Teoras e investigaciones actuales sobre Alzheimer y Parkinson Qu es el Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad irreversible y progresiva del cerebro que lentamente destruye la memoria y las aptitudes del pensamiento, y con el tiempo, hasta la capacidad de llevar a cabo las tareas ms simples. En la mayora de las personas afectadas con esta enfermedad, los sntomas aparecen por primera vez despus de los 60 aos de edad. El Alzheimer es la causa ms comn de demencia en las personas mayores. La demencia es la prdida del funcionamiento cognitivo, o sea, pensar, recordar y razonar, a tal grado que interfiere con la vida y las actividades diarias de una persona. Las cifras calculadas varan, pero los expertos sugieren que el nmero de personas que padecen de esta enfermedad puede ser tan alto como 5.1 millones en EE.UU. La enfermedad toma su nombre del Dr. Alois Alzheimer. En 1906, el Dr. Alzheimer not cambios en los tejidos del cerebro de una mujer que haba muerto de una rara enfermedad mental. Sus sntomas incluan prdida de la memoria, problemas de lenguaje y comportamiento impredecible. Despus que la mujer muri, el Dr. Alzheimer examin su cerebro y descubri varias masas anormales (actualmente llamadas placas amiloideas) y bultos retorcidos de fibras (actualmente llamados ovillos o nudos neurofibrilares). Las placas y los ovillos en el cerebro son dos de las caractersticas principales de esta enfermedad. La tercera caracterstica es la prdida de las conexiones entre las clulas nerviosas (las neuronas) y el cerebro.
Cambios en el cerebro el la enfermedad del Alzheimer A pesar de que no se sabe que motivo inicia la enfermedad, se sabe que el dao al cerebro

empieza de 10 a 20 aos antes de que algn problema sea evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que se van formando ms y ms placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad de funcionar y comunicarse entre s, y finalmente mueren. Este perjudicial proceso se propaga a una estructura cercana, llamada el hipocampo, el cual es esencial en la formacin de recuerdos. A medida que aumenta la muerte de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse. Cuando se acerca la fase final de la enfermedad, los daos se han extendido ampliamente y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente.

Sntomas tempranos

Los problemas de la memoria son una de las primeras seales del Alzheimer. Algunas personas que tienen problemas de la memoria tienen una condicin llamada deterioro cognitivo leve de tipo amnsico (DCL o MCI en ingls). Las personas afectadas con este deterioro tienen ms problemas de los que normalmente tienen las personas de su misma edad, pero sus sntomas no son tan severos como los de aquellas que tienen la enfermedad. Cuando son comparadas con personas que no tienen DCL, la mayora de las personas que s lo tienen terminan desarrollando el Alzheimer. Otros cambios tambin pueden ser seal de las etapas muy tempranas de la enfermedad. Por ejemplo, imgenes del cerebro y estudios de marcadores biolgicos de personas que tienen DCL y de personas que tiene un historial familiar de padecimiento de Alzheimer, han empezado a detectar cambios tempranos en el cerebro que son similares a los encontrados en esta enfermedad. Estos resultados tendrn que ser corroborados por otros estudios, pero parecen ser prometedores. Otros estudios recientes han descubierto vnculos entre algunos problemas de movimiento y el DCL. Los investigadores tambin han notado vnculos entre algunos problemas con el sentido del olfato y problemas cognitivos. Estos resultados ofrecen la esperanza de que algn da podamos tener las herramientas que podran ayudar a detectar la enfermedad de Alzheimer temprano, delinear el curso de la enfermedad y monitorear la respuesta a los tratamientos.
La enfermedad se divide en tres:

Alzheimer leve: A medida que la enfermedad va avanzando, la prdida de la

memoria contina y surgen cambios en otras capacidades cognitivas. Los problemas pueden incluir perderse, dificultad para manejar el dinero y pagar las cuentas, repetir las preguntas, tomar ms tiempo para completar las tareas diarias normales, juicio deficiente y pequeos cambios en el estado de nimo y en la personalidad. Las personas frecuentemente son diagnosticadas durante esta etapa. Alzheimer moderado: En esta etapa, el dao ocurre en las reas del cerebro que controlan el lenguaje, el razonamiento, el procesamiento sensorial y el pensamiento consciente. La prdida de la memoria y la confusin aumentan, y las personas empiezan a tener problemas para reconocer a familiares y amigos. Tal vez no puedan aprender cosas nuevas, llevar a cabo tareas que incluyen mltiples pasos (tales como vestirse) o hacer frente a situaciones nuevas. Es posible que tengan alucinaciones, delirio y paranoia, y quizs se comporten impulsivamente.

Alzheimer severo: Al llegar a la etapa final, las placas y ovillos se han extendido por todo el cerebro y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Las personas que padecen de una enfermedad de Alzheimer severa no pueden comunicarse y dependen completamente de otros para su cuidado. Cerca del final, la persona quizs pase en cama la mayor parte o todo el tiempo a media que el cuerpo va dejando de funcionar.

Enfermedad de Alzheimer muy temprana

Enfermedad de Alzheimer leve a moderada

Enfermedad de Alzheimer severa

Biografa de Alois Alzheimer Aloysius, hijo del notario Eduard Alzheimer y su segunda esposa Theresia, naci temprano en la maana del 14 de Junio de 1864 en su casa de Ochsenfurter 3

Strasse 15a, en Marktbreit, un tranquilo pueblo vincola muy cerca de Wurzburg, la ciudad importante ms cercana en el centro de Alemania. Su casa natal, puede ser visitada pues hoy est convertida en un pequeo museo y propiedad de la compaa farmacutica Lilly. Alois tuvo dos hermanos, Karl y Johanna. Comenz su educacin en su propio pueblo, completndola en Aschaffenburg en 1883, donde su certificado final reportaba un conocimiento superior en ciencias naturales. Estudi medicina en Berln, Tubingen y Wurzburg. En Berln asisti a clases de anatoma dictadas por Wilhelm Waldeyer-Hartz, el patlogo que posteriormente acuara el trmino neurona. Egres de Wurzburg obteniendo su grado mdico en 1888 en la Julius-MaximiliansUniversitt, con una tesis doctoral titulada Sobre glndulas ceruminosas del odo que escribi bajo supervisin del fisilogo e histlogo suizo Rudolf Albert von Kolliker, lo que le permiti a su vez procesar sus primeras lminas histolgicas. En diciembre de 1888, Alois Alzheimer comenz su carrera profesional como mdico asistente en el Hospital Municipal de Lunticos y Epilpticos en Frankfurt am Main, establecimiento inaugurado en 1864 y que estaba bajo la direccin de Emil Sioli. Aqu comenz su educacin en psiquiatra y surgi su posterior inters en neuropatologa. Por una coincidencia afortunada, al ao siguiente se integr a trabajar al mismo asilo el distinguido neurlogo Franz Nissl, quien posteriormente emigrara a una posicin de jefatura en Heidelberg. Nissl y Alzheimer se embarcaron juntos en una extensiva investigacin de la patologa del sistema nervioso, estudiando en particular la anatoma patolgica y normal de la corteza cerebral, trabajo que dio origen a un tratado de seis volmenes denominado Estudios Histolgicos e Histopatolgicos de la Corteza Cerebral, publicada entre 1906 y 1918. Alzheimer concentr sus esfuerzos sobre el material morfolgico de los pacientes, mientras que Nissl desarrollaba estudios experimentales sobre reaccin de las clulas nerviosas a la seccin de sus axones. Probablemente Nissl fue el ms innovador de los dos, pero su imaginativo entusiasmo fue complementado por la capacidad deductiva de Alzheimer, quien adems ya posea una avanzada tcnica para histologa experimental. Entretanto, en abril de 1894, Alois Alzheimer se cas con la viuda Cecilie Simonette Nathalie Geisenheimer, con quien tuvo tres hijos, un hombre y dos nias. Su hija Gertrudis se cas posteriormente con Georg Stertz, mdico polaco que lleg a ser jefe de psiquiatra en Munich. Se ha dicho que Alzheimer asisti mdicamente al primer esposo de Cecilie, quien era un adinerado banquero que padeca de sfilis y a su vez paciente del connotado Wilhelm Heinrich Erb; con el patrimonio heredado Alzheimer dispuso de suficiente autonoma econmica para financiar sus textos y publicaciones.

