Uso de Antimicrobianos na Prtica Clnica

Walter Tavares

INTRODUO
O uso dos antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos com fins teraputicos e profilticos em medicina e odontologia humana e em medicina veterinria , na atualidade, complementado com sua utilizao para fins industriais na preservao de alimentos, no maior aproveitamento ponderal de animais que servem alimentao humana, no tratamento e na preveno de infeces em plantas, no controle biolgico das fermentaes e no isolamento de microrganismos em meios de cultivo. O emprego ampliado dos antimicrobianos e os diversos fatores envolvidos nessa utilizao, como o uso indiscriminado na medicina e odontologia humana e veterinria, a administrao de doses inadequadas, o uso para fins industriais e agropecurios de drogas teis teraputica, o desperdcio dessas substncias no meio ambiente ao se prepararem solues injetveis ou orais, certamente so os elementos que mais contribuem para a seleo de microrganismos resistentes aos antimicrobianos e sua distribuio no ambiente. Reconhecidamente, o mau emprego das substncias antimicrobianas na teraputica e na profilaxia de infeces humanas constitui uma das principais causas do aumento da resistncia bacteriana. A esse srio problema, deve-se acrescentar o risco de efeitos adversos destas drogas, a ineficcia teraputica dos medicamentos prescritos de maneira errnea e o custo que representam para a economia dos pacientes ou do Estado. Dessa forma, necessrio ao profissional mdico o conhecimento de clnica das infeces, de seus agentes e dos medicamentos ativos contra eles. Frente a um processo infeccioso, raciocnio imediato do mdico que a correo de tal estado envolve o uso de antibiticos. Tal conduta deve, no entanto, ser precedida de um juzo crtico, no sentido de indagar: Est indicado o uso de um antimicrobiano? Qual a droga a ser empregada? 12

Como faz-lo? necessrio algum cuidado especial na seleo e uso do antimicrobiano em meu paciente? Por quanto tempo deve o antimicrobiano ser usado? Que conseqncias adversas podero resultar do emprego da droga? Qual o custo para o paciente? As respostas adequadas a essas indagaes permitiro ao mdico o emprego racional das substncias antimicrobianas, possibilitando a obteno dos resultados satisfatrios desejados com o mnimo de malefcios para o paciente e para o ambiente.

EST INDICADO O USO DE UM ANTIMICROBIANO?

O primeiro princpio do uso clnico de substncias antimicrobianas na teraputica o estabelecimento do diagnstico sindrmico e anatmico de um processo infeccioso. Por mais primria que possa parecer tal afirmativa, no rara a prescrio de antibiticos a pacientes que apresentam quadros febris, na suposio de que a presena da febre significa sempre um processo infeccioso. Esquece-se, quem assim procede, de que uma srie de doenas no infecciosas apresenta em seu cortejo sintomtico a presena de febre, citando-se como exemplos as leucemias, os linfomas, o hipertireoidismo, as doenas tromboemblicas, as colagenoses e vrias outras doenas metablicas, degenerativas e por hipersensibilidade. Sendo assim, a simples presena de febre no diagnostica infeco e os antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos no podem ser administrados como se fossem antitrmicos, propriedade, inclusive, que no possuem. Por outro lado, vale recordar que pacientes idosos, recm-nascidos e imunodeprimidos podem estar com infeco e no ter febre.
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O diagnstico de uma sndrome infecciosa (pneumonia, otite mdia, infeco urinria, apendicite, meningoencefalite etc.) realizado aps uma boa anamnese, avaliao de dados epidemiolgicos, perfeito exame fsico e, muitas vezes, aps exames laboratoriais. Deve o mdico esforar-se para localizar topograficamente o foco ou os focos de infeco, pois tal localizao importante no s para a avaliao da gravidade do caso como dos possveis agentes etiolgicos, mas tambm para a utilizao do antibitico mais adequado. Uma vez estabelecido o diagnstico sindrmico de doena infecciosa e a localizao da infeco, o mdico deve tentar estabelecer o diagnstico etiolgico. Tal conduta fundamental, pois nem todo agente infeccioso suscetvel de sofrer a ao dos antibiticos. Alm disso, o estabelecimento ou a presuno da etiologia da infeco que direcionar a escolha do antimicrobiano em funo da sua sensibilidade s drogas. O diagnstico etiolgico de uma infeco pode, em vrias condies, ser presumido com grande margem de certeza pela sintomatologia apresentada pelo paciente. Isso torna dispensveis os exames de laboratrio que visam ao isolamento do germe, em geral custosos e no acessveis em muitas partes de nosso pas. Nas infeces por helmintos e protozorios, a sintomatologia pode ser reveladora da causa (por exemplo, leishmaniose tegumentar, amebase, oxiurase), mas em geral necessrio o exame laboratorial de fezes, sangue ou de material de leso para o esclarecimento da etiologia. O mesmo ocorre nas infeces por fungos, em que geralmente o exame direto e/ou cultura de material da leso fundamental para o perfeito esclarecimento da causa, embora em algumas delas as caractersticas clnicas permitam a suspeita etiolgica (tinhas, candidases, pitirase versicolor). Objetivamente, na maioria das doenas infecciosas causadas por vrus e por bactrias o diagnstico etiolgico presuntivo, fundamentado no quadro clnico apresentado pelo enfermo, em caractersticas epidemiolgicas do caso e em exames complementares que auxiliam na conduo do diagnstico. Algumas viroses tm sintomatologia caracterstica, facilitando o seu diagnstico, como, por exemplo, o sarampo, a varicela, a caxumba e a hepatite por vrus. Em outras doenas virticas, no entanto, o diagnstico etiolgico difcil de ser realizado em nosso meio, na maioria das vezes chegando-se somente ao diagnstico sindrmico, com presuno de virose, aps terem sido afastadas outras causas. assim nas viroses respiratrias, em muitas viroses exantemticas e em meningites virais, entidades clnicas cuja metodologia para o diagnstico etiolgico amide no est disponvel na rotina clnica, estabelecendo-se, quando muito, o diagnstico sindrmico de uma infeco viral. No que se refere s infeces bacterianas, muitas tm o diagnstico etiolgico subentendido no diagnstico clnico, dispensando o auxlio do laboratrio para seu esclarecimento. Assim, a presena de amigdalite aguda com febre elevada e pontos purulentos destacveis nas amgdalas leva ao diagnstico de infeco estreptoccica; um paciente com erisipela ou escarlatina tambm conduz para a etiologia estreptoccica. Em algumas condies, o agente etiolgico pode ser presumido baseado em estatsCaptulo 2

ticas de freqncia, como as que indicam ser o Streptococcus pneumoniae a causa mais comum de pneumonia lobar comunitria em um paciente jovem, ou os bacilos Gramnegativos entricos, particularmente a Escherichia coli, como os agentes habituais das infeces urinrias baixas comunitrias, no complicadas. Podem-se ainda citar os pacientes adultos ou crianas acima dos cinco anos de idade com clnica de meningoencefalite aguda com liquor purulento e leses cutneas de vasculite, indicando como primeiro diagnstico etiolgico o meningococo, e os enfermos com quadro sptico, com leses pulmonares e sseas ou endocrdicas, cujo foco primrio furunculose, conduzindo ao diagnstico etiolgico de estafilococcia. Em muitas outras doenas bacterianas no possvel, a priori, reconhecer a etiologia do processo, sendo nesse caso indispensvel a realizao de culturas de materiais colhidos no paciente (sangue, secrees, liquor) para a identificao do germe, possibilitando a teraputica mais orientada. o caso das meningoencefalites purulentas em lactentes, das broncopneumonias, das peritonites, das sepses com porta de entrada desconhecida, das infeces no hospedeiro imunocomprometido e outras. certo que na maioria dessas infeces o mdico deve iniciar uma teraputica antimicrobiana emprica, devido gravidade do caso, que no possibilita a espera do resultado das culturas. Entretanto, o princpio a ser seguido o de estabelecer um diagnstico etiolgico presuntivo, colher o material para culturas antes de iniciar a teraputica emprica e que esta deva ser orientada para os possveis patgenos da situao clnica em causa. Na presuno da etiologia de um processo infeccioso, vrios parmetros devem ser considerados, destacando-se o quadro clnico, a porta de entrada ou foco inicial da infeco, a faixa etria, a origem comunitria ou hospitalar da infeco, o ambiente onde o paciente se infectou, contatos, ocorrncia de casos similares onde o paciente habita, a associao com outros processos mrbidos ou condutas teraputicas. O diagnstico etiolgico, presuntivo ou confirmado constitui o princpio fundamental do emprego dos antibiticos. Deve-se enfatizar que esses medicamentos so utilizados para combater o agente agressor e, em decorrncia, a manifestao clnica resultante da infeco. Como j exposto, a etiologia de um processo infeccioso pode ser facilmente estabelecida para alguns parasitas, seja pelo quadro clnico caracterstico ou por exames laboratoriais mnimos, enquanto para outros h a necessidade de exames laboratoriais mais elaborados ou sofisticados, nem sempre possveis de serem realizados. Tendo em vista as dificuldades que podem surgir para o estabelecimento etiolgico das infeces, muitas vezes o mdico sente-se tentado a usar um antibitico logo no incio de um processo febril. Tornam-se necessrios muita serenidade e bom julgamento clnico do caso, devendo ser evitado o uso das drogas sem justa causa. preciso ter em mente que os antibiticos no s no agiro sobre inmeros agentes infecciosos como, pelo contrrio, podem ser a causa de infeces bacterianas secundrias, s vezes mais graves que o processo inicial, por germes selecionados pelo uso indiscriminado da droga. 13

QUAL A DROGA A SER EMPREGADA?

