Capitulo 40 (La respuesta inmunitaria) 1) La inmunologa es la disciplina que estudia los mecanismos de defensa que el sistema inmunitario altamente

organizado es capaz de implementar. 2) Anticuerpo: es una protena capaz de reconocer solo a una molecula extraa que es natural mente complementaria , como si fuera una cerradura que solo reconoce su propia llave. 3) Los globulos blancos diferenciados, pueden rechazar un injerto o tambin pueden adquirir memoria inmunolgica: tienen la capacidad de repetir la respuesta y actuar con eficiencia ante la presencia reiterada de alguna sustancia previamente reconocida como extraa. 4) Una de las adquisiciones evolutivas mas destacables del sistema inmunitario adaptativo es su capacidad para desarrollar memoria inmunolgica. 5) Elie Metchnikoff quien describi los fagocitos y fundamento los conceptos de inmunidad celular. 6) Robert Koch quien aisl la bacteria causante de la tuberculosis. 7) Aldolph Von Behring quien demostr la inmunizacin pasiva contra enfermedades letales de su poca, como la difteria. 8) Paul Ehrlich, quien caracterizo preliminar mente a las molculas que hoy llamamos anticuerpos. 9) Karl Landsteiner quien identifico los diferente grupos sanguneos humanos del sistema ABO. 10) John Enders, Frederick Robbins y Thomas Weller, que permitieron el cultivo del virus de la poliomielitis y posterior desarrollo de la vacuna de antipoliomielitica. 11) cuando las primeras barreras de defensa del organismo la piel y las mucosas- son atravesadas por un corte, pinchazo o picadura, los microorganismos presentes cerca de la herida ingresan en el interior del cuerpo. All se topan con una variedad de clulas y sustancias qumicas que en conjunto constituyen la inmunidad innata, responsable de desencadenar una respuesta antiinfecciosa. 12) en la respuesta inflamatoria, como parte de la respuesta antiinfecciosa, se reclutan elementos humorales y celulares en el sitio de infeccin o lesin. Una vez advertida la presencia del patgeno, la alteracin de la permeabilidad vascular local desencadena el proceso inflamatorio que culmina con la eliminacin del microorganismo invasor y la reparacin tisular. 13) Si bien estamos rodeados por una legion de microorganismos, no estamos a merced de ellos ya que disponemos de barreras fsicas especializadas en la defensa. La piel, que cubre 1,5-2m2 de nuestra superficie corporal, y las superficies mucosas que abarcan unos 400m2 14) constituye la primera lnea de defensa. 15) Cuadro 40-2 distintas clulas del sistema inmunitario -globulos blancos (leucocitos) -clulas mieloides: se desarrollan y diferencian en la medula osea.

14.1 granulocitos o polimorfonucleres (PMN) -Neutrofilos: Circulan por la sangre, se adhieren a las paredes de los vasos sanguneos y emiten seudpodos que les permiten pasar entre las clulas endoteliales de los capilares. De all van a los tejidos infectados donde fagocitan microorganismos y partculas extraas. -Eosinofilos: se multiplican frente a una infeccin parasitaria, localizan al agresor y liberan el contenido de sus lisosomas lesionando la membrana del parasito, eventualmente destruyndolo. -Basofilos: liberan compuestos qumicos como la histamina, que invrementan la respuesta inflamatoria. Participan en las reacciones alrgicas. - Mastocitos: son basofilos que permanecen en el tejido conjuntivo o en mucosas y liberan histamina cuando son daados. -Monocitos: son atrados al sitio de la infeccin por compuestos qumicos liberados por las clulas bacterianas y por las clulas infectadas. Una vez all, los monocitos se transforman en macrfagos. -Macrofagos: residen en los ganglios linfticos, el bazo, el hgado, los pulmones, y los tejidos conjuntivos, donde fagocitan microorganismos o partculas extraas que hayan superado las defensas iniciales. Activan a los linfocitos T. -Celulas dendricas: residen en mucosas, epitelios, ganglios linfticos y bazo donde fagocitan a microorganismos o partculas extraas. Son las principales clulas presentadoras de antgenos a los linfocitos T.

