7.

Sistemul colinergic

Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina mpreun cu totalitatea structurilor care sintetizeaz, utilizeaz i distrug acetilcolina. Acetilcolina este sintetizat n citoplasma terminaiilor sinaptice ale anumitor neuron i numii neuroni colinergici, tocmai datorit faptului c sintetizeaz acetilcolin i o utiliz eaz ca neurotransmitor. Sinteza are loc sub influena enzimei colinacetilaz sau acetilcolintransferaz care favorizeaz formarea unei legturi esterice ntre acidul acetic i colin. Acidul acetic este furnizat n aceast reacie sub form de acetil-coenzim A de ctre mitocondrii, iar terminaiile presinaptice colinergice sunt bogate n mitocondrii. Colina provine n citoplasma terminaiei colinergice din mediul nconjurtor acestei terminaii. Membrana presinaptic este dotat cu dou sisteme de captare a colinei din exteriorul terminaiei presinaptice n citoplasma acesteia, unul rapid i altul lent. Sistemul rapid este influenat de concentraia extracelular a ionilor de sodiu. Nici unul din cele dou sisteme nu pare s fie influenat de concentraia intracelular de acetilcolin. Colinacetilaza sau acetilcolintransferaza este sintetizat la nivelul corpilor celulari ai neuronilor colinergici i migreaz de-a lungul axonului pn la nivelul terminaiilor presinaptice.

colinacetilaz (CH3)3N+CH2CH2OH + CoASCOCH3 (CH3)3N+CH2CH2OCOCH3 + CoASH

Fig. nr. 7.1. Sinteza acetilcolinei din colin i radicalul acetil furnizat de acetilcoenzim A, sub influena enzimei numit colinacetilaz sau acetilcolintransferaz

Acetilcolina astfel sintetizat este captat in veziculele de depozit presinaptice, printr-un mecanism transportor specific, probabil prin schimb cu ioni de hidrogen. n veziculele de depozit acetilcolina este stocat mpreun cu ali cotransmitori printre care adenozintrifosfat (ATP), prostaglandine i proteoglican. Se apreciaz c o vezicul de depozit conine ntre 1 000 i 50 000 de molecule de acetilcolin iar ntr -o terminaie presinaptic exist probabil peste 300 000 de vezicule de depozit. Msurtorile efectuate pe un singur canal ionic au artat c o singur molecul de acetilcolin este capabil s modifice potenialul . . membranei celulare cu 3 10-7 V (3 10-4 mV). Aceasta nseamn c o cuant de acetilcolin

eliberat n fanta sinaptic modific potenialul membranei postsinaptice cu cel puin 0,3 mV, genernd ceea ce se numete un potenial postsinaptic miniatural. n urma depolarizrii presinaptice are loc ns o cretere a influxului de calciu prin membrana presinaptic ceea ce va antrena o succesiune de evenimente care se vor solda cu eliberarea simultan a cca. 100 de cuante de acetilcolin. Acestea vor putea modifica potenialul membranei postsinaptice cu ce l puin 30 mV, valoare capabil s declaneze un potenial de aciune propagat. Acetilcolina eliberat n fanta sinaptic difuzeaz n spaiul sinaptic i se fixeaz de receptorii colinergici postsinaptici exercitndu-i efectul caracteristic. Efectul acetilcolinei este ns repede terminat prin difuziunea substanei n afara spaiului sinaptic i, mai ales, prin metabolizarea sa rapid. Metabolizarea acetilcolinei const n ruperea legturii esterice i descompunerea acetilcolinei n cele dou componente, acidul acetic i colina. Acidul acetic este metabolizat pe cnd acetilcolina este repede recaptat n citoplasma terminaiei presinaptice pentru a fi reutilizaz la sinteza de noi molecule de acetilcolin. Hidroliza moleculei de acetilcolin poate avea loc sub influena a dou enzime, una specific pentru acetilcolin numit acetilcolinesteraz (co linesteraz sau colinesteraz adevrat) i alta mai puin specific numit pseudocolinesteraz (sau butirilcolinesteraz). Efectul acetilcolinesterazei este nu nu mai specific dar i foarte rapid, ea putnd hidroliza molecula de acetilcolin n mai puin de o milisecund (cca. 150 microsecunde). Acetilcolinestaraza se gsete cu precdere n neuronii colinergici, att n corpul celular ct i n terminaiile dendrit ice sau axonale, dar i n alte esuturi. Realizeaz concentraii relativ ridicate n jurul sinapselor colinergice. La nivelul plcii motorii acetilcolinesteraza este dispus foarte strategic pe membrana postsinaptic la periferia sinapsei. Pseudocolinesteraza se gsete mai puin la nivelul neuronilor ct mai ales la nivelul altor structuri cum ar fi nevrogliile, sngele, ficatul. Dei metabolizarea acetilcolinei este o cale foarte important de inactivare a neurotransmitorului, nu trebuie neglijat rolul difuziunii acetilcolinei n afara spaiului sinaptic. Acest proces a fost cel care a stat la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmitor. Iniial, n 1921, Otto Loewi a descoperit c perfuzatul obinut de la un cord de broasc care a fost stimulat vagal produce la o a doua broasc nestimulat vagal un rspuns identic cu cel obinut n urma stimulrii vagale. Aceasta l-a fcut s constidere ca stimularea vagal elibereaz o anume substan chimic care a fost numit iniial Vagusstoff (substanavag) sau parasimpatin. Ulterior, n 1926, Loewi i Navratil au identificat parasimpatina ca fiind acetilcolina. Aceste aspecte istorice demonstreaz c difuziunea acetilcolinei n afara spaiului sinaptic este att de important nct realizeaz n afara spaiului sinaptic concentraii sufucient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimulrii sinaptice. Desigur la acumularea i persistena acetilcolinei n afara sinapselor contribuie de asemenea faptul c n afara sinapselor nu exist acetilcolinestaraz care s inactiveze acetilco lina ci cel mult pseudocolinesteraz care are un efect lent. Efectele acetilcolinei se realizeaz prin intermediul unor receptori specifici numii receptori colinergici. Efectul acetilcolinei fiind unul specific este evident faptul c pe receptorul colinergic exist un situs receptor a crui structur steric trebuie s fie complementar cu structura steric a acetilcolinei. Plecnd de la structura chimic a acetilcolinei se pot face presupuneri privind structura steric a situsului receptor pentru acetilcolin. Astfel, se poate aprecia c celor dou capete boselate de pe molecula de acetilcolin (-N+(CH3)3, -O-CO-CH3) trebuie s le corespund dou adncituri pe situsul receptor, captului cationic al acetilcolinei ( -N+(CH3)3) trebuie s i corespund pe situsul receptor un sediu anionic, iar legturii esterice a moleculei de acetilcolin trebuie s i corespund pe situsul receptor un sediu esterofil.

Fig. nr. 7.2. Posibila configuraie a situsului receptor colinergic plecnd de la structura chimic a acetilcolinei. Celor dou capete boselate ale acetilcolinei ar trebui s le corespund dou adncituri la nivelul situsului receptor, captului cationic al acetilcolinei ar trebui s i corespund un sediu anionic, iar legturii esterice a acetilcolinei ar trebui s i corespund un sediu esterofil.

Cercetarea efectelor diferitelor substane agoniste sau antagoniste ale receptorilor colinergici a artat ns c populaia receptorilor colinergici nu este omogen n ce ea ce privete structura steric a situsului receptor, existnd probabil importante diferene ntre receptorii colinergici din acest punct de veder e. Astfel, alcaloidul muscarin coninut n ciuperca Amanita muscaria, reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei, pe cnd alcaloidul nicotin, coninut n planta Nicotiana tabacum (planta de tutun), reproduce alte efecte ale acetilcolinei, diferite de cele reproduse de muscarin. Este astfel evident c receptorii colinergici asupra crora acioneaz muscarina sunt diferii, n ceea ce privete structura steric a situsului receptor, de receptorii asupra crora acionez nicotina. Receptorii asupra crora acioneaz nicotina au fost numii receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici i notai cu N, pe cnd receptorii asupra crora acioneaz muscarina au fost numii receptori colinergici de tip muscarinic sau receptori muscarinici i notai cu M. Receptorii nicotinici, plecnd de la efectele pe care le prezint nicotina, sunt situai n sistemul nervos central i n majoritatea sinapselor priferice ale neuronilor situai n sistemul nervos central i care trimit terminaii axonale n periferie cum sunt sinapsele neuromusculare (plcile motorii) ale fibrelor motorii somatice, sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare att simpatice ct i parasimpatice, sinapsele fibrelor care inerveaz glanda medulosuprarenal, considerat un mare ganglion simpatic modificat. Studierea diverselor substane active asupra receptorilor nicotinici a artat c nici populaia acestor receptori nu este omogen. Exist o substan numit hexametoniu, care este activ numai la nivelul

receptorilor nicotinici situai la nivelul ganglionilor vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, i asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul glandei medulosuprarenale, dar nu asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul plcii motorii. n schimb exist o alt substan numit decametoniu care nu este activ asupra receptorilor nicotinici sensibili la hexametoniu, dar este activ asupra receptorilor nicotinici situai la nivelul plcii motorii, pe care nu acioneaz hexametoniul. Deci exist cel puin dou tipuri de receptori nicotinici, unii situai la nivelul ganglionilor vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici i la nivelul glandei medulosuprarenale, numii receptori nicotinici ganglionari notai cu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion) i alii situai la nivelul sinapselor neuromusculare somatice (plcilor motorii), numii receptori nicotinici musculari notai cu NM (indicele M provenind de la musculus = muchi). Din analiza structurii chmice a celor dou substane se pot t rage concluzii privind structura situsurilor receptoare ale celor dou tip uri de receptori nicotinici. Faptul c cele dou substane au dou capete cationice sugereaz c pe receptorul nicotinic exist dou sedii anionice. La nivelul receptorilor NN de la nivelul ganglionilor, unde acioneaz hexametoniul, distana ntre cele dou sedii anionice trebuie s fie aproximativ egal cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon pe cnd la nivelul receptorilor N M de la placa motorie, unde acioneaz decametoniul, distana ntre sediile anionice trebuie s fie aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Acetilcolina avnd un singur capt cationic rezult c pentru acionarea unui receptor nicotinic sunt necesare concomitent 2 molecule de acetilcolin:

H3C-CO-O (CH3)3N+ CH2CH2 Acetilcolin (CH3)3N+ (CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2) N+(CH3)3 Hexametoniu (CH3)3N+ (CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2) N+(CH3)3 Decametoniu CH2 CH2 N+(CH3)3 Acetilcolin O-CO-CH3
Fig. nr.7.3. Structura chimic comparativ a acetilcolinei, hexametoniului i decametoniului. Faptul c att hexametoniul ct i decametoniul au 2 capete cationice sugereaz c la nivelul receptorului nicotinic exist 2 sedii anionice ceea ce presupune c pentru acionarea unui astfel de receptor sunt necesare 2 molecule de acetilcolin. Distana ntre cele dou sedii anionice este egal cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon n cazul receptorilor NN (ganglionari) pe care se fixeaz hexametoniul i de 10 atomi de carbon n cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixeaz decametoniul.

Prin clonare s-a putut cunoate cu mare exactitate structura receptorului nicotinic. Acesta este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent. Structura sa este foarte asemntoare cu structura receptorilor GABA-ergici de tip GABAA, receptorilor glicinergici i receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3, dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiat. El este format din 5 subuniti polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu , , , i . Fiecare din aceste subuniti este constituit din pat ru segmente

transmembranare numite motive i notate cu M1-4 numerotarea fcndu-se dinspre captul amio-terminal ctre captul carboxi-terminal. Ambele capete sunt situate la nivelul suprafeei externe a membranei celulare dar captul amino -terminal este mai lung dect captul carboxiterminal. Exist de asemenea dou anse intracelulare, care unesc segmentele M 1 i M2 i, respectiv, M3 i M4, precum i o ans extracelular care unete segmentele M2 i M3. Motivul M2 are o conformaie helicoidal i particip la constituirea porului ionic. Cinci astfel de subuniti se asociaz pentru constituirea unui canal ionic de aa natur nct motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului.

Fig. nr.7.4. Reprezentarea schematic a structurii subunitii a receptorului nicotinic. Captul carboxiteminal, ansa care unete motivele M2 i M3 i captul amino-terminal care este lung fiind situate extracelular fac poriunea extracelular a subunitii s fie mai voluminoas dect poriunea sa intracelular. Motivul M2 are o dispoziie helicoidal i contribuie la constituirea porului ionic.

Captul extracelular al acestor subuniti fiind mai voluminos dect captul intracelular, receptorul prezint un fel de boselur extracelular avnd probabil o form asemntoare cu o floare de crin sau de lalea cu cinci petale. Pe subunitatea exist situsul receptor pentru acetilcolin i la constituirea unui canal ionic particip ntotdeauna dou subuniti ceea ce face ca la nivelul receptorului nicotinic s existe dou situsuri de legare pentru acetilcolin. Celelalte trei subuniti care particip la constituirea canalului ionic pot fi diferite. La nivelul fibrei musculare striate receptorul nicotinic este format din dou subuniti i cte o subunitate , i dar cel puin n unele fibre musculare mature subunitatea este nlocuit cu o subunitate . n sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple alte combinaii pentamerice, dar probabil c ntotdeauna sunt prezente dou subuniti . A fost descris spre exemplu combinaia 23. n plus de aceasta exist cel puin 9 tipuri de subuniti notate cu 1-9 i cel puin 4 subuniti notate cu 1-4. Mai mult dect att, n sistemul nervos central au fost descrii receptori nicotinici presinaptici precum i receptori

nicotinici care sunt canale de calciu, nu canale de sodiu. Aceasta face probabil exis tena a mult mai multor tipuri de receptori nicotinici dect cele dou tipuri clasice, N N i NM, descrise anterior, dar pn la ora actual nu se cunosc liganzi specifici dect n sensul existenei acestor dou tipuri. Fixarea concomitent a dou molecule de acetilcolin de un receptor nicotinic deschide canalul ionic respectiv i activeaz curentul de sodiu care depolarizeaz membrana celular . care l conine. Fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens, de aproximativ 5 107 ioni pe secund, ceea ce are drept consecin apariia unui potenial postsinaptic excitator. Dac se deschid suficient de multe canale ionice, potenialul postsinaptic excitator este suficient de amplu pentru a genera un potenial propagat. Aceasta depinde de cantitatea de acetilcolin eliberat n fanta sinaptic i de densitatea receptorilor nicotinici n membrana respectiv. La nivelul plcii motorii spre exemplu densitatea receptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/m2.

Fig.nr.7.5. Reprezentarea schematic a structurii receptorului nicotinic. Cinci subuniti, dintre care dou subuniti care conin situsul receptor pentru acetilcolin, se asociaz pentru a delimita un canal ionic. Captul extracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari dect captul intracelular. Fixarea a dou molecule de acetilcolin pe cele dou subuniti determin o asemenea modificare a conformaiei sterice a receptorului nct canalul de sodiu se deschide permind trecerea ionilor de sodiu prin canal sub influena gradientului electrochimic i activarea curentului de sodiu care va depolariza membrana care l conine.

Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G. Prin clonare s -a putut cunoate suficient de clar structura acestor receptori. Se tie astzi c exist cinci gene care codific cel puin cinci tipuri distincte de receptori muscarinici notate cu m1-5. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lan polipeptidic care prezint apte seg mente transmembranare unite prin trei anse intracelulare i

trei anse extracelulare i prezentnd un capt amino -terminal extracelular i un capt carboxiterminal intracelular. Captul amino -terminal mpreun cu cele trei anse extracelulare sunt uneori numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu o 1-4, segmentul o1 fiind captul amino-terminal, iar captul carboxi-terminal mpreun cu cele trei anse intracelulare sunt numite uneori segmente intracelulare ale receptorului notate cu i1-4, segmentul i4 fiind captul carboxi-terminal. Segmentele transmembranare conin 20-25 aminoacizi hidrofobi i sunt practic identice pentru toi receptorii muscarinici precum i pentru receptorul adrenergic de tip 2 i receptorul pentru rodopsin, toi aceti receptori constituindu -se ntr-o aceeai familie de receptori farmacologici. Ansa a treia intracelular (segmentul i3 al receptorului) este foarte lung reprezentnd aproximativ 25% din ntreaga lungime a receptorului i este unic pentru fiecare subtip de receptor. Totui primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie n aceeai succesiune pentru receptorii m1, m3 i m5 diferit de succesiunea care exist la receptorii m2 i m4. Ansa a treia intracelular este cea prin intermediul creia receptorii se cupleaz cu proteine G. Receptorii m1, m3 i m5 se cupleaz cu o protein Gs, pe cnd receptorii m2 i m4 se cupleaz cu o protein Gi. A fost ns demonstrat c un acela i tip de receptori se poate cupla cu mai mult dect o singur protein G. Astfel unii din receptorii muscarinici se pot cupla de asemenea cu o protein Gq. Plecnd de la astfel de considerente se poate aprecia c fixare a acetilcolinei de receptorii muscarinici determin, n funcie de tipul de receptor acionat, fie o cretere a cantitii de AMPc intracelular prin stimularea adenilatciclazei, dac receptorul este cuplat cu o protein Gs, fie o scdere a cantitii de AMPc intracelular, dac receptorul este cuplat cu o protein Gi, fie o cretere a formrii de diacilglicerol i inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urm determinnd eliberarea calciului din depozitele intracelulare i creterea concentraiei intracelulare a calciului, dac receptorul se cupleaz cu o protein Gq. Receptorii cuplai cu proteine Gs i Gq vor avea n special efecte stimulante pe cnd receptorii cuplai cu proteina Gi vor avea efecte inhibitorii. n plus, receptorii cuplai cu proteina Gi determin de asemenea o cretere a intensitii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. Aceast cretere a curentului de potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de ctre subunitatea a proteinei Gi desprins de subunitile , fie de subunitile ale acestei proteine desprinse de subunitatea , fie de creterea cantitii de ATP ca urmare a inhibrii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi, adenilatciclaza fiind enzima care transform ATP n AMPc. Unul sau altul d intre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferit la diferite specii animale dar ntotdeauna stimularea vagal determin o cretere a intensitii curentului de potasiu la nivelul cordului produs de acetilcolina eliberat ca urmare a acestei stimulri, prin intermediul unor receptori muscarinici de tip m2. Dei nu exist nc agoniti selectivi pentru cele 5 subtipuri de receptori muscarinici, exist totui posibilitatea manipulrii lor selective din punct de vedere farmacologic deoarece pentru 4 din cele 5 tipuri de receptori muscarinici exist antagoniti selectivi. Din aceste considerente se accept notarea acestor receptori cu majuscule, respeciv ei pot fi notai M 1-5. Antagonitii selectivi pentru receptorii M1-4 sunt, n ordine, pirenzepina, tripitramina, darifenacina i substana al crei nume de cod este PD102807. Efectele acetilcolinei asupra organismului depind de distribuia diverselor tipuri de receptori colinergici n diferite aparate i sisteme. La nivelul sistemului nervos central, n diverse structuri, exist toate tipurile de receptori colinergici, att nicotinici ct i muscarinici. n periferie receptorii nicotinici de tip NN se gsesc cu precdere la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, i la nivelul glandei medulosuprarenale. Stimularea receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizeaz neuronii

ganglionari parasimpatici iar impulsul nervos astfel iniiat va deretmina eliberarea de acetilcolin n sinapsele parasimpatice terminale. Stimularea receptorilor ganglionilor simpatici depolarizeaz neuronii ganglionari simpatici iar impulsul nervos astfel iniiat va deretmina eliberarea de noradrenalin n sinapsele simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale determin eliberarea de adrenalin i noradrenalin n circulaia sanguin. Receptorii nicotinici de tip N M se gasesc la nivelul sinapsei neuromusculare somatice (plcii motorii) i stimularea lor determin contracia musculaturii striate.

Fig.nr.7.6. Schema inervaiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmitor n sistemul nervos central, la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situai n sistemul nervos central i la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situai n ganglionii vegetativi parasimpatici. Sistemul nervos simpatic a fost reprezentat printr-o fibr preganglionar scurt i o fibr postganglionar lung iar sistemul nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibr preganglionar lung i o fibr postganglionar scurt. SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolin

Receptorii muscarinici se gsesc cu precdere la nivelul sinapselor parasimpatice neuroefectorii, dei exist i unele sinapse neuroefectorii simpatice care coni n receptori muscarinici. Spre deosebire de receptorii nicotinici periferici a cror stimulare produce ntotdeauna declanarea unei activiti (depolarizare a neuronului ganglionar, contracia musculaturii striate sau secreia de adrenalin i noradrenalin ) stimularea receptorilor muscarinici periferici foarte adesea moduleaz intensitatea activitii unor viscere. n funcie de densitatea unora sau altora dintre receptorii muscarinici n diverse structuri, efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitii sau deprimante ale acesteia. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are n general efecte stimulante. Ea determin creterea secreiilor digestive, inclusiv de acid clorhidric i pepsin la nivelul stomacului, favorizeaz golirea

stomacului, crescnd peristaltica gastric si relaxnd pilorul, accelereaz tranzitul intestinal, accelernd micrile peristaltice i relaxnd sfincterele. Tot efecte stimulante prezi nt acetilcolina asupra bronhiilor, producnd bronhoconstricie i creterea secreiei traheobronice, asupra ureterelor, crora le crete peristaltica, i asupra organelor cavitare, vezic biliar i vezic urinar, crora le favorizeaz evacuarea coninutului prin contracia musculaturii vezicale i relaxarea sfincterelor. Exist de asemenea receptori muscarinici la sinapsele simpatice de la nivelul glandelor sudoripare prin intermediul crora acetilcolina determin creterea secreiei sudorale. Asupra aparatului cardio -vascular acetilcolina are n general efecte deprimante. Ea scade frecvena cordului, scade excitabilitatea, scade viteza de conducere atrio-ventricular i scade contractilitatea fibrei miocardice. Aceste efecte sunt prezente ns numai la nivelul atriilor i poriunii superioare a jonciunii atrio -ventriculare, ventriculii nefiind inervai vagal (parasimpatic). Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce vasodilataie, dar acest efect este datorat eliberrii de monoxid de azot (NO) de la nivelul celulelor endoteliale, probabil prin stimularea monoxid de azot sintetazei endoteliale (eNOS). Asupra ochiului stimularea receptorilor muscarinici determin contracia musculaturii circulare a irisului cu producerea de mioz, contracia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului i fixarea acestuia pentru privirea de aproape, scdere a presiunii intraoculare prin favorizarea resorbiei umorii apoase, creterea secreiei lacrimale. Exist foarte multe modaliti de interferare farmacologic a sistemului colinergic. Aceast influenare se poate face prin acionarea direct a receptorilo r colinergici cu medicamente agoniste sau blocante (antagoniste) ale acestor receptori, sau prin acionarea lor indirect, prin intermediul acetilcolinei endogene. n ceea ce privete acionarea direct a receptorilor colinergici, existena mai multor tipuri de receptori colinergici permite acionarea lor selectiv, difereniat. Agonitii receptorilor muscarinici produce n general efecte asemntoare creterii tonusului sistemului nervos parasimpatic, motiv pentru care aceste substane se numesc de obicei substane parasimpatomimetice sau, uneori, vagomimetice, plecnd de la considerentul c principalul nerv parasimpatic al organismului este nervul vag. Antagonitii sau blocanii receptorilor muscarinici produc n general efecte asemntoare cu diminuarea sau nlturarea tonusului parasimpatic, motiv pentru care se numesc de obicei substane parasimpato litice sau, uneori, vagolitice. Agonitii receptorilor nicotinici produc efecte tipice pentru nicotin i sunt numii de obicei substane nicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de tip NN produc practic o paralizie chimic a ganglionilor vegetativi i din acest motiv se numesc substane ganglioplegice. n fine, substanele care acioneaz selectiv asupra receptorilor N M se numesc prin tradiie substan e curarizante.

Fig.nr.7.7. Principalele modaliti de influenare farmacologic a sinapsei colinergice. Ach = aceticolin, + = stimuleaz procesul, - = inhib procesul

Acionarea indirect a receptorilor colinergici se poate face prin creterea sau scderea disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic. Creterea disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic va crete activitatea sinapsei respective pe cnd scderea disponibilului acesteia va antrena o diminuare a activitii sinapsei care poate merge pn la paralizia acesteia. Practic exist foarte multe posibiliti n acest sens dar nu toate au implicaii terapeutice reale. n ordinea fireasc a desfurrii evenimentelor la nivelul sinapsei, o prim etap n care se poate interveni const n blocarea canalelor de sodiu ale terminaiei presinaptice prin tetrodotoxin, toxina care se gsete n organele interne ale petelui balon sau fugu, o delicates culinar pentru japonezi. Aceast toxin foarte puternic mpiedic transmiterea influxului nervos ctre sinapse producnd paralizie cu moarte care survine de obicei prin paralizia muchilor respiratori. ntr-o a doua etap exist posibilitatea blocrii canalelor de calciu presinaptice cu mpiedicarea influxului de calciu care s elibereze acetilcolina n fanta sinaptic. Acest fenomen poate fi produs uneori de doze mari de antibiotice aminoglicozidice care, prin acest mecanism, pot determina paralizia muchilor respiratori, mai ales dac aminoglicozidul a fost administrat n doze mari intraoperator. De asemenea, prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potena medicamentele curarizante i pot agrava miastenia gravis. mpiedicarea eliberrii de acetilcolin n fanta sinaptic este posibil de asemenea prin toxina botulinic dar n acest caz toxina acioneaz asupra proteinelor implicate n procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea 6. Influenarea farmacologic a sistemului nervos). Prin acest mecanism toxina botulinic produce paralizia sinapselor colinergice. n doze m ari

moartea se produce prin paralizia muchilor respiratori. n doze mici, administrate local, toxina botulinic poate fi ns util terapeutic. Se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate, cum se ntmpl spre exemplu n torticolis sau n parezele spastice, n combaterea unor stri de hipersecreie sudoral, cum se ntmpl n dishidroz, sau n cosmetic pentru combaterea ridurilor. Tot asupra proteinelor implicate n procesul de eliberare a acetilcolinei n fa nta sinaptic intervine toxina pianjenului numit vduva neagr (black widow spider). Spre deosebire de toxina botulinic toxina acestui pianjen produce ns o descrcare masiv de acetilcolin n fanta sinaptic. La nivelul musculaturii striate se produc iniial spasme musculare generalizate iar ulterior apare o paralizie generalizat, moartea survenind de asemenea prin paralizia muchilor respiratori. Exist i posibilitatea mpiedicrii recaptrii, fie a colinei din fanta sinaptic n terminaia presinaptic prin hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminaiei presinaptice n granula de depozit, prin vesamicol. Ambele substane determin o paralizie a sinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcoliln. n fine, exist posibilitatea creterii disponibilului de acetilcolin n fanta sinaptic prin inhibarea metabolizrii acesteia de ctre colinesteraz. Substanele care inhib activitatea colinesterazei sunt cunoscute sub numele de substane anicolinesterazice i prezint un mare interes att terapeutic ct i toxicologic.

7.1. Parasimpatomimeticele

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind o serie de substane capabile s stimuleze receptorii colinergici muscarinici i care, administrate din afara organismu lui, pot produce n acest fel efecte asemntore stimulrii sistemului nervos parasimpatic. n aceast grup sunt cuprini esteri ai colinei, inclusiv acetilcolina administrat din afara organismului, precum i o serie de alcaloizi agoniti ai receptorilor muscarinici. n principiu efectele acestor medicamente sunt asemntoare efectelor acetilcolinei endogene dar aceste efecte pot s difere foarte mult de la o substan la alta n funcie de diveri factori, cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici la diverse medicamente, selectivitatea substanei fa de unii sau alii dintre receptorii colinergici, capacitatea substanei de a ajunge la locul n care sunt situai receptorii, intervenia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului, viteza i modul n care este metabolizat substana n organism, calea de administrare, etc. n mod tradiional prima substan parasimpatomimetic analizat este de obicei acetilcolina administrat din afara organismului dei acetilcolina nu este avantajoas ca medicament, n principal datorit spectrului foarte larg de aciuni, efectului foarte rapid i duratei foarte scurte a efectului. Totui, cunoaterea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului permite o mai bun nelegere a efectelor celorlalte substane care influeneaz sistemul colinergic. Acetilcolina, avnd o structur cuaternar de amoniu, deci polar, traverseaz cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substana s nu aib efecte sistemice dac este administrat pe cale oral. Administrat pe cale intravenoas, acetilcolina prezint n principal

