Ventajas de la terapia combinada en los pacientes con hipertensin arterial

La terapia antihipertensiva combinada permite obtener mejores controles de la presin arterial que la monoterapia y suele asociarse con menos eventos adversos.

Dres. Sever P, Messerli F SIIC European Heart Journal 32(20):2499-2506, Oct 2011

Introduccin La hipertensin arterial (HTA) resulta de interacciones complejas entre factores genticos y ambientales que derivan en la activacin o supresin de algn sistema involucrado en la regulacin de la presin arterial (PA), lo que explica la gran variabilidad en las respuestas individuales a distintos antihipertensivos. Su rasgo principal es el aumento de la resistencia vascular perifrica, por lo que los frmacos elaborados para su tratamiento producen algn efecto vasodilatador, entre ellos, los bloqueantes de los canales de calcio (BCC), los bloqueantes de los receptores alfa-adrenrgicos postsinpticos en neuronas simpticas perifricas y los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estos ltimos incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y los inhibidores directos de la renina (IDR). Un metanlisis reciente de estudios aleatorizados y controlados inform que la monoterapia logra reducciones medias de la PA sistlica de 9.1 mm Hg y de 5.5 mm Hg de la PA diastlica (PAD); estos promedios enmascaran las amplias variaciones observadas, que oscilaron entre disminuciones de 10 a 20 mm Hg y respuestas nulas o, incluso, aumentos de la PA. Esto puede deberse a la promocin de mecanismos contrarreguladores en respuesta al descenso de la PA. En caso de no lograr una respuesta teraputica adecuada con la monoterapia, las opciones incluyen el aumento de la dosis, la sustitucin del frmaco o la terapia combinada. Aumento de la dosis Esta opcin es razonable si se ha demostrado una mayor eficacia antihipertensiva con el aumento de la dosis del agente en cuestin y si el costo no representa una barrera. La mayora de los antihipertensivos tienen una curva de dosis-respuesta bastante plana, aunque en el caso de la amlodipina, el aumento de 5 a 10 mg s arroja beneficios, pero la incidencia de edemas perifricos es dependiente de la dosis. La posibilidad de alcanzar valores adecuados de PA con la terapia combinada es muy superior respecto de esta estrategia.

Sustitucin Esta opcin es aceptable slo si no se logr eficacia antihipertensiva alguna en dosis razonables o ante la aparicin de eventos adversos (EA) intolerables. Fundamentos de la terapia combinada La combinacin de frmacos con efectos en distintos sistemas fisiolgicos tendra un mayor impacto sobre la PA que la monoterapia y puede bloquear sus respuestas compensatorias. La HTA moderada a grave (PAS > 160 mm Hg, PAD > 100 mm Hg o ambas), presente en el 10% a 15% de los hipertensos, se asocia a riesgos significativamente mayores de eventos cardiovasculares (CV). Esta proporcin aumenta con la edad y con el tiempo predomina el incremento de la PAS. El JNC-7 recomienda comenzar el tratamiento de la HTA con 2 frmacos si la PAS se encuentra > 20 mm Hg por encima de la deseada o, en el caso de la PAD, > 10 mm Hg. Las recomendaciones europeas extienden esta indicacin a PA ms bajas asociadas con otros mltiples factores de riesgo, dao subclnico de rganos blanco, diabetes (DBT) o enfermedad renal o CV. Una preocupacin acerca de la terapia combinada es que induzca una hipotensin significativa, ya que la relacin entre la magnitud del descenso de la PA y los resultados evolutivos de los pacientes con enfermedad coronaria (EC) muestra una curva en forma de J, pero esto parece limitado a los pacientes de alto riesgo y con EC conocida y a aquellos con HTA no complicada. La terapia combinada tambin reducira la variabilidad de la PA, que parece ser un predictor importante del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio (IM), independientemente de la media de PA lograda. Los agentes ms eficaces sobre dicha variabilidad son los BCC y los diurticos; los beta bloqueantes (BB), en cambio, la exacerban y ofrecen menos proteccin contra el ACV. Evidencias a favor y en contra de determinadas combinaciones Las evidencias ms slidas en este tema provienen de 4 estudios: el Losartan Intervention For Event Reduction Trial (LIFE), el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), el Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial (ACCOMPLISH) y el Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial (VALUE). El LIFE incluy a 9 193 pacientes con HTA asignados a un ARA II (losartn) o a un BB (atenolol); en la mayora de los casos se agreg hidroclorotiazida para lograr un control adecuado de la PA; una minora requiri un tercer frmaco. Luego de 5 aos de seguimiento