Uma vez estabelecida ou presumida a etiologia do quadro infeccioso, deve-se definir o antimicrobiano a ser empregado para a teraputica, indicando-o ou a associao de drogas que exera atividade sobre o agente infeccioso, ou seja, ser empregada a droga ou drogas s quais o agente infeccioso apresente sensibilidade. A seleo do antimicrobiano a ser utilizado na teraputica ditada pelo agente causador da doena infecciosa, sua sensibilidade/resistncia s drogas, localizao do processo mrbido e gravidade da doena. Mas influenciada, tambm, por fatores ligados a particularidades do enfermo, tais como idade, estado de conscincia, capacidade de absoro do antimicrobiano por via oral, doenas de base, utilizao concomitante de outros medicamentos, gestao, aleitamento, estado de choque, falncia de rgos, bem como farmacocintica da droga, sua toxicidade, disponibilidade do frmaco na rede de ateno pblica sade e custo. Neste item analisaremos os fatores que influenciam na seleo do antimicrobiano relacionado ao agente infeccioso e sua sensibilidade s drogas antimicrobianas e localizao e gravidade do quadro.

S ELEO DO A NTIMICROBIANO R ELACIONADA A GENTE I NFECCIOSO

AO

Os agentes infecciosos passveis de responder terapia antimicrobiana so fundamentalmente os vrus, protozorios, fungos e bactrias. Na grande maioria das infeces virais no se empregam drogas antimicrobianas, considerando que poucas substncias mostram eficcia contra os vrus, o que torna limitada a teraputica antiinfecciosa contra tais agentes. Entretanto, em algumas viroses, particularmente as causadas por vrus do grupo herpes, so disponveis quimioterpicos ativos na teraputica, tais como o aciclovir e substncias anlogas, o ganciclovir e o foscarnet. Igualmente, na infeco pelo vrus da imunodeficincia humana atualmente disponvel um arsenal teraputico de drogas anti-retrovirais que, se no erradica o vrus, provoca a reduo da carga viral no organismo humano. Por fim, deve-se comentar a introduo recente de frmacos que limitam ou previnem a infeco pelo vrus influenza (oseltamivir e zanamivir) e a possibilidade, em breve, de quimioterpicos ativos contra rinovrus e enterovrus (pleconaril e outros). Mas, como se v, so limitadas as condutas teraputicas especficas nas viroses. Nas infeces causadas por protozorios, os quimioterpicos antiinfecciosos com ao especfica tm maior utilizao que os antibiticos. Assim, na amebase, giardase, tricomonase, balantidase dispe-se de drogas como o metronidazol ou o secnidazol ou o teclozan (amebase). No caso das leishmanioses (visceral e tegumentar), a teraputica realizada eletivamente com os antimoniais pentavalentes, reservando-se um antibitico, a anfotericina B, para os casos resistentes teraputica antimonial. Na malria so utilizados diferentes quimioterpicos dependendo da espcie (cloroquina + primaquina para o P . vivax; quinina + artemisinina ou clindamicina ou tetraciclina para o P . falciparum). Por fim, na toxoplasmose, as drogas mais utilizadas so as sulfas e a pirimetamina em terapu14

tica associada, existindo antibiticos, como a espiramicina e a clindamicina, de escolha secundria para casos especficos, como a toxoplasmose da gestante ou a alergia s sulfas. Nas infeces causadas por fungos, trs so os grupos de antimicrobianos mais utilizados. Para as micoses superficiais causadas por fungos dos gneros Epidermophyton, Trichophyton e Microsporum (tinhas e onicomicoses), atualmente se prefere o emprego de quimioterpicos azicos para o tratamento, muito embora a griseofulvina tambm seja eficaz. Para infeces superficiais causadas pela Candida albicans (candidase de pele e mucosas), o antibitico especfico a nistatina, estando seu uso restrito candidase superficial; mas, tambm aqui, os azis antifngicos vm sendo usados com grande eficcia. Nas micoses profundas o antibitico utilizado a anfotericina B, particularmente indicada nas formas graves da paracoccidioidomicose, na blastomicose norte-americana, histoplasmose, criptococose, coccidioidomicose e candidase sistmica. A anfotericina B veio provocar verdadeira revoluo no tratamento dessas doenas, a maioria delas com mau prognstico antes de sua descoberta (excetuando-se a paracoccidioidomicose, em que as sulfas ainda constituem o tratamento de escolha). Apesar de, na atualidade, existirem quimioterpicos antifngicos com ao sistmica, como o cetoconazol e o fluconazol, e, embora a anfotericina B seja muito txica e irritante para o endotlio venoso, esse antibitico continua a ser a arma mais eficaz contra fungos causadores de micoses profundas, principalmente no hospedeiro imunocomprometido. Lembre-se, ainda, da utilizao do cotrimoxazol ou da pentamidina no tratamento da infeco pelo Pneumocystis carinii. Conquanto existam substncias antimicrobianas de indicao precisa nas infeces micticas e, com menor importncia, em infeces causadas por protozorios, no campo das infeces bacterianas (incluindo riqutsias, actinomicetos, micoplasmas e clamdias) que tais medicamentos encontram o mais freqente emprego. E no particular das infeces bacterianas que ser dada maior nfase discusso dessas drogas. As bactrias apresentam grande variao de sensibilidade aos antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos, de acordo com os grupos em que so divididas. Existem alguns grupos bacterianos que apresentam sensibilidade constante, sendo excepcional o encontro de raas resistentes aos antibiticos tradicionalmente ativos contra elas. Dessa maneira, quando se chega ao diagnstico etiolgico desses germes, automaticamente se conclui pela sua sensibilidade e quais drogas devem ser utilizadas para seu combate. Esse o caso dos estreptococos do grupo A, dos treponemas e das leptospiras, do bacilo diftrico, do Clostridium tetani e outros clostrdios, do meningococo, cuja sensibilidade s penicilinas e a seus substitutos (macroldeos, por exemplo) tem se mantido, na maioria dos casos, inalterada. A sensibilidade habitual ainda encontrada nas riqutsias, micoplasmas e clamdias em relao s tetraciclinas e ao cloranfenicol e nas brucelas e pasteurelas em relao s tetraciclinas e estreptomicina. Frente a infeces por esses germes dispensvel a realizao do antibiograma, pois a experincia clnica e laboratorial nos informa a sua sensibilidade, alm do que a ocorrncia de resistncia s drogas clssicas pouco freCaptulo 2