efecte muscarinice i mai puin efecte nicotinice, deoarece receptorii nicotinici sunt mai puin sensibili la aciunea acetilcolinei. Practic efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi evideniate numai dac se fac anumite artificii experimentale. Spre exemplu , dac se administreaz acetilcolin n artera care irig un muchi se poate obine contracia muchiului respectiv. Sau dac se administreaz doze mari de acetilcolin la animalul tratat cu atropin, substan care blocheaz selectiv receptorii muscarinici, se poate obine creterea presiunii sanguine, ca urmare a stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici cu eliberarea de noradrenalin n sinapsele simpatice neuroefectorii i a stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale cu descrcarea n snge de adrenalin i noradrenalin. Dup administrarea intravenoas primii i cei mai accesibili receptori colinerg ici sunt receptorii extrasinaptici situai la nivelul celulelor endoteliale. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determin sinteza i eliberarea de monoxid de azot (NO) care difuzeaz rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent, determin relaxarea acestora i vasodilataie. Dac se administreaz la un animal lipsit de endoteliul vascular acetilcolina determin vasoconstricie prin stimularea unor receptori muscarinici situai in membrana fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot receptori extrasinaptici deoarece se apreciaz c practic vasele sanguine sunt lipsite de inervaie parasimpatic. Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurt durat substana fiind relativ repede metabolizat n snge de ctre pseudocolinesteraz. n cazul unor doze mici vasodilataia provocat de acetilcolin declaneaz reflexe simpatice cu producerea de tahicardie, substana neavnd timpul necesar s acioneze i asupra receptorilor musca rinici de la nivelul cordului nainte de a fi metabolizat. La doze mai mari, acetilcolina ajunge s stimuleze i receptorii muscarinici de la nivelul cordului astfel nct la aceste doze vasodilataia este nsoit de bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolin la doze mari n funcie de capacitatea medicamentului de a ptrunde la locul n care sunt situai receptorii. n general alte efecte ale acetilcolinei dect cele cardiovasculare dac apar. se manifest pe o perioad de timp cel mult egal cu durata prezenei acetilcolinei n snge, deoarece la nivelul sinapselor, acetilcolinesteraza inactiveaz acetilcolina cu o vitez mult mai mare dect pseudocolinesteraza. n cursul unei administrri intravenoase la om spre exemplu, pe lng efectele caracteristice vasodilataiei, cum ar fi, scderea tensiunii arteriale, roeaa pielii cu senzaie de cldur sau chiar creterea temperaturii cutanate i, eventual cefalee, se pot nregistra fenomene precum hipersalivaia i hipersudoraia care dispar practic odat cu oprirea perfuziei. Acetilcolina nu strbate bariara hematoencefalic astfel nct substana nu prezint efecte nervos centrale. Dac se administreaz n instilaii conjunctivale acetilcolina prezint efectele oculare caracteristice acetilcolinei endogene, mioz, contracia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului i fixarea privirii pentru vederea de aproape, scderea presiunii intraoculare, creterea secreiei lacrimale. Pe parcursul timpului au fost sintetizai i ali esteri ai colinei cu structur chimic foarte apropiat de a acetilcolinei, cum ar fi metacolina, carbacolul i betanecolul care pstrez proprietatea de a stimula receptorii muscarinici prezentnd uneori chiar o oarecare selectivitate fa de receptorii muscarinici comparativ cu receptorii nicotinici. Aceti esteri sunt ns mai puin sensibili la aciunea colinesterazelor ceea ce le asigur o persisten de mai lung durat n organism. Metacolina este practic complet rezistent la aciunea pseudocolinesterazei i este mult mai lent metabolizat de colinesteraz dect acetilcolina. n plus aciunea sa este nesemnificativ fa de receptorii nicotinici i prezint oarecare selectivitate fa de aparatul cardiovascular. Carbacolul i betanecolul sunt practic complet rezisteni la aciunea colinesterazelor, att colinesteraza adevrat ct i pseudocolinesteraza,

i prezint oarecare selectivitate fa de muchii netezi de la nivelul tubului digestiv i vezicii urinare.

(CH3)3N+ CH2 CH2 O CO CH3 (CH3)3N+ CH2 CH (CH3)3N

+

Acetilcolina Metacolina

O CO CH3

CH3
CH2 CH2 O CO NH2 O CO NH2 Carbacol Betanecol

(CH3)3N+ CH2 CH CH3

Fig.nr.7.8. Structura chimic comparativ a celor mai importani esteri ai colinei. Toi aceti esteri
pstreaz gruparea cuaternar de amoniu care probabil este esenial pentru fixarea de receptorii muscarinici i acionarea acestora.

Interesul terapeutic pentru aceste substane este astzi limitat. Ele au fost utilizate n principal n oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului dar betanecolul a fost scos din uz, metacolina este considerat puin interesant, singura substan rmas autorizat n principal pentru tratamemntul glaucomului rmnnd ca rbacolul. Pentru tratamentul glaucomului carbacolul se administreaz n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic de concentraie 4%, efectul su fiind mai persistent dect al acetilcolinei i de aproximativ 30 de ori mai intens dect al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traverseaz cu dificultate epiteliul cornean. Efectele secundare pentru aceast utilizare sunt foarte rare i constau n fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare i hiperemie conjunctival iar uneori i efecte sistemice cum ar fi hipersudoraie, greuri, lipotimie. Pe cale sistemic se folosete la ora actual n principal metacolina, dei a fost scoas din uz n multe ri, dar a rmas n continuare autorizat n unele ri cum ar fi rile de Jos, Marea Britanie i SUA. Principalele indicaii sunt ca vasodilatator n sindromul Raynaud, n tratamentul hipertensiunii arteriale sau al tahicardiei paroxistice supraventriculare i secundar n glaucom i n intoxicaia cu beladon (plant care conine atropin, un parasimpatolitic). n aceste boli medicamentul se administreaz pe cale oral n doze de 200 -600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbia digestiv fiind foarte variabil. Eficacitatea este n general limitat iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reacii adverse medicamentul poate s determine rar bronhospasm, hipersecreie bronic, roeaa tegumentelor, bradicardie, eructaii, hipersudoraie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greuri, vrsturi, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arterial, defecaie involuntar, incontinen urinar. Medicamentul este contraindicat n ast mul bronic, hipertiroidie, insuficien cardiac, ulcer gastric sau duodenal i necesit pruden n boala Adisson i n obstrucia mecanic a

intestinului (ileus mecanic). n anumite situaii metacolina se poate utiliza de asemenea pentru evaluarea react ivitii bronice n vederea diagnosticrii funcionale a astmului bronic. Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemic n administrare oral sau injectabil n anumite situaii particulare ca stimulant al motilitii tubului digestiv sau vezicii urinare, spre exemplu n atoniile postoperatorii. Poate fi util de asemenea n creterea secreiei salivare la bolnavi cu xerostomie (scderea secreiei salivare). Exist de asemenea o serie de substane naturale cu proprieti parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substane de origine vegetal cu pH alcalin i care prezint proprieti biologice) care prezint interes istoric (muscarina), interes toxicologic (muscarina i arecolina) i interes terapeutic (pilocarpina). Structura chimic a acestor substane este relativ diferit de structura chimic a acetilcolinei. Numai muscarina prezint o grupare cuaternar de amoniu, pilocarpina i arecolina avnd structur aminic. Totui toi cei trei acaloizi prezint proprietatea de a activa receptorii muscarinici. Muscarina prezint mare selectivitate pentru aceti receptori i aceast selectivitate a stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Areolina i pilo carpina pot stimula ns i receptorii nicotinici. Pilocarpina prezint o aparent selectivitate pentru glandele sudoripare, capacitatea pilocarpinei de a crete secreia sudoral fiind mai mare dect a celorlali doi alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei s fie datorat acionrii concomitente att a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare ct i a receptorilor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici N M de la nivelul plcii motorii sunt stimulai ns numai de arecolin. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toi cei trei alcaloizi prezint de asemenea efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpin i arecolin dect pentru muscarin, deoarece arecolina i pilocarpina avnd structur aminic, nepolar, stbat cu mai mult uurin bariera hematoencefalic. Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constau n principal n creterea excitabilitii sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator i producerea aa numitei reacii de trezire. Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o bun absorbie digestiv a substanelor respective. Structura chimic relativ deosebit de structura chimic a acetilcolinei face ca aceti alcaloizi s fie rezisteni la aciunea colinesterazelor ceea ce le asigur o persisten n organism i o durat de aciune mult mai lung dect a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisular foarte bun i persistena lor relativ ndelungat n organism face ca aceti alcaloizi s manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestor receptori, spre exemplu cu atropin, dar la care se adaug particularitile de mai sus. Toate aceste fac ca alcaloizii parasimpatomimetici s fie n general mult mai toxici dect esterii de sintez ai colinei. La toxicitatea acestor substane contribuie n mod semnificativ i faptul c se absorb digestiv i traverseaz bariera hematoencefalic.

Fig.nr.7.9. Structura chimic a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu structura chimic a acetilcolinei

Dintre cei trei alcaloizi citai prezint interes terapeutic practic numai pilocarpina. Numele substanei provine din faptul c este coninut n frunzele unor arbuti din genul Pilocarpus care cresc n America de Sud. Btinaii tiau de foarte mult vreme c masticarea frunzelor acestor arbuti produce o cretere a salivaiei. Pilocarpina este utilizat n principal ca antiglaucomatos cnd este administrat n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic de concentraie 0,5-4%. Pe aceast cale medicamentul produce efecte muscarinice tipice care constau n contracia muchiului circular al irisului cu producerea de mioz, contracia muchiului ciliar cu bombarea cr istalinului i fixarea vederii pentru privirea de aproape (fals miopie), i favorizarea rezorbiei umorii apoase cu scderea presiunii intraoculare care este n fapt efectul terapeutic cutat n tratamentul glaucomului. Pilocarpina este considerat n general medicamentul antiglaucomatos de prim alegere mai ales n formele uoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburrile de acomodaie i mai puin de mioz. Mioza persist cteva ore pn la o zi dar tulburrile de acomodaie dispar n general n aproximativ dou ore de la administrare. Mai pot s apar de asemenea hiperemie conjunctival i hiperlacrimaie. Pe cale sistemic pilocarpina este puin folosit din cauza toxicitii sale relativ mari. Exist ns studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale oral n doze de 5-10 mg pentru o dat pentru tratamentul xerostomiei care poate s apar dup tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului i gtului sau n sindromul Sjogren, cnd medicamentul poate crete secreia salivar.

Muscarina prezint interes istoric i toxicologic. Interesul istoric se refer la faptul c selectivitatea acestei substane pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza descoperirii subtipurilor de receptori colinergici i denumirea, dup numele substanei, a receptorilor muscarinici. Denumirea su bstanei provine de la faptul c a fost izolat iniial din ciuperca Amanita muscaria. Este o ciuperc roie cu pete albe care era utilizat n amestec cu un sos de lapte pentru a atrage mutele pe care, ulterior, le omoar. Amanita muscaria este o ciuperc toxic, necomestibil. Toxicitatea acestei ciuperci nu este ns datorat muscarinei care se gsete n aceast ciuperc n concentraii de ordinul 0,003% care sunt prea mici pentru a produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorat coninutului su n muscimol i acid ibotenic care stimuleaz receptorii prin care acioneaz aminoacizii excitatori i inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinaii, delir, sedare, fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici alte ciuperci toxice din genul Amanita nu conin concentraii toxice de muscarin. Spre exemplu, o ciuperc foarte toxic, Amanita phaloides, i exercit toxicitatea prin toxinele numite amatoxine ( i -amanitina) care inhib ARN polimeraza II cu scderea sintezei de ARNm i moarte celular n special n mucoasa tubului digestiv, ficat i rinichi. Deci nici intoxicaia cu alte ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratat prin blocarea receptorilor muscarinici. n schimb exist ciuperci din alte genuri care conin concentraii toxice de muscarin. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe i Clitocybe. Prin muscarina coninut ingestia acestor ciuperci determin, la 30-60 minute de la ingestie, fenomene muscarinice tipice precum hipersalivaie, hiperlacrimaie, greuri, vrsturi, tulburri de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arterial i oc, fenomene care rspund foarte bine la tratamentul cu blocani ai receptorilor muscarinici, spre exemplu cu atropin. Intoxicaia cu ciuperci rmne o problem social i de sntate mereu actual dei fenomenul este cunoscut de foarte mult vreme. Se cunoate, spre exemplu, faptul c poetul grec Euripide i-a pierdut soia i trei copii n urma unei intoxicaii cu ciuperci. Arecolina prezint de asemenea interes toxicologic. Ea este coninut n seminele plantei Areca catechu care sunt consumate n India i unele ri nvecinate sub forma aa numitelor nuci de betel. Consumul de betel determin dependen probabil n principal prin efectele nervos centrale ale arecolinei. Substana crete excitabilitatea siste mului nervos central nlturnd starea de oboseal. Unii consumatori declar c betel-ul i face s simt c totul este bun n via. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependena, s fie datorate cel puin n parte i faptului c pe lng receptorii muscarinici arecolina stimuleaz de asemenea receptorii nicotinici la fel cum face nicotina. Mai mult dect att, i la consumatorii de betel, la fel ca la consumatorii de nicotin, s-a constatat o cretere a frecvenei cancerului orofaringian. Se pare ns c aceast cretere a frecvenei cancerului nu este datorat arecolinei ci altor substane coninute n nucile de betel. Betelul, prin intermediul altor componente dect arecolina determin de asemenea o colorare n rou a dinilor, salivei i secreiilor bronice. Creterea secreiilor bronice i salivare produs de arecolin face ca utilizatorii de betel s prezinte foarte frecvente i abundente expectoraii de culoare roie. Fenomenul este att de important la nivel social nct autorit ile din Myanmar (fosta Burma) au interzis vnzarea de betel n capitala rii Yangon (fostul Rangoon) deoarece expectoraiile roii de pe strzi stricau aspectul estetic al oraului, ceea ce era de natur s scad numrul turitilor.

7.2. Parasimpatoliticele

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substane chimice naturale, de semisintez sau sintetice care blocheaz receptorii muscarinici. Blocarea acestor receptori are n principiu efecte asemntoare diminurii sau nlturrii tonusu lui parasimpatic al organismului. Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici, mpiedic efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Avnd n vedere existena unui tonus colinergic n organism, diminuarea acestuia este de natur s produc efecte contrare celor produse de acetilcolin. Intensitatea acestor efecte este cu att mai mare cu ct tonusul colinergic este mai intens. Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tnr dect la copil sau la persoanele n vrst. De asemenea, asupra diverselor aparate i sisteme intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu att mai mare cu ct tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu, asupra vaselor de snge medicamentele parasimpatomimetice mpiedic vasodilataia produs de substanele parasimpatomimetice dar nu produc vasoconstricie deoarece vasele sanguine nu sunt inervate colinergic, receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori extrasinaptici. Asupra intestinului medicamentele parasimpatolitice anuleaz efectele produse prin administrarea de substane parasimpatomimetice dar nu anuleaz complet efectele produse n urma stimulrii vagale deoarece unele din fib rele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina ci ali neurotransmitori cum ar fi serotonina sau dopamina. Se poate face chiar o ierarhie a intensitii efectelor parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate i sisteme n funcie de doz, relaie care se coreleaz n general cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Astfel, spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul de referin, la doze mici produce scderea secreiei salivare, bronice i sudorale, la doze mai mari produce midriaz, tulburri de acomodaie i blocarea reflexelor cardiace vagale cu creterea frecvenei cardiace, la doze i mai mari scade motilitatea vezicii urinare i tractului gastro -intestinal, iar la doze nc mai mari determin scderea secreiei i motilitii gastrice. n fine termenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie neles n sensul prezenei acetilcolinei la nivelul structurilor respective i nu n sensul inervaiei parasimpatomimet ice stricto sensu. n acest sens este sugestiv faptul c medicamentele parasimpatolitice scad secreia sudoral prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare, aceti receptori muscarinici aparinnd ns unor fibre nervoase vegetative simpatice. La toate aceste aspecte se adaug alte fenomene rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului. La nivelul g anglionilor vegetativi, pe lng receptorii nicotinici exist i unii receptori muscarinici postsinaptici prin intermediul crora acetilcolina produce poteniale postsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de natur s diminueze transmiterea sinaptic ganglionar, ceea ce adaug un plus de efect parasimpatolitic iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. n plus de aceasta, unele medicamente parasimpatolitice, n principal cele cu structur cuaternar de amoniu, au o mai mic selectivitate pentru receptorii muscarinici i pot bloca n oarecare msur i receptorii nicotinici ganglionari, fenomen care este de natur s accentueze efectele blocrii receptorilor muscarinici dar s aduc i alte efecte caracteristice

