 OUTROS ASPECTOS
A linfadenectomia seletiva a sucessora da linfadenectomia total, tambm chamada de esvaziamento axilar. Estatisticamente, a nova tcnica no diminui a sobrevida do paciente e apresenta pontos positivos ao diminuir a alta taxa de morbidades cirrgicas em comparao com os resultados de pessoas que passam pelo esvaziamento axilar.3 Segundo publicao do American College of Surgeons28, passou de 70% dos pacientes pela tcnica antiga a 25% na nova; as morbidades que podem ocorrer so dor, hematoma, seroma, linfedema, infeco, parestesia e leso do plexo braquial. Outro estudo, do San Antonio Breast Cancer Symposium mostrou alta sobrevida global e baixa incidncia de recorrncia locorregional no grupo de teste sem esvaziamento axilar. Com isso, e outras evidncias, prefere-se a linfadenectomia seletiva. 7 CNCER DE MAMA
O cncer uma proliferao ou diferencio celular desequilibradas. considerada uma doena sistmica, que cresce desordenadamente, no sendo necessariamente visvel 29, uma vez que as clulas tumorais so capazes de colonizar os tecidos circundantes.29,30 No cncer de mama, o perodo crtico aparentemente corresponde fase entre a menarca e a primeira gestao a termo.30 Desde 1979, a principal causa de morte por cnceres entre as mulheres.31 No Brasil, corresponde a 22% dos casos novos de cncer a cada ano, sendo mais comum entre as mulheres. Com o aumento da idade, a incidncia cresce rapidamente e o desenvolvimento tumoral expressa-se com maior freqncia a partir dos 35 anos.30 Para 2012, houve 52 680 novos casos, com 12 852 mortes. Na populao mundial, a sobrevida aps 5 anos de 61%.31 A fase clnica mais longa que a maior parte dos tumores, sendo o padro de crescimento e a disseminao mais heterogneos. A maioria dos pacientes j
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possua cncer at dez anos antes de sua deteco, no sendo detectados por exames complementares.30 Os fatores de risco incluem hbitos de vida, menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, idade avanada para a primeira gestao, obesidade, ciclos menstruais irregulares, histrico familiar e anormalidades anteriores na mama. O diagnstico precoce a estratgia mais utilizada para diminuir os tratamentos agressivos, visto o problema de subdiagnosticao supracitado. Assim, o Ministrio da Sade32 estabeleceu a realizao da mamografia anualmente entre as mulheres com idade entre 50-69 anos. A partir da instalao do tumor primrio, ocorre a propagao s estruturas vizinhas e a distncia, atingindo os ductos das glndulas mamrias. Atravs dos ductos linfticos, ocorre disseminao via sangue, podendo haver embolizao das clulas neoplsticas.30
7.1 INDICAES E CONTRAINDICAES No existe consenso sobre a melhor indicao da BLS no cncer de mama.33 Contudo, recomendada mais frequentemente para tumores T1 e T2 com axila clinicamente negativa, com subtipos especiais - tubular, adenide cstico, mucinoso, colide e papilfero.34 Tambm indicado para carcinomas in situ extensos - maiores de 3 cm -, proporcionando vantagem de cirurgia nica s mulheres com risco de acometimento axilar de at 25% - que originalmente seriam submetidas ao estadiamento convencional aps a deteco das clulas tumorais. 35 Porm, seu uso indiscriminado nesse carcinoma inadequado.34 H tambm indicaes para tumores primrios de mama, cncer invasivo e cncer de mama opervel. 36 Dentre as contraindicaes, citam-se axilas clinicamente positivas, tumores localmente avanados, quimioterapia neo-adjuvante, gestao e lactao, tumores multicntricos e multifocais e alergias ao corante ou radiofrmaco. 36 As contraindicaes podem ser divididas em relativas e absolutas. Nas relativas, citam28

se os altos ndices de massa corporal, idade acima de 60 anos, tumor primrio em quadrantes internos e mamoplastia redutora prvia. 36 Nas absolutas, so os casos de metstase axilar palpvel, doena multifocal na mama e cirurgias mamrias e axilares anteriores de grande porte, alm de radioterapia mamria e axilar prvias.33