qente. Mesmo o Streptococcus pneumoniae, cuja resistncia penicilina constitui problema srio em alguns pases, no Brasil ainda mantm a sua sensibilidade na maior parte das regies; e, ainda que a resistncia intermediria do pneumococo j seja notvel em alguns locais entre ns, as penicilinas, particularmente a amoxicilina, continuam a ser drogas teis na teraputica de infeces respiratrias. No entanto, nas cidades onde j elevada a resistncia intermediria do pneumococo, as meningites por essa bactria devem ser tratadas com ceftriaxona, e no mais com penicilinas. Ao contrrio do que vimos anteriormente, existem vrios outros agentes bacterianos cuja sensibilidade aos antibiticos imprevisvel, devido ao desenvolvimento de resistncia a uma ou mais drogas. Tais germes so representados sobretudo pelas enterobactrias (E. coli, Shigella, Enterobacter, Klebsiella, Proteus etc.), a Pseudomonas aeruginosa, o Acinetobacter baumanii e os estafilococos. Esses microrganismos apresentam uma grande variao na suscetibilidade aos antimicrobianos, tornando-se, por isso, aconselhvel a realizao dos antibiogramas para a determinao dos antibiticos ativos, possibilitando o tratamento adequado. O mesmo aplica-se a alguns microrganismos, como o gonococo e o hemfilo, que at poucos anos atrs se mostravam sensveis s drogas tradicionalmente ativas, como a penicilina, para o gonococo, e a ampicilina ou o cloranfenicol, para o hemfilo, mas que na atualidade, inclusive no Brasil, apresentam crescente resistncia a estes antimicrobianos. Nem sempre, porm, o mdico encontra condies para a identificao microbiolgica do microrganismo. Ademais, nos processos infecciosos graves, caracterizando urgncias infecciosas, no se pode aguardar o resultado das culturas e do antibiograma para iniciar o tratamento. na eventualidade de um processo bacteriano grave, como as meningoencefalites purulentas, broncopneumonias (sobretudo da infncia e da senescncia), peritonites, sepses agudas e outros quadros infecciosos graves, que o mdico se v obrigado ao uso de um antibitico de modo emprico, antes mesmo de saber a etiologia ou a sensibilidade do germe. Tambm essa a conduta quando, clinicando em um local onde no existam as facilidades laboratoriais para a identificao dos microrganismos, o mdico se v impossibilitado de uma teraputica com melhor orientao etiolgica. Nessas condies, o tratamento dever ser orientado pela etiologia mais provvel da molstia. Nos casos em que a etiologia no pode ser avaliada com segurana indicado o uso dos antibiticos de amplo espectro ou de associaes de antibiticos, no sentido de usar armas potentes contra um inimigo que desconhecido. De qualquer modo, a teraputica deve ser realizada de maneira criteriosa, utilizando-se os antimicrobianos mais indicados para o caso, de acordo com a localizao do processo infeccioso, evitando-se as drogas mais txicas e as associaes inadequadas e com acompanhamento clnico rigoroso, a fim de seguir a melhora ou a piora do paciente e fazer os ajustes necessrios. Na terapia antimicrobiana emprica de um paciente com infeco adquirida em um hospital fundamental a informao sobre as bactrias que ali predominam, a variao local da sensibilidade bacteriana e as drogas mais ativas. Nesse contexto, necessrio destacar a importncia das Comisses de Controle de
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Infeco Hospitalar, conhecedoras da epidemiologia infecciosa local, capazes de avaliar a microbiota prevalecente e a resistncia microbiana local, auxiliando e orientando para a teraputica antimicrobiana mais adequada. Quando houver as facilidades para a realizao dos exames laboratoriais, a teraputica emprica dos casos graves deve ser precedida da colheita de sangue para hemoculturas e do material dos focos de infeco e encaminhamento desses materiais para a identificao do microrganismo e de sua sensibilidade. Uma vez recebido o resultado dos exames, o mdico decidir a conduta teraputica a ser seguida. Entretanto, o resultado do exame laboratorial deve ser judiciosamente interpretado, valorizando-se o microrganismo isolado em funo da suspeita clnica. Quando o resultado do laboratrio no confirma essa suspeita, mas o germe foi escrupulosamente isolado do sangue ou do lquido cefalorraquiano ou de um derrame pleural ou de outra localizao normalmente isenta de bactrias e no exposta ao meio externo, o resultado deve ser considerado pelo mdico assistente do caso. Porm, se o microrganismo isolado de todo inesperado e existe a possibilidade de ter ocorrido contaminao do material colhido, o resultado no ser valorizado. Essa interpretao do resultado do exame laboratorial microbiolgico tambm se aplica ao antibiograma. Resultados conflitantes do laboratrio devem ser desprezados se a resposta clnica teraputica iniciada boa. Mesmo tendo um resultado coerente e correto, a mudana da teraputica inicial que se mostra eficaz s justificada se a informao do isolamento microbiolgico e do antibiograma indica para antibiticos menos txicos e menos dispendiosos. Como vemos, o perfeito emprego dos antibiticos exige o conhecimento de noes mnimas de clnica das doenas infecciosas, bem como o conhecimento de vrios parmetros ligados ao uso das drogas, tais como mecanismos de ao, doses, para-efeitos e outros que veremos a seguir. o conhecimento desses itens que diferenciar o bom terapeuta e evitar os abusos e erros, por vezes funestos, do uso insensato dos antibiticos. Essas drogas devem ser encaradas pelo mdico como a arma que ele tem para o combate a um inimigo invasor; tal arma no pode ser usada indiscriminadamente, sem o conhecimento ou a pressuposio desse inimigo e sem o conhecimento do seu preciso tratamento e dos efeitos colaterais que possa provocar.

S ELEO DO A NTIMICROBIANO R ELACIONADA L OCALIZAO E G RAVIDADE DO Q UADRO I NFECCIOSO

A localizao do quadro infeccioso orienta para os provveis agentes causadores do processo mrbido e, tambm, a escolha de drogas que atinjam concentrao teraputica local. A gravidade estabelece a urgncia do tratamento e, juntamente com a diminuio da imunidade do paciente, a seleo de drogas bactericidas. O efeito teraputico de um antimicrobiano est relacionado com a concentrao atingida pela droga no local da infeco. , portanto, necessrio o emprego do antimicrobiano que tenha uma farmacocintica favorvel, que 15

possibilita sua chegada em adequada concentrao no local onde est o agente infeccioso, e a utilizao de dose correta da droga, para o alcance da concentrao teraputica desejada no local. Esses dois parmetros sero desenvolvidos nos itens sobre como empregar o antimicrobiano e o clculo da dose. Para exemplificar a importncia da caracterizao do local da infeco na escolha da droga, recorde-se que na terapia de um paciente com meningite causada pelo meningococo a eritromicina no eficaz, porque no atinge concentrao liqurica, ainda que o meningococo seja sensvel a essa droga in vitro. Por outro lado, no tratamento de uma paciente com cistite no complicada, suficiente o emprego de um antimicrobiano que d concentrao elevada em via urinria baixa, como a norfloxacina ou o cido pipemdico, no sendo necessrio o uso de uma quinolona de ao sistmica. Na localizao da infeco, deve ainda ser considerada a presena de colees purulentas, abscessos, corpos estranhos, fios de sutura, prteses, seqestros sseos, depsitos de fibrina, tecido necrosado, que podem provocar menor concentrao do antimicrobiano no local e tornar ineficaz o seu emprego. Nessas situaes, torna-se necessrio assegurar perfeita circulao sangnea no foco infeccioso, com retirada do corpo estranho, desbridamento cirrgico do tecido desvitalizado e drenagem do pus coletado, permitindo, com isso, melhor ao do medicamento. J mencionamos que a maior gravidade da doena infecciosa determina a presteza no estabelecimento da terapia. Ademais, determina a preferncia pelo emprego de um antimicrobiano bactericida. O efeito bactericida ou bacteriosttico a manifestao do mecanismo de ao do antimicrobiano e depende da concentrao atingida pela droga e da sensibilidade apresentada pela cepa do germe. Como regra geral na teraputica humana, so considerados bactericidas as penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactmicos, glicopeptdeos, polimixinas, fosfomicina e aminoglicosdeos. A ciclosserina e a anfotericina B, embora apresentem mecanismos de ao que, respectivamente, provocam efeito bactericida e fungicida, podem ter uma ao somente bacteriosttica e fungisttica, devido s baixas concentraes em que so utilizadas, por causa dos efeitos txicos obtidos com doses maiores. Quanto bacitracina, tirotricina e nistatina, tambm germicidas in vitro, no so utilizadas nas infeces sistmicas, devido a sua toxicidade. As quinolonas tambm tm efeito bactericida, enquanto as sulfonamidas so bacteriostticas se usadas isoladamente. Os antibiticos considerados bacteriostticos so tetraciclinas, cloranfenicol, tianfenicol, macroldeos e lincosamidas. As rifamicinas, embora tenham mecanismo primrio de ao que provoca efeito bacteriosttico, alcanam elevada concentrao srica e o seu efeito em geral bactericida. Tambm o cloranfenicol exerce ao bactericida contra meningococo, pneumococo e hemfilo, devido alta sensibilidade desses patgenos, e a clindamicina pode ser bactericida contra estafilococos de localizao intracelular, considerando sua elevada concentrao no interior de clulas. Num paciente imunocompetente, com infeco localizada, de gravidade menor, o antibitico bacteriosttico atua imobilizando o germe, no havendo sua destruio. 16

Nesse caso, a resoluo do processo infeccioso fica na dependncia da resistncia orgnica, representada pela fagocitose e imunidade. J no enfermo que apresenta suas defesas orgnicas deficientes, o antibitico bacteriosttico pode ser ineficiente para a cura do quadro infeccioso. Dessa maneira, o uso de antibiticos bactericidas particularmente importante e necessrio nos pacientes com deficincias em sua imunidade, incluindo os recm-nascidos, o paciente idoso, a gestante, os grandes queimados, os pacientes com colagenoses e outras doenas que alteram a imunidade ou esto em uso de drogas imunossupressoras e os enfermos com doenas graves, sistmicas, como as meningoencefalites, as sepses e as endocardites.