blocrii ganglionare cum ar fi hipotensiunea arterial ortostatic sau impotena sexual, la doze mari. Exist de asemenea receptori muscarinici presinaptici att la nivelul sinapselor colinergice ct i la nivelul sinapselor adrenergice. Blocarea acestor receptori presinaptici crete eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic diminund n oarecare msur efectul blocrii receptorilor muscarinici postsinaptici i crescnd, tot n oarecare msur, tonusul sistemului simpatic. De asemenea unele medicamente parasimpatomimetice, n special cele cu structur aminic nepolar i mai puin cele cu structur cuaternar de amoniu polar, strbat bariera hematoencefalic, ptrund n creier i bloche az receptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face ca medicamentele respective s aib efecte nervos centrale, iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest nivel, s creasc tonusul vagal, ceea ce este de natur s contracareze parial unele din efectele blocrii receptorilor muscarinici din periferie. Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este n acela i timp parasimpatoliticul de referin, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloid coninut n unele plante cum sunt Atropa belladonna i Datura stramonum, iar din punct de vedere chimic este esterul acidului tropic cu o baz organic complex numit tropin. Atropina exist n dou forme izomerice, una levogir i alta dextrogir, dar forma levogir (l-hiosciamina) este de cel puin 100 de ori mai activ dect forma dextrogir (d-hiosciamina). Preparatele comerciale sunt racemizate (conin ambii izomeri) i n principiu efectul lor este cu att mai intens cu ct forma levogir este n proporie mai mare. Structura aminic nepolar confer moleculei o liposolubilitate care i permite s traverseze cu uurin membranele biologice. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv i la nivelul mucoaselor dar strbate relativ greu tegumentele cu excepia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Ptrunde bine n majoritatea esuturilor i strbate bariera hematoencefalic. Eliminarea medicamentului din organism se face n proporie de 60% prin excreie urinar restul fiind metabolizat prin hidroliz i conjugare. Animalele roztoare prezint o atropinesteraz (atropinaz) care metabolizeaz i elimin rapid substana din organism, ceea ce face ca aceste animale s suporte doze mari de atropin. Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hrnire. Timpul de njumtire este n jur de 2 ore dar la nivelul ochiului medicamentul persist mult mai mult vreme. Toate acestea fac ca atropina s acioneze asupra multor organe, aparate i sisteme. Asupra cordului atropina crete frecvena sinusal producnd tahicardie, crete excitabilitatea fibrelor miocardice, crete viteza de conducere atrio -ventricular, crete contractilitatea fibrelor atriale i diminueaz intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente numai la nivelul atriilor i poriunii superioare a jonciunii atrio -ventriculare, restul cordului nefiind inervat vagal. n general, la doze terapeutice, efectele atropinei asupra cordului nu sunt att de importante nct s produc modificri ale tensiunii arteriale. Tahicardia const n creterea frecvenei cardiace de repaus dar nu i a frecvenei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic n tratamentul unor bradicardii excesive, n special n bradicardia care poate fi produs de digitalice, medicamente care cresc tonusul vagal. Uneori, la doze mici, atropina produce o bradicardie paradoxal. Aceasta este foarte probabil datorat blocrii unor receptori muscarinici nervos centrali cu creterea consecutiv a tonusului vagal. Dozele mari produc ns ntotdeauna tahicardie. Acest efect paradoxal al creterii tonusului vagal se poate manifesta uneori i asupra vitezei de conducere atrio ventriculare. Totui efectul principal al atropinei asupra jonciunii atrio -ventriculare este acela de cretere a vitezei de conducere i acest efect poate fi util teraputic n tratamentul unor blocuri atrio-ventriculare dac aceste blocuri intereseaz poriunea superioar a jonciunii, car e este inervat vagal. Atropina este n mod special eficace n tratamentul blocului digitalic. Creterea vitezei de conducere atrio -ventriculare face ca atropina s creasc frecvena ventricular la bolnavii cu fibrilaie atrial sau flutter atrial. Diminuarea intensitii reflexelor

vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate s apar n cursul unor manevre cum ar fi puncia pleural, administrarea intravenoas a unor substane de contrast, precum i utilizarea atropinei ca preanestezic. Asupra vaselor sanguine atropina produce n doze mari vasodilataie. Mecanismul este neprecizat dar se apreciaz n general ca vasodilataia este o modalitate de cretere a termolizei compensator scderii termolizei ca urmare a scderii secreiei sudorale. Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelul cavitii bucale medicamentul scade secreia salivar, uscciunea gurii f iind un efect nedorit comun al medicamentului. Uneori scderea secreiei salivare este att de important nct determin tulburri de vorbire. La nivelul stomacului inhib secreia clo rhidropeptic i motilitatea. Este inhibat mai mult secreia bazal dect secreia provocat. Scade n principal secreia produs n faza cefalic, mai puin cea produs n faza gastric i foarte puin cea din faza intestinal. Aciditatea gastric scade mai puin comparativ cu scderea secreiei de acid clorhidric deoarece este redus de asemenea secreia ionilor bicarbonat. Se reduce de asemenea secreia de mucus care are rol protector pentru mucoasa gastric dar efectul scderii secreiei de mucus este nsoit de scderea secreiei de pepsin. Scderea secreiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duoden al. n ultima vreme ns medicamentul este tot mai puin utilizat n acest scop datorit efectelor nedorite i apariiei altor medicamente antiulceroase mai active i mai bine suportate. Scderea motilitii propulsive a stomacului este nsoit de creterea tonusului sfincterului piloric i mult mai puin a tonusului sfincteru lui cardial. Aceasta ntrzie golirea stomacului i favorizeaz refluxul gastro-esofagian. ntrzierea golirii stomacului a fost considerat util terapeutic n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal deoarece prelungea timpul de aciune al medicamentelor antiacide asociate atropinei i care acioneaz numai la nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastro-esofagian face ca atropina s agraveze esofagita peptic de reflux, boal n care medicamentul este contraindicat. Asupra intestinului atropina scade motilitatea propulsiv, crete tonusul sfincterelor i scade secreia intestinal. Scderea motilitii digestive este mai intens dect scderea secreiei glandelor intestinale. Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. n alte condiii diminuarea tranzitului intestinal determin constipaie ca reacie advers. Diminuarea tranzitului intestinal produs de atropin nu este ns niciodat att de intens nct s apar ileus paralitic, probabil datorit faptului c acetilcolina nu este singurul neurotransmitor prin intermediul cruia este controlat motilitatea tubului digestiv. Asupra aparatului respirator atropina scade secreiile i relaxeaz musculatura bronic. Sunt diminuate secreiile salivar, faringian i traheobronic iar acest fapt previne apariia laringospasmului n cursul anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. La bolnavii respiratori scderea secreiilor traheobronice crete vscozitatea acestora ngreunndu-le eliminarea, ceea ce poate avea consecine negative. Bronhodilataia a fcut ca atropina s fie principalul antiastmatic utilizat naintea introducerii n terapeutic a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este nsoit de frecvente efecte nedorite , ceea ce face ca astzi atropina s nu mai fie utilizaz ca antiastmatic. Exist ns alte preparate parasimpatolitice administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul). Asupra organelor cavitare atropina determin relaxarea musculaturii propulsive i creterea tonusului sfincterelor. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere i vezic urinar, i permite utilizarea medicame ntului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale aprute n cursul infeciilor urinare sau al unor manevre urologice. ngreunarea golirii vezicii urinare poate fi ns cauz de glob vezical, n

special la bolnavii cu adenom de prostat, boal n care medicamentul este contraindicat. Asupra vezicii biliare efectele sunt probabil neglijabile astfel nct utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabil discutabil. Dei uterul este inervat colinergic atropina practic nu influeneaz motilitatea uterin. Asupra ochiului atropina determin scderea secreiei lacrimale, relaxarea muchiului circular al irisului i al muchiului ciliar i creterea presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice mari n cazul administrrii sistemice dar sunt intense i persist mai mult de apte zile n cazul administrrii locale, prin instilaii conjunctivale. Relaxarea muchiului circular al irisului determin midriaz care , de obicei, este cauz de fotofobie. Midriaza nsoit de paralizia muchiului ciliar este util pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muchiului ciliar aplatizeaz cristalinul producnd tulburri de vedere. Este mpiedicat vederea de aproape, iar obiectele par mai mici dect n realitate. Midriaza i aplatizarea cristalinului prin relaxarea musculaturii ciliare deprteaz irisul de cristalin , ceea ce permite utilizarea atropinei pentru profilaxia sinechiilor care pot s apar n cursul iritelor. Creterea presiunii intraoculare face ca atropina s fie contraindicat la bolnavii cu glaucom. Asupra tegumentelor atropina determin scderea secreiei sudorale cu uscciunea pielii. n doze mari acest efect determin mpiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauz de febr. Compensator se produce vasodilataie pielea dobndind culoare roie, uneori mimnd o erupie cutanat. Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple, medicamentul strbtnd bariera hematoencefalic. Prin blocarea unor receptori muscarinici din c reier medicamentul crete tonusul vagal, ceea ce contracareaz parial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene att n boala Parkinson ct i n tulburrile extrap iramidale produse de medicamentele neuroleptice. Astzi atropina se folosete puin n acest scop fiind nlocuit de alte medicamente antimuscarinice cu o mai bun penetrabilitate n sistemul nervos central. n plus, unele medicamente neuroleptice care prez int i efecte antimuscarinice dezvolt un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mic. n doze mari atropina dezvolt fenomene de hiperexcitabilitate, agitaie, uneori chiar halucinaii i delir. Atropina este unul din medicamentele utilizate nc din antichitate iniial sub forma unor preparate din plante care conin atropina, ulterior sub forma atropinei pure. Substana fiind puin solubil n ap de obicei se utilizeaz sub form de sruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat, etc). Pentru efecte sistemice medicamentul se poate administra pe cale oral sau injectabil intravenos sau subcutanat doza variind n general ntre 0,3 mg i maximum 1 mg pentru o dat fr a se depi 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare. Exist comprimate de atropin, soluie buvabil de atropin i soluii injectabile de atropin de obicei n concentraie de 0,1%. Preparatele pe baz de beladon (pulbere, tinctur sau ext ract) sunt astzi mai puin utilizate. Principalele indicaii sunt ca preanestezic sau pentru preve nirea reflexelor vagale n cursul unor intervenii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, puncii diverse, administrarea de substane de contrast, etc), tratamentul intoxicaiilor cu substane organofosforice sau cu ciuperci care conin muscarin, tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar, tub digestiv i sistem bilio -pancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau bloc atrio-ventricular, n special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizeaz ca antidiareic sau n hipersudoraie. Utilizarea atropinei n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau n tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonat prin apariia unor medicamente mai eficace i mai bine suportate. Cele mai frecvente efecte nedorite care pot s apar la dozele terapeutice sunt uscciunea gurii, constipaia, midriaza, roeaa tegumentelor i tenesmele vezicale. Rar apar

ns fotofobie, cicloplegie, i tahicardie. Reaciile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice i se manifest de obicei prin confuzie mintal, dezorientare temporospaial, uneori halucinaii vizuale i foarte rar halucinaii auditive. Alte reacii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare. Medicamentul este contraindicat n glaucom, hipertiroidie, adenom de prostat, ileus paralitic, stenoz piloric, tahicardie, infarct miocardic acut (cu excepia controversat a bradicardiei excesive) i la femeile care alpteaz (medicamentul se excret n laptele matern). n oftalmologie atropina se utilizeaz n instilaii conjunctivale sub form de soluie oftalmic n concentraie de 0,3 1%. Soluiile oftalmice sunt n general de zece ori mai concentrate dect soluiile pentru administrare sistemic i dac sunt administrate pe cale sistemic prezint risc de intoxicaie acut. Principala indicaie este pentru profilaxia sinechiilor n irite. Pentru examenul fundului de ochi atropina se utilizeaz din ce n ce mai puin datorit duratei lungi de aciune n administrare conjunctival. Principalele reacii adverse sunt cele oculare fotofobie, tulburri de vedere, scderea secreiei lacrimale. Datorit concentraiei mari a soluiei utilizate exist riscul apariiei de reacii adverse sistemice i n cazul administrrii atropinei n instilaii conjunctivale, mai ales la cop ii. Intoxicaia cu atropin este posibil n cazul administrii unor doze mari de atropin sau al ingestiei de plante care conin atropin. Intoxicaia este spectaculoas ca simptomatologie, dar rareori este letal. Cea mai spectaculoas manifestare deriv de la blocarea secreiei sudorale cu mpiedicarea termolizei i dezvoltarea unei vasodilataii cutanate intense prin care organismul ncearc s compenseze termoliza ineficient. La copii se poate produce febr sever, chiar peste 430C, care poate fi per iculoas. Vasodilataia foarte intens face ca pielea s fie foarte roie mimnd uneori o erupie cutanat care, n prezena febrei, la copii, preteaz la confuzie cu o boal infecioas eruptiv. Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezint uscciunea tuturor secreiilor, lacrimal, nazal, salivar etc., este tahicardic, midriatic cu fotofobie i tulburri de vedere (de acomodaie) i prezint n general paralizia tuturor aparatelor i sistemelor inervate colinergic. Fenomenele ne rvos centrale pot fi intense i se manifest prin agitaie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare temporo -spaial, delir, halucinaii. La doze foarte mari excitabilitatea este nlocuit de depresie, insuficien circulatorie i respiratorie, colaps, com. Tratamentul const n administrarea de medicamente parasimpatomimetice. Sunt de preferat pilocarpina sau fizostigmina (un anticolinesterazic) care traverseaz bariera hematoencefalic. Dac este necesar un sedativ se prefer benzodiazepinele care sunt ntotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice. Tabloul clinic total sau parial al intoxicaiei atropinice poate fi ntlnit de asemenea n cazul intoxicaiei cu alte substane parasimpatolitice, precum i n cazul intoxicaiei cu alte medicamente care prezint secundar proprieti parasimpatolitice cum ar fi unele antihistaminice, unele fenotiazine sau unele antidepresive triciclice. Au fost descrise cazuri de intoxicaie atropinic chiar i dup administrarea oftalmic de atropin, n special la copii. Un alt alcaloid cu propriet i parasimpatolitice clasice este scopolamina care se gsete n plante precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. Din punct de vedere chimic scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina o baz organic ce difer de tropin numai prin faptul c are o punte de oxigen ntre atomii de carbon din poziia 6 i 7. La fel cu atropina scopolamina blocheaz neselectiv toi receptorii muscarinici, dar strbate cu mai mare uurin dect atropina membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalic, ceea ce i confer unele particulariti. n periferie efectele oculare ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici iar bradicardia apare mult mai frecvent dect n cazul atropinei, probabil ca urmare a unei mai puternice stimulri nervos-centrale a nervului vag. Alte particulariti ale scopolaminei sunt n general de ordin nervos-central. Scopolamina este considerat un medicament eficace n tratamentul rului de micare, probabil datorit