el criterio principal de valoracin combinado de eventos CV se redujo 13% en los tratados con losartn, con mayor beneficio sobre el criterio secundario de ACV, que disminuy 25%. El ASCOT incluy a 19 000 pacientes sin antecedentes de EC, asignados a recibir un BCC (amlodipina) o un BB (atenolol); para el logro de los objetivos teraputicos se agreg o bien un IECA (perindopril) o un diurtico (bendroflumetiazida); slo una minora necesit un tercer frmaco. Luego de 5.5 aos se detuvo el estudio al demostrarse beneficios significativos con el esquema basado en amlodipina; los eventos CV se redujeron 26%; el ACV, 23% y la mortalidad por todas las causas, 11%; el criterio principal de valoracin de IM no mortal y EC mortal se redujo 10% (no significativo, tal vez por la interrupcin temprana) y las revascularizaciones coronarias, 13%. Se plantea que esto se debera a los efectos de la amlodipina sobre la presin artica central y la variabilidad de la PA. El estudio ACCOMPLISH incluy a 11.506 pacientes, asignados a recibir un IECA (benazepril) asociado con hidroclorotiazida o un BCC (amlodipina). A los 3 aos se observ una reduccin de 20% en los eventos CV con benazepril/amlodipina, del IM de 22% y del ACV de 16% (no significativo), tanto en los diabticos como en los no diabticos. En estos 3 estudios las modificaciones de PA fueron similares en todos los grupos participantes. Finalmente, el VALUE comprendi a 15.245 pacientes que recibieron un ARA II (valsartn) o un BCC (amlodipina). Para alcanzar los objetivos teraputicos se agreg hidroclorotiazida. El seguimiento fue de 4.2 aos y se vio un descenso ms rpido y efectivo con el tratamiento basado en amlodipina; el criterio principal de valoracin combinado de morbimortalidad cardiovascular fue similar en ambos grupos, pero hubo una reduccin significativa del riesgo de IM (19%) y no significativa del de ACV (15%) en los tratados con amlodipina. Los resultados indican que el uso combinado de BCC/IECA o BCC/ARA II lograra mejores resultados CV que BB/diurtico y que la combinacin de BCC/IECA es preferible a la de diurtico/IECA en cuanto a los eventos CV mayores. Cabe destacar que estas recomendaciones se refieren a los casos de HTA no complicada. Combinaciones farmacolgicas especficas Combinaciones de eleccin -Inhibidores del SRAA y BCC: adems de obtenerse una reduccin adicional en la PA, el edema provocado por el BCC se atena con el inhibidor del SRAA, aparentemente ms con un IECA que con un ARA II; los primeros seran ms cardioprotectores y los segundos ms eficaces en la prevencin del ACV.