COMO EMPREGAR O ANTIMICROBIANO?

Para que os antimicrobianos exeram sua ao preciso que atinjam concentrao ativa contra o microrganismo no local onde est situado o agente infeccioso. Para que isso ocorra, devem ser empregados em dose adequada para a obteno da concentrao teraputica e administrados por uma via que permita sua absoro e difuso nos tecidos e rgos onde est localizada a infeco. Aps sua distribuio, so eliminados, em forma ativa ou no e em tempo varivel com a droga, habitualmente alcanando concentraes elevadas nas vias de eliminao. necessrio, portanto, o conhecimento da farmacocintica dos antimicrobianos, isto , do modo de absoro, distribuio, metabolismo e eliminao desses medicamentos, a fim de que se mantenham concentraes sangneas e tissulares ativas contra os microrganismos causadores da infeco. Alm disso, o conhecimento da farmacocintica da droga pode influenciar na dose a ser administrada, para evitar que ocorram concentraes txicas nos pacientes cuja via de metabolizao e/ou eliminao da substncia esteja lesada.

A DMINISTRAO DOS A NTIMICROBIANOS : B IODISPONIBILIDADE

A administrao dos antibiticos pode ser feita por via oral, intramuscular, intravenosa, retal, intrarraquiana, intraventricular, aerossol, intracavitria, em perfuso tissular e uso tpico. De todas essas vias, as mais utilizadas nas infeces sistmicas so as trs primeiras. A quantidade do frmaco absorvida, sua velocidade de absoro e a quantidade de droga ativa presente no plasma disponvel para um efeito biolgico constituem a denominada biodisponibilidade da droga. Embora a biodisponibilidade de uma substncia possa ser estudada para diferentes vias de administrao, habitualmente referida para os medicamentos administrados por via oral que tm um efeito sistmico. A biodisponibilidade oral uma caracterstica dos diferentes frmacos, variando de acordo com a composio qumica da substncia. Assim, sabe-se que os aminoglicosdeos tm mnima absoro por via oral, sendo desprezvel sua biodisponibilidade por essa via. A clindamicina absorvida rpida e quase integralmente por via oral, apresentando a biodisponibilidade oral prxima de 100%. Ao contrrio, a lincomicina pouco absorvida por via oral, tendo uma biodisponibilidade de somente 10% a 20% ao ser administrada em jejum.
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O estudo da biodisponibilidade das drogas inclui, sobretudo, a determinao da concentrao sangnea mxima, o tempo em que essa concentrao atingida e o tempo em que a droga permanece na circulao ou nos tecidos. A biodisponibilidade de um medicamento pode sofrer a influncia de diversos fatores, tais como a apresentao farmacutica (drgeas, comprimidos, cpsulas gelatinosas, suspenso etc.), apresentao qumica (sais e steres da substncia bsica), estado de repleo gstrica do paciente (influncia dos alimentos na absoro), idade do enfermo, estado gestacional e outros, que sero discutidos ao longo deste livro.

Antimicrobianos por Via Oral

A via oral a mais recomendada e preferida para a administrao dos antimicrobianos pela sua comodidade, no necessidade de seringas e outros materiais para a administrao do medicamento, ausncia de dor ou desconforto observado com o uso parenteral, fcil administrao pelo prprio paciente e ausncia de complicaes causadas com o uso de injees (hepatite srica, acidentes vasculares, ttano). A via oral sofre limitaes devidas droga ou ao paciente. Assim, em pacientes graves, para os quais necessrio o alcance de rpidas concentraes sangneas, ou nos casos em que a situao do paciente impede o uso da via oral (vmitos, coma etc.), deve-se utilizar a via parenteral. Tambm nos pacientes com acloridria, a absoro de alguns antibiticos sofre reduo, como o caso do itraconazol, do cetoconazol e das sulfonas. Quanto s limitaes devidas droga, vrios antibiticos no so absorvidos pela mucosa digestiva e outros so inativados pela ao dos sucos digestivos, no podendo ser utilizados por via oral para o tratamento de uma infeco sistmica. Assim, a estreptomicina e outros aminoglicosdeos, polimixinas, nistatina, anfotericina B, no so absorvidos pela mucosa intestinal, sendo seu uso por via oral recomendado somente quando se deseja um efeito tpico na luz intestinal. J com a penicilina G, o uso por via oral no encontra aplicao devido sua pequena absoro e inativao pelo suco gstrico e bactrias intestinais. Um outro aspecto de importncia na utilizao da via oral est ligado interferncia na absoro da droga, causada por alimentos ou outros medicamentos. sabido, por exemplo, que o nvel srico das tetraciclinas, rifampicina, ampicilina, oxacilina, azitromicina sofre reduo quando os medicamentos so administrados junto aos alimentos; as tetraciclinas sofrem, tambm, interferncia na absoro quando dadas com clcio ou magnsio, inclusive o leite. Tambm as quinolonas, a azitromicina e o cetoconazol tm sua absoro reduzida por via oral quando administrados junto a anticidos orais. Sendo assim, deve o mdico ter o conhecimento da interferncia dos alimentos na absoro da droga prescrita, recomendando, se for o caso, que o medicamento seja tomado fora das refeies (pelo menos uma hora antes ou duas horas depois). Os antimicrobianos administrados por via oral sofrem absoro em sua maior parte no intestino delgado, principalmente no duodeno e jejuno, sendo pequena a absoro pelo estmago e pelo colo. A droga administrada, aps atravessar as membranas celulares do trato gastrointestinal, chega ao fgado pelo sistema porta e, em seguida, alcana
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a circulao geral, distribuindo-se pelos tecidos orgnicos. Alguns antimicrobianos, durante sua passagem pela mucosa gastrointestinal, sofrem biotransformaes que alteram sua concentrao como droga ativa na circulao sistmica. Essas transformaes se devem a enzimas microssomais, como o citocromo P-450 presente nas clulas das vilosidades duodenais, ou a esteares presente na mucosa digestiva. Devido a essa ao enzimtica, antimicrobianos administrados sob forma inativa (pr-drogas) so biotransformados, liberando-se a forma ativa da droga. o que ocorre com a bacampicilina ou a pivampicilina, steres inativos da ampicilina, mais bem absorvidos que a substncia original, uma vez que sofrem degradao pela ao enzimtica tissular, liberando a ampicilina ativa na corrente circulatria. Comparativamente, o nvel de ampicilina circulante maior com a administrao oral da bacampicilina do que com a administrao oral da prpria ampicilina. O mesmo ocorre com os steres do cloranfenicol, da cefuroxima, da cefpodoxima ou da eritromicina. Deve-se mencionar, por fim, que as alteraes trficas da mucosa intestinal afetam negativamente a absoro dos medicamentos administrados por via oral, observando-se diminuio na absoro e, conseqentemente, menor concentrao sangnea das drogas em pacientes com espru tropical, desnutrio protica e jejum prolongado. As doenas diarricas ou o uso de laxativos tambm podem reduzir a absoro, ao acelerarem o trnsito intestinal.