Adems de su gran contribucin a la neuropatologa y neurobiologa del envejecimiento su trabajo como investigador incluy artculos en otros tpicos, como parlisis progresiva lutica, arterioesclerosis del cerebro, alcoholismo y epilepsia. Adicionalmente, fu un renombrado psiquiatra forense de la poca. Con respecto al trmino Enfermedad de Alzheimer ste se origina en el registro del caso de una paciente de 51 aos de edad llamada Auguste D. quien haba sido ingresada al hospital de Frankfurt el 25 de noviembre de 1901, con signos de demencia. El propio Alzheimer examin a la paciente y de su puo y letra est escrito lo siguiente: ella permanece sentada en la cama con expresin de impotencia. Le pregunto: cul es su nombre? Auguste. Y su apellido? Auguste. Y el nombre de su esposo? Auguste, yo pienso. El de su marido? Ah, mi marido (Ella mira como si no comprendiera la pregunta ). Est usted casada? Con Auguste. Sra. D.? S, con Auguste D. Posteriormente, en 1903 Alois Alzheimer dej Frankfurt y despus de una corta estada en Heidelberg, se traslad a Munich para continuar sus actividades mdicas y cientficas en la Clnica Psiquitrica Real, siguiendo a su director Emil Kraepelin, una de las mayores personalidades de la psiquiatra biolgica alemana. Cuando Auguste D. falleci en abril de 1906, a causa de una septicemia derivada de lceras de decbito, su cerebro le fue enviado al Dr. Alzheimer desde Frankfurt por E. Sioli. Bajo su supervisin, el Laboratorio Anatmico establecido en esta clnica de Munich lleg a ser uno de los centros lderes de la investigacin histopatolgica contando entre sus estudiantes a grandes mdicos y cientficos, como Hans-Gerhard, Creutzfeldt, Alfons Jakob, Constantin von Economo, Ludwig Merzbacher, Gaetano Perusini y F.H. Lewy, entre otros. Con ocasin del 37 Encuentro de Psiquiatras del Sureste de Alemania sostenido en Tubingen el 3 de noviembre de 1906, A. Alzheimer report en forma oral el caso de su paciente. El ttulo de su presentacin fue Una enfermedad caracterstica del crtex cerebral. La descripcin neuropatolgica completa fue publicada al ao siguiente en Allgem Z Psychiatr Psych-Gerich Med. Posteriormente, quien le dio el nombre de Enfermedad de Alzheimer a esta nueva entidad clnica y patolgica fue Emil Kraepelin, quien asign este trmino a la demencia presenil en la octava edicin, de 1910, de su texto Psychiatrie: Ein Lehrbuch fur Studierende und Artze. El 16 de Julio de 1912, A.Alzheimer fue nombrado Director de la Clnica de Psiquiatra y Neurologa en la Universidad Silesian Friedrich-Wilhelm en Breslau (Wroclaw ), Polonia, por un decreto firmado por el Emperador Guillermo II de Prusia. En su viaje a Wroclaw, A.Alzheimer contrajo una tonsilitis que se complic con artritis y nefritis y desde entonces nunca recuper bien su salud. Desde octubre de 1915 hacia adelante, Alzheimer comenz a permanecer ms en cama hasta que finalmente falleci vctima de una endocarditis reumtica e insuficiencia renal el 19 de 5

diciembre de 1915, en Breslau, a la edad de 51 aos. Hoy sus restos descansan en el cementerio principal de Frankfurt am Main, junto a su esposa quien ya haba sido sepultada all el 28 de Febrero de 1901. Variantes de la enfermedad de Alzheimer La enfermedad del Alzheimer es una enfermedad heterognea, incluso desde el punto de vista gentico. Entre las variantes se han descrito formas de comienzo tardo o precoz, familiares, de comienzo asimtrico o focal, mioclnicas, formas con compromiso extrapiramidal precoz, mixtas y, especialmente, el deterioro cognitivo leve (DCL), que merecer una discusin especial. Es muy frecuente despus de los 80 aos; despus de los 85 compromete a uno de cada 3 sujetos. En el otro extremo puede afectar a sujetos de menos de 40 o 50 aos. Se ha dicho que en los ms jvenes es ms frecuente el compromiso del lenguaje y de la escritura, que su curso puede ser ms rpido; pero en la clnica habitual las principales diferencias estn dadas por la situacin biolgica y social del sujeto afectado. En efecto, la demencia en un sujeto aoso se acepta con naturalidad y habitualmente su familia puede llegar a manejar bien la situacin; en cambio en una persona joven la enfermedad del Alzheimer significa una catstrofe econmica, con hijos todava adolescentes, con un cnyuge que no logra aceptar la situacin. Conocemos una madre anciana que, al lmite de sus fuerzas, cuida a su hija de 55 aos con demencia. La enfermedad del Alzheimer (EA) es hereditaria en menos del 10% de los casos. En ellos la herencia depende de mutaciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1), y 21 (protena precursora del amiloide). Se agrega el cromosoma 19 (apolipoprotena E, que en su forma E4 aumenta el riesgo de EA). Las formas familiares son generalmente de inicio precoz; se ha discutido si en ellas existe o no mayor compromiso del lenguaje, pero en general su curso y cuadro clnico son similares al de las formas espordicas. Habitualmente las primeras lesiones son bilaterales y se encuentran en la corteza hipocmpica, lo que es concordante con el precoz compromiso de la memoria episdica. Sin embargo no siempre es as, y existen formas de inicio focal o asimtrico. Entre las primeras destacan los casos de atrofia cortical posterior, que se inician en la corteza occpito-parietal y occpito-temporal, y se caracterizan por la existencia de agnosias visuales, sndrome de Balint y defectos similares (10). Tambin se han descrito apraxias progresivas y compromiso cerebral asimtrico. En algunos sujetos destaca el gran compromiso del lenguaje, en otros las funciones visoespaciales, reflejando el mayor compromiso de uno u otro hemisferio. Las mioclonas se presentan en un porcentaje pequeo de los pacientes, pero ocasionalmente son tan severas que requieren un tratamiento farmacolgico con clonazepam o cido valproico. A veces se acompaan de crisis convulsivas generalizadas.

Hace 10 o 15 aos se habl de formas de EA con compromiso extrapiramidal precoz, con parkinsonismo; pero en realidad estos cuadros son ms propios de la demencia por cuerpos de Lewy difusos o de EA asociada a enfermedad de Parkinson. Durante aos se ha intentado precisar las diferencias entre la EA y las demencias vasculares; la escala de Hachinski es uno de los intentos ms conocidos de diferenciarlas. Sin embargo, muchas veces los pacientes presentan demencias mixtas, con mezcla de procesos de involucin cerebral y lesiones de origen vascular. Esto se ha hecho evidente con los estudios de imgenes, especialmente la RNM, que muestra que pacientes que clnicamente tenan una demencia lentamente progresiva han sufrido procesos de isquemia periventricular de la sustancia blanca; en otras ocasiones los exmenes muestran infartos lacunares o territoriales. A la inversa, podemos decir que el hallazgo de lesiones de tipo isqumico no excluye la existencia de una EA. Trabajos recientes sealan que el antecedente de una hipertensin arterial mal controlada durante la vida adulta aumenta el riesgo de demencia en la senectud, y hay trabajos experimentales que sugieren que la isquemia podra aumentar la susceptibilidad al efecto deletreo del beta amiloide. La angiopata amiloide plantea una situacin distinta. Esta patologa, que habitualmente acompaa a la EA, puede expresarse como pequeos infartos crtico-subcorticales y especialmente como hemorragias, a veces mltiples, con esa misma topografa. En el seguimiento a algunos de estos pacientes y hemos podido constatar que a veces exista una demencia previa, a la que se agregaron las lesiones vasculares; en otros la demencia fue posterior o por lo menos no era evidente antes del AVE. Debemos advertir que el diagnstico de esta angiopata debiera ser histolgico, pero habitualmente se sospecha despus de descartar una malformacin vascular u otra lesin y queda como una presuncin clnica no comprobada. El deterioro cognitivo leve (DCL) se ha transformado en los ltimos aos en una entidad muy importante y discutida (15, 16). En la demencia existe una prdida de capacidades cognitivas de tal cuanta que impide el desempeo de las actividades habituales o esperadas (aun cuando ste sea un criterio impreciso). En el DCL existe una prdida significativa, ya sea que lo comparemos con sus pares o con sus rendimientos previos, pero no implica una incapacidad para el desempeo de las actividades habituales. La etiologa del DCL no es homognea. Da Carli plantea que el antecedente de hipertensin arterial y la existencia de hiperintensidades de la sustancia blanca aumentan el riesgo de DCL, lo que implicara la existencia de un componente vascular. Algunos autores piensan que el DCL es un cuadro heterogneo que puede incluir deterioro debido a trastornos emocionales, otros excluyen estos casos. El grupo de Morris hace hincapi en que las escasas autopsias de sujetos con DCL muestran la neuropatologa caracterstica de la EA. Los sujetos con DCL tienen alto riesgo de transformarse en EA; Peterson ha observado que la conversin es de 15% anual, mientras que la incidencia de demencia en adultos mayores sin DCL es slo 1 o 2%. 7

Estos hallazgos permitiran plantear el diagnstico de EA antes de que exista una demencia (y deberamos iniciar el tratamiento farmacolgico en esta etapa, sin esperar a que aparezca una demencia); por otra parte, tal vez obliguen a ser ms estrictos al evaluar la capacidad para desempear actividades habituales. En efecto, segn Morris, para calificar a un adulto mayor como normal debera exigirse que fuera capaz de rendir tal como lo haba hecho durante su vida adulta, y no limitarse a que sea capaz de desempear las actividades restringidas que desempean a esa edad. Factores de riesgo de la enfermedad del Alzheimer 1. Factores sociodemogrficos: Edad: mayor edad Sexo: no hay evidencia uniforme Perfil nacional y tnico: cierta evidencia de variaciones regionales 2. Factores familiares y genticos Historia familiar: riesgo 3-5 veces mayor en los familiares de 1grado Genotipo ApoE Sndrome de Down: finalmente desarrollan los cuadros neuropatolgicos de la enfermedad de Alzheimer Reservas cognitivas premrbidas: la mayor educacin e inteligencia tienen carcter protector 3. Historia mdica y tratamientos Lesiones craneanas: los frmacos anti inflamatorios se asocian con reduccin del riesgo No hay evidencia uniforme sobre el efecto del remplazo estrognico Factores de riesgo vascular: hipertensin, diabetes, homocistena y colesterol Depresin: asociada con la EA Herpes simple: un factor de riesgo, posiblemente mediado por ApoE e4 4. Hbitos Alcohol: el consumo de vino tiene carcter protector Cigarrillo: no hay evidencia uniforme Dieta: no hay evidencia uniforme (incluyendo el aluminio)

