reviso

Anencefalia: congnita

Causas

de

uma

malformao

Anencephaly: Causes of congenital malformation

Miryan Vilia Lana Alberto1, Alvaro Carlos Riveros Galdos2, Maria Anglica Miglino3, Jose Manoel dos Santos4
RESUMO
A anencefalia uma malformao congnita originada de uma neurulao anormal, resultando na ausncia de fuso das pregas neurais e da formao do tubo neural na regio do encfalo. Existem inmeros fatores que podem causar esta anormalidade, assim como um teratgeno capaz de produzir uma anomalia congnita ou aumentar a incidncia desta na populao. Fatores ambientais tais como infeces e drogas, podem simular condies genticas quando afetados dois ou mais filhos de pais normais, sendo os rgos as partes do embrio mais sensveis durante o perodo de diferenciao rpida. Assim, tornou-se de grande importncia um melhor conhecimento acerca de seus fatores de risco bem como uma correlao com o aparecimento desta, levando-nos a realizar um levantamento bibliogrfico em aluso ao assunto. Unitermos. Anencefalia, Morte Cerebral, Tubo Neural. Citao. Alberto MVL, Galdos ACR, Miglino MA, Santos JM. Anencefalia: Causas de uma malformao congnita.

ABSTRACT
The anencephaly is a congenital malformation originated of an abnormal neurulation, resulting in the absence of fusing of the neural folds and the formation of the neural tube in the region of encephalon. Innumerable factors can to cause this abnormality, as well as a teratogen capable to produce a congenital anomaly or to increase the incidence of this in the population. Ambient factors such as infections and drugs can simulate genetic conditions when affected two or more children of normal parents, being the organs the parts of the embryo most sensible during the period of fast differentiation. Thus, one better knowledge concerning its factors of risk as well as a correlation with the appearance of this became of great importance, taking us to carry through it a bibliographical survey about the subject. Keywords. Anencephaly, Brain Death, Neural Tube. Citation. Alberto MVL, Galdos ACR, Miglino MA, Santos JM. Anencephaly: Causes of congenital malformation.

Trabalho realizado na Universidade de So Paulo - USP, So Paulo-SP, Brasil. 1. Biloga, Ps-graduanda da Universidade de So Paulo-USP, So PauloSP, Brasil. 2. Qumico Farmacutico, Ps-graduando da Universidade de So PauloUSP, So Paulo-SP, Brasil. 3. Mdico Veterinrio, Professora Doutora da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade de So Paulo-USP, So Paulo-SP, Brasil. 4. Bilogo, Professor Doutor da Faculdade de Medicina do ABC Universidade Anhembi Morumbi, So Paulo-SP, Brasil.

Endereo para correspondncia: Alvaro CR Galdos Rua Dr Abro Hudler, 104 C-4 CEP 05361-070, So Paulo-SP, Brasil. Fone: (11) 8532-5455 E-mail: alvarogaldos@usp.br Reviso Recebido em: 03/11/08 Aceito em: 13/04/09 Conflito de interesses: no