7.2 COMPARAO ENTRE AS COMPLICAES DA LA E DA BLS
Devido s morbidades significativas associadas LA, a pesquisa do LS trouxe melhoras na anlise histopatolgica, trazendo melhora na qualidade de vida das pacientes com tumor na mama. As morbidades relacionadas BLS so mnimas, se comparadas LA.36 O linfedema mais tardio e incidente na LA nos perodos de trs, seis, doze e dezoito meses aps a cirurgia.31 aceito como sendo a principal complicao, sendo proporcional extenso do esvaziamento axilar. 5 Com relao ao volume do brao, mulheres submetidas BLS apresentaram menor aumento.37,38 Na LA, em um grupo de 51 mulheres, 22% relataram sensao de inchao, enquanto na BLS no houve nenhum caso dentre as 54 mulheres, segundo o estudo de Barranger et al.39 De acordo com Rnk et al 40, na LA, em 37% dos casos estudados - total de 43 amostras - as pacientes necessitaram de drenagem manual e compresso elstica quando necessrio. Aps a BLS, o risco de desenvolver linfedema insignificante, no sendo necessria a drenagem manual. 39,40 Pelos estudos de Leidenius et al39, em um ano de tratamento ps-BLS, 7% das 92 mulheres da BLS relataram edema, contra 14% - do total de 47 mulheres - da LA. Em todos os momentos, a BLS mostrou-se significativamente menor do que o grupo de LA. A flexo e a abduo do ombro apresentam diferena significativa no perodo ps cirrgico entre a BLS e a LA, sendo maior nesta ltima.37 A diminuio da mobilidade ocorre nos primeiros meses de ps-operatrio. Nos estudos revisados por Silva et al37, a flexo do ombro foi restrita em 16% na BLS - num total de 34
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mulheres - contra 34% - total de 92 mulheres - na LA. Outros movimentos mostraram-se similares. Restries na mobilizao so frequentes no psoperatrio, mas podem ser tratados com fisioterapia. Porm, esta se mostrou necessria em LA, sem haver necessidade na BLS. Nos estudos de Husen et al41, a presena de dor, fadiga e perda de fora mostrou-se maior na LA comparado BLS. Porm, Schrenk et al42 mostraram, em seu estudo com 35 mulheres com carcinoma invasivo unilateral, que nenhuma submetida BLS obteve restries nos movimentos, enquanto houve 6 casos nas submetidas LA que relataram significativa diminuio dos movimentos. Com a cirurgia da BLS sendo mais conservadora, diminuiu-se o relato de fraqueza, formao do seroma, dor e menos desordens sensoriais, devido s menores chances de leso do nervo intercostobraquial.37 O seroma, acmulo de lquido seroso nos espaos-mortos ps-disseco axilar, uma complicao ps-cirrgica cada vez mais considerada um efeito colateral.43 Quanto sua prevalncia na LA comparada BLS, h controvrsias. Leidenius et al.39 encontraram diferena significativa na formao do seroma - em 39% das 36 pacientes submetidas LA e 12% das 49 pacientes da BLS. Enquanto Schulze et al44 no registraram diferenas significativas entre os dois grupos - 31 pacientes de BLS e 103 de LA -, sendo encontrado em 16% das mulheres de ambos os grupos. Durante o mapeamento da BLS, podem ocorrer reaes alrgicas ao azul patente e, mais raramente, reao anafiltica ao isosulfan. 36 Fica evidente, assim, que a BLS mais eficaz na reduo de morbidades.37
8 MELANOMA
Cncer da pele o crescimento anormal e descontrolado das clulas que compem a pele. Estas clulas se dispem formando camadas e, de acordo com a camada afetada, definimos os diferentes tipos de cncer.45 Dentre os cnceres de