Factores ocupaciones y recreativos Farmacoterapia El tratamiento farmacolgico fundamental de la EA son los inhibidores de la colinesterasa, los que poseen un efecto moderado pero importante mientras que el efecto modificador de los sntomas en una minora de pacientes con EA. Las revisiones de Cochrane demuestran que los inhibidores de la colinesterasa tienen un efecto de modificacin del sntoma moderado pero de mrito en una minora substancial de gente con la enfermedad de Alzheimer y son generalmente bien tolerados. La diferencia entre el tratamiento activo y el placebo se evidencia en tres puntos de una escala de 70, durante 6 meses. Esto se compara aproximadamente a la declinacin esperada durante el mismo perodo. Un 10% ms de las personas que recibieron este frmaco activo respondieron comparadas con las del grupo placebo. La eficacia es esencialmente la misma para los frmacos y la eleccin depende de la preferencia del mdico, su dosificacin en una sola dosis diaria (los 3 inhibidores de la colinesterasa en uso estn en forma de parches) y la posibilidad de manipular la dosis (rivastigmina). La memantina es un antagonista glutamatrgico parcial que algunos trabajos han hallado efectivo en personas con demencia ms grave. Tratamiento No existe cura para la enfermedad de Alzheimer. Los objetivos del tratamiento son: Disminuir el progreso de la enfermedad Manejar los problemas de comportamiento, confusin y agitacin Modificar el ambiente del hogar Apoyar a los miembros de la familia y otras personas que brindan cuidados. Ciertas vitaminas ayudan al mantenimiento de las funciones cognitivas en estos pacientes como vitaminas B12, B6, Acido flico.

Se ha probado la eficacia de frmacos anticolinestersicos que tienen una accin inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina, el neurotransmisor que falta en el Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apata, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. El primer frmaco anticolinestersico comercializado fue la tacrina, hoy no empleada por su hepatotoxicidad. Existen 3 frmacos disponibles: donepezilo, rivastigmina y galantamina. Presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardiaco. La memantina tiene indicacin en estadios moderados y severos de la enfermedad de

Alzheimer. Su mecanismo de accin se basa en antagonizar los receptores NMDA (N-metil- Daspartato) glutaminrgicos.

Investigaciones realizadas sobre el Alzheimer

Enfoques teraputicos emergentes para la enfermedad de Alzheimer Entre las consecuencias tempranas de la enfermedad de Alzheimer se encuentran la prdida especfica de neuronas cerebrales colinrgicas acompaada de una disminucin de la neurotransmisin colinrgica, as como la acumulacin de placas neurticas ricas en pptido de amiloide A (A, 40-43 aminocidos). Estas placas, sin embargo, se encuentran tambin en el cerebro de adultos mayores sanos y de jvenes con sndrome de Down y se ha especulado acerca de su posible papel protector. Las estrategias teraputicas utilizadas hasta ahora para tratar esta enfermedad son mltiples y sus resultados, a pesar de ciertos avances en los ltimos aos, han sido ms bien decepcionantes. Adems, una de las caractersticas comunes de estos tratamientos ha sido su carcter sintomtico, orientado sobre todo a paliar el dficit cognitivo sin atacar las races, an discutidas, de la patologa. Generalmente estn basados en intentos por aumentar la neurotransmisin colinrgica, principalmente mediante la inhibicin de la acetilcolinesterasa. Dada la ubicuidad de esta enzima, semejantes estrategias plantean la necesidad de inhibir selectivamente la enzima en el sistema nervioso central, lo cual constituye un objetivo difcil de lograr. La utilizacin de agonistas muscarnicos y, en menor medida, nicotnicos, constituye un enfoque alternativo que hasta el momento no ha conducido a resultados muy alentadores. El papel de las placas seniles en las demencias no est claramente establecido, dada la aparente contradiccin entre el carcter neurotxico bien demostrado de las fibrillas de A y otros datos que indican que poseen propiedades neurotrficas. Estudios recientes realizados han demostrado que la quinasa cdk5, que en neuronas del hipocampo expuestas a estas fibrillas forma un complejo estable con la protena de membrana p35 e hiperfosforila la protena tau, al ser inhibida previene la formacin de filamentos pareados helicoidales y ovillos neurofibrilares tambin caractersticos de la enfermedad, protegiendo las clulas de la muerte inducida por A. Se conoce un buen nmero de inhibidores de cdk5, entre los cuales se cuentan productos naturales como la butirolactona 1 y la staurosporina, una amplia gama de derivados purnicos que incluye la olomoucina natural y su anlogo sinttico roscovitina y el inusual flavonoide nitrogenado flavopiridol. Por lo tanto, se podra pensar que la administracin de un inhibidor de cdk5 podra tener un efecto teraputico en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos estos inhibidores interactan con el sitio de la enzima al cual se une el sustrato ATP y, dado que todas las quinasas 10

dependientes de ciclinas, a cuya familia pertenece la cdk5, tienen sitios activos muy semejantes, la perspectiva de inhibir selectivamente la cdk5 sin inhibir otras quinasas relacionadas, fundamentales para controlar el ciclo celular, parece un tanto lejana. En la actualidad se investiga activamente la posibilidad de inhibir otras quinasas dependientes de ciclinas, tales como la cdk2 y la cdk4, como eventual estrategia para el tratamiento de ciertos cnceres. Los avances que se realicen en este sentido podrn tener, por lo tanto, una importante incidencia en la terapia de la enfermedad de Alzheimer. Uno de los enfoques experimentales ms novedosos y promisorios se basa en la utilizacin de pptidos capaces de inhibir la formacin de los depsitos amiloides caractersticos de la enfermedad y de reducir estos depsitos una vez formados. As, se ha planteado que el efecto neurotxico de las fibrillas de A podra minimizarse inhibiendo la amiloidognesis, que involucra un cambio conformacional del pptido con un aumento de secuencias beta, el que conduce a su vez a la agregacin de las molculas individuales del pptido en lminas beta. Un trabajo temprano de Hilbich et al. llev al descubrimiento de un par de pptidos relativamente grandes (32-33 aminocidos) que son capaces de inhibir la amiloidognesis in vitro. Una bsqueda sistemtica de ligandos ms pequeos permiti la identificacin de secuencias que se unen al A y condujeron a la sntesis de un pentapptido lder para el desarrollo de inhibidores de la formacin de fibrillas de A y, de manera casi simultnea, fue propuesta y ensayada una serie de tetra- a undecapptidos entre los cuales algunos no slo inhiben la amiloidognesis sino que son capaces de desagregar las fibrillas de A in vitro e in vivo. Una caracterstica estructural de estos pptidos es la presencia de algn residuo de prolina, que introduce una vuelta en la estructura peptdica zigzagueante lo que ha llevado a denominarlos pptidos destructores de lminas beta o, en ingls, beta-sheet-breaking peptides. Anlogos de estos pptidos sintetizados con Daminocidos tambin son eficaces y son ms resistentes a la protelisis. Los pptidos naturales tienen una larga historia como puntos de partida para el desarrollo de nuevos frmacos. Tal vez uno de los ejemplos exitosos ms antiguos sea la droga antihipertensiva captopril, derivada de las estructuras de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se encuentran en venenos de serpientes y del conocimiento de la estructura del sitio activo de la carboxipeptidasa A. Hay que mencionar que los pptidos mismos raras veces son tiles como medicamentos, principalmente debido a su baja biodisponibilidad oral y su rpida hidrlisis por peptidasas endgenas. Como consecuencia de lo anterior se busca reemplazarlos por otras molculas entre las cuales se cuentan los peptidomimticos o peptoides, que se definen como estructuras que funcionan como sustitutos adecuados de pptidos en interacciones con receptores y enzimas... (y que poseen) no slo afinidad, sino tambin eficacia o funcin como sustratos. Esta definicin abarca una gama amplsima de compuestos, desde algunos en los cuales puede estar conservado el esqueleto peptdico, simplemente remplazando aminocidos naturales por anlogos no naturales o metilando los tomos de nitrgeno amdico, a otros en los cuales la semejanza con pptidos slo se puede reconocer con mucha dificultad.