Antimicrobianos por Via Parenteral

A via parenteral recomendada para os antimicrobianos que no so bem absorvidos por via oral e para a terapia de infeces graves, nas quais h a necessidade de rpidas e mantidas concentraes de droga, ou em tratamentos prolongados com medicamentos no absorvveis por via oral. Deve-se enfatizar que a absoro dos antibiticos administrados por via oral pode sofrer variaes de um indivduo para outro, o que recomenda que nas infeces graves a teraputica inicial seja realizada por via parenteral. No entanto, para as drogas que produzem nveis sricos e tissulares praticamente iguais, seja por via parenteral ou oral, com o uso de doses similares, no h diferena na eficcia teraputica com a administrao da droga por via oral, desde que o paciente esteja apto a absorver o medicamento. essa propriedade que permite, em casos indicados, rapidamente converter a terapia antiinfecciosa intravenosa para a oral, quando se usa drogas de elevada absoro oral. A converso da terapia antiinfecciosa particularmente possvel com cloranfenicol, fluconazol, clindamicina, metronidazol, doxiciclina, pefloxacino, levofloxacino, ofloxacino, sulfametoxazol + trimetoprima que tm biodisponibilidade por via oral prxima de 100%. A administrao parenteral dos antimicrobianos se faz por via intramuscular e intravenosa. A administrao por via intramuscular recomendada para antimicrobianos que no so absorvidos por via oral, havendo vrias drogas que so preferencialmente utilizadas por essa via, como por exemplo a estreptomicina e demais aminoglicosdeos, a teicoplanina e as polimixinas. Para a penicilina G-benzatina e a penicilina G-procana, a via intramuscular a nica via de administrao. A via intramuscular sofre limitaes devidas necessidade de se17

ringas e de um tcnico para a aplicao; s reaes dolorosas e ao desconforto provocado pela injeo; absoro muitas vezes irregular ou, mesmo, ausente em pacientes chocados. A injeo deve ser realizada com cuidados de tcnica, a fim de no serem atingidos nervos e outras estruturas nobres. da mxima importncia a verificao de no ter sido atingido um vaso sangneo, pois a injeo de certos antibiticos no interior de vasos, especialmente a penicilina G-benzatina e a penicilina-procana, pode levar a complicaes graves, incluindo a gangrena. A via intramuscular deve ser evitada em pacientes com tendncia a sangramento ou nos que esto recebendo anticoagulantes. Tambm no deve ser utilizada em pacientes em estado de choque, pois nessa contingncia no ocorre a absoro das drogas injetadas no msculo devido intensa vasoconstrio perifrica. Pacientes com diabetes tambm podem apresentar reduo na absoro intramuscular de antibiticos, devido a alteraes vasculares. Por fim, a via intramuscular pode ser difcil de ser utilizada em recm-nascidos ou em pacientes caquticos, devido a pouca massa muscular. A via intravenosa a nica via de administrao de poucos antimicrobianos, destacando-se a anfotericina B, que no absorvida por via oral nem intramuscular, ou a vancomicina, que altamente dolorosa e pode causar leso tissular local se injetada por via IM. Frente a certas situaes clnicas, o uso intravenoso contnuo do antibitico necessrio, especialmente quando est indicado o emprego de penicilina G cristalina em altas doses. Para as polimixinas no a via recomendada, devido ao fato de a concentrao no se manter em nveis teraputicos por longo tempo, alm do perigo de intoxicao aguda. As polimixinas e os aminoglicosdeos so usualmente administrados por via intramuscular. Entretanto, em certas circunstncias, como no paciente em choque ou com manifestaes hemorrgicas, ou nos tratamentos prolongados, os aminoglicosdeos podem ser administrados por via IV diludos em certa quantidade de solvente (50 a 100 ml em adultos) e aplicados em gotejamento lento por meia hora a uma hora, a cada dose.

D ISTRIBUIO DOS A NTIMICROBIANOS : E FEITO P S - ANTIBITICO

Para ser eficaz contra um microrganismo causador de um processo infeccioso, o antimicrobiano ativo deve alcanar, no foco de infeco, concentrao suficiente para matar ou inibir o agente patognico. As drogas absorvidas distribuem-se pelos tecidos atravs da corrente circulatria, verificando-se que, em geral, os antibiticos que alcanam boa concentrao no sangue atingem, tambm, concentraes eficazes no sistema linftico, pulmes, rins, fgado, sistema hematopoitico e as serosas. necessrio que o antimicrobiano se mantenha no foco infeccioso em concentrao acima da concentrao inibitria mnima ativa contra o agente em causa, pois, caso contrrio, pode ocorrer a multiplicao das bactrias sobreviventes, resultando em falha da teraputica ou recorrncia da infeco. Mesmo considerando que algumas substncias mantm sua atividade antimicrobiana por um perodo de tempo varivel aps a reduo da concentrao inibitria mnima o chamado efeito ps-antibitico deve-se conside18