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pele o melanoma cutneo (MC) a principal doena fatal originada na pele, proveniente dos melancitos ao longo da membrana basal da juno dermoepidrmica.46 O melanoma uma doena principalmente dos brancos, com incidncia bem menor em populaes asiticas e negras - cerca de vinte vezes mais frequente em brancos. Tambm discretamente mais comum em homens, sendo que nesses acomete principalmente cabea, pescoo e troncos, enquanto nas mulheres frequentemente visualizada nos membros.46 Para sua carcinognese contribuem fatores relacionados aos indivduos, tais como caractersticas de fotossensibilidade, e fatores ambientais, principalmente exposio irradiao ultravioleta.47 Sendo que a exposio cumulativa e excessiva nos primeiros 10 a 20 anos de vida aumenta muito o risco de desenvolvimento de cncer de pele, mostrando ser a infncia uma fase particularmente vulnervel aos efeitos nocivos do sol.48 Pesquisas tambm mostram que exposio excessiva e intermitente ao sol, em pessoas que queimam-se facilmente aumenta a probabilidade de desenvolvimento desse cncer. Apontam ainda que a exposio crnica e em curtos perodos de tempo parecem diminuir o dano ao DNA, enquanto a exposio intensa e intermitente favorece o dano gentico.49 Entretanto, o fator de risco controlvel primrio para o desenvolvimento do MC no apenas a exposio radiao, mas tambm a intensidade e frequncia de exposio ao sol. 50 Estima-se que o MC represente cerca de 3% de todos os cnceres e sua incidncia varie nas regies do pas (Figura 6), com maior nmero de casos na regio sul.51 Apresenta-se como uma leso cutnea pigmentada, inicialmente plana que se espalha sobre a superfcie da pele e, mais adiante, torna-se elevada. Quando se permite que a evoluo evolua ocorrem prurido, sangramento e ulcerao. aspecto mais importante da anamnese a alterao com o decorrer do tempo.46 Como existem outras leso cutneas que possam simular melanoma, e mesmo mdicos experientes possam no reconhecer um melanoma, deve-se ter um
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baixo limiar para efetuar uma bipsia diagnstica em qualquer leso mutvel. Os aspectos comuns do melanoma se resumem no processo mneumnico ABCDE: contorno assimtrico, bordas irregulares, variao de cor, dimetro maior que 6 mm e elevao.46 Com relao bipsia, essa deve ser baseada nos nveis de Clark e Breslow.52 ndices de Clark:51 I. II. III. Clulas melanocticas malignas in situ; Invaso alm da membrana basal, mas somente na derme papilar; Invaso tumoral ocupando a derme papilar sem ocupar toda a derme reticular; IV. V. Invaso tumoral de toda a derme reticular; Invaso do tecido celular subcutneo.
ndices de espessura - ndices de espessura de Breslow:54 I. II. III. IV. V. Espessura menor que 0,75 mm; Espessura de 0,75 a 1,5 mm; Espessura de 1,6 a 3,0 mm; Espessura de 3,1 a 4,0 mm; Espessura maior que 4,0 mm.
Uma margem de no mnimo 2 centmetros suficiente e efetiva para melanomas de intermediria espessura (1 mm 4 mm), embora em reas anatomicamente restritas, como a face, ou quando a espessura menor que 1 mm, uma margem de 1 centmetro aceitvel.53 No h referncias sobre margem de segurana em melanomas com mais de 4 mm.
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Figura 6. Perspectivas de incidncia do melanoma maligno da pele no Brasil para o ano de 2012 em homens e mulheres. Fonte: INCA. Disponvel em: http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012/mapa. asp?ID=10
A resseco pode ser curativa, em casos de doena localizada, porm a probabilidade de envolvimento ganglionar aumenta para leses de maior espessura. A remoo de toda a cadeia linftica pode ser realizada para complementar o tratamento desses pacientes, porm sua indicao questionada por no haver impacto claro do procedimento na sobrevida 54, alm de ser um fator de morbidade, pois frequentemente leva ao desenvolvimento de linfedema. 55 Usa-se assim a BLS para estabelecer o prognstico por avaliar o comprometimento dos linfonodos por metstases, guiando a linfadenectomia seletiva. A BLS, por sua vez, compreende 3 etapas fundamentais:56 I. II. Linfocintilografia pr-operatria (LPO); Bipsia do LS propriamente dita (utilizando mapeamento linftico com
corante vital e deteco gama intraoperatria); III. Exame anatomopatolgico do LS.