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Exposicin al aluminio y enfermedad del Alzheimer El aluminio es un metal ubicuo en el medio y el ms abundante en la corteza terrestre, apareciendo siempre combinado con otros elementos. Es liberado al medio por procesos naturales, procesos de erosin del suelo y erupciones volcnicas, y por acciones antropognicas. La fuente ms importante de obtencin del metal es la bauxita, que contiene un 55% de xido de aluminio. Las actividades industriales, como la fundicin, son el origen principal de los vertidos al ambiente, sin embargo, el uso de aluminio tambin est extendido en la industria alimentaria y en el tratamiento del agua de bebida. Las primeras evidencias que apuntan a la existencia de una asociacin entre el aluminio y la enfermedad de Alzheimer proceden de 1965, tratndose de estudios experimentales en los cuales se provocaba una progresiva encefalopata al inyectar sales de aluminio en el cerebro o en el lquido cerebroespinal de conejos. Estos cambios son distintos morfolgica y bioqumicamente a los que tienen lugar en individuos con enfermedad de Alzheimer. La hiperfosforilacin de tau es determinante en la enfermedad de Alzheimer Los ovillos neurofibrilares (ONFs) constituyen la principal lesin intraneuronal encontrndose de preferencia en los cuerpos neuronales y dendritas apicales. En menor proporcin se encuentran en dendritas distales, como los filamentos de la neuropila y en neuritas distrficas, que rodean los ncleos centrales de algunas placas del amiloide. Investigaciones recientes indican que un evento molecular determinante en la patognesis de demencias tales como el Alzheimer es la formacin y presencia de los PHFs. Otros desrdenes de importancia en esta enfermedad, como los depsitos de A no son suficientes para causar la EA. Los estudios del Prof. Alzheimer ya indicaban que las placas seniles se encontraban tanto en cerebros de pacientes con la enfermedad como en los controles seniles normales, lo que sugera que tales placas podran ser marcadores de senilidad ms que de demencia. En apoyo a esto, existe evidencia que la distrofia neurtica se correlaciona con la expresin de formas de demencia clnica y que los pacientes pueden tolerar ciertos niveles de amiloidosis, antes de presentar signos de disturbios cognitivos. La formacin de PS es comn en el envejecimiento normal, encontrndose rara vez ovillos sin la presencia de PS, por lo que se ha planteado que el depsito de A precede a la formacin de ONFs. Sin embargo, es posible que la formacin de PHFs y de PS, dos eventos celulares claves en la EA, produzcan en forma complementaria la prdida de la actividad de las neuronas afectadas.

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Figura 1. Microfotografas que muestran la organizacin de los ovillos neurofibrilares (ONF) mediante estudios de inmunocitoqumica y microscopa electrnica de la estructura de los filamentos pareados helicoidales (PHF) formados por la protena tau hiperfosforilada. Abajo se muestra un esquema de los aminocidos correspondientes a los sitios de fosforilacin en la protena tau (nmeros pequeos) y los sitios anmalos de las hiperfosforilaciones (nmeros grandes).

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Que es la enfermedad del Parkinson? Anatoma Patolgica La lesin fundamental de la EP recae en la parte compacta de la sustancia negra (SN), que forma parte de los ganglios basales (GB). Los GB estn formados por el cuerpo estriado (constituido por el caudado y putamen, que son contiguos), globo plido (GP), sustancia negra (SN), ncleo subtalmico de Luys (NST), y tlamo ptico (TO), que no se incluye estrictamente como GB, pero tiene ntimas conexiones con estas estructuras. El GP y el putamen forman el ncleo lenticular. La SN est situada en el mesencfalo; su rasgo histolgico distintivo y especfico es la existencia de grnulos de pigmento (melanina) esparcidos por el protoplasma de las grandes neuronas. La SN se compone de dos partes, una posterior muy oscura, en la que las neuronas con melanina se encuentran en gran cantidad y estn juntas (pars compacta) y otra anterior, ms clara, que ocupa mayor espacio y con muchas menos neuronas (pars reticulada). En la EP se produce una desaparicin progresiva de la neurona dopaminrgica del sistema nigroestriado, con despigmentacin y consecuente gliosis, mientras que en las neuronas supervivientes se ven los cuerpos de Lewy (CL). La degeneracin axonal de las clulas ngricas en el estriado explica la disminucin de la DA en el estriado y el fallo de la transmisin dopaminrgica. Los GB tienen como funcin el mantenimiento de la postura del cuerpo y de las extremidades, la produccin de movimientos espontneos (como parpadeo) y automticos que acompaan a un acto motor voluntario (como el balanceo de brazos al andar). Se sabe que existen fibras de la corteza motora que van a estos GB y fibras desde los GB a la corteza motora. Es una enfermedad progresiva neurodegenerativa resultante de la muerte de las clulas productoras de dopamina ubicadas en la sustancia negra, no existe ninguna prueba confiable que permita diferenciarla de otros trastornos que producen parkinsonismo, por lo que su diagnostico es netamente clnico. Aunque su alteracin principal es del movimiento puede estar acompaada de trastornos psiquitricos, sensitivos, cognitivos y autonmicos, puede incluir bradicinesia (movimientos lentos y escasos), temblor en reposo, rigidez muscular, marcha festinante y postura en flexin. Afecta a casi 1 milln de personas en EEUU (1% de los mayores de 55 aos) Origina cerca del 75% de los caso de Parkinsonismo Edad mxima de inicio es a los 60 aos (35-80 aos) Las formas familiares son ms de 10 (5% de los casos), comienzo antes de los 45 aos y evolucin ms larga 95% de los casos son espordicos Interaccin fuerte entre factores genticos y ambientales Factores de riesgo: Sexo masculino, APF, lesin craneal, exposicin a pesticidas. 14

Otros sntomas de la EP: Trastornos del habla: la disartria del paciente parkinsoniano es hipocintica y se combina con una hipofona. Alteraciones autonmicas: la hipotensin ortosttica, impotencia, estreimiento, seborrea y alteraciones de la regulacin trmica son tambin datos tardos de esta enfermedad. Trastornos del sueo: son muy frecuentes en la EP. Consisten inicialmente en una alteracin del ritmo, pero posteriormente es un insomnio que se debe a diferentes causas: falta de movilidad, depresin, acatisia, mioclonus nocturno o sndrome de las piernas inquietas. Otros problemas son sueos vvidos, vocalizaciones nocturnas, excesiva somnolencia diurna. A veces estos problemas se relacionan con la medicacin, sobre todo los sueos vvidos y pesadillas. Depresin: aproximadamente un 40% de los pacientes con EP sufren depresin, inherente a la EP, o reactiva. Desde los primeros momentos puede existir una depresin, a veces ansiedad y ocasionalmente una sensacin de intranquilidad interior, junto con deseo de moverse sin poder estar quieto, es decir, una acatisia. Demencia: se produce en un 15-25% de los pacientes con EP, y aunque es clnicamente distinguible de la enfermedad de Alzheimer (EA), en ocasiones la diferenciacin no es fcil. A veces pueden coexistir las dos enfermedades, EP y EA, pues ambas son relativamente frecuentes en los ancianos. La demencia de la EA es cortical, y se caracteriza por prdida de memoria, afasia, apraxia y agnosia. El deterioro cognitivo de la EP es subcortical, y se caracteriza por una bradifrenia, o enlentecimiento de los procesos del pensamiento, sndrome disejecutivo, dificultad para cambiar la atencin mental, falta de iniciativa, apata, depresin, y menos frecuente un sndrome afaso-apracto-agnsico como en la EA.

Estadios de la enfermedad del Parkinson Enfermedad leve: en este estado la exploracin solo muestra una ligera disminucin del braceo en el lado afecto, ligera rigidez y leve temblor. La incapacidad es nula o mnima. El paciente realiza sin ayuda todas las actividades de la vida diaria y le cuesta un poco de trabajo cortar filetes duros, abotonarse el primer botn de la camisa, levantarse de un silln muy bajo, girar con rapidez en la cama. Sigue llevando a cabo sus obligaciones laborales y sociales. Enfermedad moderada o fase de estado: la progresin de la EP comienza a impedir que el enfermo lleve a cabo su actividad sociolaboral y familiar. Al paciente puede costarle mucho trabajo realizar ciertas AVD, para las que ya precisa ocasionalmente ayuda: 15

abotonarse, introducir el brazo en la manga en la chaqueta, entrar y salir de la baera, afeitarse, cortar la carne, levantarse de la cama y de un silln bajo. En la exploracin se observa que la rigidez y bradicinesia son marcadas, el temblor puede ser manifiesto, el paciente camina arrastrando la pierna, no bracea, el codo se coloca en flexin y la mano comienza a adoptar una postura en tienda de campaa. El sndrome se ha hecho bilateral, aunque es asimtrico y hay rigidez axial. Los reflejos posturales estn todava conservados y no hay episodios de congelacin de la marcha. Enfermedad avanzada: despus de varios aos (entre 5 y 10) de una gran eficacia del tratamiento con levodopa, la mayora de pacientes vuelven a empeorar. Entran en una nueva fase de la enfermedad, en la que aparecen una serie de cambios que obligan a hacer importantes modificaciones en el tratamiento. Las complicaciones ms importantes de la EP a largo plazo son las alteraciones motoras (fluctuaciones y discinesias) y las alteraciones del comportamiento. El enfermo, que hasta ahora haba obtenido una mejora notable, y sobre todo estable, percibe que por momentos se agudizan los sntomas de la enfermedad. A estos perodos con empeoramiento de los sntomas parkinsonianos se les llama perodos off. No obstante, durante una gran parte del da, el enfermo se encuentra bien. A estos perodos sin sntomas parkinsonianos, se les denomina on. Los periodos off alternan con los on, y entonces se dice que el paciente presenta fluctuaciones. Adems de estas oscilaciones de la clnica parkinsoniana, durante los perodos on aparecen movimientos involuntarios anormales, llamados discinesias.

