Central de apuntes Planeta Centro Pediatra 2000 23/11/2000

HEMATOONCOLOGA
Los procesos cancerosos infantiles se pueden dividir en dos grandes grupos:

Hematolgicos

Leucemia Linfoma

Cnceres SNC No hematolgicos Miscelneos Tumor de Wilms Neuroblastoma Tus. Oseos Un 40% del total de los cnceres en los nios corresponde a la leucemia. El linfoma es un 10%. Por lo tanto, un 50% de los procesos cancerosos son hematolgicos. Los tumores del sistema nervioso central equivalen ms o menos a un 30%, y un 20% son miscelneos. Con esto tenemos el otro 50%. Vale decir que la leucemia es el cncer ms frecuente en el nio, cerca de la mitad. Por cada milln de nios menores de 15 aos, todos los aos aparecen 100 procesos cancerosos nuevos, que recin se diagnostican. Eso significa que en Santiago de Chile, que debe tener un milln y medio de nios menores de 15 aos, todos los aos aparecen 150 nios enfermos de cncer. Nuestra rea es la que tiene menor nmero de beneficiarios, por consiguiente, tenemos el menor nmero de cnceres infantiles de Santiago. Tambin contribuye a esta menor incidencia que la regionalizacin que nos corresponde (Aysn, Coyhaique, esa zona), es de muy baja poblacin. No es lo mismo que nos tocara con La Serena. Recibimos alrededor de 20 procesos cancerosos nuevos cada ao. Ms o menos 10 de ellos son por leucemia. Debo insistir en el pronostico positivo. En estos momentos existe curacin en un porcentaje importante de nios. Sobre todo tienen excelente respuesta el Tumor de Wilms y el Linfoma de Hodgkin, los cuales tienen cerca de un 90% de curacin en estos momentos. Las leucemias linfoblsticas tienen una curacin de 65%. Los tumores seos son un poco ms ominosos, y andan como en un 40 50% de respuesta. Lo que tienen que saber, es que en general el porcentaje de curacin est entre el 50 y el 100%, y que los cnceres con mejor pronstico son el Tumor de Wilms y el Linfoma de Hodgkin.

El diagnstico de cncer se hace cuando uno encuentra una poblacin nueva que infiltra determinado tejido y empieza a bloquear el funcionamiento de ese tejido, finalmente se disemina, metastatiza y mata. El hecho morfolgico, el patlogo habitualmente lo define como anaplasia. Si les llega el informe del anatomopatlogo de una biopsia que dice anaplasia o tejido anaplstico, eso significa que estamos frente a un cncer. Mientras ms anaplstico ( a veces dice anaplstico y otras anaplsico) es un tejido, ms maligno. Traduce un hecho morfolgico: la presencia de una poblacin nueva, que se parece a la normal pero no es normal. En general son clulas con un gran ncleo, alta relacin ncleo/citoplasma, tienen habitualmente nucleolos, lo que sugiere etapas ms inmaduras, y otras muchas caractersticas. El citlogo, el hematonclogo hace el diagnstico de cncer al ver anaplasia. El patlogo no solamente ve anaplasia, sino que tambin tiene un tejido en la biopsia, lo que le permite ver el efecto que tiene la irrupcin de esta poblacin nueva en ese tejido. El ve si se han roto los lmites normales de ese tejido, y habitualmente pregunta al clnico si hay algn componente metastsico en determinado lugar. Pero tanto al citlogo como al anatomopatlogo, lo que le permite diagnosticar cncer es el hallazgo morfolgico de anaplasia. Sin entrar mucho en detalles, se sabe que para que determinado individuo y determinado tejido desarrollen un cncer, tiene que haber un cambio central, genmico. Existen determinadas estructuras genticas en todo el mundo que se conocen como protoncognes. En determinado momento, mediante procesos que estn en estudio, estos protoncogenes se transforman en oncogenes. Estos oncogenes son los que determinan por ejemplo que una mujer haga un cncer de ovario, o un nio una leucemia. Dijimos que la leucemia tiene un 65% de curacin. Hace 15 aos se mora el 100%. En estos momentos estamos salvando a 2 nios de cada tres. De tres niitos se nos muere 1, pero hace 20 aos se moran los tres. Chile es en esto absolutamente comparable con Alemania y otros pases desarrollados. Si Alemania tiene un 65% de curacin, nosotros tenemos un 64%, o un 66%, es decir, somos iguales. Adems, los tratamientos se empezaron a aplicar aqu casi al mismo tiempo que all. Es interesante como ha cambiado el panorama. Tambin lo es el hecho de que ahora hay muchos nios dando vueltas por ah, y que deberan haber muerto. Ms an, estos nios que se moran, jamas se habran imaginado que pudieran ser padres o madres. En estos momentos existen numerosos descendientes de estos nios, y aparentemente, segn estudios bien importantes, parecen absolutamente normales. Es decir, tienen un futuro. Este argumento es la gran defensa del tratamiento de la leucemia, que involucra mucho sufrimiento y sacrificio. Ahora vamos a hablar de la leucemia, que es el cncer ms frecuente en nios. La leucemia es el cncer del rgano hematopoytico. La mdula sea forma fundamentalmente tres tipos de clulas: los ertitrocitos, los leucocitos y las plaquetas. La leucemia, es la explosin anaplstica de cualquiera de estas tres lneas. Pero indudablemente que lo ms frecuente es la de los glbulos blancos, y de los glbulos blancos, existen 2 grandes tipos: la linfoblstica (80%) y la no linfoblstica (20%). Las linfoblsticas curan en un 80%. Aparentemente el 100% de las no linfoblsticas moriran. Pero existe un tercio de no linfoblsticas que hacen una evolucin muy prolongada, que pueden estar bien luego del tratamiento por 10 aos, y de repente recaen y mueren en pocos meses. Pero los tratamientos de ahora son distintos a los de hace 10 aos, as que es perfectamente posible que todava falte un tiempo para ver los efectos de los tratamientos actuales, y quizs este 100% de mortalidad se vea reducido.