O istopo mais utilizado na linfocintilografia o tecncio-99m ligado a fitato, de uso rotineiro na maior parte dos procedimentos de medicina nuclear por apresentar energia ideal para a deteco atravs de cmeras de cintilao.57
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No mapeamento intraoperatrio, utiliza-se o corante vital. A taxa de identificao do LS com esse corante de aproximadamente 82%-87%57 - embora aumente com a prtica.58 Com a associao de ambos os mtodos temos uma taxa de identificao de 99%.26 Feita a bipsia do LS, realiza-se um exame anatomopatolgico com colorao de HE, bem como a imunohistoquimica em busca de metstases. A taxa de incidncia de micrometstases em melanomas com Clark 0,75 - 1 mm de 10,2%; de 1 - 2 mm, de 12 - 19,7%; 28 a 33,2% para Clark de 2 - 4mm e de 28-44% em Clark > 4.59,60 Alm da escala Clark, h uma associao da presena de metstase em LS e prognstico com a idade. Observou-se que em pacientes idosos submetidos BLS havia uma menor taxa de linfonodos positivos - com presena de metstase quando comparados a pacientes jovens, mesmo que, em pacientes idosos, esperase um pior prognstico. Associa-se essa constatao com a queda na drenagem linftica com o avano da idade.20 Nota-se, por fim, uma relao entre a presena de linfonodo positivo na BLS com o padro histolgico do melanoma: melanoma extensivo superficial, lentigoso acral, nodular e lentigoso superficial 52 - preferiu-se no se ater classificao histolgica do melanoma, devido a seu grande grau de complexidade, alm de no fazer jus ao objetivo principal do trabalho.
9 OUTROS USOS
Alm dos usos j mencionados anteriormente, com aplicaes teis na deteco e mapeamento de linfonodos sentinela em tumores slidos - como cnceres de mama e melanomas-, durante a ltima dcada, a tcnica tambm vem sendo altamente empregada em pacientes com cncer colorretal, identificando, alm das vias convencionais, vias de drenagem aberrantes e tambm metstases
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em salto, as chamadas skip metastasis, na disseminao das clulas tumorais colorretais.62 Sabendo que o cncer colorretal a segunda maior causa de morte por cncer nos Estados Unidos da Amrica - sendo responsvel pelo maior nmero de bitos entre todos os tumores gastrointestinais malignos -, e a terceira maior causa de morte por cncer no Brasil - com maior incidncia entre os homens na faixa etria dos 50 a 70 anos -, a identificao e mapeamento do LS se faz necessria ao aumento da sobrevida dos pacientes. Apesar do status linfonodal no alterar a necessidade e a radicalidade da cirurgia, contrrio ao que ocorre no cncer de mama e no melanoma, a tcnica do estadiamento clnico ainda o fator prognstico mais importante no momento do diagnstico, influenciando no s a sobrevida dos pacientes como a escolha do tratamento mais eficaz.63 A deteco do LS pode ser realizada atravs da identificao com corante azul, linfocintilografia mesentrica com radiofrmaco e aferio de radioatividade com probe-manual por meio de radiofrmaco ou mesmo ex-vivo ps-resseco da pea cirrgica.63 Mudando o enfoque para a rea ginecolgica, apesar de ainda necessitarem de maiores comprovaes cientficas, estudos sobre a bipsia do LS parecem ser tambm bastante promissores quando aplicados em cnceres do sistema genital feminino. A oncologia ginecolgica vem aplicando a tcnica em cnceres vulvares e cervicais uterinos, obtendo resultados com sensibilidade para deteco de LS e especificidade atingindo os 100% - exceto para cnceres de colo de tero - taxa de deteco em 80-86% - e cnceres de endomtrio, nos quais a taxa de deteco de 50 a 80%.64 O desafio agora consiste em aumentar a utilizao do mtodo na prtica clnica, fazendo crescer os ndices de deteco do LS e identificao de micrometstases para oferecer uma melhor sobrevida aos pacientes com esses tipos de cnceres.66
35

9.1 PERSPECTIVAS FUTURAS
Uma vez que o mapeamento linftico e a BLS so as mais recentes e interessantes descobertas da oncologia cirrgica65, existem ainda muitos estudos relacionados melhoria das tcnicas de deteco do LS, seja por experincias com interaes entre corante e radiao j empregados atualmente, novas tcnicas de fluorescncia, com diferentes marcadores ou at mesmo injees de nanopartculas. Como j citado anteriormente, h estudos sobre uma interao positiva do corante azul patente com a radiao de tecncio-99m ambos j utilizados separadamente na deteco de LS. Nessa tcnica,aplicada em vulva de cadelas, aps o tecncio diludo em fitato (tecncio-99m) ser injetado na comissura anterior da vulva e ter sido realizado o mapeamento da regio por uma sonda gama, o corante azul patente foi injetado no mesmo lugar. Passados 15 minutos, uma inciso inguinal de 3 cm foi feita, seguida de disseco, guiada por um sistema linftico aferente corado em azul que apontava para o LS. O estudo teve resultados satisfatrios e bastante promissores, sendo observada uma alta - 88% dos linfonodos sentinela foram detectados - e significativa (x2=12,89 e p=0,0003) interao entre os dois mtodos.66 Outra tcnica, bastante divulgada em artigos recentes, a da BLS por fluorescncia com diferentes tipos de marcadores. O mapeamento do LS atravs desta tcnica foi realizado para deteco de cnceres de clon e reto. Foi combinada luz infravermelha invisvel (invisible near-infrared (NIR) fluorescent light) e uma injeo de um marcador fluorescente ex-vivo, podendo o fluxo linftico ser acompanhado em tempo real, desde o momento da injeo at a sua chegada ao linfonodo.67