interveniei unor mecanisme muscarinice nervos-centrale n producerea acestui fenomen. De asemenea, scopolamina poate produce tulburri de memorie i nvare. Acest efect este bine documentat n farmacologia experimental. Pe modele animale de nvare scopolamina deterioreaz capacitatea de nvare i memorizare a animalelor de laborator dac este administrat naintea antrenamentelor dar nu are efect dac este administrat la mai mult de ase ore dup antrenament sugernd implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali n procesul de achiziie a datelor dar nu i n procesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Chiar la doze terapeutice scopolamina deprim sistemul nervos central producnd sedare, amnezie, stare de oboseal i somn fr vise cu scderea dura tei somnului rapid (REM), fenomene care pot fi utile terapeutic dac se folosete medicamentul ca preanestezic. Uneori produce o stare de euforie ceea ce face ca scopolamina s produc uneori dependen. n prezena durerii ns scopolamina stimuleaz siste mul nervos central producnd stri de excitaie, agitaie psihomotorie, halucinaii, delir, destul de asemntoare cu cele produse de atropin. Scopolamina poate fi administrat practic pe orice cale de administrare, injectabil subcutanat sau intravenos, oral, transdermic sau ocular. n fapt , scopolamina reprezint o alternativ la atropin. Mult vreme a fost utilizat ca sedativ psihomotor, singur sau n asociaie. Practic la ora actual se utilizeaz n principal pentru tratamentul rului de micare , cnd se administreaz de obicei transdermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele sunt asemntoare celor pentru atropin, ntre 0,3-1 mg, indiferent de calea de administrare. Pentru calea transdermic exist dispozitive speciale care se aplic retroauricular, care conin 1 mg scopolamin care se absoarbe n decurs de aproximativ 72 de ore. Reaciile adverse sunt asemntoare celor produse de atropin. Au fost descrise fenomene de intoxicaie dup administrarea transcutanat. O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului pentru anumite particulariti terapeutice, ncercndu-se s se pstreze sau chiar s se intensifice efectele utile ale atropinei dar s se diminueze reaciile adverse i efectele nedorite. Cele mai multe din aceste preparate au structur cuaternar de amoniu , ceea ce limiteaz reaciile adverse, prin diminuarea penetrabilitii prin membranele biologice, i accentueaz unele din efectele antimuscarinice prin blocarea parial a receptorilor nicotinici ganglionari. Unul din cei mai utilizai compui cuaternari de amoniu de tip atropinic este butilscopolamina. Este un antimuscarinic neselectiv la fel cu atropina dar avnd molecula polar, strbate cu dificultate membranele biologice. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic n tratamentul colicilor diverse cnd se administraz de obicei pe cale injectabil n doza de 10 mg pentru o dat. Reaciile adverse sunt cele clasice pentru atropin cu excepia fenomenelor nervos centrale care nu apar n cazul butilscopolaminei deoarece medicamentul nu strbate bariera hematoencefalic. Absorbia digestiv a butilscopolaminei este neglijabil astfel nct medicamentul nu are practic efecte sistemice dac se administraz pe cale oral. Poate fi utilizat pe cale oral probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic. Este posibil ca medicamentul s fie de asemenea util ca antiulceros dar de obicei nu se utilizeaz pentru aceast indicaie. O direcie urmrit n dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmrit n principal creterea eficacitii, creterea duratei de aciune i diminuarea reaciilor adverse i a efectelor nedorite. O prim soluie a reprezentat -o utilizarea compuilor cu structur cuaternar de amoniu cum sunt propantelina, metantelina, butantelina .a. Aceste medicamente, administrate pe cale oral, blocheaz receptorii muscarinici de la nivelul stomacului scznd astfel secreia clorhidropeptic asemntor atropinei. n plus fa de atropin pare s intervin i o blocare parial a unor receptori

nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se apreciaz n general c efectul antisecretor al acestor medicamente es te mai intens dect al atropinei. Durata efectului acestor medicamente este n general mai mare dect n cazul atropinei, de regul depind 6-8 ore. Avnd molecula polar se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca reaciile adverse sistemice ale atropinei s fie foarte puin exprimate. Rmn ns reaciile adverse i efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar fi ntrzierea evacurii stomacului i favorizarea refluxului gastro esofagian sau constipaia. O a doua soluie n utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o apariia pirenzepinei, medicament cu structur cuaternar de amoniu care blocheaz selectiv receptorii muscarinici de tip M 1. Aceti receptori se gsesc cu precdere la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. n principiu pirenzepina are efect de scdere a secreiei clorhidropeptice de aceeai intensitate cu parasimpatoliticele cu structur cuaternar de amoniu, dar blocnd selectiv receptorii muscarinici de tip M1 de la nivelul stomacului nu prezint practic nici una din reaciile adverse ale atropinei, nici sistemic nici la nivel digestiv. Totui selectivitatea de aciune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel nct la dozele terapeutice mari medicamentul se comport asemntor parasimpatoliticelor cu structur cuaternar de amoniu. O a doua direcie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat -o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. n acest domeniu au aprut o serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic care ns, spre deosebire de atropin ale crei efecte se menin mai mult de 7 zile, au o durat scurt de aciune dac se administreaz n instilaii conjunctivale. Astfel sunt homatropina, ale crei efecte oculare se menin 1-3 zile, sau tropicamida ale crei efecte se menin aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase fa de atropin n oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor administrate n inst ilaii conjunctivale dispar mult mai repede. Totui, pentru profilaxia sinechiilor n irite, unde este necesar un efect susinut, rmne preferat atropina, tocmai datorit duratei sale lungi de aciune. Parasimpatoliticele cu durat scurt de aciune pot fi utilizate ns dac se tenteaz ruperea unor sinechii deja constituite. n aceast situaie se administreaz alternativ parasimpatolitice care produc midriaz i parasimpatomimetice care produc mioz, spre exemplu pilocarpin, n sperana c variaiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor. O a treia direcie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit -o utilizarea acestora pentru efectul lor antiparkinsonian. Au aprut n acest fel medicamente antimuscarinice neselective, cu structur de amin teriar, care strbat cu mare uurin bariera hematoencefalic cum sunt trihexifenidilul i benztropina. Ele se utilizeaz n principal pentru tratamentul tulburrilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice i, mai puin n ultima vreme, n tratamentul bolii Parkinson. Sunt n general mai bine suporta te dect atropina pentru aceeai indicaie dar nu sunt lipsite de reaciile adverse caracteristice atropinei. n fine o ultim direcie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituito utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicament utilizat n acest scop este ipratropiul, care este un compus cu structur cuaternar de amoniu care se administreaz pe cale inhalatorie. Administrat pe aceast cale medicamentul realizeaz concentraii active la nivelul bronhiilor dar, avnd molecul polar, practic nu se absoarbe prin mucoasa bronic. De la nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar i transportat la nivelul faringelui de unde, prin nghiire, ajunge n tubul digestiv i este n acest fel eliminat prin scaun. Dei bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului n tratamentul astmului bronic este n general mai mic dect eficacitatea simpatomimeticelor.

Medicamentul este ns probabil foarte activ n anumite situaii de bronhospasm cu o important component colinergic cum ar fi ast mul reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronhospasmul aprut la bolnavii cu bronit spastic. Datorit faptului c medicamentul nu se absoarbe el este practic lipsit de reacii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot s apar la nivelul aparatului respirator, respectiv scderea secreiilor bronice, creterea vscozitii acestora i scderea activitii escalatorului mucociliar. Evoluia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie n nici un caz considerat ncheiat. Probabil c o urmtoare etap o va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu diverse alte indicaii terapeutice n funcie de localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinici. Progrese considerabile n acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii M2 privind efectele lor cardiace dei nu au aprut nc astfel de medicamente autorizate.

7.3. Substanele nicotinice

n grupa substanelor nicotinice sunt cuprinse n general nicotina i alte substane care stimuleaz ganglionii vegetativi i glanda medulosuprarenal. Dei la nivelul sinapselor neuromusculare din muchii striai exist tot receptori nicotinici, care pot fi stimulai de nicotin, substanele care stimuleaz exclusiv receptorii colinergici de tip N M nu sunt de obicei incluse n categoria substanelor nicotinice ci n categoria substanelor curarizante. Ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici utilizeaz ca neurotransmitor acetilcolina. Aceasta, eliberat n fanta sinaptic, poate determina dou tipuri de poteniale postsinaptice. Unele sunt poteniale postsinaptice excitatorii rapide, care apar cu o laten de o aproximativ o milisecund i au o durat scurt, de 10 pn la 50 de milisecunde. Altele sunt poteniale postsinaptice excitatorii lente care apar cu o laten de ordinul secundelor i se menin o perioad relativ lung de timp, ntre 30 i 60 de secunde. Primele sunt produse prin intermediul unor receptori nicotinici de tip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M1. n afara acestora exist de asemenea u nele poteniale postsinaptice lente tardive, care se menin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, i sunt produse prin intermediul unor receptori peptidergici, i unele poteniale postsinaptice inhibitorii produse prin intermediul unor receptori adrenergici. La unii ganglioni exist i posibilitatea producerii unor poteniale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2. Peptidele i acetilcolina sunt eliberate din aceleai terminaii nervoase. Receptorii adrenergici sunt acionai de noradrenalina coninut n unele terminaii adrenergice prezente n ganglion sau de noradrenalina sau dopamina coninut n unele celule prezente n ganglion, al cror rol nu este foarte clar stabilit, i care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent SIF). n fapt transmisia sinaptic ganglionar este extrem de complex, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificndu-se foarte multe substane cu rol de neurotransmitor printre care substana P, angiotensina, peptida vasoactiv intestinal, serotonina, acidul gama aminobutiric, etc.

Toate aceastea fac ca transmiterea informaiei la nivelul ganglionilor vegetativi s fie supus unor interesante mecanisme de autoreglare complexe i de mare finee. n principiu, un potenial postsinaptic excitator poate declana un potenial de aciune autopropagat n terminaia postsinaptic, numai dac amploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declana un potenial de aciune autopropagat n terminaia postsinaptic revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN care produc potenialele postsinaptice excitatorii rapide. Acionarea acestor receptori va declana un potenial autopropagat dac se elibereaz o cantitate suficient de mare de acetilcolin n fanta sinaptic, astfel nct potenialul postsinaptic excitator rapid s fie suficient de amplu, sau dac se descarc o cantitate mai mic de acetilcolin, dar ntr-un moment n care membrana postsinaptic este parial depolarizat, fie ca urmare a unui potenial postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui potenial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. Potenialele postsinaptice inhibitorii diminu capacitatea receptorilor nicotinici de a declana un potenial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ s rspund mai amplu i la cantiti mai mici de acetilcolin dac este supus unor stimuli repetitivi cu frecven relativ mare i s raspund mai slab i numai la cantiti relativ mari de acetilcolin eliberat n fanta sinaptic dac este supus unor stimuli care se produc rar. Existena acestor sisteme de reglare complexe la nivelul gangl ionilor vegetativi face ca sinapsa ganglionar s poat fi influenat prin multe tipuri de substane. n capitolul anterior s-a discutat diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blocheaz receptorii muscarinici M1. Cea mai puternic influen asupra funciei sinapsei ganglionare o are ns acionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul acestor receptori, ceilali receptori existeni la nivelul sinapsei ganglionare avnd numai rol modulator al informaiei principale. La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt formai probabil din 2 subuniti i 3 subuniti dar au fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subuniti , notate 3, 5 i 7, i 2 tipuri de subuniti , notate 2 i 4. Toate combinaiile ntre aceste subuniti sunt posibile astfel nct teoretic populaia receptorilor nicotinici nu este omogen. Cu toate acestea ns, pn la ora actual nu s-au descris substane care s acioneze select iv asupra anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip N N. Cea mai important substan care influeneaz sinapsa ganglionar este nicotina, un alcaloid coninut n planta de tutun. Exist mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana tabacum i Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substan lichid uleioas, foarte volatil, incolor i inodor, care n contanct cu aerul dobndete o culoare brun i un miros caracteristic (mirosul de tutun). Este o substan foarte toxic, doza letal la om fiind n jur de 60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu o pictur de nicotin pur. Fiind foarte volatil se apreciaz c dac o persoan inspir profund de asupra unui vas deschis coninnd nicotin pur, inhaleaz doza letal. O doz letal de nicotin exist de asemenea n dou igarete obinuite. De obicei ns dou igarete nu omoar deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotinei coninute, iar fumatul unei igarete face ca nu toat cantitatea de nicotin s ptrund odat n organism, ci fum dup fum, ntre fumuri o parte din nicotina inhalat eliminndu-se din organism. Nici dac se inger dou igarete obinuite nu se produce moartea, deoarece ingestia produce vrsturi care elimin tutunul ingerat. Din punct de vedere far macologic nicotina stimuleaz n mod specific receptorii nicotinici. Efectul este ns relativ nuanat. Receptorii nicotinici de tip N N sunt stimulai la doze mai mici dect receptorii nicotinici de tip NM, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este nlocuit de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra

diverselor aparate i sisteme s fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenal produce de asemenea tahicardie. Efectul propriuzis nu poate fi dect o sum algebric de astfel efecte contrare. n esen, la doze mici, n acut, nicotina stimuleaz att ganglionii vegetativi simpatici ct i parasimpatici i determin eliberarea de catecolamine n snge din glanda medulosuprarenal. Efectele propriu-zise asupra diverselor aparate i sisteme vor depinde de predominena unui anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina va produce efecte de tip simpatomimetic pe cnd asupra organelor inervate dominant parasimpatic va produce efecte dominant parasimpatomimetice. Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant simpatic, nicotina va produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricie cu paloare i creterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scderea tensiunii arteriale i cu ameeli i chiar stare de lein, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici. Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte parasimpatomimetice, cum ar fi creterea motilitii gastro -intestinale cu greuri, vrsaturi, diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor sudoripare crete secreia sudoral. Asupra aparatului respirator nicotina produce bronhoconstricie i creterea secreiilor bronice, greu de apreciat dac acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaia direct a mucoasei bronice produs de fumul de igar. n ansamblu, intoxicaia acut, care n forma uoar poate s apar la fumatul a una sau dou igarete de ctre un nefumtor sau de ctre un fumtor dup o pauz lung, se manifest prin tahicardie, palpitaii, paloare tegumentar, greuri, crampe abdominale, eventual vrsturi, urmate de ameeli, eventual stare de lein. Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremitilor. La doze mari, ntlnite accidental, spre exemplu n fabricile de tutun sau la cei mare manipuleaz necorespunztor insecticide pe baz de nicotin, se instaleaz paralizia ntregii inervaii vegetative cu scderea marcat a tensiunii arteriale pn la colaps, tremorul extremitilor este urmat de convulsii i, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muchilor respiratori, i moarte. Nicotina nu se utilizeaz ca medicament ci prezint numai interes toxicologic. n afar de intoxicaia acut, prezentat mai sus, o importan deosebit prezint intoxicaia cronic cunoscut sub numele de tabagism. Probabil c nicotina este cel mai important drog legal. Numrul fumtorilor difer de la o zon geografic la alta dar n general depete 25-30% din populaie. Probabil c dependena de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii i dependene dac inem seama c este singurul drog care se utilizeaz zilnic, fr pauze, i c renunarea la fumat este extrem de dificil. Cu toate acestea sindromul de abstinen este relativ slab. El se manifest n general prin agitaie psihomotorie relativ slab, creterea preocuprii pentru obinerea drogului, cefalee, greuri. Tabagismul este important n mod cu totul special pentru patologia sever cu care se asociaz. Cel mai mediatizat efect este creterea marcat a incidenei cancerului pulmonar. Foarte probabil aceast cretere a incidenei cancerului pulmonar nu se datoreaz exclusiv nicotinei, ci i altor substane cancerigene coninute n fumul de igar. Aceasta face ca aa numitele igarete light care conin cantiti mai mici de nicotin s nu fie mai puin cancerigene. Fumatul crete de asemenea frecvena cancerului de vezic urinar. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente i foarte explicabile prin mecanismul de aciune al nicotinei. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischemice, bolilor vasculospa stice i patologiei