Las fluctuaciones y discinesias producen un cambio sustancial en la expresin clnica de la EP durante el tratamiento prolongado con levodopa. Con el paso de los aos aparece una prdida de eficacia de la medicacin, y nos encontramos con una etapa ms grave, ms compleja, fisiopatolgicamente mal conocida, y de tratamiento menos eficaz. Fluctuaciones Motoras Son las complicaciones ms frecuentes del tratamiento prolongado con levodopa. Se pueden iniciar en los primeros 2-3 aos de tratamiento. La mitad de los pacientes las tienen a los 5 aos y una gran mayora a los 10 aos de tratamiento continuo con levodopa. Las fluctuaciones por levodopa, en el sentido estricto del trmino, se definen como la presencia de perodos durante los cuales el paciente no responde adecuadamente a una dosis de levodopa o sus efectos duran poco tiempo. El origen y mecanismos estn insuficientemente conocidos, pero en ellos intervienen mecanismos centrales y perifricos. Las fluctuaciones motoras son ms complejas y menos predecibles a mayor duracin de la enfermedad y a mayor duracin de las discinesias. En la EP juvenil, las fluctuaciones son ms tempranas y ms severas. Las fluctuaciones ms frecuentes son:

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 Acinesia o deterioro fin de dosis (fenmeno wearing-off) Es la fluctuacin ms frecuente, y se trata de un regular y predecible declive en el efecto de la levodopa que ocurre de 2 a 4 horas despus de cada dosis reapareciendo los sntomas parkinsonianos antes de la siguiente. Cuanto ms corto es el perodo con una buena respuesta a levodopa, ms severo es el fenmeno de wearing-off. Est directamente relacionado con el declive en plasma del nivel de levodopa, y segn disminuye el nivel plasmtico de este frmaco, va disminuyendo la respuesta clnica. Fenmeno o respuesta on-off (fluctuaciones complejas) Tambin llamado oscilaciones al azar u on-off verdadero. Se trata de un repentina e impredecible respuesta que no tiene relacin con la dosis o el horario de la levodopa. El efecto de la medicacin se pierde sbitamente, apareciendo y desapareciendo bruscamente el parkinsonismo. A la gradual prdida del efecto o wearing-off se opone el brusco desarrollo de los perodos off de este fenmeno. El paciente pasa del on al off sbitamente, y de ah su nombre. Mecanismos en la accin central de la levodopa deben ser los principales en su gnesis. Es un problema muy difcil de resolver. Fallo de dosis individuales (no respuesta on) Ciertas dosis pueden comenzar a fallar, y el fallo suele ocurrir por la tarde-noche, y probablemente se debe a la absorcin inadecuada o pobre vaciamiento gstrico, que impide que algunos comprimidos pasen al estmago. Aparecen en pacientes con fluctuaciones graves, y en pacientes con una gran cantidad de tomas al da, y el efecto teraputico puede coincidir con la toma siguiente, resultando una estimulacin dopaminrgica excesiva y con sus efectos txicos correspondientes. Diagnostico El diagnstico clnico de la enfermedad del Parkinson se basa, segn criterios convencionales, en: La existencia de al menos dos de los cuatro elementos del sndrome parkinsoniano (temblor, bradicinesia, rigidez, y alteracin de los reflejos posturales) Ausencia de datos incompatibles con el diagnstico de EP y que son propios de enfermedades capaces de causar parkinsonismo secundario. Estos datos incompatibles con EP son: toma de frmacos con efectos parkinsonianos, haber padecido determinadas intoxicaciones, antecedentes de encefalitis o crisis oculogiras, comienzo agudo o curso en escalones, evidencia de enfermedad cerebrovascular, cadas precoces o paresia mirada supranuclear (PSP), aparicin de signos cerebelosos o piramidales, signos autonmicos intensos y precoces, demencia como dato inicial o precoz, signos corticales focales, disfagia o disartria precoces, distona de comienzo por los brazos, y evolucin estacionaria.

Con estos criterios convencionales se diagnostican prcticamente todos los casos de EP. Por tanto, la sensibilidad diagnstica de estos criterios es muy elevada, aunque con ellos se puede diagnosticar de EP a pacientes cuya clnica es sintomtica de otros procesos, lo que ocurre en 17

aproximadamente en uno de cada 4 enfermos as diagnosticados (aproximadamente un 20-25% de falsos positivos). Es decir, la especificidad es baja, y por esto se han propuesto unos criterios selectivos de diagnstico para aumentar la seguridad del diagnstico de la EP (que puede ser exigida por ejemplo, en un ensayo clnico), con los que aumenta la especificidad pero disminuye la sensibilidad, ya que as solo se incluyen algo ms de una tercera parte de los enfermos con EP. Los criterios empleados en el Banco de cerebros de la EP de Inglaterra, altamente especficos, se exponen a continuacin: Escaln I para el diagnstico de EP se precisa que exista bradicinesia, y al menos uno de: rigidez muscular, temblor de reposo de 4-6 Hz, o inestabilidad postural. Escaln II: criterios de exclusin de la EP: AVC de repeticin con progresin en escalones del sndrome parkinsoniano, historia de TCE, historia definitiva de encefalitis, crisis oculogiras, tratamiento neurolptico al inicio de los sntomas, afectacin de ms de un familiar, remisin persistente, signos unilaterales estrictos despus de tres aos, parlisis supranuclear de la mirada, signos cerebelosos, intensa afectacin autonmica precoz, intensa demencia precoz con afectacin de la memoria, lenguaje y praxis, signo de Babinsky, hallazgo de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la TC cerebral, respuesta negativa a dosis muy elevadas de levodopa (si se excluye una malabsorcin), y exposicin a MPTP. Escaln III: criterios prospectivos de apoyo (se requieren tres o ms para el diagnstico de seguridad): comienzo unilateral, presencia de temblor de reposo, curso progresivo, asimetra persistente con mayor afectacin del lado por el que comenzaron las alteraciones, respuesta excelente a la Dopa (70-100%), corea intensa producida por dopa, respuesta a la levodopa persistente al menos 5 aos, y curso clnico prolongado por 10 aos o ms.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson Una vez se ha realizado el diagnstico de EP, el clnico debe tomar la decisin de tratar o no la enfermedad, y si el tratamiento est indicado, qu drogas usar. Actualmente se puede dividir el tratamiento de la EP en cuatro categoras: Preventiva (neuroproteccin): interfiere con la causa de muerte de las clulas de la SN, para intentar evitar o enlentecer la progresin de la enfermedad. Sintomtica: restaurar la funcin dopaminrgica estriatal. Puesto que la EP se produce por una deficiencia de da en el cuerpo estriado, uno de los objetivos es restaurar los niveles normales de esta sustancia.

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Ciruga: a travs de diferentes tcnicas quirrgicas (lesin o estimulacin) se interfiere en los mecanismos fisiopatolgicos de la EP. Restauradora: aporta nuevas clulas o estimula clulas normales o enfermas. A esta funcin se dedican las investigaciones actuales, que intentan estimular las clulas para que produzcan ms DA.

Tratamiento quirrgico Aunque todava no estn claras las indicaciones generales, su uso se reserva para: Pacientes con EP idioptica, menores de 50 aos, sin deterioro cognitivo ni otros problemas comrbidos asociados, y buena respuesta inicial a la Levodopa, que presentan importantes efectos secundarios. Pacientes con sndrome "on-off" muy severo. Tampoco estn definidas por el momento, las indicaciones para el uso de los procedimientos quirrgicos especficos, aunque cuanto ms adecuada sea la seleccin del paciente, los resultados clnicos sern ms evidentes. Esta seleccin debe ser lo ms individualizada posible y, entre otros factores, se han de valorar la calidad de vida del paciente y la fase evolutiva de la EP. Los procedimientos quirrgicos actualmente disponibles son: Procedimientos ablativos: Se produce una lesin quirrgica permanente e irreversible de origen trmico, elctrico o qumico, y de efecto inmediato. Palidotoma: Mejora los trastornos motores y las escalas de valoracin de las actividades de la vida diaria. Las alteraciones de la marcha, equilibrio e hipotonas responden peor que otros sntomas (B). Puede realizarse de forma unilateral o bilateral, en cuyo caso ha de evaluarse la estimulacin cerebral profunda. El riesgo de efectos generales adversos es del 14% Talamotoma: La intervencin unilateral controla el temblor contralateral, la rigidez y las discinesias. Puede empeorar o no controlar la bradicinesia, trastornos posturales, de la marcha y del habla. Tiene un 14-23% de complicaciones, cuyo porcentaje aumenta en las intervenciones bilaterales. Estimulacin cerebral profunda (ECP): Permite la estimulacin de reas del cerebro causantes de los sntomas dominantes. Esta estimulacin puede realizarse a nivel de: Tlamo: til en el control del temblor al igual que la talamotoma, pero con menos efectos secundarios. Globus palidus: til en el control de las discinesias y las fluctuaciones motoras. Sus efectos secundarios son menores que con la palidotoma. Ncleos subtalmicos: til en el control del temblor, acinesia, inestabilidad postural y trastornos de la marcha. 19

Por el momento no existen datos suficientes para seleccionar una u otra opcin en funcin de las ventajas aportadas. Las complicaciones ms frecuentes se relacionan con la configuracin del hardware del estimulador. Trasplante: De clulas adrenales autlogas: Los estudios han demostrado una baja eficacia y elevada morbilidad. De clulas fetales: Su objetivo es implantar clulas productoras de dopamina en las proximidades de las zonas daadas en la EP. Los trabajos ms recientes ponen de manifiesto su baja eficacia y seguridad.