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INTRODUO O encfalo parte do sistema nervoso central, contida na cavidade do crnio, e que abrange o crebro, o cerebelo, a protuberncia e o bulbo raquiano. Devido complexidade do seu desenvolvimento embriolgico, no incomum seu desenvolvimento anormal na espcie humana1. As malformaes do sistema nervoso centro propulsor e coordenador de todas as manifestaes vitais, quais sejam, as intelectivas, as sensitivas e as vegetativas geram inmeras doenas. A anencefalia configura umas das malformaes do encfalo2. Os defeitos congnitos so estados patolgicos determinados por fatores causais que aparecem concomitantemente ao nascimento, ou seja, antes, durante ou depois da concepo. O termo congnito significa que o defeito bsico est presente, mas no necessariamente reconhecido no nascimento, podendo ser malformaes internas ou funcionais que s se manifestam com o avano da idade3. Consequncia de uma Anomalia A anencefalia uma malformao congnita originada de uma neurulao anormal que ocorre entre o 23 e 28 dias de gestao resultando na ausncia de fuso das pregas neurais e da formao do tubo neural na regio do encfalo1,4,5. Trata-se ento da forma letal mais comum do Sistema Nervoso Central, onde o feto anencfalo a termo pode ser natimorto ou viver por algumas horas ou dias6,7. No Brasil a incidncia de cerca de 18 casos para cada 10.000 nascidos vivos, uma taxa mais de cinquenta vezes maior que a observada em pases como a Frana, Blgica ou ustria8. Nos Estados Unidos, por exemplo, a prevalncia de anencefalia varia de 1 para cada 1.000 a 2.000 nascimentos, com aumento da frequncia do Oeste para o Leste9. Desde 1992, juzes e promotores pblicos autorizaram cerca de 3000 casos de interrupo da gravidez de fetos anencfalos no Brasil. Relatos afirmam que um desenvolvimento normal dependente de dois fenmenos principais: instrues genticas para morfognese e capacidade dos tecidos para completar o processo metablico geral, o que requer que as clulas sobrevivam e repliquem-se. O desenvolvimento normal e anormal ocorre de maneira que os rgos e sistemas so formados e estabilizados at a diferenciao final tornar-se completa, dependente de instrues genticas at um plano celular mais habilitado na formao de tecidos para conduzir as funes metablicas gerais essenciais para sobrevivncia da clula10,11. Apesar de o embrio estar bem protegido no tero, alguns agentes ambientais (teratgenos) podem causar perturbaes no desenvolvimento aps a exposio ou contato direto da me aos mesmos1. Fatores ambientais tais como infeces e drogas, podem simular condies genticas quando afetados dois ou mais filhos de pais normais, sendo os rgos as partes do embrio mais sensveis durante o perodo de diferenciao rpida. No entanto, os principais efeitos teratognicos incluem as radiaes, os vrus, as drogas, as doenas maternas e o efeito desses agentes dependem de vrios fatores, tais como: tempo de exposio ao teratgeno, dosagem do teratgeno, gentipo materno, suscetibilidade do embrio, atividade enzimtica do feto, interaes entre teratgenos e especificidade dos mesmos12. O desenvolvimento do embrio facilmente perturbado durante a formao dos tecidos e rgos, sendo o tipo de anomalia dependente de quais partes destes tecidos e rgos estaro mais susceptveis no momento de ao do teratgeno1. Nos humanos, o sistema nervoso apresenta juntamente com o corao, uma sensibilidade mais prematura, com maior vulnerabilidade para doenas do tubo neural ocorrendo durante o perodo de 15 a 30 dias, visto que o ao fechamento do tubo neural ocorre entre o 23 e 26 para o neurporo ceflico e 26 e 30 para o neurporo caudal13,14. Estudos sobre os mltiplos locais de fechamento do tubo neural em humano sugerem a existncia de quatro regies: I, II, III e IV. O fechamento I inicia na regio cervical seguindo bidirecionalmente; o II iniciado na fronteira prosenceflica mesenceflica e tambm prossegue bidirecionalmente. J o fechamento III unidirecional, iniciando adjacente ao estomodeu e prosseguindo caudalmente ao encontro do II; o fechamento IV toma lugar do robencfalo, onde este encontra o fechamento II a fim de completar o encerramento do tubo neural rostral. A falha no fechamento em algum destes locais resultam no defeito do tubo neural anterior15. As falhas do fechamento do tubo neural atrapalham a diferenciao do SNC e a induo dos arcos vertebrais podendo resultar em alto nmero de anomalias do desenvolvimento. Estas malformaes geralmente envolvem as pores cranial e caudal do neurporo e alteraes no fechamento do tubo neural, rompendo regies acima dos arcos vertebrais, fazendo com que estes permaneam subdesenvolvidas e falhem ao fundir-se ao longo da linha medial dorsal para a formao do canal vertebral. Os mais severos defeitos no desenvolvimento do tubo neural so aqueles em que no h dobramento/fechamento neural, mas uma di-

