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FISIOPATOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL OBJETIVOS 1. Desarrollar los principales factores que participan en la fisiopatogenia del asma bronquial.

2. Introducir el anlisis de los nuevos enfoques en la fisiopatologa del asma INTRODUCCIN El asma es un sndrome clnicamente simple y etiolgicamente incierto, que incluye varios fenotipos clnicos, expresados por manifestaciones comunes. Ello hace inalcanzable una definicin precisa, por lo que sta suele ser operativa y adaptarse al propsito al que se le destina. En trminos clnicos, el asma se entiende como un desorden crnico inflamatorio de la va area en el cual muchas clulas y elementos celulares juegan un rol. La inflamacin crnica causa un incremento en la hiperreactividad de la va area que lleva a episodios recurrentes de sibilancias, falta de aire, opresin torcica y tos, particularmente en las noches o temprano en la maana. Estos episodios estn usualmente asociados a obstruccin al flujo areo que es reversible ya sea espontneamente o con tratamiento. (GINA 2004) El nfasis de esta definicin se centra en el carcter reversible de la obstruccin bronquial, con la intencin de distinguirla de otros procesos que cursan con obstruccin ms persistente. El asma, es un trastorno inflamatorio cronico de la va area, en el que tienen un rol importante muchas clulas y elementos celulares, la inflamacin crnica causa una hiperreactividad bronquial que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, tirajes y tos particularmente en la noche y en la maana, estos episodios se asocian a obstruccin generalizada de la va area, reversible de modo espontaneo o con la teraputica. CLASIFICACIN Existen diferentes clasificaciones del asma. En cuanto a su origen se puede dividir en asma intrnseca y asma extrnseca o alrgica. Extrnsecas. El origen del asma intrnseca es desconocido y se detecta con mayor frecuencia en la edad adulta. Se aplica este trmino a un grupo heterogneo de pacientes con la caracterstica comn de que no es posible detectar un antgeno concreto como causa precipitante. Tiene un peor pronstico que el de carcter alrgico y tiende a cronificarse. El asma extrnseca, incluye a aquellos pacientes en los que puede demostrarse una reaccin Ag Ab como desencadenante del proceso. En general, esta Reaccin Ag Ab est mediada por IgE (asma extrnseco atpico), mientras que en otros casos generalmente de origen ocupacional no puede demostrarse una reaccin de hipersensibilidad tipo I. Afecta principalmente a nios y adultos jvenes, se caracteriza por ataques reversibles y breves de broncoespasmos con silbidos y dificultad respiratoria, y se controla con un tratamiento adecuado. Intrnsecas o idioptica. Por lo general comienza en mayores de 35 aos y sin antecedentes personales ni familiares. Se inicia por estmulos no inmunolgicos, sin elevar IgE, representados por microbios, hongos, tos, trastornos psquicos, estrs, etc. Mixtas. Combinacin con frecuencia de naturaleza bacteriana de factores intrnsecos y extrnsecos.