14.2 -Linfocitos: completan su diferenciacin en el sistema linftico. -Linfocitos B: -celulas plasmticas: se diferencian a partir de los linfocitos B. grandes productoras y secretoras de anticuerpos. -celulas de memoria: conservan la informacin para producir anticuerpos por periodos muy largos. -Linfocitos T: -T citotoxicas: inducen la muerte celular por medio de protenas con accin citotoxica. Atacan clulas eucarioticas extraas o infectadas por virus u otros microorganismos intracelulares. Llevan molculas CD8 en sus membranas. - T colaboradores (o helpers): llevan molculas CD4 en sus membranas. Algunos ejercen sus acciones sobre macrfagos y la respuesta inmunitaria celular

mientras que otros dirigen la actividad de los linfocitos B y la respuesta inmunitaria humoral. -T supresores: secretan citocinas, disminuyendo la actividad de los linfocitos B y T, y de los macrfagos. -Natural Killer (NK): inducen la muerte por medio de protenas de accin citotoxica. Actan sobre clulas infectadas por virus u otros microorganismos de vida intracelular y sobre clulas cancerosas. 16) Las clulas del sistema inmunitario innato reconocen diversos patgenos debido a la presencia de un numero limitado y fijo de molculas receptoras expuestas sobre su membrana celular, los denominados receptores de reconocimiento de patrones (RRP), que son capaces de detectar, especficamente, patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP). 17) La existencia de un sistema de reconocimiento basado en la complementariedad estructural entre lo no propio y ciertos receptores permite concluir que la respuesta innata tambin es especifica. 18) Antgenos: poseen la capacidad de estimular respuestas inmunitarias. Una vez que el patgeno ha sido reconocido por una clula del sistema inmunitario innato, por lo general es eliminado por fagocitosis. 19) El componente humoral de la respuesta antiinfecciosa innata comprende -proteinas hepticas de fase segunda. -el sistema del complemento. -sustancias qumicas que actan como mensajeros intercelulares. 20) Entre las Protenas hepticas de fase segunda: se destacan los receptores de reconocimiento de patrones que circulan por el torrente sanguneo. Este tipo de receptores son de naturaleza soluble y una vez unidos a la superficie del organismo inducen la activacin del sistema del complemento. Este sistema esta constituido por mas de 20 proteinas plasmticas y de membrana, enzimas y complejos multiproteicos que actan mediante una cascada de activaciones sucesivas. Una de sus principales funciones aunque no la nica, como veremos mas adelante- es intensificar la respuesta inflamatoria innata. 21) Entre las sustancias de variada naturaleza qumica que actan como mensajeros intermoleculares se encuentran las citocinas y los interferones. Una de las funciones de las citocinas es desactivar a las clulas responsables de elaborar la respuesta infecciosa. 22) Mas de 100 proteinas solubles de bajo peso molecular producidas por leucocitos, fibroblastos del tejido conjuntivo, las clulas endoteliales y clulas del sistema nervioso central se han agrupado bajo el termino general de citocinas. Las citocinas se sintetizan bajo demanda, por lo general en respuesta a componentes solubles liberados por el patgeno o en respuesta a otras citocinas. 23) Segn la fuente productora de cada citocina se describen las monocinas(producidas por macrfagos y monocitos) y las linfocinas (producidas por linfocitos B y T) .A su vez, las

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monocinas y las linfocinas que interactan con clulas del sistema inmunitario de denominan interleucinas. Las citocinas proinflamatorias estimulan la inflamacin aguda, local y sistematica. El TNF- posee un papel central durante la respuesta inflamatoria: promueve al adhesin de leucocitos que circulan por el torrente sanguneo, induce la sintesis de potentes citocinas quimiotacticas, activa la capacidad microbicida de los neutrofilos reclutados, induce la sntesis de protenas hepticas de fase aguda, el aumento de la temperatura corporal y la coagulacin intravascular. En infecciones graves, sobre la produccin de TNF- conduce al shock sptico, una respuesta inmunolgica excesiva y anormal que lleva a la disminucin de la presin sangunea y ala consecuente falla en rganos vitales como el cerebro, los pulmones y los riones. Las citocinas quimiotacticas, o quimiocinas son un grupo de mas de 40 proteinas descritas en humanos, que inducen el reclutamiento especifico de monocitos, eosinofilos, los linfocitos T vrgenes o activados, los linfocitos B, neutrofilos o clulas NK y multiplican el numero de leucocitos en el tejido lesionado. Los interferones (IFN) pueden ser de distintos tipos. -Los de tipo 1 son glucoproteinas producidas en respuesta a la infeccin viral, que actan eficientemente y en muy bajas cantidades. Segn su estirpe, las clulas infectadas por virus liberan alguno de los interferones de tipo 1: , u . - el IFN- es un interferon de tipo 2, que adems de ser mediador de la respuesta innata antiviral cumple, como veremos, una funcin inmunorreguladora importante en la respuesta adaptativa.