Est el problema de la masa residual mnima. Esto consiste en que cuando se diagnostica leucemia hay ms de 1.000.000.000 (mil millones) de clulas blsticas en circulacin. Esto significa un hemograma totalmente alterado, una mdula llena de blastos, con todas las manifestaciones secundarias que corresponden. Cuando las clulas blsticas estn entre 1 x 10^9 y 1 x 10^12, la leucemia es diagnosticable. Pero si la poblacin de clulas cancerosas baja a menos de 1 x 10^9, o sea menos de 1000 millones (pueden ser un milln, o diez, o cien millones), no se detecta. La leucemia ms frecuente de todas es la que es tratable en un 65% de los casos, la linfoblstica. Esta se diagnostica cuando al hacer un mielograma, uno se encuentra con que ms de un 30% (algunos dicen 25%) de los progenitores de ese mielograma son blastos, vale decir, son clulas anaplsticas. Habitualmente, al examinar un mielograma norma, se van a encontrar con que los progenitores de la serie roja constituyen aproximadamente un tercio del total (20 30%), los progenitores de la serie blanca equivalen aproximadamente al 60 70% del total, y en el nio siempre hay una miscelnea, constituida fundamentalmente por linfocitos, que oscilan entre un 10 y 20% del total. En pocas palabras, al ver un mielograma normal, se encuentran con un polimorfismo enorme. Cuando hay una leucemia, ese polimorfismo tiende a transformarse en un monomorfismo basado en clulas anaplsticas. Leucemia es sobre un 30%, pero lo frecuente es que uno encuentre 80, 90, o casi 100% de estas clulas. Por otro lado, es totalmente normal hasta 5%, y entre 5 y 30% hay una tierra de nadie. Si un nio tiene en su mdula ms de un 30% (habitualmente 60, 70, 80 o 90%) de clulas blsticas, es obvio que esta mdula no va a funcionar bien. Entonces va a desarrollar una anemia, una agranulocitosis y una trombocitopenia. Esto se llama insuficiencia medular. Desde el punto de vista del hemograma, cuando ustedes encuentren las tres series disminuidas en nmero, pueden decir que es compatible con una insuficiencia medular. Lo que hace sospechar clnicamente una leucemia, es la insuficiencia medular clnica. Esta se traduce en anemia sub aguda o crnica (palidez, taquicardia, cansancio, etc.), que se produce a lo largo de semanas o meses. El pediatra que ve al nio plido y con estos sntomas debe controlar al nio en una semana ms y con hemograma. Si adems el nio dice que le duelen las piernas (es un dolor nuevo, distinto al dolor de crecimiento, tiene fecha de inicio reciente), y al palparle el abdomen encuentra un bazo palpable, es altamente probable que se trate de una leucemia en evolucin. Si esto contina, con la inmunosupresin que significa la agranulocitosis, va a aparecer una fiebre inespecfica (caracterstica de la agranulocitosis). Cuando est ms evolucionado el proceso, va a aparecer una verdadera infeccin. En tercer lugar, si esto progresa, despus de quizs un mes, o tres semanas, este nio va a empezar a sangrar por plaquetopenia. Este sangrado (para que Pupi se quede tranquilo, y no le d ataque de pnico por leer sangramiento) por plaquetopenia se llama prpura. Son extravasaciones mltiples generalizadas a nivel de la piel. A lo largo de ms o menos un mes, ustedes van a tener completo el cuadro de la leucemia, donde ya sera clara una visceromegalia (bazo e hgado). Palidez Fiebre Prpura La leucemia linfoblstica y la no linfoblstica tienen la misma clnica. + Visceromegalia = Leucemia

