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Coccidioides immitis 9.2.4. COCCIDIOIDOMICOSIS Definicin. La coccidioidomicosis o fiebre del Valle de San Joaqun es una micosis sistmica causada por los hongos dimorfos Coccidioides immitis o C. posadasii. Se adquiere por inhalacin de artroconidios y es una infeccin usualmente benigna, pero en aquellos pacientes cuya inmunidad est comprometida, es severa y fatal. Adems de enfermedad pulmonar, la coccidioidomicosis puede diseminarse y causar infecciones en piel, tejido subcutneo, sistema nervioso central (SNC), huesos, articulaciones, aunque puede afectar prcticamente cualquier rgano. La inmunidad generada por la infeccin es especfica y normalmente se conserva de por vida. Taxonoma. Reino: Fungi Phylum: Ascomycota Orden: Onygenales Familia: Onygenaceae Gnero: Coccidioides. Especies: immitis, posadasii

Se desconoce la reproduccin sexual de Coccidioides spp., por lo que se supone se reproduce exclusivamente de forma asexual (hongo mitosprico). Ecologa. Coccidioides spp, se distribuye desigualmente en los suelos de las zonas endmicas. Se

presume que el hongo tiene como hbitat principal el suelo alcalino de reas semiridas (desde la superficie hasta una profundidad de 30 cms), con estacin seca seguida de varios meses de lluvias intermitentes pero con poca precipitacin pluvial (de 50 a 500 mm anuales), calurosas (temperatura anual promedio de 30C), con alta temperatura en el verano y baja altitud. Ha sido aislado de madrigueras de roedores y de sitios de antiguos enterramientos indgenas en reas desrticas del suroeste de EUA. Epidemiologa. La incidencia de esta micosis vara con la estacin del ao, agudizndose en los meses de verano. En EUA se calculan de 45,000 a 80,000 casos por ao, de los cuales el 50% se diagnostican en ese pas. Cerca de un 60% de las infecciones agudas no producen sntomas y la enfermedad slo es reconocida por la prueba cutnea de coccidioidina o esferulina positiva. En el otro 40%, los sntomas varan de leves a severos. El gnero fngico Coccidioides spp. incluye especies dimrficas que crecen como moho en el suelo y como esfrula/endospora a temperatura corporal humana. En la naturaleza, el hongo se encuentra en suelo o aire de las reas endmicas, cuyo clima es rido o semi-rido. En EUA la zona endmica se considera la parte sur: Arizona, California, Nevada, Nuevo Mxico, Utah y Texas. En Mxico hay tres zonas endmicas, una en la franja fronteriza norte que abarca Chihuahua, Coahuila, Nuevo Len, Tamaulipas, as como parte de Durango, Zacatecas y San Luis Potos; la otra zona, en el litoral del Pacfico que incluye Sonora, Sinaloa y Nayarit y finalmente, pequeas zonas semidesrticas en Colima, Michoacn y Guerrero. Se han descrito otras zonas endmicas de menor importancia en: Guatemala, Honduras, El Salvador, Venezuela (Falcn, Lara y Zulia), Paraguay, Colombia (Gajira, Magdalena y Csar), Argentina (Chaco y Patagonia) y Brasil (Piau). La va de infeccin es area, a travs de la inhalacin de los artroconidios (propgulos infecciosos del hongo) por parte del hospedero mamfero . Es raro que se presenten casos cutneos primarios, por entrada del agente mediante una solucin de continuidad. La coccidioidomicosis no se transmite de persona a persona o de animal a persona y hasta el momento no se conoce ningn vector en la transmisin de la enfermedad. La dosis infecciosa es desconocida y se sabe que los artroconidios pueden sobrevivir durante meses o aos en el suelo. La incubacin de la enfermedad es de una a cuatro semanas. Se presenta en cualquier sexo o edad. La infeccin depende de la exposicin al hongo por lo que el riesgo de adquirir la enfermedad es ms frecuente en aquellas personas que visitan o habitan en reas endmicas y principalmente relacionadas con actividades y profesiones que impliquen erosin del suelo (soldados, trabajadores agrcolas, arquelogos, albailes, constructores y deportistas); por supuesto, el personal de laboratorio tambin se considera susceptible a la infeccin. Las mujeres embarazadas son propensas a la diseminacin de la infeccin, con un riesgo mayor durante el segundo y tercer trimestres. La micosis es particularmente severa en condiciones de inmunodepresin (transplantes de rganos, SIDA, diabetes, terapias largas con glucocorticoesteroides). Morfologa. En general se considera que Coccidioides spp. es un hongo dimrfico, aunque algunos autores prefieren describirlo como un hongo difsico y multimrfico debido a las diferentes etapas de su desarrollo. La fase micelial con produccin de artroconidios es la forma encontrada en la naturaleza, en los cultivos de laboratorio e infrecuentemente en tejidos del hospedero infectado. Cuando los conidios son inhalados, se convierten en esfrula/endospora (fase parsita) en el hospedero

mamfero

infectado.