Clasificacin del asma segn gravedad:

De todas las guas clnicas publicadas, la ms utilizada probablemente por su difusin en varios idiomas y constante actualizacin, es la gua de la Global Initiative for Asthma (GINA). En su revisin en el ao 2008, enfatiza una vez ms la importancia de continuar clasificando el asma de acuerdo a la severidad, pero sobre todo la necesidad de tratar a los pacientes de acuerdo a sta. EPIDEMIOLOGA El asma es una afeccin crnica y continua, y por esta razn, el ndice correcto para medir la cantidad de casos en una comunidad es la prevalencia. La prevalencia mundial del asma flucta entre 3% y 5%. Se supone que las ms bajas frecuencias de esta enfermedad en los indios americanos o entre los habitantes de Nueva Zelanda y en los esquimales obedece a una menor exposicin a agentes alergnicos. La edad de presentacin de la enfermedad es variable. HISTORIA NATURAL El 50% de los casos de asma son detectados antes de los 10 aos, y un tercio del total antes de los 40 aos. Los nios estn ms predispuestos al desarrollo de asma que las nias. En los adultos jvenes la enfermedad afecta ms a las mujeres. Esta predominancia desaparece en los ancianos, en los que el asma se presenta en ambos sexos con la misma frecuencia. Cuando se analiza la evolucin del asma de manera prospectiva, desde la infancia a la edad adulta, se observa que la mayora de los nios que presentan sntomas en los primeros tres aos de vida suelen presentar una remisin de sus sntomas en los siguientes tres aos. Los sntomas de estos nios se atribuyen al hecho de tener un menor tamao de las vas areas que facilita el desarrollo de sibilancias con las infecciones vricas. Cuando los sntomas de asma comienzan ms tarde o en los sibiladores precoces en los que persisten los sntomas ms all de los tres aos, suele encontrarse historia familiar de asma y ttulos de IgE srica elevados, lo cual sugiere que su proceso est relacionado con el desarrollo de atopia. MORTALIDAD: La mortalidad es de 0.4 por 100,000 entre 5 y 34 aos en los Estados Unidos, pas donde es dos veces ms frecuente en la poblacin negra. En casos severos que requieren de ventilacin mecnica en las unidades de cuidado intensivo la mortalidad puede alcanzar hasta 15%. COMPONENTES DE LA FISIOPATOLOGIA: Inflamacin: El resultado es la extravasacin, hipersecrecin mucosa, contraccin muscular, denudacin epitelial (**) y la hiperrespuesta bronquial. Paralelamente, el proceso de reparacin que se pone en marcha produce un remodelado,

(**)Adems de la inflamacin bronquial, en el asma se observa un trastorno del epitelio bronquial, que parece incapaz de procesar adecuadamente los antgenos que le llegan con el aire y lo hace ms vulnerable a agresiones ambientales. Consecuencia de este trastorno es la susceptibilidad a la denudacin epitelial caracterstica del asma. Obstruccin al flujo areo: La crisis asmtica se caracteriza por una obstruccin reversible al flujo areo, ocasionada por broncoconstriccin e inflamacin de la pared de la va area, inducida o no por estmulos inmunes. Esto se traduce en disminucin de la capacidad vital forzada (CVF) y FEV1 como del pico mximo de flujo espiratorio (PEFR). Requieren una espiracin activa por la gran resistencia al flujo areo espiratorio, con aumento del trabajo respiratorio y de la energa empleada en la respiracin. Cuando la resistencia al flujo espiratorio se hace muy importante, se empieza a retener aire en el pulmn con aumento de los volmenes residuales. Hiperreactividad bronquial: La hiperreactividad bronquial (HRB) est representada por aumento del tono del msculo liso bronquial, en respuesta a estmulos que no son alergnicos ni sensibilizantes como el fro, humo de cigarrillo, irritantes, ejercicio o frmacos. La HRB puede ser episdica o crnica, estar asociada con sntomas y se correlaciona con el grado de inflamacin bronquial Remodelado de la va area: cambios estructurales permanentes en la va area que incluyen fibrosis de la membrana pulmonar, hiperplasia del msculo liso, nueva formacin de vasos sanguneos e hiperplasia glandular. Todos estos cambios se conocen colectivamente como REMODELADO DE LA VA AREA y contribuyen a la patognesis del asma, a sus severidad, progresin y falta de reversibilidad. ETIOPATOGENIA: En la etiopatogenia del asma existen grandes reas de incertidumbre, pero hay suficientes evidencias cientficas para aceptar que la enfermedad surge de la conjuncin de dos factores: predisposicin gentica y estmulos medioambientales. SEXO: Los nios se afectan ms que las nias (2/1). En la pubertad la incidencia tiende a igualarse GENTICA: Riesgo de padecer asma entre familiares 1er grado. Concordancia entre monocigotos ~60%. Dicigotos ~25% FACTORES AMBIENTALES: Alergenos. Alergia y asma: posible origen comn. Expresin de una u otra segn el ambiente. Rinitis es un factor de riesgo de asma en adolescentes y adultos Marcadores de contacto: Endotoxinas bacterianas (granjas) o polvo, n hermanos, asistencia guardera, infecciones... potencian inmunidad tipo TH1. Disminuyen la prevalencia Alimentacin. Observamos en la prctica clnica diaria una gran preocupacin con los aditivos alimentarios (colorantes, preservantes, flavorizantes, edulcorantes etc.). Ahora la mayor parte de alimentos industrializados tienen uno o ms aditivos. El asma causada por aditivos es de ocurrencia rara. Dentro este pequeo nmero de casos, los aditivos mas comnmente comprometidos son los sulfitos que estn presentes en mayores proporciones, en frutas secas, jugos artificiales, vinos, papas fritas industrializadas, conservas, vinagre, cerveza y mariscos. Se ha observado que el cambio en la dieta favorece el desarrollo de asma, al haber disminuido el consumo de agentes antioxidantes como frutas y vegetales frescos, a lo que se suma la baja ingesta de alimentos protectores como el aceite de pescado.