29) Interferones recombinantes: se utilizan en el tratamiento de infecciones virales y de ciertas formas de cncer. 30) El estudio del rechazo de transplantes revelo, a mediados del siglo xx, la existencia del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) original mente descubierto en ratones y luego en seres humanos, en los que se denomino sistema de antgenos leucocitarios humanos (HLA). El CMH , prende entre muchas otras, un grupo de molculas glucoproteicas que se expresan en forma codominante en la superficie de las clulas con nucleo. 31) El complejo mayor de histocompatibilidad comprende, entre otros, los genes del sistema HLA de clases l, ll y lll. 32) Si bien son diferentes, las molculas glocoproteicas de clase l y ll comparten una estructura comn de plegamiento tridimensional caracterizada por la presencia de un surco alargado dentro del cual pueden alojar sendos pptidos provenientes del procesamiento de antgenos cuyo origen puede ser tanto intracelular como extracelular. 33) Los productos de los genes del sistema HLA de clase lll participan en aspectos de la respuesta inmunitaria no relacionados con la presentacin de antgenos.

34) Las molculas de HLA de clase l presentan un grupo de linfocitos T, caracterizados por expresar la glucoproteina de membrana denominada CD8. 35) Las molculas de HLA de clase ll tambin presentan pptidos extraos a linfocitos T pero solo a aquellos que expresan una glucoproteina de membrana denominada CD4. 36) Las molculas CD4 y CD8 reciben el nombre de correceptoras por que ambas se asocian fsica y funcionalmente al receptor antignico del linfocito T. 37) La mayora de las patologas autoinmunitarias se asocian con la exprecion de molculas del sistema HLA de clase lll. La enfermedad celiaca, se caracteriza por intolerancia ala ingesta de gluten. 38) Los linfocitos completamente maduros, mientras no hayan entrado en contacto especifico con un antgeno se denominan vrgenes. 39) Los linfocitos B producen anticuerpos y protagonizan la respuesta humoral. 40) Los linfocitos T intervienen en la respuesta celular. 41) El contacto especifico con un antgeno desencadena una respuesta primaria durante la cual una fraccin de linfocitos genera clulas de memoria preadaptadas a un nuevo contacto con el mismo antgeno. La memoria inmunolgica es una caracterstica propia de la respuesta adaptativa. 42) El encuentro posterior con el mimos antgeno da lugar a una respuesta secundaria, mas rpida y de mayor magnitud. Todas las respuestas de defensa desarrolladas por un individuo constituyen la inmunidad activa. 43) El sistema inmunitario esta constituido por dos rganos linfaticos primarios: la medula osea y timo y por rganos linfticos secundarios como el bazo, los ganglios linfticos y los cumulos de tejido linfoide asociados con mucosas que incluyen las amgdalas, el apndice, las placas de peyer, los adenoines y cumulos asociados con los bronquios 44) Las amgdalas atrapan partculas que ingresan por via nasal o bucal. En la pared del intestino se encuentran las placas de peyer que nos defienden de los miles de millones de microorganismos potencialmente patgenos que habitan el tracto intestinal y de los que ingresan por esta via. El apndice, los adenoides y otros cumulos de linfoides cumplen la misma funcin frente a microorganismos que ingresan en el cuerpo mediante diferentes vas de entrada. 45) Mucho antes de que se pudiera analizar directamente los genes que codifican las inmunoglobulinas, el inmunlogo F. Macfarlane Burnet postulo la teora de la seleccin clonal. 46) Distintas clases de inmunoglobulinas: 47) -IgG: poseen funciones neutralizantes, opsonizantes (que activan la fagocitosis del complejo antigeno anticuerpo por parte macrfagos y polimorfonucleares) y activan el sistema del complemento. Atraviesan la placenta y confieren inmunidad al feto. -lgA: impiden la adherencia bacteriana a las mucosas y neutralizan virus. -IgD: inmunoglobulina de respuesta primaria; presente en el feto y el neonato. Vida meda corta. Neutraliza el antgeno y pueden activar el sistema del complemento. -IgE: intervienen en las reacciones alrgicas. Importantes en la defensa contra parasitos.