cardio-vasculare n general sau agravarea ulcerului gastroduodenal i agravarea patologiei digestive n general. Dar cea mai frecvent patologie produs de fumatul cronic este bronita tabagic a crei frecven este att de mare nct practic reprezint o regul pentru toi fumtorii cronici de lung durat. Probabil c n producerea bronitei cronice un rol foarte important l au gudroanele coninute n fumul de igar nu numai nicotina. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic, dependente de doz, fiind cu att mai frecvente cu ct numrul de igarete fumate zilnic este mai mare. Se apreciaz n general c frecvena bolilor provocate de tutun crete foarte mult la cei care fumeaz mai mult de 10 igarete pe zi. Patologia indus de fumat se coreleaz de asemenea cu perioada de timp n care persoana a fost fumtoare. Bolile produse de fumat pot fi prezente de asemenea la aa-numiii fumtori pasivi, care convieuiesc cu persoane fumtoare n spaii n care se fumeaz. Renunarea la fumat este o problem extrem de dificil, adesea sortit eecului. n general renun la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat , spre exemplu, o patologie indus de fumat. Msurile generale de ordin social cum este interzicerea fumatului n tot mai multe spaii publice conduc de obicei la limitarea numrului de igarete fumate zilnic i la limitarea numrului de fumtori pasivi dar mai puin la renunarea la fumat de ctre fumtori. Creterea preului igaretelor nu s-a dovedit o msur eficace. Dintre msurile medicale cea mai utilizat i poate i cea mai etic este administrarea de nicotin transdermic. Aceast metod pornete de la ideea, de altfel controversat, c fumatul are drept obiectiv biologic meninerea unei nicotinemii constante. Administrarea de nicotin transdermic realizeaz o astfel de nicotinemie constant n timp, ceea ce este de natur s scad dorina fumtorului de a fuma. n plus de aceasta fumatul unei igarete de ctre o persoan care are aplicat un dispozitiv transdermic de nicotin face ca efectele toxice ale igaretei s fie exagerate prin cumul cu nicotina absorbit transdermic. Efectele nicotinei transdermice sunt identice cu cele ale nicotinei administrat sub form de igarete dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun, gudroane, substane cancerigene, etc. n timp se sper c va fi nlturat componenta psihologic legat de fumatul propriu -zis i se va ajunge la renunarea la fumat. Succesele acestei metode sunt semnificativ statistic mai bune dect cele obinute cu placebo dar n cele mai o ptimiste studii nu depete 40% din persoanele tratate. Exist i alte substane nicotinice dar nici una din ele nu este utilizat ca medicament i nici nu prezint interesul toxicologic al nicotinei. Ele sunt interesante din punct de vedere al farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. Mai interesant din punct de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimic, ntrete convingerea c situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o structur steric complementar ionului amoniu, avnd probabil o adncitur i un sediu anionic. Spre deosebire de nicotin TMA prezint numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice fr s prezinte efecte blocante la doze mari.

7.4. Ganglioplegicele

Ganglioplegicele cuprind o grup de medicamente care paralizeaz ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici precum i sinapsa dintre fibrele nervoase eferente i glanda medulosuprarenal (considerat un mare ganglion simpatic modificat). Dei transmiterea sinaptic la nivelul ganglionilor vegetativi este complex implicnd multe tipuri de receptori farmacologici i muli neurotransmitori, o real blocare a ganglionilor vegetativi se obine numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN. Cu toate c populaia de receptori NN este inomogen, n funcie de cum se organizeaz subunitile 3, 5, 7, 2 i 4 n grupuri de cte dou subuniti i trei subuniti , pn la ora actual nu s-au descris substane care s blocheze selectiv subpopulaii de receptori N N. Din punct de vedere al relaiei ntre structura chimic i activitatea farmacologic prezint interes mai multe substane dei la ora actual unele dintre ele se utilizeaz mai puin sau chiar deloc ca medicamente. Tetraetilamoniul (TEA) este o substan care blocheaz receptorii N N i scoate n eviden elemente de finee ale legturilor dintre medicament i situsul receptor. Prin comparaie cu tetrametilamoniul (TMA) c are este un agonist al receptorilor NN se poate deduce c la nivelul situsului receptor exist nu numai un sediu anionic de care s se fixeze azotul cuaternar cationic dar i o adncitur n care poate ptrunde TMA care are efect agonist, dar nu poate ptrunde TEA, mai voluminos, astfel nct TEA se fixeaz de receptor dar nu l activeaz, avnd n acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Structura chimic a hexametoniului i pentametoniului, alte blocante ale sinapselor ganglionare, formate din dou grupri cuaternare de amoniu unite ntre ele printr -o caten de ase, respectiv cinci, atomi de carbon, a permis emiterea ipotezei conform creia distana ntre sediile anionice de pe receptorii nicotinici ganglionari este aproximativ egal cu lungimea unei catene de cinci sau ase atomi de carbon. Este greu de neles ns de ce hexametoniul are efect blocant i nu efect agonist devreme ce gruprile sale cuaternare de amoniu ( -N+(CH3)3) pot ptrunde n adncitura existent pe situsul receptor la fel cum ptrunde i TMA. Mult mai probabil este ca hexametoniul s blocheze n fapt canalul de sodiu reprezentat de receptorul nicotinic dect s blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolin i exist argumente experimentale n acest sens. Un medicament care blochez competitiv situsurile receptoare pentru acetilcolin sunt pentoliniul care are dou grupri cuaternare de amoniu voluminoase, oarecum asemntor cu TEA, situate la o distan egal cu o caten de 5 atomi de carbon, asemntor cu pentametoniul. Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt trimetafanul i mecamilamina, structuri complexe de amine teriare i voluminoase, mecamilamina avnd n plus particularitatea c, spre deosebire de celelalte, este liposolubil.

Fig. nr. 7.10. Structura chimic comparativ a tetrametilamoniului (TMA), substan nicotinic, i a unora dintre ganglioplegice.

Ganglioplegicele diminueaz pn la anulare activitatea ganglionilor vegetativi scznd controlul colinergic i adrenergic al diferitelor structuri efectoare. Efectele acestor medicamente vor fi cu att mai importante cu ct controlul vegetativ tonic este mai intens. n teritoriile inervate dominant simpatic efectele acestor medicamente vor fi asemntoare celor produse de medicamentele simpatolitice pe cnd n teritoriile inervate predominent parasimpatic efectele lor vor fi asemntoare celor produse de medicamentele parasimpatolitice. Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice se manifest asupra aparatului cardio-vascular. Asupra vaselor sanguine, care sunt inervate practic exclusiv adrenergic, nlturarea acestui control va determina o marcat scdere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterial produs de aceste substane are o important component ortostatic. La trecerea din clinostatism n ortostatism, n mod normal, tendina de scdere a tensiunii arteriale datorat efectului gravitaional este contracarat de declanarea unor reflexe simpatice presoare care, n mod evident, implic ganglionii vegetativi simpatic i. Blocarea ganglionilor simpatici mpiedic funcionarea acestor reflexe, ceea ce explic caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produs de ganglioplegice. Diminuarea, pn la nlturare a tonusului simpatic n teritoriile vasculare bogate n receptori 2-adrenergici, cum sunt cordul, creierul i rinichii, face ca aceste medicamente s scad irigaia vascular n aceste teritorii. Asupra cordului, la care n mod normal tonusul colinergic depete n intensitate tonusul adrenergic, ganglioplegicele produc tahicardie. La persoanele tahicardice ns, la care tonusul adrenergic este dominant, aceste medicamente produc bradicardie. n ansamblu debitul cardiac scade, probabil n principal prin scderea ntoarcerii venoase. La persoanele cu insuficien cardiac i mare dilataie de cord aceste medicamente pot ns s creasc debitul cardiac prin scderea rezistenei periferice i creterea n acest fel a eficienei contraciei miocardice. Pe de alt parte, denervarea chimic produs de ganglioplegice determin o cretere a sensibilitii

cordului la catecolaminele circulante, ceea ce poate fi cauz de aritmii cardiace sau de agravare a unei cardiopatii ischemice. Efectele acestor medicamente asupra altor aparate i sisteme sunt mai puin importante comparativ cu efectele cardio-vasculare. Asupra aparatului digestiv, care este inervat predominant parasimpatic, ganglioplegicele au efecte asemntoare medicamentelor parasimpatolitice. Ele diminueaz tranzitul intestinal pn la producerea de ileus paralitic i, n mai mic msur, scad secreia clorhidropeptic i motilitatea gastric. Asupra aparatului urinar determin creterea tonusului sfincterului vezical i creterea capacitii vezicii urinare ntrziind miciunea. ngreuneaz de asemenea erecia i ntrz ie ejacularea. Asupra ochiului produc o midriaz incomplet, irisul fiind inervat att simpatic ct i parasimpatic, dar determin importante tulburri de acomodaie prin paralizia muchiului ciliar. Mecamilamina, singurul ganglioplegic liposolubil, poate strbate bariera hematoencefalic i s produc efecte nervos centrale cum ar fi sedare, tremor, sau micri coreiforme. Celelalte ganglioplegice sunt lipsite de efecte nervos centrale. Din punct de vedere farmacocinetic, cu excepia mecamilaminei care este liposolubil, medicamentele ganglioplegice strbat cu dificultate membranele biologice astfel nct absorbia lor digestiv este limitat i impredictibil. Dac se administreaz pe cale oral scad foarte mult motilitatea gastric, astfel nct se poate aju nge ca mai multe doze administrate succesiv s se acumuleze n stomac. Cnd stomacul ajunge s evacueze mai multe doze odat n intestin, absorbia intestinal a unei cantiti mari de medicament poate determina o scdere periculoas a tensiunii arteriale pn la colaps. Aceasta face ca efectul acestor medicamente s fie impredictibil dac se administreaz pe cale oral, existnd perioade de timp fr efect alternnd cu perioade de timp cu efect periculos de intens. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excreie urinar. Mecamilamina se absoarbe mai omogen din tubul digestiv, se poate acumula n ficat i rinichi avnd n acest fel un efect mai constant n timp i de mai lung durat. Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicament ganglioplegic este trimetafanul. Administrat intravenos el determin o scdere marcat a tensiunii arteriale care se instaleaz n 2-4 minute i dureaz mai puin de 10 minute. Aceasta face ca efectul su s fie foarte controlabil. Medicamentul se administreaz obinuit n perfuzie intravenoas continu n situaii n care este nevoie de o scdere marcat i rapid a tensiunii arteriale cum ar fi crizele hipertensive majore, anevrismul disecant de aort n criz dureroas, realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate pentru limitarea sngerrilor n plag n cursul unor intervenii chirurgicale foarte sngernde. Latena i durata foarte scurt a efectului fac ca debitul perfuziei s fie reglat n practica clinic n funcie de efectul cutat - aducerea tensiunii arteriale la valori normale sau la valori suficient de mici pentru a limita sngerarea n plag sau pentru a opri durerea produs de procesul de disecie a aortei. Efectul nceteaz practic odat cu ncetarea perfuziei. Principalele riscuri sunt cele cardio-vasculare: hipotensiune arterial pn la colaps, agravarea unei ischemii cerebrale sau miocardice, eventual aritmii cardiace. Aceste riscuri sunt mult diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului medicamentului dar impun ca administrarea s se fac n mediu spitalicesc sub strict supraveghere medical. Alte reacii adverse nu intr practic n discuie datorit faptului c administrarea medicamentului se face pe o perioad limitat de timp (nu putem vorbi spre exemplu de instalarea unei constipaii ntr-o or de perfuzie sau de hipotensiune ortostatic la bolnavul perfuzat). Mai sunt autorizate n lume preparate de pentametoniu, cu aceleai indicaii ca i trimetafanul, sau de mecamilamin care se poate administra pe cale oral la

bolnavi cu hipertensiune arterial foarte sever care nu rspund la alte tratamente. Utilizarea acestora din urm este ns extrem de limitat.