Tabaco. Hbito en la madre: incrementa el asma un 37% a los 6 aos y un 13 % despus. Contaminacin. Contribuye poco al aumento de casos. Es ms un factor desencadenante DESENCADENANTES Directos Infecciones respiratorias (virales). Los ms frecuentes en la infancia (Rinovirus, VRS y V. influenza). Irritantes: Humo del tabaco u hogueras, barnices,sprays, Gasoil, productos industriales... Cambios meteorolgicos: Fro, humedad.... Indirectos Episodios de contaminacin atmosfrica (inversin trmica) o aumento de la carga alergnica Ejercicio: El ms frecuente a cualquier edad Emociones: Risa, llanto, enfado, miedo...Hiperventilacin Frmacos (salicilatos), conservantes, colorantes Factores prenatales: la sensibilizacin alergnica se considera como el factor de riesgo de mayor peso para el desarrollo del asma. Existen algunas evidencias que orientan a que los procesos de sensibilizacin frente a alergenos comunes pueden iniciarse durante la vida fetal. Existe un creciente consenso sobre la teora de la evolucin del asma: Individuos susceptibles genticamente y que estn expuestos tempranamente en la vida a un medio ambiente especfico, desarrollan un tipo peculiar de inflamacin linfoctica de la va area que resulta en asma. As, si el feto es programado por la madre en la vida intrauterina y tiene una ausencia relativa de infecciones o exposicin limitada a los organismos microbianos en la niez (teora de la higiene), se puede crear un ambiente biolgico por el que se estimule a las clulas de T inmaduras del recin nacido para diferenciarse hacia un subtipo Th2 (Se ha propuesto que los sujetos predispuestos a desarrollar asma alrgica tienen un imbalance favorable a la produccin de linfocitos tipo Th2- encargados de la respuesta humoral- por encima de los linfocitos Th1, encargados de la respuesta inmune mediada por clulas que se desencadena para combatir una infeccin. Adems, contrarrestan las citoquinas tipo 2 y atenan la inflamacin alrgica). La informacin actual sugiere que la compartimentacin de la respuesta especfica de las clulas T a los alergenos en los denominados patrones TH1 y TH2 ocurre en el nio, antes de los 5 aos. El cebado inicial de las clulas T ocurre generalmente a travs de la placenta; en particular por alergenos a los que la madre ha estado expuesta en el ltimo trimestre del embarazo Hacia los 5 aos de edad, casi todos los nios han regulado por reduccin su reactividad de clulas T a los alimentos y, paralelamente, han desarrollado por desviacin inmunolgica, clulas TH1 con memoria para alergenos inhalados, en el caso de los nios no atpicos, o incrementado las clulas TH2 con memoria, si son atpicos. As, mientras el patrn de respuesta predominante en la vida intrauterina es el TH2, a partir del nacimiento la respuesta TH2 a alergenos inhalados va disminuyendo su intensidad en el nio no atpico. La situacin inversa se observa en el nio que a la edad de 2 aos ha desarrollado atopia. A dicha edad, el atpico muestra ya una

respuesta TH2 consolidada y asociada a dficit de produccin de interfernG Las citocinas del patrn TH1, especialmente el interferon- gama, suponen una agresin importante a la placenta ejerciendo el dao bien directamente o bien a travs de la activacin de clulas citotxicas. Por ello, el embarazo est ligado a un giro hacia el patrn de citocinas TH2. Teora de la higiene: existe una predisposicin gentica en los sujetos, sobre la cual acta el medio ambiente intra y extrauterino, a travs de distintos factores, para cargar la balanza Th1 Th2 hacia uno u otro lado, destacando el papel de distintos tipos de agentes infecciosos en este balance. Fernando Martnez, conocido investigador y epidemilogo chileno, de la Universidad de Tucson, Arizona, observ que la higiene, el confort habitacional, la mejor ventilacin de las casas, la familia pequea, con pocos nios y el tabaquismo pasivo, aumentaban