TEMA 17. Metabolismo del glucgeno. Importancia y funcin del glucgeno.

Degradacin del glucgeno: glucgeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosntesis del glucgeno: glucgeno sintasa, enzima ramificante. Regulacin hormonal y alostrica. Regulacin diferencial en tejido muscular y heptico. Control coordinado de la sntesis y degradacin del glucgeno. Algunos transtornos del metabolismo glucdico.

BIOQUMICA-1 de Medicina Departamento de Biologa Molecular M. Dolores Delgado

IMPORTANCIA Y FUNCIN DEL GLUCGENO

Forma de almacenamiento de glucosa fcilmente movilizable El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucgeno. Se moviliza cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas (reserva energtica 12 - 24 h) Se encuentra en el citosol: grnulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para su degradacin y biosntesis y las enzimas reguladoras. Lugares principales de almacenamiento: hgado y msculo esqueltico Funciones diferentes: regular el nivel de Glucosa en sangre (hgado) y suministrar glucosa para la actividad muscular vigorosa (msculo) Existen defectos enzimticos congnitos que alteran el metabolismo del glucgeno: enfermedades de almacenamiento del glucgeno

TEMA 17

EL CONTENIDO DE GLUCGENO DEL HGADO VARA A LO LARGO DEL DA

Grnulos de glucgeno

TEMA 17

FUNCIONES DEL GLUCGENO EN HGADO Y MSCULO

GLUCGENO

GLUCGENO

Glucosa-1-P

Glucosa-1-P Glucosa-6-P Glucosa-6fosfatasa Glucosa

Glucosa-6-P

GLUCOLISIS ATP Lactato CO2

Gluconeognesis

Glucosa en sangre

MSCULO

HIGADO

TEMA 17

COMPARACIN DE LAS FUNCIONES DEL GLUCGENO HEPTICO Y MUSCULAR

GLUCGENO HEPTICO
Funcin principal
Mantenimiento de la concentracin de glucosa en sangre

GLUCGENO MUSCULAR
Combustible de reserva para la contraccin muscular

Otras Funciones

Utilizado como combustible para Ninguna, el msculo carece de cualquier tejido: el hgado contiene glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P glucosa-6-fosfatasa que desfosforila no puede abandonarlo. la Glu y permite que salga a sangre. Aprox. 1-2% del peso del msculo (pero tenemos mucha ms masa Aprox. 10% del peso del hgado. Slo duran 12-24 h durante el ayuno muscular, por lo que hay el doble de glucgeno que en el hgado)

Depsitos

Control hormonal

El glucagn y la adrenalina estimulan la glucogenolisis. La insulina estimula la sntesis

La adrenalina estimula la glucogenolisis La insulina estimula la sntesis

TEMA 17

DEGRADACIN Y BIOSNTESIS DEL GLUCGENO

Glucogenolisis
Pi

GLUCGENO
Glucgeno sintasa + Enzima ramificante

Glucogenognesis

Glucgeno fosforilasa + Enzima desramificante

UDP-Glucosa

UDP-glucosa pirofosforilasa UTP

Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa Glucosa-6-P Glucosa-6fosfatasa Pi OJO, solo en hgado Glucosa Glucosa ATP Glucolisis, otras vas Hexoquinasa Glucoquinasa hgado msculo

TEMA 17

Estructura del Glucgeno

( 1 6) ( 1 4)

TEMA 17

HIDROLISIS Y FOSFOROLISIS

HIDROLISIS: Digestin de polisacridos y disacridos

H2O OH

+
HO

FOSFOROLISIS: Movilizacin del glucgeno intracelular

Pi O P

+
HO

TEMA 17

GLUCOGENOLISIS

Enlace ( 1 6)

Glucgeno
Glucgeno fosforilasa

Pi

1. FOSFOROLISIS

Glucosa-1-P
4. fosfogluco mutasa Enzima desramificador

2. ACTIVIDAD TRANSFERASA

Glucosa-6-P

Enzima desramificador

3. ACTIVIDAD DESRAMIFICANTE

TEMA 17

Polmero (1 4) sin ramificaciones, sustrato para la accin posterior de la fosforilasa

Lehninger Principios de Bioqumica", 4 ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 9

REGULACIN DE LAS RUTAS METABLICAS

Objetivos: Que la velocidad de la va est adaptada a las necesidades de la clula Que las vas de sntesis y degradacin no estn activas a la vez Mecanismos: Enzimas alostricos (segundos o menos) Regulacin hormonal (segundos a minutos) Regulacin gentica (horas) Generalidades: Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles Las primeras reacciones de la ruta metablica suelen estar reguladas Las isoenzimas especficas de tejido permiten regulacin diferencial en los distintos rganos Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta Muchas rutas tienen regulacin por retroalimentacin (inhibicin por producto final) La regulacin hormonal integra las rutas en los distintos tejidos Las hormonas regulan el metabolismo por cambios en el estado de fosforilacin de las enzimas o cambios en la regulacin gentica (induccin o represin gnica)
TEMA 17 10

GLUCGENO FOSFORILASA

Ser-14 Ser-14

"Biochemistry" 2nd ed. Garrett, R.H. and Grisham, C.M. Saunders College Publishing. 1999. Protena fosforilada

Ser
ADP ATP

fosfatasa

H2O Pi Protena no fosforilada

quinasa

Ser-OH

Modificacin covalente reversible: fosforilacin/desfosforilacin

11

TEMA 17

REGULACIN DE LA GLUCGENO FOSFORILASA (I)