48) Las principales funciones de los anticuerpos son: 1.union a partculas extraa, lo que provoca su aglutinacin y favorece la captura por clulas fagociticas. Por esta funcin se denominan anticuerpos opsonizantes.------2.union a patgenos o toxinas microbianas, lo que interfiere en penetracin del patgeno en la celula. Por esta funcin se denominan anticuerpos neutralizantes.-----3. Interacciones con antgenos presentes en la membrana de microorganismos. Esta interaccion induce la unin a protenas del sistema del complemento, que expone a los complejos inmunitarios a al accin del sistema reticuloendotelial un conjunto de clulas fagociticas- o inicia el reclutamiento de leucitos que participan en la respuesta inflamatoria. Por esta funcin se denominan anticuerpos activadores del complemento. -----4. Unin a las clulas infectadas o tumorales que descencadena en clulas NK el mecanismo de citotoxicidad celular ya mencionado. Los anticuerpos actan como un nexo entre la celula infectada o tumoral y las clulas citotoxicas. Esta funcin se define como citotoxicidad dependiente de anticuerpos. 49) El primer control que sufre el TCR se denomina seleccin positiva y se relaciona con su capacidad para interactuar con las molculas del CMH propias del individuo. 50) Existen 2 posibles tipos de interaccion que evitan la muerte de un linfocito T durante el proceso de seleccin positiva: la interaccion entre el TCR y molculas del CMH de clase l, o bien la interaccion entre el TCR y molculas de clase ll. el primer tipo de interaccion induce la supervivencia de linfocitos que expresan CD8, el segundo tipo, la delinfocitos que expresan CD4. 51) Un segundo proceso, la seleccin negativa, elimina a aquellos linfocitos T que expresen un TCR con afinidad muy alta por molculas del CMH propias, dado que estos serian linfocitos potencialmente autorreactivos. 52) La cooperacin entre un linfocito B y un linfocito T helper se produce si ambos han reconocido distintos determinantes antignicos A y B- sobre el mismo virus, fenmeno denominado reconocimiento ligado. 53) Los linfocitos T helper 2 producen interleucinas lL-4 e IL-5 y, como se menciono,tienen la funcin de promover el proceso de diferenciacin de los linfocitos B en clulas plamaticas. 54) Las clulas de la memoria conservan la informacin para producir anticuerpos por periodos muy largos. 55) Las clulas cancerosas se parecen a las clulas normales del organismo en muchos aspectos, pero ala vez actan como elementos extraos y se reproducen con rapidez e invaden tejidos a los que no pertenecen. 56) Entre otros factores se han identificado una serie de antgenos proteicos, glucidicos e incluso lipidicos producidos por oncogenes, protenas virales y aun antgenos fetales contra los que se han evidenciado respuestas inmunitarias. Estos antgenos se han denominado neoantigenos. 57) Los inmunosupresores mas utilizados son los corticoides, antiinflamatorios que disminuyen el numero de linfocitos circulantes, y la ciclosporina, que bloquea la activacin de los linfocitos T a travs de la inhibicin de la transcripcin de ciertas citocinas. 58) Los transplantes de tejido mas frecuentes en la practica medica son las transfusiones de sangre.