rar que esse efeito varia com a droga e o microrganismo e tem durao irregular. Assim, os aminoglicosdeos e as fluoroquinolonas exercem um efeito supressivo persistente do crescimento de bacilos Gram-negativos aps a exposio das bactrias s drogas. Ao contrrio, os antibiticos betalactmicos, com exceo das carbapenemas, no exercem este efeito ps-antibitico nos Gram-negativos. No entanto, nos estafilococos, os betalactmicos produzem o efeito ps-antibitico, da mesma maneira que outros antibiticos. Do ponto de vista prtico, o efeito ps-antibitico pode influenciar favoravelmente o esquema de administrao de doses dos aminoglicosdeos no tratamento de infeces por bacilos Gram-negativos entricos e dos macroldeos, especialmente azitromicina, contra estreptococos, estafilococos e hemfilos. O mesmo ocorre com a vancomicina, que, por ter efeito ps-antibitico prolongado, pode ter seu esquema de administrao de dose fracionado em tempo maior que o de sua meia-vida srica. Em particular, a manuteno regular de concentraes ativas no foco de infeco ou na corrente circulatria, acima da concentrao inibitria mnima, fundamental para que ocorra a atividade antimicrobiana in vivo dos antibiticos betalactmicos. Com o uso desses antibiticos, a durao das concentraes ativas mais importante do que concentraes elevadas para a efetivao da ao antimicrobiana. Portanto, a ao dos betalactmicos tempo-dependente, e na sua utilizao essencial a administrao regular das doses fracionadas durante o dia, de acordo com a meia-vida da substncia em uso, para que seja mantida constante a concentrao srica e tissular acima da concentrao inibitria ativa contra o microrganismo. Ao contrrio, os aminoglicosdeos e as fluoroquinolonas apresentam atividade antimicrobiana na dependncia da concentrao da droga, sendo maior sua ao quando rapidamente atingida a concentrao elevada da substncia. Especialmente com os aminoglicosdeos, concentraes mais elevadas tero atividade antimicrobiana mais eficaz contra os bacilos Gram-negativos do que concentraes menores. Tendo em vista que os aminoglicosdeos e as fluoroquinolonas tm efeito ps-antibitico prolongado contra bactrias Gram-negativas, continuando sua ao antimicrobiana durante algum tempo, mesmo quando a concentrao srica ou tissular da droga est abaixo da concentrao inibitria mnima, esses antibiticos podem beneficiar-se do uso de doses maiores, administradas em uma nica tomada durante o dia. A administrao de aminoglicosdeos em dose nica diria pode, inclusive, diminuir a nefrotoxicidade desses frmacos. A suposio de que a dose mais elevada pudesse causar toxicidade renal maior no ocorreu, visto que a velocidade de captao dos aminoglicosdeos pelas clulas da crtex renal saturvel e o acmulo intracelular dessas drogas menor quando administradas em uma nica e elevada dose. Ou seja, no h correlao entre a concentrao sangnea alta e a nefrotoxicidade. Ao contrrio, o emprego de doses menores, repetidas em intervalos mais curtos, provoca maior acmulo dos aminoglicosdeos nas clulas tubulares renais e, conseqentemente, maior nefrotoxicidade. No entanto, no h reduo da ototoxicidade, sendo motivo de dvida a potencialidade ototxica de dose elevada dos aminoglicosdeos. Por outro lado, o estudo realizado por Fantin e Carbon na endocardite experimental
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pelo Enterococcus faecalis revelou que a teraputica com penicilina associada a aminoglicosdeo administrado em regime de mltiplas doses dirias foi mais eficaz do que o regime de dose nica diria, na reduo das vegetaes bacterianas. A manuteno de nveis elevados com ao bactericida particularmente importante no paciente neutropnico, bem como em pacientes idosos, recm-nascidos e nas infeces sistmicas graves, em que as defesas imunes esto comprometidas. O mesmo se aplica a infeces localizadas em stios nos quais os mecanismos normais de defesa celular e humoral so pouco ativos, como as estruturas internas do olho, o lquido cefalorraquidiano e as vlvulas cardacas. Nem sempre a concentrao sangnea de um antimicrobiano corresponde sua concentrao tissular, observando-se com muitas drogas que a concentrao no exsudato inflamatrio se mantm em nveis ativos por tempo mais prolongado que no sangue. Esse fato explica a ao teraputica de antimicrobianos, mesmo quando ocorrem atrasos ou incorrees no fracionamento dirio das doses a serem administradas. Para as drogas eliminadas por via renal, a manuteno de nveis elevados e prolongados nas vias urinrias justifica, tambm, que a freqncia diria de administrao do frmaco possa ser mais espaada que a recomendada para infeces em outra parte do organismo. A penetrao dos antimicrobianos no interior das clulas um outro aspecto da farmacocintica de importncia no combate a microrganismos de localizao intracelular. Vale lembrar que os agentes infecciosos que se localizam no interior de clulas no sofrem a atividade antimicrobiana de drogas que no penetram nas clulas tissulares, ainda que in vitro sejam sensveis a elas. o clssico exemplo da Legionella pneumophila, sensvel em testes laboratoriais gentamicina e s penicilinas e cefalosporinas, mas que no responde in vivo teraputica com esses antibiticos devido sua localizao intracelular. No tratamento da infeco por Legionella, as drogas de eleio so macroldeos, fluoroquinolonas e rifampicina, antimicrobianos ativos contra essa bactria e capazes de atingir elevada concentrao no interior das clulas. As clamdias, brucelas e riqutsias so, igualmente, patgenos de localizao intracelular que exigem para o seu tratamento o cloranfenicol e as tetraciclinas, drogas ativas no interior das clulas. Os macroldeos atuam tambm contra as clamdias, porm a eritromicina inativa contra riqutsias. Tambm nas infeces por estafilococos, salmonelas, micoplasmas e hemfilos, microrganismos que, ao lado de sua situao extracelular podem ter uma localizao intracelular, sobretudo nas infeces crnicas ou recidivantes, o uso de antimicrobianos que se concentram no interior de clulas pode ser vantajoso comparativamente ao daqueles que no atingem concentrao intracelular. A difuso dos antibiticos pelos tecidos varivel com a droga, com os rgos e com alteraes promovidas pelo processo inflamatrio. Existem alguns antibiticos que apresentam particular concentrao em determinados tecidos. Assim, a clindamicina, o ciprofloxacino e a rifampicina apresentam elevada concentrao ssea, fato aproveitado no tratamento das osteomielites; a estreptomicina se concentra por tempo prolongado nas leses e cavernas
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tuberculosas; a griseofulvina se combina com a queratina, com isso sendo til no tratamento das dermatofitoses; o cido nalidxico, o norfloxacino e a nitrofurantona no mantm concentrao srica, porm alcanam elevada concentrao no sistema urinrio. A azitromicina mantm elevada concentrao tissular por tempo mais prolongado do que a concentrao sangnea. Enquanto na maioria dos tecidos os antibiticos se difundem passivamente atravs dos capilares, em alguns locais a penetrao dessas drogas no se faz de maneira adequada. Esses locais incluem o tecido cerebral, a prstata, os humores vtreo e aquoso e o lquido cefalorraquidiano. Em relao ao pncreas, diversos autores verificaram que as fluoroquinolonas, os betalactmicos, a clindamicina, o metronidazol, a rifampicina e os glicopeptdeos alcanam concentrao efetiva contra microrganismos sensveis, o que no acontece com os aminoglicosdeos, as tetraciclinas e a eritromicina. Para ocorrer a rpida ao antimicrobiana e esterilizao do lquido cefalorraquidiano nas meningites bacterianas, a concentrao do antibitico ou quimioterpico deve ser superior a dez vezes a concentrao inibitria ativa da droga contra o microrganismo. A passagem de substncias orgnicas do sangue para o liquor se faz atravs da barreira hemoliqurica, constituda basicamente pelo epitlio do plexo coride, que impermevel para a maioria dos antimicrobianos. Fazem exceo o cloranfenicol, o metronidazol, as fluoroquinolonas, a sulfadiazina e a rifampicina. Como, porm, nos processos inflamatrios das meninges essa barreira fica alterada, antibiticos que normalmente no a ultrapassariam de modo satisfatrio so agora capazes de se difundirem bem. o que acontece com as penicilinas, grande parte das cefalosporinas de terceira gerao, a fosfomicina, o imipenem e o aztreonam. A vancomicina e a anfotericina B penetram em pequena quantidade atravs da barreira hemoenceflica, podendo exercer atividade antimicrobiana sobre patgenos com alta sensibilidade s drogas, como o estafilococo e o C. neoformans, respectivamente. J os aminoglicosdeos, as polimixinas, as lincosamidas, os macroldeos, as tetraciclinas, com exceo da doxiciclina, no atravessam de maneira regular a barreira hemoliqurica, mesmo quando as meninges esto inflamadas, sendo baixas e variveis as concentraes liquricas com seu uso por via oral ou parenteral. Sendo assim, esses antimicrobianos no devem ser indicados para o tratamento das meningoencefalites purulentas. Nos pacientes com abscesso cerebral, penicilina G, cloranfenicol, cefalotina, ciprofloxacino, ofloxacino, efloxacino, clindamicina, lincomicina, fucidina (cido fusdico) e trimetoprima atingem concentrao teraputica. O metronidazol, quimioterpico ativo contra o Bacteroides fragilis e outros anaerbios, tambm atinge concentrao teraputica em abscessos cerebrais. Poucos so os antimicrobianos capazes de atingir concentrao no tecido prosttico e que se mostram ativos contra os microrganismos mais freqentemente envolvidos na gnese das prostatites, isto , os bacilos Gram-negativos e as clamdias. Os antibiticos betalactmicos, as tetraciclinas, as sulfonamidas e os aminoglicosdeos habitualmente no atingem nvel adequado no lquido prosttico normal. Entretanto, nas prostatites agudas, devido inten19

sa reao inflamatria, vrios antimicrobianos atingem concentrao no tecido prosttico, entre os quais o cotrimoxazol, o cido pipemdico, as fluoroquinolonas, os aminoglicosdeos, o tianfenicol, as tetraciclinas e os macroldeos. Na prtica clnica, os trs primeiros so usados preferencialmente nas prostatites agudas. Problema maior o das prostatites crnicas, considerando que a secreo prosttica dez vezes mais cida que o plasma, o que prejudica a difuso das drogas ativas pelo epitlio prosttico. Entre as drogas eficazes nas prostatites crnicas causadas por enterobactrias e estafilococos situa-se a associao do sulfametoxazol com a trimetoprima (cotrimoxazol) e as fluoroquinolonas. O tianfenicol capaz de agir nas infeces estafiloccicas e gonoccicas. Nas prostatites crnicas causadas por clamdias e micoplasmas, a eritromicina e outros macroldeos mostram-se ativos, considerando sua elevada concentrao no tecido prosttico. Em relao penetrao intra-ocular dos antimicrobianos, tambm conhecido que poucas substncias so capazes de atingir concentrao teraputica no interior do olho quando administradas por via sistmica. Assim, as penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosdeos tm penetrao insignificante para o humor vtreo, e, mesmo em presena de inflamao, a concentrao nesse local inferior a 10% da existente no sangue. J o cloranfenicol, a doxiciclina, a minociclina e a clindamicina so capazes de atingir concentrao intra-ocular correspondente a cerca de 20% da sangnea. Essa concentrao pode ser insuficiente para agir contra os agentes patognicos de endoftalmites bacterianas, alm de essas drogas serem bacteriostticas. Por tal motivo, nos processos de endoftalmite bacteriana os antibiticos ativos devem ser injetados intravtreo pelo especialista, juntamente com a teraputica sistmica e tpica. Nas endoftalmites por fungos (sobretudo por espcies de Candida), at recentemente a teraputica repousava na administrao sistmica da anfotericina B associada injeo intravtreo desse antibitico, pois sua passagem do sangue para o humor vtreo mnima. Atualmente, as infeces fngicas intra-oculares so tratadas de incio com o fluconazol por via oral ou IV, pois esse azol antifngico capaz de atingir concentrao no vtreo e na coride aproximadamente igual a 50% da concentrao sangnea. Nos casos de coriorretinite por toxoplasma, a administrao por via oral da sulfadiazina associada com a pirimetamina constitui a teraputica de escolha. A clindamicina associada com a sulfadiazina ou a pirimetamina pode tambm se mostrar eficaz. Uma palavra final a respeito da passagem de antibiticos pela placenta. Em princpio, devem ser evitados na gestante os que atravessam a barreira placentria e podem causar algum problema txico ou m formao no feto. Dos antibiticos mais empregados na prtica, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol e aminoglicosdeos apresentam boa passagem pela placenta, atingindo concentraes teraputicas no feto e no lquido amnitico. Contudo, tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosdeos e quinolonas podem causar efeitos txicos no feto, o que limita seu uso em gestantes. Os antimicrobianos que oferecem maior segurana de uso na grvida so os betalactmicos e os macroldeos, devendo-se notar, porm, que estes ltimos no atravessam a barreira placentria em concentrao adequada para garantir efeito teraputico no feto. 20