A) MSCULO. Objetivo: produccin de ATP va glucolisis

A ) REGULACIN POR MODIFICACIN COVALENTE

Forma a (activa) p p Fosforilasa b quinasa 2 ADP 2 ATP 2 AMP

C ) REGULACIN ALOSTRICA
Forma b (poco activa)

Fosforilasa a fosfatasa 2 Pi

2 AMP
AMP AMP

Forma b activa)
AMP = ACTIVADOR ALOSTRICO

Forma b (poco activa)

ATP = INHIBIDOR ALOSTRICO

B ) REGULACIN HORMONAL ADRENALINA Cascada de fosforilaciones

Forma a (activa)

TEMA 17

12

REGULACIN DE LA GLUCGENO FOSFORILASA (II)

B) HGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre
A ) REGULACIN POR MODIFICACIN COVALENTE
IGUAL QUE EN EL MSCULO

C ) REGULACIN ALOSTRICA p p Forma a (activa) 2 GLU

2 ATP

Forma a (activa) p p Fosforilasa b quinasa 2 ADP

Fosforilasa a fosfatasa 2 Pi

Forma b (poco activa)

GLU

GLU

B ) REGULACIN HORMONAL
GLUCAGN Cascada de fosforilaciones

2 Pi

fosfatasa

GLU Forma a (activa)

GLU

Forma b (poco activa)

GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTRICO

TEMA 17

13

ACCIN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCGENO

ADRENALINA (msculo e hgado)

GLUCACN (solo en hgado)

1x

Adenilato ciclasa
C

AC

R R

PKA

cAMP

ATP

10x
PKA
P C C C C

PKA cAMP
ATP
P

ATP Glucgeno sintasa

fosforilasa quinasa

Glucgeno sintasa

fosforilasa quinasa

100x

GLUCOGENOGENESIS

Glucgeno fosforilasa b

ATP

Glucgeno fosforilasa a

1000x 10000x
14

GLUCGENO

GLUCOSA-1-P

GLUCOGENOLISIS
TEMA 17

DEGRADACIN Y BIOSNTESIS DEL GLUCGENO

Glucogenolisis
Pi

GLUCGENO
Glucgeno sintasa + Enzima ramificante

Glucogenognesis

Glucgeno fosforilasa + Enzima desramificante

UDP-Glucosa

UDP-glucosa pirofosforilasa UTP

Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa Glucosa-6-P Glucosa-6fosfatasa Pi OJO, solo en hgado Glucosa Glucosa ATP Glucolisis, otras vas Hexoquinasa Glucoquinasa hgado msculo

TEMA 17

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Biosntesis del glucgeno

Glucosa HK, GK (dieta)

Gluconeognesis

Glucosa-6-P

1. INICIACIN
UTP
G= -25kJ/mol

fosfoglucomutasa

Glucosa-1-P
UDP-Glucosapirofosforilasa

2Pi

pirofosfatasa

PPi UDP-Glucosa (Glucosa)n

2. ELONGACIN

Glucgeno sintasa UDP (Glucosa)n+1

Enzima ramificante (glucosiltransferasa)

3. RAMIFICACIN

GLUCGENO
TEMA 17 16

Glucgeno sintasa

UDP-glucosa

Glucgeno sintasa

Glucgeno (n)

Glucgeno (n+1)

Lehninger Principios de Bioqumica", 4 ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. TEMA 17 17

Enzima ramificante

7 resduos de Glu

Enzima ramificante

TEMA 17

Lehninger Principios de Bioqumica", 4 ed. Nelson, D.L. 18 y Cox, M.M. Omega. 2006.

ACCIN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCGENO

ADRENALINA (msculo e hgado) GLUCACN (solo en hgado)

Adenilato ciclasa
C

AC

R R

PKA

cAMP

ATP

PKA
P

C C C

PKA cAMP
ATP
P

ATP Glucgeno sintasa

fosforilasa quinasa

Glucgeno sintasa

fosforilasa quinasa

GLUCOGENOGENESIS

Glucgeno fosforilasa b

ATP

Glucgeno fosforilasa a

GLUCGENO

GLUCOSA-1-P

GLUCOGENOLISIS
TEMA 17 19

ALGUNOS EFECTOS DE LA INSULINA

1. Estimulacin por insulina de la captacin de glucosa (msculo, adipocitos)

2. Insulina activa la glucgeno sintasa via PKB---GSK3, ver temas 29 y 30

GLUT4

Lehninger Principios de Bioqumica", 4 ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. TEMA 17 20

INSULINA, GLUCAGN Y ADRENALINA en el metabolismo glucdico

GLUCOSA
GLUCAGN Movilizacin de combustibles en respuesta a baja [GLU] en sangre INSULINA Anabolizante en respuesta a alta [GLU] en sangre ADRENALINA Movilizacin de combustibles en respuesta a estrs o emergencia

GLUCAGN FUENTE DIANA EFECTOS: Glucogeno lisis Sntesis de glucgeno Fructosa 2,6-BP gluconeo gnesis
TEMA 17

ADRENALINA Mdula adrenal Msculo> Hgado

INSULINA Clulas pancreticas Msculo, Hgado,adipoc .

Clulas pancreticas Hgado

21

TEMA 17

22

Principales enfermedades de depsito del glucgeno

Fundamentos de Bioqumica Metablica

TEMA 17

23

INTOLERANCIA A LA LACTOSA

Dficit de Lactasa: Lactosa

Glu + Gal

GALACTOSEMIA Dficit de enzimas del metabolismo de la galactosa (uridil

transferasa, galactoquinasa, UDP-Glucosa epimerasa)

TEMA 17

24

FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCGENO

TEMA 17

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