Cmo siguen adelante en el diagnstico? Primero pidan un hemograma. Les va a dar disminucin de las tres series, roja, blanca, y plaquetas. Adems, les va a indicar la presencia de estos elementos anaplsticos, los blstos. Este es el hemograma de la leucemia: Insuficiencia medular + blastos

El mielograma les va a informar mas de un 30% de estos elementos anaplsticos. Les haba advertido que menos de un 5% es normal, y ms de 30% es leucemia. Entre estos dos valores es tierra de nadie. Ah est el concepto de mielodisplasia. La mayora de los nios que tiene porcentajes de blastos en este tramo, va a desarrollar alguna forma de leucemia. A veces a la mielodisplasia preleucemia. Habitualmente, para que aparezca leucemia en estos casos pasan muchos aos. Actualmente est en desarrollo el estudio del aspecto gentico de la leucemia. Indudablemente alrededor de un 5% o quizs ms de las leucemias tienen alteraciones bien definidas. Un grupo mayor que este 5% tiene un aumento del nmero de cromosomas. Todo esto est en pleno estudio, pero ya nos sirve en determinados casos para adelantar un pronstico. Por ejemplo, tenemos una niita de 15 aos, que se va a transplantar, porque tiene una leucemia linfoblstica que con una semana de evolucin desaparecieron los blastos con prednisona. O sea, tuvo una excelente evolucin. Pero cuando le hicieron un estudio cromosmico, resulta que tiene un cromosoma philadelphia (traslocacin 9 22), y eso es extraordinariamente ominoso. Esta niita va a recaer en algn momento, y cuando recaiga se muere. Se va a transplantar dentro de un mes. El transplante medular es algo que est asequible a la mayora del sector beneficiario en Chile, y con una calidad y capacitacin ideal. Somos totalmente comparables a las unidades de transplante de Berln, o Munich, o Barcelona. Esto se hace desde hace ms o menos un ao en el Calvo Mackenna, y ah van a dar todos los pacientes que lo requieren. Hay otros estudios en los que no nos vamos a detener, los de inmunofenotipo, que son los estudios de marcadores de membrana. Estos estudios se hacen excelentemente en Chile, siendo cualquier hospital de ac absolutamente comparable con los de Europa. En nuestro pas, la hematoncologa es de gran nivel. Esto en nios, porque en los adultos est el despelote. Todos nuestros pacientes tienen tratamiento completo financiado por el estado. En lo que se refiere al tratamiento mismo, una visin muy general. Bsicamente es quimioterpico. La leucemia es una enfermedad generalizada, como el linfoma. Por ejemplo, antes en el Hodkin se hacan vaciamientos ganglionares de cuello, ahora se sabe que eso no sirve, se saca solo para la biopsia y se hace un tratamiento sistmico. Para la leucemia, la quimioterapia se distribuye en 4 protocolos fundamentales. Estoy hablando de las leucemias linfoblsticas. Las no linfoblsticas tienen otro tipo de tratamiento. De acuerdo a las edades de los nios, los tratamientos tambin son diferentes. Pero en general, entre los 2 y los 10, tiene estas 4 etapas:

Protocolo I

Protocolo M (Metotrexato)