Cuando los conidios alcanzan las vas respiratorias en el humano u otras especies, se alargan y redondean hasta convertirse en esfrulas en unas 48 horas. La esfrula madura mide 20 150 m de dimetro con un nmero variable, de pocas a cientos de endosporas de 2 4 m de dimetro. Estas endosporas pueden liberarse. Aunque el mecanismo de liberacin es incierto, parece involucrar proteasas, glucosidasas (glucanasas) y quitinasas. Las endosporas libres crecen y producen esfrulas endoesporulantes, las cuales en su momento, pueden liberar otra generacin de endoesporas, continuando de esta manera los eventos patognicos. Factores de virulencia. Los artroconidios de Coccidioides spp. estn bien equipados contra las barreras de defensa del hospedero. La parte exterior de la pared del conidio, derivada de la pared de la hifa original, es una envoltura hidrofbica, adaptada para la dispersin area a partir del suelo, y tambin sirve como proteccin pasiva contra la destruccin de las enzimas y productos oxidativos liberados por las clulas de defensa del hospedero, y por lo tanto contribuye a la sobrevivencia del patgeno in situ. Otros factores ligados a la virulencia son: la gran cantidad de endosporas que son liberadas por cada esfrula y que cada una de ellas es una esfrula potencial, y la substancia mucilaginosa que envuelve a las endosporas cuando estas emergen de la esfrula, la cual acta como proteccin contra los fagocitos del hospedero. Otros procesos bioqumicos probablemente implicados en la virulencia incluyen: la participacin de grupos sulfidhrilo y disulfato, receptores hormonales y proteinasas tanto intra como extracelulares (Ejemplos: elastasas, colagenasas y ureasas). La formacin de granulomas tambin es considerada como un factor de virulencia. Fisiopatogenia. Coccidioides es uno de los hongos ms virulentos para el humano. No es necesaria una exposicin prolongada al agente para adquirir la infeccin; sin embargo, los mecanismos por los cuales causa enfermedad an no han sido definidos. Podran estar involucradas acciones txicas, actividad enzimtica y mecanismos inmunolgicos (regulacin del complemento/hipersensibilidad/ citocinas) que pueden causar disminucin de la inmunidad especfica contra Coccidioides. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el aumento de la actividad de clulas B y de las concentraciones de IgE. La evidencia de estudios de coccidioidomicosis experimental indica que los fagocitos del hospedero son ineficientes en la limpieza de los propgulos infecciosos. La interaccin del hongo y el hospedero involucra la inmunidad innata, la inmunidad celular y la induccin de proteccin por una respuesta de linfocitos T y produccin de linfocinas. Experimentalmente, el interfern gamma se ha asociado con resistencia y la interleucina 4 con susceptibilidad. Formas clnicas. La infeccin con Coccidioides usualmente sigue a la inhalacin de los artroconidios. De manera espordica, la introduccin traumtica del organismo en la piel permite la infeccin y enfermedad. En ambos casos, los ganglios linfticos regionales se ven frecuentemente involucrados. Cuadro 1. ESCALA DE LA SINTOMATOLOGIA Pacientes sin sntomas Con sntomas de leves a moderados 60% 30%