36

Em sunos essa tcnica alcanou 100% de eficcia tanto nas condies invivo quanto ex-vivo. Clinicamente, todos os pacientes ex-vivo tambm tiveram seu linfonodos identificados cinco minutos aps a injeo do marcador fluorescente, reforando ainda mais a importncia da tcnica.O que se espera apenas que essa tcnica possa ser futuramente utilizada de maneira ampla em ambientes clnicos.67 Atualmente, o marcador fluorescente aprovado para deteco clnica do LS o verde de indocianina (Indocianine Green - ICG). Esse marcador, porm, tem uma fraca reteno em primeiros linfonodos, sendo detectado apenas em linfonodos de cadeia superior. H um marcador que vem sendo amplamente estudado e acreditase que tenha um potencial maior para deteco mais precisa e mais rpida do LS. a conjugao do 800 CW IRDye nanocolloidal com a albumina, a qual permanece fluorescente mesmo aps 24h de sua injeo, tornando a bipsia do LS muito mais fcil.68
Figura 7. A. Identificao do LS no clon de porco aps a injeo de do marcador fluorescente. B. Identificao ex vivo do LS aps a injeo do marcador fluorescente. C. Anlise histolgica do tecido corado com HE.
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E por fim, entre as descobertas mais atuais, encontra-se a tcnica da injeo subcutnea de nanopartculas magnticas termorresponsivas. Essa tcnica foi executada em ratos e, mais especificamente, as injees foram aplicadas na parede torcica dos animais. O objetivo do estudo era conseguir agregar as nanopartculas no LS, por alterao de temperatura, para que fossem melhor detectados em um posterior exame de ressonncia magntica. Foi injetada uma quantidade suficiente de acrilamida de N-isopropil envolvida por nanopartculas magnticas. A acrilamida, que a 34C solvel, em contato com a temperatura corporal - em mdia 36 a 37C - ou mais, torna-se insolvel, formando um agregado de nanopartculas magnticas no interior dos vasos linfticos, as quais s sero dispersas quando submetidas a um campo magntico - tal como no exame de ressonncia, facilitando assim o mapeamento dos linfonodos sentinela. A temperatura de agregao pode ser modificada ajustando-se a dose de acrilamida injetada.65 A tcnica descrita acima, alm de prever a localizao anatmica precisa do LS no pr-operatrio, apresenta uma srie de vantagens em relao tcnica da linfocintilografia, entre elas as resolues espaciais e temporais mais elevadas, a melhor qualidade de imagens tridimensionais e a ausncia da exposio do paciente radiao ionizante.65
Figura 8. Avaliao histologica do mesentrio de ratos aps realizada a injeo de nanopartculas magneticas. A, B e D. Linfonodos sem nanoparticulas aderidas. C, E, F, G e H. Influxo de nanoparticulas para o interior do linfonodo.
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10 DISCUSSO
A incidncia dos casos de cncer tem se mostrado crescente no mundo durante os ltimos anos.69 A busca por mtodos diagnsticos novos a fim de esclarecer e melhorar o prognstico, com a reduo concomitante da morbidade, uma preocupao nos centros mdicos por todo o planeta. Outro ponto que tem sido de grande importncia a melhora e aperfeioamento de mtodos j consolidados. Uma das pesquisas de destaque na rea de aperfeioamento a da tcnica do LS, com enfoque nos casos de cncer de mama e melanoma. A associao com a rea da nanotecnologia tem dado importantes direes e resultados a fim de elevar a sensibilidade do diagnstico. Alm do mais, novos estudos vm buscando a ampliao da tcnica e esto sendo realizados nas reas de cncer de vulva, clon e reto. Atualmente, o procedimento utilizado envolve trs aes principais: a linfocintilografia com injeo de um radiofrmaco, o uso do aparelho gama-probe e a complementao com a utilizao de um corante que indicar a localizao do LS por meio da sua visualizao. Juntas ou separadas, a utilizao dessas tcnicas vem mostrando bons resultados e avanos. Entretanto, limitaes ainda precisam ser transpostas, como casos em que a drenagem ocorre para locais diferentes do usual ou para mltiplos linfonodos, o breve conhecimento do prognstico das micromatstases e a possibilidade de micrometstases ocultas.