7.5. Curarizantele

Curarizantele cuprind o clas de substane care paralizeaz musculatura striat acionnd asupra receptorilor nicotinici de la nivelul plcii motorii. Numele acestor medicamente provine de la curara, extractul brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de btinaii amerindieni pentru otrvirea sgeilor de vntoare i care omora anima lele vnate prin paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muchilor respiratori. n prezent exist mai multe substane naturale sau de sintez care produc o astfel de paralizie a musculaturii striate i care se utilizeaz n principal n anesteziologie .
Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plcii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subuniti. La formarea unui receptor nicotinic muscular particip ntotdeauna 2 subuniti alturi de 3 alte subuniti care pot fi dau . Situsul receptor pentru acetilcolin este n legtur cu subunitatea astfel nct pe un receptor nicotinic exist ntotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolin de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolin. Foarte probabil distana ntre cele dou situsuri receptoare pentru acetilcolin este aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Fixarea a 2 molecule de acetilcolin de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu activnd curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranar soldat cu apariia unui potenial postsinaptic excitator. Odat deschis canalul de sodiu ramne n stare deschis aproximativ 1 milisecund dup care se nchide automat. Terminarea efectului este datorat dispariiei acetilcolinei din fanta sinaptic produs prin difuziune i, n special, prin metabolizarea acesteia de ctre colinesteraz. Viteza cu care colinesteraza metabolizeaz acetilcolina este foarte mare, apreciindu-se c acetilcolina dispare din fanta sinaptic cu un timp de njumtire de aproximativ 200 de microsecunde. Aceasta face ca nu toate moleculele de acetilcolin eliberate n fanta sinaptic s ajung s se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici, iar la desprinderea moleculelor de acetilcolin de pe receptorii nicotinici acestea s fie foarte rapid metabolizate astfel nct, practic, o molecul de acetilcolin apuc s activeze un singur receptor nicotinic dup care dispare din fanta sinaptic. Toate medicamentele curarizante conin n structura lor chimic dou grupri cuaternare de amoniu situate la o distan aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legtura ntre cele dou grupri cuaternare de amoniu se poate face printr -un lan simplu, suplu i flexibil de atomi, situaie n care substanele sunt numite leptocurare, sau printr-o structur chimic relativ complex, situaie n care substanele sunt numite pahicurare. Pahicurarele acioneaz ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip N M, mpiedicnd acionarea receptorilor respectivi de ctre acetilcolina endogen i, implicit, depolarizarea

membranei postsinaptice. Din acest motiv pahicurarele se mai numesc i curarizante antidepolarizante. Aceasta determin paralizia sinapsei neuromusculare cu scderea marcat a tonusului muscular i paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin creterea cantitii de acetilcolin n fanta sinaptic spre exemplu , dac se administreaz substane anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina. La doze mari intervine probabil i o blocare a canalului de sodiu, posibil prin ptrunderea moleculelor respective n interiorul acestui canal, astfel nct n cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizat numai parial de substanele anticolinesterazice. Leptocurarele acioneaz ca agoniti ai receptorilor nicotinici de tip N M. Ele se fixeaz de aceti receptori i i stimuleaz ceea ce are drept consecin producerea unor contracii musculare care pot fi observate clinic sub forma unor fasciculaii musculare. Leptocurarele difer ns din punct de vedere al structurii lor chimice de acetilcolin i de aceea ele sunt metabolizate mai lent de ctre colinesteraz astfel nct persist mult mai mult vreme n fanta sinaptic. Aceasta face ca n cazul acestor substane, spre deosebire de acetilcolin, stimularea receptorilor nicotinici s fie de lung durat. n aceste condiii, foarte rapid stimularea muscular produs de leptocurare este nlocuit de paralizia musculaturii respective. Fenomenul care st la baza nlocuirii excitaiei cu paralizia muscular nu este clar explicat. S-au ncercat diverse explicaii cum ar fi aceea conform creia n urma stimulrii prelungite a membranei postsinaptice se formeaz n jurul sinapsei o zon de inhibi ie responsabil de paralizie. Cert este c acest fenomen de paralizie a sinapsei n urma stimulrii prelungite este ntlnit i la ali receptori nicotinici. Spre exe mplu, nicotina n doze mici stimuleaz ganglionii vegetativi pe cnd n doze mari i paralizeaz. Modul de aciune al leptocurarelor, ca agoniti de lung durat ai receptorilor nicotinici musculari, a fcut ca leptocurarele s fie numite i curarizante depolarizante. Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de anticolinesterazice ci dimpotriv este potenat de acestea.

Fig.nr.7.11.Structura chimic comparativ a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare (tubocurarin i pancuroniu), a curarizantului depolarizant suxa metoniu (o leptocurar) i a acetilcolinei. Sunt evideniate n mod special gruprile cuaternare de amoniu.

Paraliza musculaturii striate produs de medicamentele curarizante nu intereseaz n egal msur toate grupele musculare. n general muchii mai bine inervai, responsabili de efectuarea micrilor fine, sunt mai puternic influenai dect muchii mai puin bine inervai. Aceasta face ca paralizia musculaturii striate s se instaleze ntr -o anumit ordine, ncepnd cu muchii feei, gtului i minii, continund cu muchii membrelor, ulterior muchii trunchiului, apoi muchii intercostali, ultimul muchi paralizat fiind diafragmul. Paralizia muchiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. Totui, dac se menin condiii de respiraie artificial pn la dispariia efectului curarizant, revenirea de sub efectul curarizantelor se face n principiu fr consecine. Raportul ntre intensitatea paralizrii muchilor gtului i intensitatea paralizrii diafragmului este ntotdeauna supraunitar i poate fi considerat o msur a siguranei terapeutice a acestor medicamente . Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fa de receptorii N M nu este absolut, ceea ce face ca aceste medicamente s blocheze n oarecare msur i receptorii N N de la nivelul ganglionilor vegetativi i s aib deci efect ganglioplegic. Aceasta are drept consecin scderea tensiunii arteriale, ceea ce constituie o reacie nedorit. De asemenea unele pahicurare pot prezenta proprieti histaminoeliberatoare. Creterea cantitii de histamin eliberat n organism poate fi cauz de bronhospasm, scderea suplimentar a tensiunii arteriale cu tahicardie, eventual erupii cutanate asemntoare cu cele alergice . Din punct de vedere farmacocinetic existena celor dou grupr i cuaternare de amoniu confer o mare polaritate moleculelor acestor medicamente , ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice. Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea btinailor amerindieni s consume carnea otrvit cu curara), astfel nct se administreaz numai intravenos, i nu ptrund n general n esuturi i organe. Nu strbat bariera hematoencefalic , ceea ce face ca aceste medicamente s fie lipsite de efecte nervos centrale. Curarizantele antidepolarizante se elimin din organism n principal pe cale urinar. Efectul lor se instaleaz n general n 5 -6 minute de la administrare i dureaz n general 30 -60 de minute. Suxametoniul, o leptocurar care are o structur chimic foarte asemntoare cu acetilcolina, este metabolizat foarte r epede n snge de ctre pseudocolinesteraz. Efectul s u se instaleaz n cca. un minut i dureaz aproximativ 10 minute. Curarizantele se utilizeaz n principal n anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesar interveniei chirur gicale, n special n interveniile pe abdomen i torace. Relaxarea muscular produs de aceste medicamente permite scderea necesarului de anestezice generale, ceea ce crete sigurana actului anestezic i chirurgical. De obicei, pentru anestezia general propriu-zis se utilizeaz pahicurare care au o laten de aciune ceva mai lung dar durata efectului este prelungit, pe cnd leptocurarele, care au o laten extrem de scurt (un minut) iar efectul este de foarte scurt durat (10 minute) se utilizeaz pe ntru a facilita intubarea pacientului. Se mai pot utiliza de asemenea n alte situaii clinice care impun o relaxare a musculaturii striate n afara anesteziei generale din cursul interveniilor chirurgicale. Spre exemplu, pot fi utilizate pentru relaxarea muscular n scopul reducerii unor fracturi vechi. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care

necesit respiraie asistat pentru perioade relativ lungi de timp n scopul scderii rezistenei opuse de cuca toracic la respiraia asistat. Se pot utiliza pentru tratamentul unor stri tetanice deosebite. Sau, n fine, pot fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii n cazul tratamentului electroconvulsivant (spre exemplu n depresia psihotic). Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubaia traheal cnd aceasta se impune n alte condiii dect pentru anestezia general. Curarizantele sunt considerate medicamente cu puine reacii adverse dar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii respiratorii face ca aceste medicamente s nu fie utilizate dect n condiii de spitalizare, n secii special amenajate i dotate corespunztor, i de ctre personal medical calificat n acest sens (n general medici specializai n anestezie i terapie intensiv). Pahicurarele produc paralizia a musculaturii striate care se instaleaz n aproximativ 5-6 minute i dureaz, n funcie de medicament, ntre 30 -60 de minute. Efectul lor este, cel puin parial, antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Dac se impune administrarea de neostigmin, de exemplu n caz de supradozare, este de preferat ca neostigmina s se asocieze cu atropin pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei i a limita astfel efectele nedorite ale neostigminei (a se vedea 7.6. Anticolinesterazicele). Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul curarizant cunoscut i este alcaloidul coninut n curara. Pe lng efectul curarizant medicamentul prezint de asemenea efecte ganglioplegice i proprieti histaminoeliberatoare. Aceasta face ca medicamentul s prezinte reacii adverse cum ar fi hipotensiune arterial, tahicardie, bronhospasm sau erupii cutanate, ceea ce limiteaz considerabil utilizarea acestui curarizant. Galamina (flaxedil) este o pahicurar de sintez, cu poten mai mic dect tubocurarina, dar care prezint mult mai slab exprimate efecte ganglioplegice i histaminoeliberatoare. Provoac n schimb tahicardie, probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate produce crete rea presiunii arteriale. Pancuroniul (pavulon) este de asemenea un curarizant de sintez, cu poten mai mare dect galamina i cu foarte slabe efecte ganglioplegice i histaminoeliberatoare. Totui, chiar i pancuroniul poate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm sau erupii cutanate. Poate produce de asemenea tahicardie i creterea tensiunii arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici. Alte pahicurare includ medicamente precum rocurium, mivacurium, atracurium, cisat racurium, veracurium, etc. Ele se aseamn n mare celorlalte curarizante antidepolarizante i pot prezenta de asemenea, dei rar, reacii adverse cardio-vasculare sau fenomene de bronhospasm i erupii cutanate. Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora actual este suxametoniul (succinilcolina). Din punct de vedere chimic substana este compus din 2 molecule de acetilcolin unite la captul opus gruprii cuaternare de amoniu astfel nct prezint dou grupri cuaternare de amoniu unite printr-un lan de 10 atomi, chiar dac nu toi sunt atomi de carbon (doi dintre ei sunt atomi de oxigen). Aceasta este n foarte bun concordan cu proprietile agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ai acestei substane. Pe de alt parte structura chimic foarte asemntoare cu cea a acetilcolinei face ca acest medicament s fie metabolizat foarte rapid n snge de ctre pseudocolinesteraz. n aceste condiii efectul medicamentului se instaleaz foarte repede, latena paraliziei musculare fiind de aproximativ un minut, paralizia musculaturii striate este precedat de contracii musculare vizibile clinic uneori sub forma unor fasciculaii musculare, iar durata efectului este foarte scurt, de aproximativ 10 minute. Exist unele persoane care prezint deficit genetic n pseudocolinesteraz. Aceste persoane metabolizeaz foarte greu medicamentul ceea ce face ca efectul suxametoniului s fie foarte intens i de lung durat, dozele terapeutice obinuite putnd s determine o paralizie a muchilor respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoas.

Utilizarea suxametoniului n condiii de siguran (n condiii de spitalizare, n secii specializate i dotate corespunztor cu posibiliti de respiraie asistat, i de ctre personal medical competent) limiteaz foarte mult consecinele apneei toxice. Exist i posibilitatea dozrii pseudocolinesterazei serice naintea deciziei de a se administra suxametoniul, dar frecvena deficitului genetic n pseudocolinesteraz este att de mic nct, practic, dozarea pseudocolinesterazei serice nu se justific din punct de vedere economic. Fasciculaiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauz de dureri musculare ulterioare actului curarizrii (postanestezice). De asemenea, activitatea muscular exagerat produs de suxametoniu naintea instalrii paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantiti mari de potasiu din fibra muscular striat i creterea potasemiei. Exist autori care afirm c aceste fenomene ar putea fi combtute, cel puin par ial, prin administrarea de curarizante antidepolarizante naintea administrrii de suxametoniu. Totui, dac se administreaz n prelabil curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu necesare curarizrii conve nabile sunt n general cu 30-50% mai mari. Suxametoniul se utilizeaz n principal pentru a facilita intubaia traheal, cel mai adesea n vederea unei anestezii generale, dar i n alte condiii care mpun o astfel de manevr. n caz de supradozare singura msur care poate fi luat este meninerea respiraiei asistate pn la dispariia efectului medicamentului. Dup cum se arta mai sus anticolinesterazicele nu antagonizeaz efectul suxametoniului ci dimpotriv, l amplific.

7.6. Anticolinesterazicele

Anticolinesterazicele sunt un grup de substane care inhib activitatea acetilcolinesterazei. Prima substan cunoscut este un alcaloid din planta Phyzostigma venenosum, numit ezerin sau fizostigmin, utilizat prin tradiie n Africa de Vest ca otrav judiciar. Ulterior au aprut substane de sintez, mai bine suportate dect ezerina i cu utilizri terapeutice. n perioada premergtoare primului rzboi mondial s -au sintetizat astfel de substane, dar mai toxice, utilizate ca insecticide, iar n timpul celui de al doilea rzboi mond ial s-au sintetizat foarte multe substane anticolinesterazice extrem de toxice n scopul utilizrii lor ca substane toxice de lupt.
Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradeaz acetilcolina din fanta sinaptic avnd un rol extrem de important n terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. n esen degradarea acetilcolinei se desfoar n dou etape. ntr -o prim etap are loc hidroliza moleculei de acetilcolin, eliberarea colinei i fixarea covalent a gruprii acetil de enzim sub form de acetil-AchE. n a doua etap are loc desfacerea legturii covalente dintre gruparea acetil i AchE cu reactivarea enzimei. ntregul proces se desfoar extrem de rapid necesitnd aproximativ 150 microsecunde (sec.). Unele din substanele anticolinesterazice

sunt esteri ai acidului carbamic. Astfel sunt spre exemplu ezerina, care are

structur aminic i neostigmina, care are structur cuaternar de amoniu. i aceste substane sunt hidrolizate de AchE n mod similar acetilcolinei, numai c, de aceast dat, din proces rezult carbamil-AchE. Defacerea legturii covalente dintre gruparea carbamil i enzim este un proces mult mai dificil care necesit un timp ndelungat, n general n jur de 2 -6 ore. Pe toat aceast perioad ct enzima este carbamilat, AchE este inactiv. O a doua grup de substane anticolinesterazice, numite organofosforice, au structur de dialchilfosforil. La fel ca n cazurile precedente aceste substane sunt hidrolizate de AchE, din proces rezultnd dialchilfosforil-AchE. Desfacerea legturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil i enzim este extrem de dificil necesitnd uneori sute de ore, perioad n care enzima este inactiv. Reactivarea AchE necesit un timp att de ndelungat nct dispariia efectului organofosforicelor are loc practic prin sinteza de noi molecule de AchE. Exist unele substane numite oxime, cum ar fi obidoxima i pralidoxima, care accelereaz procesul de desfacere a legturii covalente dintre gruparea dalchilfosforil i AchE. Aceasta reactiveaz enzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute i sub numele de reactivatori de colinesteraz i pot fi utile n tratamentul intoxicaiei cu organofosforice. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu aceti reactivatori sunt mult mai activi fa de dimetilfosforil dect fa de dietilfosforil. n timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil s piard o grupare alchil, ceea ce mpiedic efectul oximelor. Acest proces de cretere a rezistenei fa de efectul oximelor este denumit de obicei proces de mbtrnire. De asemenea oximele nu influeneaz procesul de desfacere a altor radicali fixai pe AchE, cum ar fi de pild radicalul carbamil. n fine exist un al treilea tip de substane anticolinesterazice cu structur de alcooli cuaternari de amoniu, care nu prezint o grupare esteric, cum este spre exemplu edrofoniul. Aceste substane nu sunt lizate de enzim dar se fixeaz reversibil de AchE de acelai situs ca i acetilcolina mpiedicnd prin competiie fixarea acetilcolinei de enzim. Efectul lor este de foarte scurt durat. n baza acestor mecanisme de aciune se poate aprecia c unele anticolinesterazice, cum sunt alcoolii cuaternari de amoniu i carbamaii, au un efect de scurt durat, pe cnd compuii organofosforici au un efect de foarte lung durat. Prin tradiie anticolinesterazicele cu durat scurt de aciune sunt numite i anticolinesterazice reversibile, pe cnd anticolinesterazicele cu durat foarte lung de aciune sunt numite i anticolinesterazice ireversibile, dei termenii reversibil i ireversibil nu corespund ntru totul realitii, cel puin din punct de vedere chimic.