Dos nuevas vas de investigacin estn en marcha: La infusin cerebral directa de clulas gliales productoras de factor neurotrofico y la infusin duodenal de Levodopa. Investigaciones realizadas sobre el Parkinson Parkinson: la alta investigacin abre nuevas esperanzas para los pacientes El reto en la EP es encontrar un tratamiento neuroprotector y nuevos frmacos tiles en el control de sntomas motores y no motores como el deterioro cognitivo y complicaciones a medio plazo de la levodopa. La enfermedad de Parkinson (EP) acapara un gran inters investigador. Segn datos de la Federacin Espaola de Parkinson (FEP), en la actualidad se ensaya con 150 frmacos, existen tres ensayos clnicos en marcha con terapia gnica y contina el estudio con clulas madre. El futuro es prometedor, y en el presente, la neurloga Mara Jos Cataln, del Hospital Clnico de Madrid, afirma que la EP es la nica enfermedad degenerativa en la que se puede conseguir que el paciente alcance una situacin buena o al menos aceptable. El tratamiento fundamental del Parkinson es la levodopa, precursora de la dopamina. Cada vez hay ms investigacin farmacolgica no slo para los sntomas de la enfermedad, sino para los problemas a medio plazo, como las discinesias (complicacin de la levodopa). Tambin se sospecha que la ciruga (la estimulacin cerebral profunda) habra que indicarla un poco antes y no cuando el paciente est tan deteriorado. Resalta que la investigacin es muy amplia y abarca tambin a terapias complementarias como la fisioterapia, la logopedia o la musicoterapia. El objetivo deseado por los neurlogos sera encontrar una terapia neuroprotectora, un fin que sera ms fcil si se conociera la etiologa de esta enfermedad, en la que ya se han identificado bases genticas, pero en la que confluiran factores ambientales. En los ltimos tiempos se han depositado muchas esperanzas en la implantacin de clulas madre productoras de dopamina en la terapia de la enfermedad. Rosario Luquin, neurloga de la Clnica Universitaria de Navarra, seala que, los ltimos estudios americanos no han visto que sean ms 20

eficaces que otros tipos de ciruga donde no se insertan clulas. Adems, hace un ao se publicaron resultados que mostraban que en pacientes donde se haban trasplantado clulas procedentes de embriones humanos catorce aos antes, cuando fallecen y se examina sus cerebros estas clulas tambin estaban enfermas. El coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Espaola de Neurologa, Juan Carlos Martnez Castrillo, apuesta por la innovacin. La estrategia ms prometedora sera el uso de factores trficos junto con implantes de clulas diferenciadas desde clulas madre, que facilitaran la conexin de las neuronas dopaminrgicas con el resto de neuronas. Aunque la EP se ha asociado tradicionalmente a temblor y otros trastornos motores como los movimientos involuntarios, el deterioro cognitivo es, segn los expertos, uno de los grandes retos en el tratamiento. Tenemos bastantes terapias para controlar los sntomas motores pero no tenemos frmacos eficaces contra los problemas cognitivos. Es necesario encontrar estrategias que frenen la neurodegeneracin y hallar tratamientos en reas distintas a las motoras. Duodopa: se suma a los tratamientos efectivos para la enfermedad de Parkinson Duodopa es el nombre que recibe uno de los tratamientos para la enfermedad de Parkinson consistente en la administracin continua de un gel (levodopa ms carbidopa) que se introduce directamente en el duodeno mediante un tubo muy fino insertado en el abdomen. Para ello es necesaria la conexin a una bomba de infusin porttil programable que el paciente lleva consigo. La insercin del tubo en el abdomen requiere una pequea intervencin que no se realiza sin antes comprobar que el frmaco resulta efectivo mediante una sonda nasoduodenal. El manejo de la bomba es fcil y el aprendizaje se realiza junto a la enfermera en el hospital. En Espaa este tratamiento empez a aplicarse en 2006. Hoy en da cerca de 70 pacientes se benefician de este tratamiento en el territorio espaol. El mtodo, que bsicamente pretende la estimulacin dopaminrgica continua, se ha mostrado especialmente eficaz en pacientes, en estados avanzados de la enfermedad, cuyo tratamiento farmacolgico por va oral ya no resultaba efectivo. Si el paciente es valorado por su neurlogo como candidato al tratamiento puede acceder a ste en todo el territorio nacional. Parkinson: Qu tipo de investigacin se est haciendo? En aos recientes, la investigacin de Parkinson ha avanzado hasta el punto en que detener la evolucin de la enfermedad, restablecer la funcin perdida y an prevenir la enfermedad se consideran metas realistas. Aunque la meta final de prevenir la enfermedad de Parkinson puede llevar aos hasta lograrse, los investigadores estn haciendo grandes progresos para entender y tratar la enfermedad. Una de las reas ms interesantes de la investigacin sobre Parkinson es la gentica. Estudiar los genes responsables de los casos heredados puede ayudar a los investigadores a entender tanto los 21

casos heredados como espordicos de la enfermedad. Identificar los defectos genticos tambin puede ayudar a entender cmo ocurre la enfermedad, a desarrollar modelos animales que imiten con precisin la muerte neuronal en la enfermedad humana, a identificar nuevos objetivos farmacolgicos y a mejorar el diagnstico. Como se discuti en la seccin Qu genes estn ligados a la enfermedad de Parkinson?, varios genes han sido ligados definitivamente con la enfermedad en algunas personas. Los investigadores tambin han identificado un nmero de otros genes que podran jugar un papel y estn trabajando para confirmar estos hallazgos. Adems, varias regiones cromosmicas han sido ligadas a la enfermedad en algunas familias. Los investigadores esperan identificar los genes ubicados en estas regiones cromosmicas y determinar cules de ellos juegan un papel en la enfermedad de Parkinson. Los investigadores financiados por NINDS estn recabando informacin y muestras de ADN de cientos de familias con Parkinson y estn realizando estudios de expresin de genes en gran escala para identificar genes anormalmente activos o inactivos en la enfermedad. Tambin estn comparando la actividad gentica en la enfermedad de Parkinson con la actividad en enfermedades similares como la parlisis supranuclear progresiva. Algunos cientficos han encontrado indicios de que variaciones especficas en el ADN de las mitocondrias, las estructuras en las clulas que proporcionan la energa para la actividad celular, pueden aumentar el riesgo de contraer la enfermedad de Parkinson, mientras otras variaciones estn asociadas con un riesgo disminuido para el trastorno. Tambin han encontrado que los pacientes con Parkinson tienen ms variaciones de ADN mitocondrial (mtADN) que los pacientes con otros trastornos del movimiento o la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores estn trabajando para definir cmo estas variaciones de mtADN pueden llevar a la enfermedad de Parkinson. Adems de identificar nuevos genes para la enfermedad, los investigadores estn tratando de aprender cmo funcionan los genes conocidos de la enfermedad y cmo las mutaciones genticas causan la enfermedad. Por ejemplo, un estudio de 2005 encontr que la protena alfa-sinuclena normal puede ayudar a otras protenas que son importantes para que la transmisin nerviosa se pliegue correctamente. Otros estudios han sugerido que la protena parkina normal protege a las neuronas de una variedad de amenazas, como la toxicidad y la excitotoxicidad de la alfasinuclena. Los cientficos continan estudiando las toxinas ambientales como pesticidas y herbicidas que pueden causar sntomas de Parkinson en animales. Han encontrado que exponer a los roedores al pesticida rotenona y a varias otras sustancias qumicas agrcolas puede causar cambios celulares y de conducta que imitan a aquellos observados en la enfermedad de Parkinson. Otros estudios han sugerido que la exposicin prenatal a ciertas toxinas puede aumentar la susceptibilidad a la enfermedad en la edad adulta. Un programa patrocinado por NIH llamado Centros Colaboradores para la Investigacin Ambiental en la Enfermedad de Parkinson (CCPDER, siglas en ingls) se concentra en cmo puede afectar la exposicin ocupacional a las toxinas y el uso de la cafena y otras sustancias al riesgo de padecer enfermedad de Parkinson. Otra rea principal de investigacin de la enfermedad involucra el sistema de eliminacin de las protenas de la clula, llamado sistema ubiquitina-proteasoma. Si este sistema de eliminacin no 22