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11 CONCLUSO
A BLS mostrou ser uma ferramenta importante no acompanhamento da metstase cancergena. O seu uso possibilitou substituir a tcnica de disseco convencional e permitiu que fossem reduzidas as reas de esvaziamento linfonodal. Com isso h diminuio das morbidades ps-cirrgicas e melhora nas condies de vida do paciente.
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12 REFERNCIAS
1. Moore KL, Dalley AF, Argur MRA. Anatomia Orientada para clnica. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. 2. Drake RL, Wogl W, Mitchell AWN. Grays anatomia para estudantes. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.
3. Chagas CR, Menke CH, Vieira R, Boff RA. Tratado de Mastologia da SBM. 1. ed. Rio de. Janeiro: Revinter, 2010. 4. Tanis PJ et al. History of sentinel node and validation of the technique. BioMed Central Ltd. 2001 jan. 3(2):109112. 5. Pinheiro LGP et al. Estudo experimental de linfonodo sentinela na mama da cadela com azul patente e Tecncio Tc99m1 . Acta Cirrgica Brasileira. 2003. 18(6):545-522. 6. Fisher ER, Sass R, Fisher B. Pathologic findings from the national surgical adjuvant project for breast cancers (Protocol No. 4). Discriminants for tenth year treatment for line. Cancer 1984; 53(3):712-23.
7. Gould EA, Winship T, Philbin PH et al. Observations on a sentinel lymph node in cancer of the parotid. Cancer 1960; 13:77-8.
8. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39(2):456-66.
41

9. Quadros LGA, Gebrim LH. A pesquisa do linfonodo sentinela para o cncer de mama na prtica clnica do ginecologista brasileiro. Rev Bras Ginecol Obstet 2007; 29(3):158-64.
10. Alazraki NP, Sryblo T, Grant SF et al. Sentinel node staging of early breast cancer using lymphoscintigraphy and the intraoperative gamma-detecting probe. Semin Nucl Med 2000; 30:56-64.
11. Pritsivelis C et al. Failure predictors of the sentinel lymph node in patients with breast cancer using 99mTc sulfur colloid and periareolar injection. Q J Nucl Med Mol Imag. 2007; 51(2):189-93.
12. Lubach D et al. Recent findings on the angioarchitecture of the lymph vessel system of human skin. Br J Dermatol. 1996; 135:733-37.
13. Bergqvist L, Strand SE, Persson B. Particle sizing and biokinetics of interstitial lymphoscingraphic agents. Sem Nucl Med. 1983; 12:9-19.
14. Mariani G et al. Radioguided sentinel lymph node biopsy in breast cancer surgery. J Nucl Med. 2001; 42(8):1198-215.
15. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE; ALMANAC Trialists Group. Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer - results of the ALMANAC validation phase. Breast Cancer Res Treat. 2006; 99(2):203-8. 16. Pijpers R et al. Impact of lymphoscintigraphy on sentinel node identification with technetium-99m-colloidal albumin in breast cancer. J Nucl Med. 1997; 38:366-68.
42

17. Rezende LF, Pedras FV, Ramos CD, Gurgel MSC. Avaliao das compensaes linfticas no ps-operatrio de cncer de mama com disseco axilar atravs da linfocintilografia. J. vasc. bras. 2008 dez.; 7(4):370-375.
18. Nieweg OE et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Eur J Nucl Med. 1999; 26(Suppl):11-16.
19. Boolbol SK et al. Intradermal isotope injection: a highly accurate method of lymphatic mapping in breast carcinoma. Ann Surg Oncol. 2001; 8(1):20-24.
20. Chagpar AB et al. Factors predicting failure to identify a sentinel lymph node in breast cancer. Surgery. 2005;138(1):56-63.
21. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993; 2:335-40.
22. Feezor RJ et al. Sequential dermal-peritumoral radiocolloid injection for sentinel node biopsy for breast cancer; the University of Florida experience. American Surgeon. 2002; 68(8):684-88.
23. Latinis S et al. Atypical anaphylactic reaction to patent blue during sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Ann R Coll Surg Engl. 2008 maio; 90(4):338-39.
24. Jeudy G et al. Immediate patent blue-induced hypersensitivity during sentinel node detection: the value of cutaneous tests. Ann Dermatol Venereol. 2008 jun./jul.; 135(6-7):461-65.
43

25. King TA et al. A prospective analysis of the effect of blue dye volume on sentinel lymph node mapping success and incidence of allergic reaction in patients with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2004; 11:535-41.
26. Mariani G et al. Radioguided sentinel lymph node biopsy in malignant cutaneous melanoma. J Nucl Med. 2002 jun.; 43(6):811-27.
27. Abreu B et al. Radioguided surgery for breast cancer - preliminary experience in Piaui. Braz. arch. biol. technol. 2005 out.; 48(spe2):141-144.
28. Lucci A et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. J Clin Oncol. 2007 ago.; 25(24):3657-63. 29. Felippe Junior, J. Cncer de mama. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www.medicinacomplementar.com.br/temaAGO07.asp 30. Bergmann A, Mattos IE, Koifman RJ. Incidncia e prevalncia de linfedema aps tratamento cirrgico do cncer de mama: reviso de literatura. Rev. bras. Cancerol. 2007 out/dez; 53(4):461-470. 31. INCA. Mama. [Acesso em 19 de Maio de 2013]. Disponvel em:
http://www.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama
32. Rosas MSL et al. Incidncia do Cncer no Brasil e o Potencial Uso dos Derivados de Isatinas na Cancerologia Experimental. Rev. Virtual Quim. 2013 abr. 5(2):243-65
44

33. Urban CA et al. Linfonodo sentinela: um novo conceito no tratamento cirrgico do cncer de mama. Rev. Col. Bras. Cir. 2001 maio/jun.; 28(3):216-222.
34. Quadros LGA, Gebrim LH. A pesquisa do linfonodo sentinela para o cncer de mama na prtica clnica do ginecologista brasileiro. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2007; 29(3):158-64. 35. Paz WA et al. Bipsia de linfonodo sentinela: experincia clnica. Revista brasileira de cancerologia. 2001; 47(3):309-15.
36. Boff MI, Stein A, Boff RA, Cancian F. Bipsia de linfonodo-sentinela em cncer de mama: experincia pessoal. Revista da AMRIGS. 2006 jul./set.; 50(3):211-216. 37. Silva MPP et al. Comparao das morbidades ps-operatrias em mulheres submetidas Linfadenectomia Axilar e Bipsia do Linfonodo Sentinela por Cncer de Mama - reviso de literatura. Revista Brasileira de Cancerologia. 2008; 54(2):185-192. 38. Purushotham AD et al. Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer: results from a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2005;23(19):4312-21. 39. Leidenius M, Leivonen M, Vironen J, von Smitten K. The consequences of long-time arm morbidity in node-negative breast cancer patients with sentinel node biopsy or axillary clearance. J Surg Oncol. 2005; 92(1):23-31.
40. Rnk R, von Smitten K, Tasmuth T, Leidenius M. One-year morbidity after sentinel node biopsy and breast surgery. Breast. 2005; 14(1):28-36.
45

41. Husen M, Paaschburg B, Flyger HL. Two-step axillary operation increases risk of arm morbidity in breast cancer patients. Breast. 2006; 15(5):620-625.
42. Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, Wayand W. Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer. 2000; 88(3):608-14.
43. Hashemim E et al. Seroma formation after surgery for breast cancer. World Journal of Surgical Oncology. 2004 dez.; 44(2).
44. Schulze T, Mucke J, Markwardt J, Schlag PM, Bembenek A. Long-term morbidity of patients with early breast cancer after sentinel lymph node biopsy compared to axillary lymph node dissection. J Surg Oncol. 2006; 93(2):109-19.
45. Sociedade brasileira de dermatologia. Sobre o cncer da pele. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www.sbd.org.br/campanha/cancer/
sobre.aspx 46. Figueiredo LC et al. Cncer de pele: estudo dos principais marcadores moleculares do melanoma cutneo. Rev. bras. Cancerol. 2003. 49(3):179-183.