59) El medico Karl Landsteiner encontr la causa la causa por que las transfusiones de sangre entre seres humanos en algunas ocaciones eran seguras y eficaces, pero en la mayora de los casos generaban complicaciones serias. 60) Poco despus se identificaron los cuatro grupos sanguneos principales: A, B, AB y O. 61) los individuos con sangre del tipo A tiene dos alelos A o bien un alelo O y sus globulos rojos llevan antgenos A en su membrana. Su plasma no contiene anticuerpos contra el antgeno A](propio), pero tienen anticuerpos contra el antgeno B(no propio). 62) Los individuos con sangre del tipo B expresan el antgeno B y anticuerpos contra el antgeno A. 63) Los individuos con sangre del tipo AB poseen ambos antgenos y no expresan anticuerpos contra el antgeno A ni contra el B. 64) Los individuos tipo O no expresan ningn antgeno pero tienen anticuerpos contra el antgeno A y contra el B. 65) La determinacin de la paternidad con los mtodos actuales es hoy del 99,99%. 66) para este tipo de estudios, asi como para los de identificacin medico-forense, se analizan secuencias marcadoras del DNA, que presentan una alta variabilidad de individuo a individuo y permiten trazar una huella gentica. Estas zonas particulares del DNA se denominan STR. Los STR son microsatelites, elementos repetitivos cortos que continen 3 a 7 pares de bases de DNA y estn distribuidos en todo el genoma humano. 67) Las personas con sangre de tipo O, cuyos globulos rojos no tienen antgenos A ni B, se llaman habitualmente donantes universales y no producen reacciones de aglutinacin en sueros de ningn tipo de receptor. 68) Los que tiene grupo sanguneo AB y , por lo tanto, no tienen anticuerpos A ni anticuerpos B en el plasma, son llamados receptores universales ya que pueden recibir sangre de cualquier grupo sanguneo sin que produzca aglutincacion. 69) La enfermedad por Rh o anemia hemoltica se puede evitar fcilmente mediante la inyeccin en la madre Rh negativa de la fraccin gammaglobulina que contenga anticuerpos dirigidos contra los antgenos Rh presentes en los globulos rojos de fetales. Esto debe realizarse dentro de las 72 horas posteriores al parto del primer hijo Rh + ,a fin de bloquear el antgeno, destruir globulos rojos fetales y evitar la estimulacin del sistema inmunitario. 70) Si el antgeno que es equivocadamente reconocido es de exprecion local en un tejido blanco, la enfermedad ser especifica de ese rgano, como ocurre en la miastenia gravis, caracterizada por debilidad muscular y fatiga crnica. 71) Si, en cambio el antgeno esta ampliamente distribuido, la enfermedad ser inespecfica, como ocurre en el lupus eritematoso sistmico, en el cual la reactividad contra diferentes macromolculas genera complejos circulantes que causan inflamacin crnica en diferentes localizaciones. 72) En algunas ocasiones , el sistema inmunitario reacciona frente a sustancias que en apariencia son inofensivas. La fiebre del heno y otras alergias son el resultado de la respuesta al polen, el polvo, a algunos alimentos y a frmacos, todos ellos sustancias frente a las cuales la mayora de las personas no reaccionan. Sin embargo, en algunos

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individuos, la respuesta a estas sustancias , llamadas alrgenos, es de una magnitud enorme y se manifiesta como una reaccin de hipersensibilidad o alergia. Cuando la descarga de productos qumicos pro mastocitos y basofilos en masiva, estos pueden pasar a la circulacin y provocar la dilatacin de los basos sanguneos. Esto puede causar una cada peligrosa de la presin sangunea y la contraccin de los bronquiolos. Este sndrome se conoce como shock anafilctico. Las inmunodeficiencias son enfermedades que surgen por defectos del sistema inmunitario. Pueden tener una causa gentica o ser adquiridas durante la vida de un organismo(inmunodeficiencias secundarias) La infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que causa el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es un ejemplo se una inmunodeficiencia secundaria. Una de las caractersticas que lo hacen letales es la presencia de glucoproteinas en su membrana que presentan la estructura tridimensional complementaria a la molecula de CD4. El HIV infecta especficamente a linfocitos T helper y macrfagos para lo cual usa al CD4 como receptor. Aunque estos anticuerpos parecen ser ineficaces para controlar la infeccin, permanecen en el torrente sanguneo y su deteccin por medio de las tcnicas enzimoinmunoanalisis conocidas como ELISA o Western blot, se usa como evidencia de la presencia del virus. La prueba de ELISA, que significa ensayo inmunoenzimatico absorbente, utiliza reactivos que detectan anticuerpos contra el HIV. En caso de ser positiva debe confirmarse con western blot.