funciona correctamente, las toxinas y otras sustancias podran acumularse hasta niveles peligrosos, llevando a la muerte celular. El sistema ubiquitina-proteasoma requiere interacciones entre varias protenas, incluidas la parkina y UCH-L1. Por ello, la interrupcin del sistema ubiquitina-proteasoma puede explicar parcialmente cmo las mutaciones en estos genes causan la enfermedad de Parkinson. Otros estudios se concentran en cmo se forman los cuerpos de Lewy y qu papel juegan en la enfermedad. Algunos estudios sugieren que los cuerpos de Lewy son un subproducto de procesos degenerativos dentro de las neuronas, mientras que otros indican que los cuerpos de Lewy son un mecanismo de proteccin con el cual las neuronas encierran a las molculas anormales que de otra manera seran perjudiciales. Estudios adicionales han encontrado que los agregados de alfasinuclena alteran la expresin gentica y se unen a las vesculas dentro de la clula de maneras que podran ser perjudiciales. Otro tema comn en la investigacin de la enfermedad de Parkinson es la excitotoxicidad, la sobreestimulacin de las clulas nerviosas que lleva al dao celular o la muerte. En la excitotoxicidad, el cerebro se vuelve sobresensibilizado al neurotransmisor glutamato, que aumenta la actividad en el cerebro. La deficiencia de dopamina en la enfermedad causa hiperactividad de las neuronas en el ncleo subtalmico, lo que lleva al dao excitotxico all y en otras partes del cerebro. Los investigadores tambin han encontrado que la disfuncin de las mitocondrias celulares puede hacer que las neuronas productoras de dopamina sean vulnerables al glutamato. Otros investigadores se estn concentrando en cmo la inflamacin puede afectar a la enfermedad. La inflamacin es comn en una variedad de enfermedades neurodegenerativas, que comprenden el Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia asociada con VIH-1y la esclerosis lateral amiotrfica. Varios estudios han mostrado que las molculas promotoras de la inflamacin aumentan la muerte celular despus del tratamiento con la toxina MPTP. En estos estudios, la inhibicin de la inflamacin con medicamentos o por medio de ingeniera gentica evit algo de la degeneracin neuronal. Otra investigacin mostr que las neuronas de dopamina en los cerebros de los pacientes con Parkinson tienen niveles ms altos de una enzima inflamatoria llamada COX-2 que aquellos de las personas sin la enfermedad. La inhibicin de COX2 duplic el nmero de neuronas que sobrevivieron en un modelo de ratn para la enfermedad de Parkinson. Desde el descubrimiento de que MPTP causa sntomas parkinsonianos en los humanos, los cientficos han encontrado que al inyectar MPTP y otras toxinas en animales de laboratorio, pueden reproducir las lesiones cerebrales que causan estos sntomas. Esto les permite estudiar los mecanismos de la enfermedad y ayuda al desarrollo de nuevos tratamientos. Tambin han desarrollado modelos animales con alteraciones de los genes de parkina y de alfasinuclena. Otros investigadores han usado la ingeniera gentica para desarrollar ratones con la funcin mitocondrial interrumpida en las neuronas de la dopamina. Estos animales tienen muchas de las caractersticas asociadas con la enfermedad de Parkinson. Los biomarcadores para Parkinson, caractersticas mensurables que pueden revelar si la enfermedad est desarrollndose o evolucionando, son otro enfoque de la investigacin. Tales biomarcadores pueden ayudar a los mdicos a detectar la enfermedad antes de que aparezcan los sntomas y mejorar su diagnstico. Tambin mostraran si los medicamentos y otros tipos de 23

terapia tienen un efecto positivo o negativo sobre el curso de la enfermedad. Algunos de los biomarcadores ms promisorios para la enfermedad son las tcnicas con imgenes cerebrales. Por ejemplo, algunos investigadores estn usando la Tomografa con Emisin de Positrones (PET) cerebral para tratar de identificar cambios metablicos en los cerebros de personas con Parkinson y para determinar cmo estos cambios se relacionan con los sntomas de la enfermedad. Otros biomarcadores potenciales para la enfermedad son las alteraciones en la expresin gentica. Los investigadores tambin estn realizando muchos estudios de terapias nuevas o mejoradas para Parkinson. Mientras la estimulacin cerebral profunda est ahora aprobada por la FDA y se ha usado en miles de personas con Parkinson, los investigadores continan tratando de mejorar la tecnologa y tcnicas quirrgicas en esta terapia. Por ejemplo, algunos estudios comparan la estimulacin cerebral profunda con la mejor terapia mdica y tratan de determinar qu parte del cerebro es la mejor ubicacin para la estimulacin. Otro ensayo clnico est estudiando cmo afecta la estimulacin cerebral profunda la depresin y la calidad de vida. Otros estudios clnicos estn estudiando si la polarizacin elctrica transcraneal o la estimulacin magntica transcraneal puede reducir los sntomas de Parkinson. En la polarizacin elctrica transcraneal, se usan electrodos colocados en el cuero cabelludo para generar una corriente elctrica que modifica las seales en la corteza cerebral. En la estimulacin magntica transcraneal, se usa espiral de alambre aislado en el cuero cabelludo para generar una corriente elctrica breve. Una de las preguntas perdurables en la investigacin de la enfermedad de Parkinson ha sido cmo afecta el tratamiento con levodopa y otros medicamentos dopaminrgicos la evolucin de la enfermedad. Los investigadores continan tratando de clarificar estos efectos. Un estudio ha sugerido que los pacientes con Parkinson con una variante de poca actividad del gen para COMT (que descompone la dopamina) tienen peores resultados que otros en pruebas cognitivas, y que los medicamentos dopaminrgicos pueden empeorar la cognicin en estas personas, tal vez porque la actividad reducida de la COMT hace que se acumule dopamina hasta niveles perjudiciales en algunas partes del cerebro. En el futuro, podra ser posible examinar tales diferencias genticas individuales con el fin de mejorar el tratamiento de la enfermedad. Se encuentran en ensayos clnicos una variedad de nuevos tratamientos medicamentosos para la enfermedad de Parkinson, entre ellos un medicamento llamado ganglisido GM1 que aumenta los niveles de dopamina cerebral. Los investigadores estn estudiando si este medicamento puede reducir los sntomas, retardar la evolucin de la enfermedad, o restablecer parcialmente las clulas cerebrales daadas en el Parkinson. Otros estudios estn estudiando si un medicamento llamado istradefilina puede mejorar la funcin motora en la enfermedad, y si el medicamento ACP-103 que bloquea receptores para el neurotransmisor serotonina disminuir la gravedad de los sntomas parkinsonianos y las complicaciones asociadas con levodopa en los pacientes con Parkinson. Otros tpicos de investigacin son las frmulas de liberacin controlada de los medicamentos para Parkinson y las bombas implantables que administran un suministro continuo de levodopa. Algunos investigadores estn estudiando potenciales medicamentos neuroprotectores para ver si pueden retrasar la evolucin de la enfermedad. Un estudio, llamado NET-PD (Ensayos Neuroexploratorios en la Enfermedad de Parkinson), est evaluando la minociclina, la creatina, la 24

coenzima Q10, y GPI-1485 para determinar si alguno de estos agentes debe ser considerado para realizar ms pruebas. El estudio NET-PD podran evaluar otros posibles agentes neuroprotectores en el futuro. Los medicamentos considerados exitosos en las fases piloto podran pasar a extensos ensayos de fase III que involucran a cientos de pacientes. Un grupo diferente de investigadores est investigando los efectos de 1200 o 2400 miligramos de coenzima Q10 en 600 pacientes. Varios inhibidores de la MAO-B, incluidos la selegilina, lazabemida y rasagilina tambin se encuentran en ensayos clnicos para determinar si tienen efectos neuroprotectores en las personas con la enfermedad. Los factores de crecimiento nervioso, o factores neurotrficos, que respaldan la supervivencia, crecimiento y desarrollo de las clulas cerebrales, son otro tipo de terapia potencial para la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que un medicamento de stos, el factor neurotrfico derivado de la lnea celular glial (GDNF, siglas en ingls), protege las neuronas de dopamina y promueve su supervivencia en los modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Este medicamento ha sido estudiado en varios ensayos clnicos de personas con Parkinson, y el medicamento pareci causar el nuevo crecimiento de fibras nerviosas de dopamina en una persona que recibi el medicamento. Sin embargo, un estudio clnico de fase II de GDNF fue detenido en 2004 debido a que el tratamiento no mostr beneficios clnicos despus de 6 meses, y algunos datos sugieren que hasta puede ser perjudicial. Otros neurotrficos que pueden ser tiles para tratar la enfermedad comprenden la neurotrofina-4 (NT4), el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF, siglas en ingls), y el factor de crecimiento fibroblstico 2 (FGF-2). Aunque actualmente no existe evidencia de que los suplementos dietticos pueden retrasar la enfermedad de Parkinson, varios estudios clnicos estn examinando si puede ser til la complementacin con vitamina B12 y otras sustancias. Un estudio de 2005 encontr que la restriccin diettica - reducir el nmero de caloras consumidas normalmente ayudaba a aumentar los niveles anormalmente bajos del neurotransmisor glutamato en un modelo de ratn para la enfermedad temprana. El estudio tambin sugiri que la restriccin diettica afectaba la actividad de la dopamina en el cerebro. Otro estudio mostr que la restriccin diettica antes del inicio de la enfermedad en un modelo de ratn ayudaba a proteger a las neuronas productoras de dopamina. Otros estudios estn considerando tratamientos que pueden mejorar algunos de los sntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson, como la depresin y los trastornos de la deglucin. Un ensayo clnico est investigando si un medicamento llamado quetiapina puede reducir la psicosis o la agitacin en los pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia y en los pacientes con demencia con sntomas parkinsonianos. Algunos estudios tambin estn examinando si la estimulacin magntica transcraneal o el suplemento alimenticio s-adenosilmetionina (SAM-e) puede aliviar la depresin en las personas con Parkinson y si levetiracetam, un medicamento aprobado para tratar la epilepsia, puede reducir las discinesias en los pacientes con Parkinson sin interferir con otros medicamentos para la enfermedad. Otro enfoque para tratar el Parkinson es implantar clulas para reemplazar las perdidas en la enfermedad. Los investigadores estn realizando ensayos clnicos de una terapia celular en la cual clulas epiteliales de la retina humana unidas a cuentas microscpicas de gelatina se implantan en los cerebros de personas con enfermedad de Parkinson avanzada. Las clulas epiteliales de la