47. MINISTRIO DA SADE. Melanoma Cutneo Invasivo: Mortalidade no Brasil e Sobrevida Hospitalar em Centro de Referncia Oncolgica no Rio de Janeiro [dissertao]. Rio de Janeiro: Escola Nacional de Sade Pblica; 2010.
48. Radiao Solar. Portal do INCA. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=21
46

49. Reynolds KD et al. Predictors of Sun Southeastern U.S. Exposure in Adolescents in a Population. J Adolesc Health. 1996 jan. 19(1):409-415.
50. INCA. Melanoma maligno na pele. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012/mapa.asp?ID=10 51. Tincani AJ, Negro AD. Diagnstico e tratamento do melanoma cutneo (MC). [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em:
http://www.fcm.unicamp.br/diretrizes/arquivos/melanoma%20cutaneo.pdf 52. __________. Normas e condutas: Melanoma Maligno. [Acesso em 15 de Maio de 2013] Disponvel em:
http://www.fcm.unicamp.br/diretrizes/pdfs/Normas%20e%20Condutas%20%20Melanoma%20Maligno.pdf 53. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg. 2003 dez.; 46(6):419-26. 54. Sapienza MT et al. Pesquisa do linfonodo sentinela em pacientes com melanoma: experincia com fitato marcado com Tecncio-99m e reviso da literatura. An. Bras. Dermatol. 2004 mar./abr.; 79(2):181-191.
55. __________. Melanoma. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www.prevencaodecancer.com.br/melanoma.html 56. Oliveira Filho RS. Melanoma. [Acesso em 15 de Maio de 2013]. Disponvel em: http://www.prevencaodecancer.com.br/melanoma.html
47

57. Faries MB, Morton DL. Surgery and Sentinel Lymph Node Biopsy. Semin Oncol. 2007 dez.; 34(6):498508 58. Ranieri JM, Wagner JD, Wenck S, Johnson CS, Coleman JJ 3rd. The prognostic importance of sentinel lymph node biopsy in thin melanoma. Ann Surg Oncol. 2006 jul.; 13(7):927-32. 59. Morton DL et al. Validation of the Accuracy of Intraoperative Lymphatic Mapping and Sentinel Lymphadenectomy for Early-Stage Melanoma. Ann Surg. 1999 out.; 230(4):453. 60. Rousseau DL Jr et al. Revised American Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node positivity in clinically nodenegative melanoma patients. Ann Surg Oncol. 2003 jun; 10(5):569-74.
61. Li TW, Jones PA. Methylation changes in early embryonic genes in cancer [abstract]. In: Proceedings of the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2006 abr. 2006. p7. Abstract nr 30. 62. Silva, JH. Deteco do linfonodo sentinela no cncer colorretal. Arq. Gastroenterol. 2006 jul./set.; 43(3):161-2. 63. Basilio P, Fonseca LMB. Deteco de linfonodo sentinela no cncer
colorretal: importncia, tcnicas e resultados. Arq. Gastroenterol. 2006 jul./set.; 43(3):163-7. 64. Ayhan A, Celik H, Dursun P. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in gynecological cancers: a critical review of the literature. World j. surg. oncol. 2008 maio; 53(6).
48

65. Hiraiwa K et al. Sentinel Node Mapping with Thermoresponsive Magnetic Nanoparticles in Rats. J. surg. res. 2012; 174(1):48-55.
66. Aquino JU et al. Experimental canine model for sentinel lymph node biopsy in the vulva using technetium ant patent blue dye. Acta cir. bras. 2012 dez.; 27(2):102-8. 67. Hutteman M et al. Clinical Translation of Ex Vivo Sentinel Lymph Node Mapping for Colorectal Cancer Using Invisible Near-Infrared Fluorescence Light. Ann Surg Oncol 2011 nov.; 18(1):1006-14.
68. Heuveling DA et al. Nanocolloidal albumin-IRDye 800CW: a near-infrared fluorescent tracer with optimal retention in the sentinel lymph node. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 fev.; 39(1):1161-8. 69. OMS. Are the number of cancer cases increasing or decreasing in the world? [Acesso em 01 de Junho de 2013]. Disponvel em: http://www.who.int /mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html
49

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