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La farmacocintica determina el camino de los frmacos por los diferentes rganos y tejidos del organismo.
Farmacocintica: definicin
En trminos simplistas es lo que el organismo hace sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el organismo (ConcentracinEfecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemticas entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones plasmticas alcanzadas.
Factores determinantes
Diferencia de concentraciones. Tamao (peso molecular) Area de absorcin (A) Liposolubilidad (velocidad) :
coeficiente de particin lpido/agua (K). Grado de ionizacin (<ionizacin -------> liposolubilidad)
Q = -D * A * K (Ch -Cl)/ x (Ch-
Ionizacin
La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil. Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.
Asi que ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = ms liposoluble
Acido dbil
H+ HA ApH extracelular
Base debil
H+ B BH+
HA H+
A-
B
pH intracelular
BH+ H+
La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado
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Conveccin
Diametro del poro 7 . Transporte con el solvente. Diferencia de presin hidrosttica. Grosor de la membrana. N de poros. Viscosidad. Carga elctrica.
Difusin facilitada
Sin gasto de energa y siguiendo el gradiente de concentracin
Caractersticas:
Transportador. Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador.
Ejemplos:
Vit. B11. OATP: fexofenadina, luoroquinolonas, AINEs, estatinas. OCTP: dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.
Endocitosis
Inclusin en vesculas. Transporte de:
Grasas. Glicerina. Vitaminas A, D, E y K. Ferritina. Insulina.
Transporte activo
Transportador. Con gasto de energia. Contra-gradiente de concentracin. Contra potencial electroqumico. Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva. Co-transporte ATP-Binding Cassette Transporters (ABC) P-glycoprotein (P-gp or MDR1) Multidrug Resistance Associated Proteins (Mrps) Breast cancer resistant protein (BCRP)
Glicoproteina-P (ABCB1)
Multidrug Resistance Protein (MDR1) or P-glycoprotein (P-gp)
Lugares en los que se expresa la glicoproteinaP (Gp-P): Membrana luminal de la mucosa intestinal. Membrana canilicular de los hepatocitos. Membrana luminal del epitelio tubular proximal del rin. Membrana luminal del endotelio capilar cerebral (barrera hemato-enceflica).
Sustratos e inhibidores de la Gp p
Substrates
Anti cancer Drugs Actinolycin Dactinomycin Daunorubicin Docataxel Doxorubicin Ectoposide Mitoxantrone Mitomycin C Paclitaxel Teniposide Topotecan Vincristine Vinblastine VP-16 Aniconvulsants Carbamazepine Phenytoin Clozapine HIV Protease Inhibitors Indinavir Saquininavir Nelfinavir Others Atorvastatin Celiprolol Colchicine Cortisol Cyclosporine Dexamethasone Diltiazem Domperidone Digoxin Erythromycin Fexofenadine FK506 Gramicidin Haloperidol Ivermectin Loperamide Morphine Nifedipine Odansetron Progesterone Rifa mpin Quinolone antibiotics Terfenadine
Inhibitors (Reversers)
Antiarrythmics Amiodarone Propafenone Quinidine Verapamil Others Cremophor EL Cyclosporine FK506 Flupenthixol Genistein Kertoconazole Mefloquine Progesteron e Quinine Quercetin Rifampin Rapamycin Reserpine Tamoxife n Trifluoperazine Pgp Modulators PSC -833 GF120918 LY335979
Absorcin. Definicin.
580
40
52
30
20
0
barbital (pKa 7.8) secobarbital (pKa 7.9) tiopental (pKa 7.6)
Retrasa
Amoxicilina AAS Cimetidina Digoxina Eritromicina Furosemida Paracetamol Potasio Teofilina Valproato
No cambia
Clorpropamida Diazepam Digoxina Glibenclamida Metronidazol Prednisona Sulfamidas Bendroflumetiazida Tiouracilo Tolbutamida
Aumenta
Carbamazepina Clorotiazida Dicumarol Fenitona Griseofulvina Hidralazina Litio Nitrofurantoina Propoxifeno Propranolol
CNT pH=7.2
PepT1
OATP
P-gp
BCRP
MRP2
ENT1 Blood
MRP3
OCT1?
Inhalatoria:
Gases (anestsicos) Aerosol
C=
Biodisponibilidad
AUC oral Biodisponibilidad =
Biodisponibilidad:
concentracion plasmatica
Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin (efecto de primer paso).
Cmax
AUC I.v.
AUC oral
Tmax