-Inhibidores del SRAA y diurticos: los diurticos, al reducir el volumen intravascular, activan el SRAA, lo que produce retencin hidrosalina y vasoconstriccin; adems, la hiperpotasemia y la tolerancia alterada a la glucosa asociadas con los diurticos seran atenuadas con el inhibidor de SRAA. Entre los diurticos, la clortalidona demostr ser ms eficaz en reducir la PA, pero la mayora de las combinaciones fijas contienen hidroclorotiazida. En los pacientes > 80 aos, el agregado de indapamida a un IECA (perindopril) redujo la incidencia de ACV 30% y la de insuficiencia cardaca, 64%. Combinaciones aceptables -BB y diurticos: el agregado de diurticos mejora la eficacia antihipertensiva de los BB en los pacientes con HTA con renina baja (por ejemplo, personas de raza negra) y se asocian a una reduccin en la morbimortalidad con esta combinacin, pero ambos aumentan el riesgo de tolerancia alterada a la glucosa, DBT, fatiga y disfunciones sexuales. -BCC y diurticos: en el estudio VALUE la combinacin de amlodipina e hidroclorotiazida fue bien tolerada, aunque ocasion mayor riesgo de DBT e hiperpotasemia que el ARA II; sin embargo, hubo reducciones en la morbimortalidad similares con ambos tratamientos. -BCC y BB: un BB con un BCC dihidropiridnico tienen efectos aditivos sobre la PA y suelen ser bien tolerados. En cambio, la combinacin de un BB con un BCC no dihidropiridnico (verapamilo o diltiazem) conlleva el riesgo de la suma del efecto cronotrpico negativo de ambos, con mayor riesgo de bloqueo cardaco o bradicardia. -Bloqueo doble de los canales de calcio: la combinacin de un BCC dihidropiridnico con verapamilo o diltiazem tendra un efecto aditivo sobre la PA sin aumentar los EA. El bloqueo doble de los canales de calcio puede ser til en los pacientes con angioedema confirmado con inhibidores del SRAA o con insuficiencia renal avanzada (riesgo de hiperpotasemia). An no hay datos sobre la seguridad de este enfoque a largo plazo. Combinaciones inaceptables o ineficaces -Bloqueo doble del SRAA: no hay tratamiento de la HTA. Se propuso menos que el de un diurtico o espironolactona, un antagonista de tradicional del SRAA. suficiente evidencia que avale esta estrategia en el que el agregado de un IDR sera beneficioso, aunque un BCC. En los pacientes con HTA resistente, la la aldosterona, parece ser ms eficaz que el bloqueo

-Inhibidores del SRAA y BB: en los pacientes con IM o insuficiencia cardaca esta combinacin reduce las tasas de reinfarto y mejora la supervivencia, pero no est recomendada para el tratamiento especfico de la HTA.

-BB y frmacos antiadrenrgicos: esta combinacin no est avalada por evidencia slida. -Combinaciones con otras clases de frmacos: los antagonistas alfa-adrenrgicos en presentaciones de liberacin prolongada tienen mejor tolerancia que las formulaciones anteriores. En aquellos con HTA resistente (fracaso en lograr valores de PA < 140/90 mm Hg pese al uso de dosis mximas o mximas toleradas de 3 antihipertensivos, entre ellos un inhibidor del SRAA, un BCC y una tiazida) se requiere un esquema cudruple. Informes recientes sealaron que el agregado de espironolactona en este contexto logra descensos adicionales medios de PA de 22/9.5 mm Hg. Eventos adversos Los EA de la terapia combinada pueden predecirse sobre la base de los correspondientes a los agentes individuales. Existen datos que sealan que el edema asociado con los BCC se atena con el agregado de un inhibidor del SRAA y estos pueden disminuir la incidencia de hiperpotasemia inducida por las tiazidas. El uso conjunto de BB y tiazidas puede incrementar el riesgo de aparicin de DBT. Beneficios asociados al uso de combinaciones de dosis fijas Los preparados con combinaciones de dosis fijas parecen mejorar la adhesin al tratamiento con reducciones ms notables, aunque no significativas, de la PAS y la PAD (4.1 y 3.1 mm Hg respectivamente) que las obtenidas al administrar los agentes por separado. Control de la PA en la prctica En la prctica, el objetivo de PA < 140/90 mm Hg se logra slo en una minora de los pacientes. Las posibles explicaciones comprenden la falta de adhesin al tratamiento, la HTA de guardapolvo blanco, causas de HTA secundaria no diagnosticadas e HTA resistente, pero la inercia del mdico tiene mucha importancia. Sus causas pueden ser el desconocimiento de que lograr esos valores evita eventos CV mayores o el prestar ms atencin a la PAD que a la PAS; de hecho, es mucho ms frecuente detectar una PAD < 90 mm Hg que una PAS < 160 mm Hg. La reticencia a modificar la medicacin indicada puede revertirse mediante la implementacin de algoritmos e incentivos econmicos ligados al grado de xito teraputico. Conclusiones Debe considerarse la indicacin temprana de terapias combinadas (preferibles o aceptadas) en los pacientes con HTA.