Protocolo II

Mantencin

La primera etapa dura aproximadamente 2 meses. La segunda tambin 2 meses. La tercera, tambin 2 meses (... en realidad no es muy complicado esto...), y la cuarta dura 1 ao y medio. O sea, en total, el tratamiento de la leucemia dura aproximadamente 2 aos. Los primeros 6 meses son la parte difcil. Ah se producen las aplasias medulares, se infectan muchas veces, incluso a veces se nos mueren, pero lo habitual es que no ocurra as. Contemplado todo ese sufrimiento y todo ese riesgo de los primeros 6 meses, igual tenemos un 65% de xito. La caracterstica del tratamiento es que uno usa muchas drogas. En el protocolo I usamos 8 o 10 drogas, por distintas vas. Cuando yo empec a tratar leucemia, se usaba una droga, pero los alemanes demostraron que se obtena el 65% de xito solo si se usaba un cctel ( no, Jano... otro tipo de cctel) de por lo menos 8 o 10 drogas en las primeras etapas. Los Americanos usaban menos drogas, pero no pasaban del 50%. Cuando vieron que los alemanes eran superiores, copiaron. Entonces, el primer fundamento de un tratamiento exitoso es la politerapia. En segundo lugar, uno las emplea en dosis txicas. Uno provoca aplasia. Lo que estas drogas pretenden hacer es destruir la mdula sea, que es muy sensible. Siempre estamos en un equilibrio entre una enfermedad que estamos provocando (anemia aplstica), y la recuperacin de la leucemia. La verdad es que en medida que uno ms arriesga al nio, hay ms posibilidades de curacin. Es fcil decirlo, pero difcil hacerlo. Mientras ms aplasia medular provoque uno, ms posibilidades de destruir la cantidad suficiente de clulas malignas. El transplante es una aplasia caballa (textual), con drogas, con radioterapia. Se tiene gravsimo al paciente durante un tiempo hasta que va saliendo. En tercer lugar, hay que usar estas drogas durante un tiempo muy prolongado (2 aos en la linfoblstica). El protocolo M se llama as por que la droga bsica que se usa en l es el metotrexato. Esta droga se usa en dosis absolutamente letales (20 mg/m2 es lo que se usa en la etapa de mantencin, en cambio en el protocolo M se usan 2000 mg/m2, y en otros centros 5000 mg/m2). Son dosis 100 veces mayores que las que ya provocan alteraciones orgnicas. Sin embargo, existe un mecanismo teraputico (antdoto), con el que bloqueamos la accin del metotrexato a las 48 horas. Si no lo hiciramos, el nio muere al tercer, cuarto o quinto da. Durante esas 48 horas en las que estuvo tremendamente aplasiado, termina de destruir la mayora de las clulas neoplsicas. El protocolo M aporta gran parte de este 65% de curacin. La indicacin de transplante es todava de pas a pas. Por ejemplo, en Europa se hacen ms transplantes que en Chile. Se indica a pacientes que tienen de partida un pronstico excepcionalmente ominoso, como por ejemplo el tener un cromosoma philadelphia. Otra indicacin es el fracaso en el tratamiento (la ausencia de remisin). Otra es la recada despus del xito (el pronstico vara segn cuantos meses despus de la remisin ocurre la recada). El transplante no es la panacea. Involucra un porcentaje de 40% de mortalidad a los tres meses de realizado, debido a la enfermedad injerto-huesped. Adems, si el nio supera ese tiempo y no sufre de esa enfermedad, puede recaer de su leucemia. Pero por lo menos, da la posibilidad de tener varios aos ms de vida, y es muy posible que algunos sanen. El pobre padre, si sabe que su hijo sin transplantar tiene 0% de posibilidades de vida, va a aceptar el 40% de mortalidad a corto plazo del transplante. Deben haber al menos veinte indicaciones de transplante, pero no me las s de memoria. Est todo condicionado, p. ej., cuando empez la enfermedad, como reaccion a la prednisona, componentes genticos, etc. Pero bsicamente, un nio se transplante cuando de partida ya tiene una posibilidad muy mala de sobrevivir, o cuando probado determinado tratamiento, se fracasa. Esto les muestra lo limitados que estamos hasta el momento. Porque tu logras sacar adelante dos tercios de los nios, pero se te muere un tercio, independiente de lo que hagas.

La enfermedad injerto-huesped es el fracaso del transplante. El transplante tiene dos etapas. En la primera se provoca una citopenia tremenda irradiando, o con determinados quimioterpicos. En una semana el nio est plano. Se ponen en aislamiento para evitar la infeccin, se le dan sustituciones de plaquetas y glbulos rojos. Lo habitual es que el nio sobreviva a esta insuficiencia medular que se le provoc. Pero desgraciadamente, al filo del tercer mes se desarrolla la enfermedad injerto-huesped. Tu pusiste determinada cantidad de clulas medulares (por ejemplo 15 cc.), pero estas empiezan a proliferar y ms o menos en un 40% de los casos desconocen a los receptores, que tericamente eran absolutamente compatibles. Eso nos indica el lmite de nuestros conocimientos actuales. Esta enfermedad se parece a una sepsis. Habitualmente hay necrosis difusa, sobre todo del tubo digestivo. Aparecen diarreas sanguinolentas, neumonias secundarias, es terrible. Es bsicamente una sepsis grave, con gran componente necrotizante, visceromegalia y hemorragias. Se producen tambin ndulos cutneos, lo que gua a los doctores. Se desarrolla normalmente en el da 100, en el 40% de los transplantados. En la leucemia, generalmente la muerte ocurre al final por infeccin. En el nio no se ve esa etapa de caquexia cancerosa que se ve en los adultos. El nio se muere antes por neumonia o meningitis, o una sepsis. No pasa por la etapa de los viejos amarillentos y flacos.

FIN
Andrs Huidobro G.