Con complicaciones Letales

510% 1%

Pulmonar. Los pulmones son casi siempre el foco primario de infeccin. Los signos y sntomas asociados, ordenados en forma de frecuencia descendente son: tos, fiebre, malestar general, erupciones cutneas (rash), irritacin en la garganta, cefalea, artralgias y/o mialgias. La anorexia, prdida de peso y sudoracin nocturna se presentan con menor frecuencia. Estos datos son muy similares a los presentados en varias otras enfermedades. El dolor torcico, algunas veces severo, se presenta en el 75% de los pacientes sintomticos. Aproximadamente el 5% de los casos se asocia neumona y desarrollo de ndulos en pulmones. Las lesiones pulmonares en el estado agudo, detectadas por imagenologa, son muy similares a aquellas encontradas en otras enfermedades, principalmente tuberculosis y neumona bacteriana. SIGNOS Y SNTOMAS DE LA COCCIDIODOMICOSIS PRINCIPALES ASOCIADOS CUTNEOS Erupcin papular Eritema nodoso Eritema multiforme (lesiones Tos en diana) Fiebre En enfermedad diseminada: Escalofros Artritis (tobillos, ppula, pstula, ndulo c/s Cefalea pies, piernas) ulceracin Rigidez muscular Artralgias Dermatitis granulomatosa Mialgias Ndulos intersticial Rigidez en cuello o de pulmonares Sndrome de Sweet hombros Erupciones Lesiones ms frecuentes en Cambios en el estado cutneas rostro mental Complicaciones: Sensibilidad a la luz Infeccin bacteriana 2aria. Absceso cutneo Complicaciones asociadas a frmacos

Cutnea. La piel es el sitio ms frecuente de coccidiodomicosis diseminada. Se presenta habitualmente semanas/meses despus de la infeccin primaria pulmonar a travs de va hematgena. Las lesiones son variadas: ppulas, ndulos, placas verrugosas, vegetantes, pstulas, lceras. Pueden ser nicas o mltiples. Otras manifestaciones cutneas, de tipo reactivo, sin presencia de formas fngicas, incluyen: eritema nodoso, exantema agudo ("txico"), eritema morbiliforme, dermatitis granulomatosa intersticial y el sndrome de Sweet (dermatosis neutroflica febril).

Coccidioidomicosis cutnea secundaria. Coccidioidomicosis cutnea. Lesin en Imagen: Dr. Alexandro Bonifaz. Hospital antebazo. General de Mxico. Imagen: Dr. Rubn Lpez Martnez, Facultad de En: Ctedra especial "Dr. Manuel Martnez Medicina, UNAM. Bez" Osteo-articular. Los huesos y las articulaciones (especialmente las rodillas, vrtebras y muecas) son otros sitios frecuentes de diseminacin. Los cambios seos y articulares causados por la coccidioidomicosis se aprecian en radiografas y mediante tomografa axial computarizada. Menngea. La complicacin de la infeccin diseminada ms grave es la meningitis. Usualmente involucra las meninges basales; el examen del lquido cefalorraqudeo suele revelar pleocitosis mononuclear, hipoglucorraquia y elevacin de protenas. Es importante establecer el diagnstico e iniciar el tratamiento de inmediato; sin ste, 90% de los pacientes mueren el transcurso del primer ao. Las manifestaciones tempranas incluyen cefalea, vmito, datos de meningitismo, alteraciones en el estado mental y neuropatas craneales. La tasa de mortalidad es muy elevada. Otros sitios. La diseminacin se puede generalizar a ganglios, bazo, hgado y otros rganos. Las diseminaciones metapulmonares tienden a producir cuadros clnicos evidentes, aunque las formas ocular y la renal llegan a seguir un curso silencioso. Todos los signos y sntomas referidos en las diferentes variedades clnicas no son exclusivos de la fiebre del valle. Por lo tanto se requieren pruebas de laboratorio especficas para determinar la causa de la enfermedad. Los principales diagnsticos diferenciales son tuberculosis, neoplasias, otras micosis sistmicas, neumonas de origen bacteriano. La coccidioidomicosis es, de hecho, la "gran imitadora", al igual que la sfilis. Diagnstico de gabinete. No hay un patrn imagenolgico caracterstico; sin embargo, los signos detectados pueden ser orientadores. Radiologa torcica. En la infeccin pulmonar primaria, de los pacientes con sintomatologa, el hallazgo radiogrfico ms comn es la consolidacin de los espacios areos, con mayor frecuencia en lbulos pulmonares inferiores, con apariencia tpica segmentada o

subsegmentada. Ocasionalmente se identifican pequeos derrames pleurales acompaados de opacidad pulmonar, la mayora de ellos de resolucin rpida. No es usual observar adenopata hiliar y/o mediastinal ni calcificacin en ndulos pulmonares perifricos. En la infeccin pulmonar primaria persistente, los signos mas observados son focos de consolidacin densa que se resuelven de manera lenta. En el sitio de consolidacin puede desarrollarse un coccidioidoma, definido como ndulo pulmonar, opaco, esfrico (0.5 - 5 cm de dimetro) el cual puede dar lugar a cavitaciones, y su ruptura al espacio pleural puede acompaarse de empiema y neumotrax espontneo. En la infeccin pulmonar diseminada, el agrandamiento de ndulos linfticos mediastinales y el patrn miliar, son signos precursores o indicativos frecuentes de diseminacin.