COMENTARIO: Este anlisis arroja bastantes datos importantes para la praxis mdica en cuanto a la combinacin de frmacos antihipertensivos, cabe resaltar la importancia de manejar en un principio un solo tipo de frmaco e ir dosificando de acuerdo a los resultados e inclusive combinar ms de dos frmacos. Si la persona que est siendo medicada con un solo tipo de frmaco, debe mantener e ir aumentando la dosis respectiva para encontrar una mejor respuesta al tratamiento, sin embargo la monoterapia trae consigo efectos secundarios como cualquier medicamento, pero el detalle consigna en que la persona puede tener dependencia y al realizar un cambio de medicamentos puede conllevar aun sndrome de abstinencia. Por ello, a pesar que la monoterapia presenta buenos resultados, la combinacin de frmacos resulta mucho mejor en cuanto a la disminucin de los efectos secundarios as como la cardioproteccin, nefroproteccin y otros efectos compensatorios. La hipertensin arterial es una patologa que se manifiesta con otras patologas y complicaciones, y es all que la terapia combinada trata de mermar las posibles complicaciones en las poblaciones adultas y ancianas; porqu en estas edades, porque la presin arterial aumenta con la edad y si asociamos a factores de riesgo, es an ms emergente aplicar la terapia combinada. Pero como todo frmaco unido a otro o no, trae consecuencia como la hipotensin, empero, como se dijo al principio, la finalidad es mermar las posibles complicaciones, como la enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, infarto al miocardio. Para ello hay varios tipos de frmacos como lo Betabloqueantes (BB), Diurticos, Bloqueadores de canales de calcio (BCC), Inhibidores de la enzima convertidora de angiontensina (IECA), Antagonistas a los receptores de angiotensina II (ARAII), inhibidores del SRAA, a modo de conclusin, segn los estudios mencionados en las paginas anteriores, existen ciertas combinaciones que dieron buenos resultados. COMBINACIN 1) ARA II/ BB BCC/ BB 3) IECA 4) DIURETICO ------------------DIURETICO(hidroclorotiazida) en algunos pacientes(3er frmaco) ------------------EFECTOS reduccin de eventos CV 13%, ACV 25% eventos CV se redujeron 26%; el ACV, 23% y la mortalidad por todas las causas, 11% reduccin de 20% en los eventos CV con benazepril/amlodipina, del IM de 22% y del ACV de 16 reduccin del riesgo de IM (19%) y no significativa del de ACV (15%)

2) DIURETICO/ IECA

ARA II/ BCC

DIURETICO

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Est claro que la combinacin de BCC (amlodipino) o BB mas un diurtico ( hidroclorotiazida) o IECA tiene resultados ms positivos, incluso tiene efecto en la presin artica central. Sin embargo hay otras combinaciones aceptables mencionadas en las pginas anteriores, y adems ciertas combinaciones BB y diurticos; BCC y diurticos; BCC y BB; y Bloqueo doble de los canales de calcio. Y las combinaciones ineficaces o inaceptables: Bloqueo doble del SRAA; Inhibidores del SRAA y BB; BB y frmacos antiadrenrgicos. Los efectos adversos, el ms comn el edema asociado con los BCC, la cual se disminuye al agregar un inhibidor de SRAA y tambin disminuir la hiperpotasemia. As mismo, el uso de tiazidas ms BB puede dar origen a la diabetes. Por ello en primer lugar es imprescindible que el paciente sea sincero con el mdico tratante, y de acuerdo a ello recibir la dosis respectiva y la voluntad del paciente en cuestin del mejoramiento de la calidad de vida. Siendo oportunas las terapias combinadas que segn este artculo tiene mejores resultados en la praxis mdica.

Ao DE LA INVERSIN PARA EL DESARROLLO RURAL Y LA SEGURIDAD ALIMENTARIA

universidad nacional de san Martn

ASIGNATURA

: TERAPEUTICA

TEMA

: ARTICULO

DOCENTE

: DR. ALAN SILVA AMAYA

CICLO

: VIII

ESTUDIANTE

: EMERSON RODRGUEZ PEREZ

MORALES PER 2013