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ferenciao, invaginao e separao na superfcie do ectoderma16. Relatos mostram que na anencefalia em humanos, o encfalo posterior aparece como uma massa vsculo esponjosa (estroma angiomatoso) na base do crnio, com ausncia simtrica da calvria acima das rbitas17. Quando o defeito do fechamento do tubo neural extenso, pode estar associada a raquisquise1. Um feto anenceflico a termo pode ser natimorto ou pode viver por algumas horas ou dias, estando os hemisfrios cerebrais ausentes, dando uma aparncia afundada cabea; o diencfalo e o mesencfalo podem estar ausentes tambm, j a hipfise na maioria das vezes est presente, embora seja muito pequena, sendo que a causa imediata da anencefalia trata-se da falncia no crescimento do telencfalo. Outra caracterstica marcante o aumento desproporcional da regio dos ombros18. No entanto, apesar desta anomalia ser com frequncia chamada de anencefalia (ausncia do encfalo), sempre est presente tecido neural funcionante, levando assim a nomenclatura de meroanencefalia (ausncia de parte do encfalo)17. Suspeita-se de meroanencefalia, in tero, quando detectado um nvel elevado de alfa-fetoprotena no fludo amnitico, isto quando este no se encontra em excesso, possivelmente por faltar ao feto o controle nervoso necessrio para a deglutio do fludo amnitico; desta forma, o fluido no vai para o intestino para sua absoro sendo subsequentemente transferido para placenta a fim de ser eliminado1,7. Em um acompanhamento de 41 gestaes, foi realizado amniocentese durante o segundo trimestre gestacional. Destas, 37 resultaram em fetos normais, 01 portador de deficincia e 03 foram anencfalos, os quais apresentaram lquido amnitico com concentraes de sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA) e cortisol significativamente mais baixas em relao aos normais, podendo-se assim constatar a presena de anencefalia19. Na anencefalia, o encfalo e o crnio so diminutos e o neonato geralmente no sobrevive, ocorrendo uma interrupo no conduto neural enceflico, sendo a causa um defeito na induo da placa precordal do mesoblasto, ou uma m receptividade da placa neural competente20. Estudos acrescentam que a arquitetura geral do crebro alterada, sendo os hemisfrios desenvolvidos por debaixo da rea de invaginao telenceflica e bordas do conduto dienceflico que os recobrem, ou seja, o tecido nervoso no recoberto por nenhuma formao ssea nem cutnea (ectoderma)21. O desenvolvimento de embries anencfalos comparado com embries controle mostram que muitas partes do sistema nervoso central so limitadas, ocorrendo uma especializao evidente nos hemisfrios cerebrais apresentando duas reas abertas, sendo esta da cauda para medula superior e da vrtebra torcica para a lombar. Os ventrculos laterais no se encontravam claramente limitados e conectados atravs do plano mediano, houve reduo do plexo coride nos pequenos espaos dos hemisfrios cerebrais, o cerebelo foi representado somente pela poro superior do vu medular e os glnglios dos nervos cranianos esto presentes, mas com uma reduo de tamanho22. Isso ocorre porque a placa neural, aparece durante a terceira semana e d origem s pregas e ao incio do tubo neural; portanto, uma perturbao da neurulao pode resultar em anormalidades graves do encfalo e da medula espinhal, sendo que os defeitos do tubo neural esto entre as anomalias congnitas mais comuns. As evidncias disponveis sugerem que o distrbio bsico (por ex: uma droga teratognica) afeta o neuroectoderma, resultando na ausncia de fuso das pregas neurais e da formao do tubo neural na regio do encfalo1. Em um estudo realizado na Inglaterra, fornecida a frequncia relativa das malformaes mais comuns, dentre elas a anencefalia com uma percentagem de 9%23. E a frequncia das malformaes do encfalo de 0,54% dos nascidos vivos e 2,97% dos nascidos mortos. Em meninas, as malformaes do sistema nervoso so mais numerosas que as digestivas e cardacas, ao contrrio do que ocorre no sexo masculino1. Quanto raa, os caucasides so mais afetados que os negrides, bem como as mulheres so mais afetadas que os homens (2:1). A sazonalidade tambm relevante no nascimento de anencfalos, sendo mais frequente quando as concepes se do no outono. Em relao idade materna, existe um maior acometimento em filhos de mulheres com mais de 35 anos e com nvel socioeconmico desfavorvel. Um aspecto relevante da preveno de anencefalia o suplemento de cido flico na dieta materna no perodo da concepo. Assim, a anencefalia como outras formas de defeitos do tubo neural geralmente seguem um modelo multifatorial de transmisso com a interao de mltiplos genes como fatores ambientais, a qual pode ser diagnosticada no perodo pr-natal atravs da dosagem de alfa-fetoprotena no soro materno ou no lquido amnitico ou ainda, por ultra-som9,21.