E LIMINAO

DOS

A NTIMICROBIANOS

Aps sua absoro e difuso nos tecidos os antibiticos so eliminados do organismo, podendo ou no sofrer processos de metabolizao. Alguns so eliminados quase totalmente sob forma natural, ativa, no sofrendo alteraes metablicas importantes. o que ocorre com penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosdeos, glicopeptdeos e polimixinas. Outros, porm, sofrem metabolizao nos tecidos, sendo eliminados parcialmente sob forma natural, ativa, e, em parte, como metablitos, os quais podem ou no exercer atividade antimicrobiana. Assim, o cloranfenicol sofre metabolizao no fgado, sendo eliminado pelo rim em 90% a 95% sob forma inativa, como um conjugado glicurnico. A rifampicina quase totalmente desacetilada no fgado, originando um metablito que mantm integralmente a atividade contra germes Gram-negativos e o bacilo tuberculoso, porm menos eficaz contra germes Grampositivos que a rifampicina natural. As tetraciclinas, os macroldeos, a lincomicina e a clindamicina sofrem diferentes processos de metabolizao, responsveis por sua eliminao parcialmente sob forma inativa. A eliminao dos antimicrobianos se faz principalmente por via renal e biliar. As penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, glicopeptdeos, aminoglicosdeos, polimixinas, claritromicina, a maioria das quinolonas e, em parte, tetraciclinas so eliminados por via renal. Entre os antimicrobianos que tm boa eliminao biliar esto as rifamicinas, ampicilina, eritromicina, espiramicina, azitromicina, clindamicina e, em menor proporo, as tetraciclinas. A eliminao urinria dos antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos est prejudicada em pacientes com insuficincia renal, bem como nas crianas recm-nascidas, devido imaturidade renal, e nos idosos, pela deficiente circulao renal e pela reduo na filtrao glomerular e secreo tubular. Nos dois primeiros tipos de pacientes, a utilizao de antibiticos eliminados por via renal deve ser seguida de cuidados, fazendo-se ajustes nas doses e seu fracionamento de acordo com o grau da insuficincia renal ou a idade da criana; nos indivduos idosos, deve-se evitar o emprego de doses elevadas desses antimicrobianos. Em qualquer circunstncia, necessrio acompanhar a evoluo do caso clnico para surpreender precocemente o aparecimento de efeitos colaterais resultantes da acumulao txica da droga. Nos pacientes com insuficincia renal, os antimicrobianos eliminados por via renal devem ter suas doses diminudas ou espaadas, a fim de se evitar o acmulo de concentraes txicas. O mesmo se aplica aos eliminados por via biliar, que podem sofrer acmulo no organismo nos processos obstrutivos de vias biliares. Sendo assim, possvel a ocorrncia de concentraes txicas, especialmente quando o funcionamento heptico encontra-se alterado ou deficiente, impedindo a metabolizao normal das drogas.

D OSE : C OMODIDADE P OSOLGICA

O efeito teraputico de um antimicrobiano est diretamente relacionado com a concentrao atingida pela droga no foco de infeco. Fundamentalmente, a concentrao sangnea e a tissular de um antimicrobiano esto relacioCaptulo 2

nadas com a dose administrada, sofrendo variaes de acordo com a via de administrao, localizao do processo infeccioso, apresentao qumica do medicamento, e com o indivduo. A dose teraputica dos antimicrobianos determinada visando s concentraes ativas contra o microrganismo, mas que no produzem intoxicao para o hospedeiro infectado. Tais doses devem ser, preferivelmente, calculadas em funo do peso do paciente, pois, dessa maneira, estabelece-se um padro que permite medicar corretamente tanto crianas como adultos. As doses no so estabelecidas de maneira fixa, sendo calculadas, na maioria dos antibiticos, dentro de uma faixa que permite o ajuste necessrio gravidade do caso. A dose diria deve ser regularmente dividida nas 24 horas, de acordo com o tempo de circulao e eliminao da droga. Ou seja, necessrio que a droga permanea circulando em concentrao eficaz. O tempo da circulao das substncias antimicrobianas varia em funo da meia-vida do medicamento, da normalidade de sua metabolizao e via de eliminao, de caractersticas prprias do paciente e da apresentao qumica da droga. Obviamente, quanto maior a meia-vida do antimicrobiano, menor o fracionamento da dose diria, possibilitando melhor comodidade posolgica. Alguns antibiticos so eliminados em tempo muito curto, tornando necessria sua administrao a cada quatro horas, tais como a penicilina G cristalina ou a oxacilina; outros devem ter a dose diria fracionada em seis horas, como a ampicilina, o cloranfenicol ou a eritromicina (podendo o estolato de eritromicina ser fracionado de 8/8 horas); outros em tempo mais prolongado de 8/8 ou 12/12 horas, como a amoxicilina e a claritromicina e os aminoglicosdeos em sua administrao clssica. Por fim, alguns antimicrobianos so administrados em dose nica diria, considerando a manuteno de nveis circulantes prolongados, tais como a azitromicina, o levofloxacino, o gatifloxacino e o moxifloxacino. Como j mencionado, no caso dos aminoglicosdeos ultimamente vem sendo dada preferncia administrao de dose nica diria, visando ser atingida rpida e elevada concentrao, mais ativa contra os bacilos Gram-negativos, sendo verificado que esse esquema de administrao pode, inclusive, diminuir a toxicidade renal desses frmacos. A suposio de que a dose mais elevada pudesse causar toxicidade renal maior no verdadeira, visto que a velocidade de captao dos aminoglicosdeos, pelas clulas do crtex renal saturvel e o acmulo intracelular dessas drogas menor quando administradas em uma nica e elevada dose. Ou seja, no h correlao entre a concentrao sangnea alta e a nefrotoxicidade. Ao contrrio, o emprego de doses menores, repetidas em intervalos mais curtos, provoca maior acmulo dos aminoglicosdeos nas clulas tubulares renais e, conseqentemente, maior nefrotoxicidade.

da infeco, sua gravidade e o estado de competncia imunolgica do paciente. Em relao ao hospedeiro, deve-se tambm levar em considerao caractersticas especiais de sua biologia, tais como a funo renal e heptica, a idade, a obesidade, o estado de gestao e aleitamento. O emprego de antimicrobianos nessas situaes especiais j foi tambm desenvolvido no item anterior. Recorde-se, aqui, que em pacientes com funo renal deficiente ou em crianas no perodo neonatal, a circulao dos antibiticos se faz por tempo mais prolongado, o que impe a reduo das doses ou seu fracionamento mais espaado. Tambm em pacientes com funo heptica alterada deve-se tomar cuidado com o uso de drogas que so metabolizadas no fgado ou que tenham eliminao por via biliar. Deve-se, portanto, refletir sobre o cuidado na seleo de drogas nesses pacientes, evitando-se o uso dos antimicrobianos nefrotxicos e hepatotxicos, respectivamente, nos doentes com insuficincia renal e heptica; ajustando a dose ou o intervalo entre as doses em enfermos com alterao da funo renal ou heptica; evitando o emprego de drogas na gestante e na nutriz que possam ser malficas para o feto ou o lactente, respectivamente; selecionando os antimicrobianos no paciente idoso, considerando os possveis dficits orgnicos resultantes da senescncia e atentando para intercorrncias medicamentosas possveis em decorrncia da multiplicidade de medicamentos que o paciente possa estar usando. No recm-nascido, tendo em vista a gravidade que assumem as infeces, habitualmente empregam-se antimicrobianos bactericidas por via intravenosa, sendo necessrio ajustar a dose e seu intervalo de administrao maturidade das funes biolgicas da criana. Igualmente, no enfermo em estado de choque, a medicao necessariamente tem que ser administrada por via intravenosa, selecionando-se drogas bactericidas. Em resumo, o mdico deve adaptar a teraputica antiinfecciosa s caractersticas fisiolgicas e patolgicas do hospedeiro, individualizando a teraputica s condies biolgicas de seu paciente, de maneira a obter a mxima eficcia com o mnimo de efeitos indesejveis.