Rx AP de trax : Infiltrado difuso de predominio basal con ndulos parahiliares. Imagen: Dr. Ramn Fernndez. Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez. En: Ctedra especial "Dr. Manuel Martnez Bez" Neuroradiologa. La diseminacin de la coccidioidomicosis ocurre en menos del 1% de las infecciones. En casos de meningitis, mediante tomografa axial computada o resonancia magntica por densidad protnica, se observan en ms del 40% de los pacientes las siguientes imgenes: hidrocefalia, anormalidades cisternales (obliteracin, distorsin y/o densidad aumentada y anormalidades en la materia blanca (abscesos, necrosis, aneurisma por involucramiento vascular, isquemia o infarto). Con menor frecuencia se aprecian: ventriculitis, granulomas focales y lesiones profundas en materia gris. Los infartos se presentan principalmente en ganglios basales, tlamo y materia blanca y con mucho menor frecuencia en tallo del cerebro y espina dorsal. Pueden observarse lesiones lticas mltiples en el crneo y la espina y en sta tambin puede evidenciarse el colapso de cuerpos vertebrales. Radiologa msculoesqueltica. Solo en el 10 - 20% de los pacientes con sntomas se observan cambios seos o de articulaciones, de evolucin lenta. Las reas ms involucradas son vrtebras, pelvis, manos y extremidades inferiores. Las articulaciones ms afectadas son tobillos, rodillas, con pequeos derrames, inflamacin sinovial, estrechamiento del espacio articular, osteopenia y destruccin sea. Es factible observar bursitis y tenosinovitis en manos y muecas.

En columna vertebral se encuentra estrechamiento de los espacios discales con cambios erosivos. Es posible que se presente neoformacin periosteal, semejando un tumor agresivo. Diagnstico de laboratorio.

PRECAUCIN.Organismo considerado como de Riesgo Biolgico Nivel 3. - Examen directo en fresco. Puede efectuarse aclarando el esputo con KOH al 15% durante 10 min u observando directamente productos como lquido de lavado bronquial, lquido cefalorraqudeo o lquido purulento producto de la fistulizacin de ndulos subcutneos. Asmismo pueden utilizarse fragmentos de tejidos, que previamente se muelen en mortero con solucin salina. La observacin al microscopio de esfrulas con endosporas en su interior, es confirmatoria de la micosis. - Extendido. Varias formas y tamaos de esfrulas/endosporas de Coccidioides, u otras formas, pueden ser identificadas o teidas con eritrocina o coloracin Gram, Wright, hematoxilinaeosina o Papanicolaou; sin embargo se distinguen con mayor facilidad cuando se tien con plata metenamina (Gomori-Groccott o Gridley) o cido peridico de Shiff (PAS). La presencia de quitina en la pared celular, permite el empleo de tinciones fluorescentes en frotis de esputo u otros fludos corporales, usando Calcofluor White o Fluorescent Brightener. - Cultivo. Debe procederse al cultivo de los mismos productos mencionados en el prrafo anterior en Mycosel o Mycobiotic (agar dextrosa Sabouraud con cicloheximida), incubndose a 25-30C y en siete das podrn observarse las siguientes caractersticas: Macroscpicas. Al tercer da la colonia es glabra, despus vellosa y luego francamente algodonosa, de color blanco grisceo o amarillento.

Morfologa macroscpica de colonias de Coccidioides spp., crecidas en agar Mycosel. Imgenes: Bil. Elva Bazn-Mora y Dra. Rosio. Castan-Olivares, Facultad de Medicina, UNAM Microscpicas. Hifas delgadas y septadas con artrosporas rectangulares de 2 por 4 3 por 6 m; tambin hay artroconidios de pared gruesa, alternos a lo largo de la hifa y que son

separados unos de otros por clulas disyuntoras. El cultivo se debe realizar en tubo y destruir antes de diez das luego del inculo. Para la obsevacin microscpica es necesario pasarlo previamente por formol.