Fig.nr.7.12.Structura chimic a principalelor grupe de substane anticolinesterazice comparativ cu structura chimic a acetilcolinei. n coloana din dreapta este prezentat schematic modul n care aceste substane sunt degradate de acetilcolinesteraz (AchE) i implicit modul n care aceste substane inhib AchE, precum i procesul de mbtrnire a AchE supus aciunii organofosforicelor (a se vedea textul).

Farmacocinetica acestor medicamente depinde n mare msur de polaritatea moleculei dar i de mecanismul de aciune, deoarece, dup cum s-a vzut mai sus, n fapt mecanismul lor de aciune este n egal msur i o modalit ate de metabolizare a acestor substane. Substanele cu structur cuaternar de amoniu, cum este neostigmina, strbat cu dificultate membranele biologice. Ele se absorb cu dificultate din tubul digestiv i nu strbat bariera hematoencefalic. Dispariia lo r din organism se face n principal prin metabolizare att de ctre AchE n cadrul mecanismului lor de aciune farmacodinamic, ct i de ctre alte colinesteraze din snge. Durata efectului este corelat n bun msur cu persistena substanei n organism. Substanele nepolare cum sunt ezerina i compuii organofo sforici strbat cu uurin membranele biologice, se absorb digestiv i strbat bariera hematoencefalic. Substanele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea de asministrare, oral, respiratorie, cutanat sau mucoas, i ptrund extrem de bine n creier. Eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de ctre AchE i de ctre alte esteraze din snge. Durata efectului ezerinei depinde n bun msur de persistena substanei n organism. Durata

efectului organofosforicelor este de obicei mult mai lung dect persistena substanei n organism, durata efectului acestor substane depinznd de timpul necesar reactivrii AchE. Efectele farmacodinamice ale acestor substane depind de muli factori care in att de organism ct i de particularitile farmacodinamice i farmacocinetice ale substanei. Inhibarea activitii AchE are drept consecin acumularea acetilcolinei n fanta sinaptic i creterea persistenei acesteia la locul de aciune. Aceasta face ca substanele anticolinesterazice s prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizeaz acetilcolina ca neurotransmitor. Efectele vor fi n principiu cu att mai intense cu ct tonusul colinergic este mai intens n structurile respective. Structurile care sunt practic ntotdeauna influenate de ctre toate anticolinesterazicele sunt musculatura striat (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolin la placa motorie), tubul digestiv i vezica urinar (efecte muscarinice). n funcie de substan i de doz pot s apar ns i alte efecte colinergice. Medicamentele cu structur cuaternar de amoniu, cum este neostigmina, au mai puine i mai slab exprimate efecte sistemice i nu prezint efecte ner vos centrale, cele mai intense efecte ale neostigminei fiind la nivelul musculaturii striate i tubului digestiv. Medicamentele liposolubile, cum sunt ezerina i organofosforicele prezint o gam foarte larg de efecte sistemice precum i efecte nervos centrale, ceea ce le crete toxicitatea. Compuii organofosforici, care au o durat de aciune incomparabil mai lung dect ezerina, au efecte mult mai intense i de mai lung durat dect ezerina ceea ce le crete extrem de mult toxicitatea. Toxicitatea acestor substane este att de mare nct nu pot fi utilizate ca medicamente, ele fiind interesante numai din punct de vedere toxicologic. Utilizarea acestor substane depinde de particularitile lor farmacodinamice, farmacocinetice i toxicologice. Neostigmina este una din cele mai puin toxice anticolinesterazice i se poate utiliza ca medicament pe cale sistemic, n princip al pentru tratamentul miasteniei gravis dar i n alte situaii clinice cum ar fi cele care impun o cretere a tranzitului intestinal, o cretere a activitii vezicii urinare, sau pentru tratamentul intoxicaiei cu curarizante antidepolarizante. Edrofoniul are un efect de foarte scurt durat i este utilizat sistemic pentru diagnosticul funcional al miasteniei gravis i n cardiologie pentru tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. Ezerina, datorit liposolubilitii ei prezint mult mai frecvente i grave reacii adverse dect neostigmina sau edrofoniul astfel nct nu poate fi utilizat sistemic, dei efectul su este tot reversibil ca i n cazul neostigminei. Ezerina se utilizeaz n instilaii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. Tacrina i donepezilul sunt anticolinesterazice care strbat cu uurin bariera hematoencefalic i, aparent, prezint oarecare selectivitate fa de AchE cerebral, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer (a se vedea 14. Medicaia bolii Alzheimer). n fine anticolinesterazicele organofosforice sunt foarte liposolubile, ptrund cu uurin n majoritatea esuturilor i organelor i au un efect de foarte lung durat, ceea ce face ca toxicitatea lor s fie extrem de mare. Ele nu se pot utiliza ca medicamente. Unele se utilizeaz ca insecticide iar altele au fost sintetizate ca substane toxice de lupt. Anticolinesterazicele cu durat scurt de aciune, numite i anticolinesterazice reversibile au ca principali reprezentani neostigmina, edrofoniul, i ezerina. Neostigmina crete disponibilul de acetilcolin la nivelul sinapselor colinergice avnd n acest fel efecte colinomimetice. Aceste efecte se manifest n primul rnd la nivelul musculaturii striate, tubului digestiv i vezicii urinare. La nivelul musculaturii striate creterea disponibilului de acetilcolin i a persistenei acetilcolinei n fanta sinaptic neuromuscular faciliteaz transmisia sinaptic colinergic. Aceasta permite utilizarea acestui medicament pentru tratamentul miasteniei gravis, boal

datorat scderii numrului de receptori N M, probabil printr-un mecanism imunologic, i caracterizat pr intr-o oboseal muscular patologic. Administrarea neostigminei nltur manifestrile clinice ale miasteniei. Efectul este att de caracteristic nct medicamentul poate fi utilizat i ca test diagnostic. Dac un astfel de test diagnostic este pozitiv tr atamentul cu neostigmin este pe o durat lung de timp i asigur o activitate a musculaturii striate apropiat de normal, fr s influeneze ns evoluia bolii. Uneori la neostigmin se asociaz alte medicamente de natur s influeneze evoluia bolii, cum ar fi cortizoni sau medicamente imunosupresoare, dar aceste medicamente, dei ar putea influena evoluia bolii, practic nu influeneaz simptomatologia acesteia aa cum o face neost igmina. Neostigmina este medicamentul esenial pentru tratamentul miasteniei. n supradozarea curarizantelor antidepolarizante creterea disponibilului de acetilcolin produs de neostigmin determin deplasarea prin competiie a moleculelor de curarizant de pe receptorii NM nlturnd n acest fel efectele acestor curar izante ceea ce permite utilizarea neostigminei ca decurarizant.

Asupra tubului digestiv creterea disponibilului de acetilcolin determin accelerarea tranzitului gastro-intestinal i creterea secreiilor digestive, inclusiv a secreiei de acid clorhidric. Creterea tranzitului intestinal poate fi util terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale i ileusului paralitic. n ileusul mecanic ns, accelerarea tranzitului intestinal produs de neostigmin poate fi att de important nct s evolueze, n condiiile prezenei unui obstacol mecanic, cu ruptur intestinal, astfel nct neostigmina este contraindicat n ileusul mecanic. Pe de alt parte n tratamentul miasteniei gravis diareea este o reacie advers frecvent ntlnit. De asemenea prin creterea secreiei de acid clorhidric neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau duodenal.
Asupra vezicii urinare efectele colinergice ale neostigminei constau n favorizarea golirii vezicii urinare i pot fi utile pentru tratamentul atoniilor vezicale cu m sunt, spre exemplu, cele ntlnite dup unele intervenii chirurgicale (atonii vezicale postoperatorii). Alte efecte ale neostigminei sunt de asemenea colinergice i pot consta n bronhospasm, creterea secreiei bronice, bradicardie, scderea vitezei de conducere atrioventriculare i mai puin scderea forei de contracie a miocardului (ventriculii nu sunt practic inervai vagal). Acestea se constituie n general ca reacii adverse. De asemenea neostigmina este contraindicat relativ n astmul bronic i unele boli cardiace cum ar fi blocul atrio ventricular sau bradicardia. Este de remarcat c efectele neostigminei asupra musculaturii striate sunt produse de ctre acetilcolin prin intermediul receptorilor nicot inici NM pe cnd celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul receptorilor muscarinici (M). Aceasta face ca blocarea receptorilor muscarinici prin atropin s antagonizeze efectele neostigminei asupra tubului digestiv, aparatului urinar, bronhiilor i cordului, fr s influeneze efe ctele asupra musculaturii striate. n aceste condiii uneori este util asocierea neostigminei cu atropin n tratamentul miasteniei gravis sau ca decurarizant, ceea ce crete semnificativ suportabilitatea neostigminei. Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea mare a moleculei de neostigmin face ca medicamentul s traverseze cu dificultate membranele biologice. Absorbia digestiv este slab apreciindu-se c doza de 1 mg administrat intravenos este aproximativ echivalent terapeutic cu doza de 15 mg administrat pe cale oral. Nu strbate practic bariera hematoencefalic ceea ce face s fie lipsit de efecte nervos centrale. Se elimin din organism

n principal prin metabolizate sub aciunea AchE i a unor esteraze din snge. Pentru diagnosticul funcional al miasteniei gravis se administreaz obinuit pe cale intravenoas. Dac administrarea intravenoas de neostigmin nltur (de obicei spectaculos) oboseala muscular caracteristic miasteniei, se poate trece la tratamentul de fond al acestei boli. n tratamentul de fond neostigmina se administreaz pe cale oral pe o perioad nedefinit de timp. Ca decurarizant de obicei se administreaz pe cale intravenoas. Pentru celelalte indicaii calea de administrare este aleas n funcie de contextul clinic . Edrofoniul are n principiu aceleai efecte cu neostigmina dar de durat mult mai scurt ceea ce nu permite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis. De asemenea i pentru celelalte indicaii discutate la neostigmin edrofo niul este considerat neavantajos tot datorit duratei scurte de aciune. Edrofoniul poate fi ns foarte util pentru diagnosticul funcional al miasteniei gravis, administrarea sa intravenoas nlturnd (de obicei spectaculos) simptomatologia caracteristic acestei boli. Dac testul la edrofoniu este pozitiv tratamentul de fond al miasteniei se face ns tot cu neostigmin. Edrofoniul este uneori preferat neostigminei ca test diagnostic tocmai datorit duratei scurte a efectului ceea ce l face mai suportabil dect neostigmina n caz de test negativ. Edrofoniul este de asemenea utilizat uneori pentru tratamentul (oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare. Administrarea sa intravenoas, prin creterea disponibilului de acetilcolin la nivelul cordului, determin modificri de aceeai natur cu manevrele vagale, a cror eficacitate este bine documentat n oprirea unei tahicardii paroxistice supraventriculare, dar foarte probabil efectul edrofoniului este mult mai intens dect efectul unei manevre vagale. Ezerina, datorit liposolubilitii sale, este mult mai toxic dect neostigmina sau edrofoniul astfel nct substana nu poate fi administrat sistemic. Medicamentul se utilizeaz n instilaii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului avnd efecte foarte asemntoare pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpin ezerina este ns uor iritant , ceea ce face s fie n general mai puin preferat comparativ cu pilocarpina. Au existat de asemenea ncercri de utilizare a ezerinei pentru tratament ul bolii Alzheimer avnd n vedere c ezerina strbate bariera hematoencefalic i are efecte nervos centrale. Dup apariia tacrinei i donepezilului, mai bine suportate, aceast utilizare a ezerinei a fost ns abandonat. Anticolinesterazicele cu durat lung de aciune, cu structur organofosforic numite de asemenea anticolinesterazice ireversibile sunt att de toxice nct nu se pot utiliza ca medicamente. Ele prezint numai interes toxicologic. Unele, cum ar fi parationul sau malationul, se utilizeaz ca insecticide. Altele au fost sintetizate n timpul celui de-al doilea rzboi mondial ca substane toxice de lupt. Astfel sunt somanul, sarinul i tabunul, studiate de germani, sau diizopropil fluorofosfatul (DFP), studiat de americani i englezi, numite uneori impropriu gaze toxice de lupt, toxice nervoase, sau gaze nervoase, dei sunt lichide volatile. Intoxicaia acut este posibil, n principiu, accidental, n cazul personalului care utilizeaz necorespunztor astfel de insecticide, n caz de rzboi (dei prin conveniile internaionale sunt interzise astfel de mijloace de lupt) sau dac se utilizeaz n scop terorist. Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substane s se absoarb foarte bine pe orice cale de administrare, inclusiv prin tegumente i mucoase. De asemenea ptrund foarte bine n creier. Persoana intoxicat prezint fenomene colinergice generalizate de o mare gravitate, intoxicaia fiind letal. Tipic bolnavul este n com, prezint hipotensiune arterial cu bradicardie, pupilele sunt miotice i prezint hipersecreie abundent a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraie, hiperlacrimaie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc. Tubul digestiv este stimulat prezentnd diaree, uneori cu incontinen fecal i urinar. Poate prezenta fasciculaii musculare i chiar convulsii care ulterior pot evolua ctre paralizia musculaturii

striate. n funcie de cantitatea de toxic din organism simptomatologia poate fi exprimat parial. Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice presupune msuri specifice i msuri generale. Cea mai important msur specific const n administrarea de atropin n doze foarte mari. Cel mai adesea se administreaz injecii intravenoase cu 1 -2 mg atropin repetate la fiecare 5-10 minute pn la apariia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza). Atropina nltur toate manifestrile muscarinice ale intoxicaiei i are importan vital n tratamentul acestei intoxicaii. O alt msur specific const n administrarea de reactivatori de colinesteraz (oxime) care sunt utili i necesari dar probabil importana lor este mai mic dect importana atropinei n aceast terapie. Oximele trebuiesc administrate precoce, naintea instalrii fenomenului de mbtrnire a oximei. Dintre msurile generale un loc important l ocup nlturarea toxicului prin mijloace adaptate cii de ptrundere a toxicului n organism. ntruct cel mai adesea toxicul ptrunde prin tegumente sau mucoase, un loc important l ocup nlturarea mbrcminii i splarea tegumentelor (i a pru lui capului). Poate s fie nevoie de asemenea de splturi gastrice n funcie de situaie. Alte msuri terapeutice se aplic n funcie de necesiti: aspiraie traheo-bronic sau chiar respiraie asistat, meninerea tensiunii arteriale, anticonvulsivante, etc. Aprecierea general este c acest intoxicaie este letal dac nu se trateaz, dar este tratabil.