POR QUANTO TEMPO USAR O ANTIMICROBIANO?

O tempo de uso de um antibitico extremamente varivel em funo do quadro clnico e da resposta teraputica. Para algumas infeces pode-se estabelecer um tempo mnimo de tratamento; para outras, porm, a durao absolutamente imprevisvel. Assim, nas infeces faringoamigdalianas devidas ao Streptococcus do grupo A recomendado o uso da penicilina V por um tempo de dez dias, mesmo que j tenha ocorrido remisso dos sintomas. Tambm na erisipela e no impetigo estreptoccico, recomendado o uso de uma penicilina ou droga alternativa por, pelo menos, dez dias. Ressalte-se que recentes trabalhos demonstram que nas infeces estreptoccicas da faringe e amgdalas esse prazo pode ser reduzido para cinco dias ao se utilizar cefalosporinas orais de segunda e terceira geraes, ou a azitromicina ou, mesmo, o estolato de eritromicina. Tambm a amoxicilina utilizada durante seis dias 21

NECESSRIO ALGUM CUIDADO ESPECIAL NA SELEO E USO DO ANTIMICROBIANO EM MEU PACIENTE?

J discutimos que os primeiros elementos a serem considerados na escolha do antimicrobiano so a localizao
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provoca resultados teraputicos similares penicilina V por dez dias. Nas infeces urinrias (sobretudo as recorrentes, as crnicas, as que ocorrem em homens e as complicadas), estabelecido um prazo mnimo de uma a duas semanas; nas infeces estafiloccicas do pulmo e sistmicas deve-se utilizar a teraputica por quatro a seis semanas. J em um paciente com meningoencefalite purulenta, a durao da teraputica estar condicionada melhora clnica e liqurica. Da mesma maneira, em vrios outros processos infecciosos (sepses, infeces intestinais, osteomielites, piodermites, abscessos etc.) a suspenso do antibitico est condicionada cura clnica e normalizao dos exames laboratoriais. Por outro lado, existem quadros infecciosos que podem ser tratados com dose nica de determinados antimicrobianos, tais como a uretrite gonoccica, tratada com dose nica de amoxicilina ou de norfloxacino; a angina estreptoccica, tratada com dose nica de penicilinabenzatina; a uretrite por clamdia e o cancro mole, tratados com dose nica de azitromicina.

as espcies de microrganismos presentes em um determinado local geogrfico ou provocando a seleo de microrganismos resistentes em um local, regio ou pas. Quanto mais generalizado e indiscriminado for o uso dos antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos, maior ser a possibilidade da emergncia e instalao de estirpes microbianas no local ou regio. Foi, e continua sendo, o observado nos ambientes hospitalares, onde, no correr dos anos, modificam-se as espcies bacterianas causadoras de infeco, bem como sua sensibilidade s drogas antimicrobianas. Foi, e , o observado no meio extra-hospitalar, onde padres de sensibilidade s drogas vm se modificando em vrios microrganismos, como os estafilococos, as shigelas e salmonelas, o pneumococo e o gonococo. Recordando palavras de Long et al., em 1949, com mltiplos antibiticos sua disposio, o mdico deve escolher cuidadosamente e sabiamente entre eles, para que seu paciente possa receber a mais efetiva e econmica antibioticoterapia. E, poderamos acrescentar, a que provoque menos malefcio para o enfermo e para o meio ambiente.

QUE CONSEQNCIAS ADVERSAS PODERO RESULTAR DA TERAPUTICA?

Os antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos so substncias estranhas ao organismo humano e, como tais, podem causar efeitos adversos quando de sua utilizao. Tais efeitos podem resultar da reao qumica no local de sua administrao, ou de fenmenos de hipersensibilidade do hospedeiro droga ou de ao txica do antimicrobiano ou de modificaes na microbiota endgena e outras alteraes biolgicas causadas pelo medicamento. Os efeitos colaterais dos antimicrobianos dependem da droga, do sal em que formulada, da apresentao farmacutica, da dose, da durao do tratamento, da via de administrao e do indivduo, incluindo sua idade, peso, doenas concomitantes e hipersensibilidade ou idiossincrasia ao medicamento. Entretanto, a potencialidade iatrognica dos antimicrobianos pode, muitas vezes, ser prevista, permitindo que os efeitos adversos sejam evitados, minimizados ou neutralizados em sua evoluo. Sobretudo, o mdico deve saber que essas substncias, extraordinrias no combate s infeces, podem ser tambm lesivas ao organismo humano, o que um dos principais elementos contrrios ao seu uso indiscriminado. Sendo assim, dever do mdico estar ciente da possibilidade de sua ocorrncia e, ao selecionar o antimicrobiano para a teraputica, considerar: Utilizar, quando possvel, drogas menos txicas e irritantes; Evitar o emprego de uma substncia qual o paciente tenha hipersensibilidade; Acompanhar a evoluo da teraputica para surpreender precocemente o efeito indesejvel; Tomar medidas necessrias, caso ocorram os efeitos colaterais. Alm dos efeitos adversos individuais a quem utiliza os antimicrobianos, essas drogas podem causar efeitos indesejveis que interessam coletividade. Tal ocorre ao provocarem modificaes na ecologia microbiana, alterando 22

QUAL O CUSTO PARA O PACIENTE?

A ltima preocupao do mdico ao selecionar uma droga antimicrobiana para a terapia de um processo infeccioso diz respeito ao custo do medicamento. a ltima, porm no menos importante, considerando que grande parte dos antibiticos e quimioterpicos antiinfecciosos constituda por medicamentos dispendiosos. a ltima, porque, na seleo de uma droga teraputica, o mdico deve privilegiar a gravidade do caso, a atividade antimicrobiana do frmaco e a comodidade posolgica (facilidade de uso pelo paciente, considerando nesse item o uso por via oral e em menor nmero de tomadas dirias). Contudo, o custo deve ser valorizado na prescrio de medicamentos, considerando que muitos frmacos esto atualmente disponveis na rede pblica de ateno sade, possibilitando ao enfermo conseguir a medicao gratuitamente; considerando que, na atualidade, no Brasil, vrios antimicrobianos so disponveis sob a forma genrica, diminuindo o custo do frmaco; considerando que, no raro, existem alternativas teraputicas que podem ser mais acessveis ao bolso do enfermo. certo que o dispndio na aquisio de uma substncia antimicrobiana no deve influenciar na qualidade da terapia. Porm, em situaes em que existam alternativas igualmente vlidas para o tratamento, o custo da medicao deve ser levado em considerao, tanto para a terapia individual, em consultrio, como para a terapia em rgos de atendimento sade publica.

CONSIDERAES FINAIS
O uso clnico dos antimicrobianos exige um conhecimento mnimo da patologia infecciosa e da terapia antimicrobiana. Essas drogas no podem ser utilizadas indiscriminadamente sem que o mdico tenha exata noo do que est receitando, incluindo os efeitos adversos que podero advir com essa teraputica, e por que est receitando. Se possvel, o mdico deve considerar os custos da aquisio e administrao do medicamento, utilizando alternativas menos
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dispendiosas, garantida a qualidade da teraputica. Cuidado especial deve ser reservado continuidade do tratamento, evitando-se as intermitncias observadas em hospitais, onde o paciente recebe a cada dia o medicamento disponvel no dia ou a medicao modificada de acordo com a preferncia do mdico plantonista. preciso, por fim, que o mdico tenha serenidade para aguardar o resultado do esquema teraputico prescrito, evitando-se as suspenses ou mudanas precipitadas antes de transcorrido um prazo mnimo de espera para que as drogas prescritas possam agir. Vale recordar que, j em 1945, por ocasio do lanamento da penicilina G para uso pblico, Falk e tambm Long et al. e Goodman manifestavam sua preocupao sobre o uso indiscriminado desse antibitico. Esses autores chamaram a ateno para o fato de a penicilina no ser til em vrias infeces, para a possibilidade de seu uso mascarar os sintomas de infeces especficas, para os riscos do emprego de doses inadequadas, para os efeitos adversos resultantes de seu uso, para o desenvolvimento de cepas resistentes droga e destacaram que o perigo maior do uso indiscriminado da penicilina o desenvolvimento de uma falsa segurana. As preocupaes desses autores, manifestadas nos primrdios da antibioticoterapia, permanecem mais do que nunca vlidas nos tempos modernos, quando a multiplicidade de antimicrobianos existentes exige do mdico, individualmente, um adequado conhecimento e um alto senso crtico sobre o uso destes medicamentos.

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