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retina producen levodopa. Los investigadores esperan que esta terapia aumente los niveles cerebrales de dopamina. Comenzando en la dcada de 1990, los investigadores realizaron un ensayo clnico controlado de implantes de tejido fetal en personas con Parkinson. Intentaron reemplazar las neuronas productoras de dopamina perdidas con neuronas sanas de tejido fetal con el fin de mejorar el movimiento y la respuesta a los medicamentos. Mientras que muchas de las clulas implantadas sobrevivieron en el cerebro y produjeron dopamina, esta terapia fue asociada solamente con mejoras funcionales modestas, mayormente en pacientes menores de 60 aos de edad. Lamentablemente, algunas de las personas que recibieron los trasplantes desarrollaron discinesias invalidantes que no pudieron aliviarse con la reduccin de los medicamentos antiparkinsonianos. Otro tipo de terapia celular involucra a las clulas madre. Las clulas madre derivadas de embriones pueden desarrollarse hacia cualquier tipo de clula en el cuerpo, mientras que otras, llamadas clulas progenitoras, estn ms limitadas. Un estudio trasplant clulas progenitoras neurales derivadas de clulas madre embrinicas en un modelo de rata de la enfermedad. Las clulas parecieron desencadenar una mejora en varias pruebas de conducta, aunque relativamente pocas clulas trasplantadas se convirtieron en neuronas productoras de dopamina. Otros investigadores estn desarrollando mtodos para mejorar el nmero de clulas productoras de dopamina que pueden criarse de clulas madre embrinicas en el cultivo. Los investigadores tambin estn explorando si las clulas madre de cerebros de adultos pueden ser tiles para tratar la enfermedad de Parkinson. Han demostrado que la materia blanca del cerebro contiene clulas progenitoras multipotentes que pueden multiplicarse y formar todos los tipos celulares principales del cerebro, incluso neuronas. La terapia gentica es otro enfoque para tratar la enfermedad de Parkinson. Un estudio de terapia gentica en modelos de primates no humanos de la enfermedad est probando distintos genes y tcnicas de suministro de genes en un esfuerzo por refinar este tipo de tratamiento. Un estudio clnico de fase temprana tambin est examinando si el uso del virus tipo 2 adeno asociado (AAV2) para suministrar el gen para un factor de crecimiento nervioso llamado neurturina es seguro para el uso en las personas con Parkinson. Otro estudio est examinando la seguridad de la terapia gentica usando AAV para suministrar un gen para la descarboxilasa aromtica humana del Laminocido, una enzima que ayuda a convertir la levodopa a dopamina en el cerebro. Otros investigadores estn estudiando si la terapia gentica para aumentar la cantidad de descarboxilasa del cido glutmico, que ayuda a producir un neurotransmisor inhibidor llamado GABA, puede reducir la sobreactividad de las neuronas en el cerebro que se produce por falta de dopamina. Otro enfoque potencial para tratar la enfermedad de Parkinson es el uso de una vacuna para modificar el sistema inmunitario de manera que pueda proteger a las neuronas productoras de dopamina. Un estudio con vacunas en ratones us una droga llamada copolmero-1 que aumenta el nmero de clulas T inmunitarias que secretan citocinas antiinflamatorias y factores de crecimiento. Los investigadores inyectaron clulas inmunitarias tratadas con copolmero-1 en un modelo de ratn para la enfermedad de Parkinson. La vacuna modific la conducta de las clulas de soporte (gliales) en el cerebro para que sus respuestas fueran beneficiosas en lugar de perjudiciales. Tambin redujo la cantidad de neurodegeneracin en los ratones, redujo la inflamacin, y aument la produccin de factores de crecimiento nervioso. Otro estudio present 26

una vacuna que contena alfa-sinuclena en un modelo de ratn para Parkinson y mostr que los ratones desarrollaron anticuerpos que redujeron la acumulacin de alfa-sinuclena anormal. Aunque estos estudios son preliminares, los investigadores esperan que enfoques similares se utilicen alguna vez en humanos. Terapia celular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Terapia celular en modelos experimentales de la Enfermedad de Parkinson desde su inicio, la mayora de las investigaciones realizadas sobre trasplantes de tejido nervioso, tanto clnicos como bsicos, se han relacionado con la EP. Diversos estudios han caracterizado el tejido dopaminrgico trasplantado, su capacidad para integrarse a las redes neuronales preexistentes, as como su potencialidad para corregir el dficit de dopamina en el estriado lesionado. Perlow y col., implantaron sustancia nigra fetal en el estriado de ratas hemiparkinsonianas21. En este trabajo, se reporto una mejora signifi cativa en el dfi cit motor de las ratas trasplantadas. Otros estudios, mostraron resultados similares con otras tcnicas y tejidos. Por ejemplo, Freed y col., reportaron el autotrasplante de mdula suprarrenal, observando una recuperacin funcional en los animales trasplantados. En la dcada de los 80, la mayora de los estudios realizados, utilizaron como estrategia para inducir la recuperacin de la asimetra motora, tejido o clulas cultivadas obtenidas de la mdula suprarrenal y sustancia nigra fetal, as se demostr una superioridad funcional de la sustancia nigra fetal con respecto a las clulas de la mdula suprarrenal. Sin embargo, las desventajas polticas y ticas de este tipo de donacin que an persisten en la clnica, dificultaron su aplicacin. Por ello, el tejido obtenido de la mdula suprarrenal demostr una mayor disponibilidad, adems de sus ventajas inmunolgicas, por lo que se desarrollaron rpidamente ensayos clnicos. La idea de utilizar mdula suprarrenal en este modelo de la EP, se bas en el conocimiento previo de que las clulas cromafines sintetizan y liberan catecolaminas. Recientemente, se ha utilizado tejido nervioso perifrico, clulas tumorales encapsuladas, lneas celulares modificadas genticamente y clulas troncales embrionarias. Trasplantes en pacientes con Enfermedad de Parkinson La aplicacin clnica de los trasplantes neuronales se ha enfocado principalmente en la EP. Otras patologas, en las cuales se han realizados trasplantes en humanos son: enfermedad de Huntington, dolor crnico, y esquizofrenia. El transplante se ha considerado como una nueva estrategia teraputica en el tratamiento de los pacientes con EP, porque: Se asocia con una degeneracin selectiva de las neuronas dopaminrgicas de la SNc. La terapia de remplazo dopaminrgico proporciona beneficios clnicos considerables. Hay un rea bien definida para realizar el trasplante. Los implantes de clulas dopaminrgicas mejoran parcialmente la conducta observada en los modelos animales de la EP. 27

Trasplantes de Mdula Suprarrenal Los primeros pacientes parkinsonianos que recibieron trasplante autlogo de mdula suprarrenal tuvieron una respuesta muy pobre. Posteriormente, el trasplante se puso en contacto con el lquido cerebroespinal (LCE), lo que increment probablemente la sobrevida del implante e indujo una mejora significativa de la rigidez y la acinesia, esta mejora persisti un ao despus de la ciruga. Este procedimiento propuesto en Mxico, ha sido utilizado por varios grupos en el mundo, obtenindose resultados variables. Diferentes cambios clnicos se han descrito en un nmero considerable de pacientes con EP que han recibido trasplante de mdula suprarrenal. Esta mejora clnica desaparece despus de 1 a 2 aos del trasplante, sin embargo, la autopsia realizada a algunos pacientes trasplantados, ha revelado que las clulas sobreviven por largos periodos. Trasplante de tejido fetal Las tcnicas utilizadas para el trasplante de tejido fetal son: microciruga abierta y ciruga estereotxica. El tejido fetal en todos los casos se ha obtenido de abortos electivos. Estos estudios han mostrado que las clulas fetales implantadas en el cerebro de pacientes con EP sobreviven 8 aos despus de la ciruga, ayudando a mejorar el temblor debilitante de la enfermedad. A pesar de la mejora funcional observada, el uso en humanos de tejido nervioso embrionario genera varios problemas, en particular, la dificultad para adquirir tejido suficiente para el implante (6-12 fetos por paciente), as como todos los problemas ticos asociados con el uso de tejido fetal humano obtenido de abortos. En la mayora de los pases, el uso de este tejido no se permite o existen muchas restricciones. Desde los primeros reportes a finales de los aos ochenta hasta la fecha, han sido trasplantados aproximadamente unos 500 pacientes con EP en todo el mundo, y de ellos se ha obtenido un promedio de 30-40% de resultados benficos, el resto ha tenido efectos nulos o una mejora modesta. Los resultados en general sugieren que los trasplantes celulares al sistema nervioso son una alternativa en el tratamiento de la EP.

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