Morfologa microscpica de colonias de Coccidioides spp., crecidas en agar Mycosel. Imgenes: Bil. Elva Bazn-Mora y Bil. Francisco Pasos. Facultad de Medicina, UNAM. - Pruebas inmunolgicas. Bsqueda de anticuerpos anti-Coccidioides mediante las tcnicas de ELISA, doble-inmunodifusin o reaccin de fijacin del complemento. Hipersensibilidad. La prueba cutnea o IDR se lleva a cabo con el filtrado de cultivos lisados de la forma hifal (coccidioidina) o de la forma esfrula/endospora (esferulina). nicamente una conversin reciente hacia la positividad es de ayuda en el diagnstico de una infeccin coccidioidal aguda primaria. Una reaccin positiva en individuos sanos denota resistencia a la infeccin exgena. La falta de reaccin en la prueba cutnea (anergia), se presenta en cerca de la mitad de los pacientes con coccidioidomicosis diseminada. Es posible obtener falsos negativos en pacientes expuestos a Histoplasma o Blastomyces. En el 15 al 20% de los pacientes con enfermedad no diseminada (una cavidad pulmonar crnica o ndulo), la IDR es negativa. Otras pruebas de identificacin. Sonda de DNA quimioluminiscente, Accuprobe. Asimismo, para la diferenciacin entre las dos especies, se recomienda el uso de los iniciadores Coi9-1F (5'-TACGGTGTAATCCCGATACA-3') y Coi9-1R (5'-GGTCTGAATGATCTGACGCA-3') obtenindose un amplicn de 720 pb para C. immitis y de 634 pb para C. posadasii. Histopatologa. Las lesiones gruesas pueden proveer la clave para los cambios histopatolgicos, que pueden incluir respuesta piogranulomatosa con granulocitos, neutrfilos y eosinfilos, macrfagos, clulas gigantes multinucleadas con clulas epitelioides empalizadas, caseacin-necrosis e hialinizacin o fibrosis con linfocitos en la periferia. Los cambios granulomatosos, fibrosis y ocasionalmente calcificacin pueden representar lesiones crnicas, pero nicamente la presencia de Coccidioides distingue a stas de lesiones causadas por otras enfermedades.

Examen directo con KOH al 15% de raspado de ndulo cutneo. Esfrulas de diversos tamaos y en diferentes etapas Coccidioidomicosis pulmonar. Esfrula de maduracin, de pared gruesa, madura con endosporas e infiltrado redondas y con endosporas en su interior. intenso de neutrfilos. CDC/Dr. Lucille K. Imagen: Georg. Dr. Ramn Fernndez. Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez, En: Ctedra especial "Dr. Manuel Martnez Bez" Vasculitis con inflamacin perivascular y endoarteritis obliterans han sido descritas en asociacin con meningitis/encefalitis coccidioidal. La reaccin supurativa puede ser extensa pero los micro abscesos, de pocos cientos micrmetros en dimetro pueden ser encontrados adyacentes a los granulomas. Ocasionalmente, la superficie de esfrulas maduras teidas con hematoxilina-eosina (H-E) muestra un depsito eosinoflico grueso, similar al fenmeno de Splendore-Hoeppli asociado con otros hongos.Adems de tinciones como H-E y Papanicolau, las tinciones polisacridas PAS y plata metenamina son tiles para la identificacin de Coccidioides. Es posible encontrar en tejidos esfrulas e incluso filamentos. Las esfrulas observadas miden de 30 a 60 m, tienen pared gruesa y citoplasma eosinfilo; pueden tener aspecto de cuerpo asteroide (Splendore-Hoeppli) y en lesiones no activas se deforman y adoptan formas variadas; si se rompen dan salida a las endosporas mononucleadas de 2 a 5 m de dimetro. Con tincin de Gomori-Grocott los parsitos se observan de color obscuro y con PAS, de color rojo. La observacin de formas micelianas requiere obligatoriamente de cultivo o tcnicas de anlisis de ADN.

Esfrulas redondas maduras, conteniendo mltiples endosporas, tpicas estructuras formadas por Coccidioides spp., en tejidos infectados. Imagen: Dr. Ramn Fernndez. Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez. En: Ctedra especial "Dr. Manuel Martnez Bez" Tratamiento. Los frmacos que han demostrado alta sensibilidad y ofrecen una buena respuesta en los casos de coccidioidomicosis son: anfotericina B, ketoconazol, itraconazol y fluconazol. El tipo de tratamiento debe individualizarse; oscila entre el reposo y medicamentos sintomticos como analgsicos, antipirticos y antitusivos en casos benignos, hasta la lobectoma o reseccin segmentaria cuando se detectan signos y sntomas pulmonares localizados y graves.

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