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Provveis fatores causadores de Anencefalia Segundo estudos epidemiolgicos, a malformao esta relacionada a vrios fatores de natureza gentica e/ou ambiental1, tais como localizao geogrfica, sexo, etnia, raa, poca do ano, classe social e histrico familiar. Trata-se de uma doena relativamente comum, mas que vem decaindo nas ltimas dcadas de cinco para dois a cada 10 mil nascidos vivos24. E mais frequente no sexo feminino, sendo a proporo de duas a quatro vezes1. Os fatores causadores de distrbios do tubo neural provavelmente so de natureza gentica, nutricional e/ou ambiental, podendo tambm ser causadas por alteraes na morfognese ou histognese do tecido nervoso, resultado de falhas no desenvolvimento de estruturas associadas como a notocorda, os somitos, o mesnquima e o crnio1. As exposies ao ambiente algumas vezes podem apresentar efeitos potencialmente teratgenos atravs de distintos mecanismos, assim como as alteraes na diferenciao e na migrao celular, a morte celular excessiva e comunicaes intercelulares e/ou alteraes em seu mecanismo13. Relatos afirmam que o trabalho de mes gestantes na agricultura tem sido associado com defeitos congnitos de recm nascidos, pois grande quantidade de herbicidas gera efeitos teratognicos quando testados em animais de laboratrios25-27. A toxicidade destes pesticidas pode resultar num efeito teratognico, uma vez que ocorra exposio direta do indivduo com tero em formao, ou mediante ao mutagnicas nos gametas progenitores, ou em etapas iniciais da gestao28. Os efeitos da radiao alteram a cromatina das clulas, resultando em morte ou danificao, a qual pode ser parcial ou completamente reparada por outras clulas. Os efeitos clssicos da radiao so graves, gerando m formao intra-uterina, crescimento retardado, anomalias do sistema nervoso central e morte embrionria; efeitos estes comparados a populaes controle1,29. O cido valprico, medicao usada para o tratamento de epilepsia, se utilizado durante a gestao, interfere no metabolismo do cido flico e aumenta o risco de malformaes do tubo neural. A administrao de 0,4mg de cido flico meses antes e durante as primeiras semanas da gravidez reduz o risco de espinha bfida e anencefalia, mesmo em mes com histria previa de gestao com alteraes do tubo neural15. A deficincia do cido flico durante a gestao, principalmente antes do fechamento do tubo neural, pode ocasionar danos na formao da medula espinhal e crebro, levando ao aparecimento da anencefalia. Uma das causas mais comuns para deficincia de cido flico a m nutrio, interferindo assim na sntese de DNA, RNA e metabolismo de alguns aminocidos30. Apesar de o cido flico ser um fator j identificado de risco muito importante para as doenas do tubo neural, o mecanismo exato de como est envolvido na embriognese ainda desconhecido. Com o intuito de reduzir a incidncia de anomalias relacionadas ao desenvolvimento do sistema nervoso, vrios pases vm preconizando a adio de cido flico em alimentos consumidos em grande escala pela populao, como o caso dos Estados Unidos, que obteve um declnio de aproximadamente 19% na incidncia de doenas do tubo neural31. possvel prevenir o risco de recorrncia da gestao de um feto com anencefalia, que de 5% em um nico caso, passando a 10% quando tem dois casos anteriores. A preveno, hoje, uma norma do Centro de Controle de Doenas nos Estados Unidos, que preconiza quatrocentos microgramas de cido Flico pelo menos um ms antes da gravidez e nos dois primeiros meses da gestao, e nos casos onde houve um antecedente, o uso de quatro miligramas em igual perodo. Ou seja, quatro miligramas dirios, quatrocentos microgramas para prevenir a ocorrncia e quatro miligramas para prevenir a recorrncia em uso dirio. No existe cura para a anencefalia, no havendo perspectivas de tratamento ou sobrevida para um feto que chegue a nascer com tal anomalia24. CONCLUSO Neste trabalho foi possvel concluir que existem vrios fatores que podem ocasionar o aparecimento de anencefalia, dentre eles esto: radiaes, vrus, administraes de determinadas drogas durante o perodo gestacional, contato direto com produtos txicos, sendo o fator de risco mais importante, a ausncia de cido flico no metabolismo das mes gestantes; o qual provavelmente ocasionado pela no absoro deste elemento pelo organismo ou at pelo alto ndice de desnutrio dos pases subdesenvolvidos.

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