la posibilidad de enfermedades atpicas y al revs, la mala higiene, el hacinamiento, la familia numerosa, el tener varios hijos, la mayor posibilidad de contagio con grmenes y la mayor contaminacin ambiental, parecen ser factores protectores de la condicin alrgica. Otro factor de riesgo conocido para el desarrollo de asma es la infeccin por el virus sincicial respiratorio que causa bronquiolitis y aumenta la incidencia de ataques de sibilancias en los nios que la padecen. Una excepcin a la proteccin que ejercen las infecciones precoces sobre el posterior desarrollo del asma es la bronquiolitis por virus sincitial respiratorio (VSR). Una publicacin reciente, de carcter prospectivo, ha puesto de manifiesto que tanto el asma como la sensibilizacin alrgica es significativamente ms prevalente, a la edad de siete aos, en nios con bronquiolitis por VSR en la primera infancia. Los sujetos predispuestos a desarrollar asma tendrn entonces un imbalance favorable a la produccin de linfocitos TH2. Qu hace que se d este imbalance? 1. Predisposicin gentica 2. Factor medioambiental. Para ahondar en este factor hay que explicar la teora de la higiene. El factor ambiental que parece cobrar mayor relevancia es la disminucin de la exposicin a las infecciones, en especial las intestinales, en la infancia, lo que se conoce como hiptesis de la higiene. La hiptesis sostiene que debido al ambiente cada vez ms limpio y la menor exposicin a las infecciones, el sistema inmunolgico se va por la denominada va Th2, donde causa un aumento de las enfermedades alrgicas, incluida el asma, en vez de por la va Th1, por la cual se combaten las infecciones. Probablemente el ejemplo ms famoso y claro de la hiptesis de la higiene provenga de una comparacin de la prevalencia de alergias en las poblaciones de la Alemania del Este y del Occidente antes y despus de unificarse. Antes de unirse, la Alemania del Este tena ms nios creciendo en granjas y en familias grandes que la Alemania Occidental; tambin la poblacin tena ndices mucho menores de alergias y asma que la Alemania Occidental. Sin embargo, despus de unificarse, cuando la Alemania del Este desarroll una cultura ms occidental, aumentaron sus ndices de alergias y asma al grado que ahora se parecen a los de la Alemania Occidental. Atopia: En relacin a los alergenos, son protenas u otras sustancias qumicas unidas a protenas, de naturaleza muy diversa: medicamentos, plenes, polvo domstico, venenos de insectos, alimentos, productos derivados de epitelios animales o de caros microscpicos. No poseen ningn rasgo estructural ni caracterstica fsico-qumica que los haga especialmente idneos para producir una respuesta de IgE, slo el hecho de actuar sobre individuos predispuestos

Cerca del 70% de los casos de asma bronquial se deben a una reaccin de hipersensibilidad de tipo I inducida por la exposicin a un antgeno extrnseco que se asocia con altos niveles de IgE en plasma. El 30% restante pude no asociarse a atopia y es desencadenada por estmulos no inmunolgicos. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I radican su etiologa en la capacidad heredada de ciertos individuos para desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE frente a antgenos inocuos medioambientales, denominados alergenos. Los anticuerpos de tipo IgE son los responsables de mediar las reacciones de hipersensibilidad tipo I. El trmino alergia se utiliza frecuentemente como sinnimo de las reacciones de hipersensibilidad y atopia para describir reacciones mediadas por IgE. De esta forma, denominamos atpicas a aquellas personas que presentan una predisposicin heredada a producir anticuerpos IgE contra alergenos ambientales y pueden desarrollar una o ms enfermedades atpicas. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I constituyen reacciones inmunolgicas de desarrollo rpido, que ocurren pocos minutos despus de la combinacin de un antgeno y un anticuerpo de tipo IgE unido a mastocitos o basfilos, y por ende tambin se denominan reacciones de hipersensibilidad inmediata. Estas reacciones requieren de dos etapas para su desarrollo: sensibilizacin y desencadenamiento. Slo la segunda etapa tiene la manifestacin clnica caracterstica de cada enfermedad atpica. El asma como una enfermedad inflamatoria: La inhalacin de un alergeno puede utilizarse como modelo para comprender la inflamacin que ocurre como parte de la patologa del asma Sensibilizacin: Comprende la produccin de IgE frente al primer contacto sensibilizante con el antgeno, y la unin de IgE a receptores especficos en la superficie de mastocitos y basfilos. Desencadenamiento: Comprende la re exposicin al antgeno y la activacin de clulas y mediadores, con una respuesta bifsica: a) reaccin inmediata, luego de los noventa minutos de contacto con el alergeno, donde los mastocitos son las clulas ms importantes e inician el proceso inflamatorio. b) reaccin o respuesta de fase tarda, a las tres o cuatro horas la infiltracin celular predominante est compuesta por eosinfilos y clulas mononucleares, con menor cantidad de neutrfilos. Veinticuatro a cuarenta y ocho horas ms tarde el infiltrado celular est compuesto por linfocitos T y monolitos/macrfagos. Esta fase tarda es importante en las enfermedades alrgicas. Unin de la IgE: La IgE producida luego del contacto con el alergeno, se une a los receptores de alta afinidad llamados Fc RI, ubicados en la membrana de mastocitos, basfilos y eosinfilos. La IgE tambin se une a receptores de baja afinidad, llamados Fc E RII o CD23, en la membrana de monocitos/macrfagos y linfocitos. De esta manera, culmina la fase de sensibilizacin con lo cual una nueva exposicin al antgeno generar la fase de desencadenamiento. En cuanto a los componentes del desencadenamiento: 1- Reexposicin al antgeno: luego de la sensibilizacin, Los anticuerpos IgE liberados por las clulas B, circulan brevemente en la corriente sangunea para unirse casi de inmediato con los receptores de alta afinidad FceRI (receptores para la cadena pesada psilon de la IgE) que se encuentran en la superficie de los mastocitos en los tejidos o en los basfilos de la sangre perifrica. Los mastocitos que derivan desde la mdula sea, entran en la circulacin como clulas mononucleares CD34+, que adems son positivas para el factor Stem Cell y para el FceRI, viajan a la mucosa y la submucosa de las vas areas, la IgE tambin se fija a

otras clulas como los linfocitos, que se vern estimuladas y activadas cuando entren de nuevo en contacto con el alrgeno. 2. Degranulacin: Las reacciones atpicas se desencadenan cuando los alergenos se unen a las molculas de IgE fijadas a los mastocitos, lo cual genera el entrecruzamiento de los Fc RI de al menos dos receptores adyacentes, evento requerido para la activacin de estas clulas. En un individuo alrgico para determinado antgeno, ya ha ocurrido previamente la sensibilizacin, de forma que una proporcin significativa de la IgE que se encuentra unida a los mastocitos es capaz de reconocer a ese antgeno. Los mastocitos se ubican en las puertas de entrada ms importantes a los antgenos: la piel y los epitelios de los tractos gastrointestinal y respiratorio, y se encargan de alertar al sistema inmune de una agresin local, induciendo una reaccin inflamatoria. En los individuos atpicos, esta respuesta inflamatoria provocada por un alergeno, genera una reaccin no adecuada frente a un antgeno inocuo, o sea que no se encuentra asociado a un patgeno invasor que necesite ser eliminado. Son varias las vas por las que el alergeno accede al interior del organismo: area para polvos y plenes que es la ms comn; digestiva para alimentos y medicamentos; parenteral en la inyeccin de medicamentos o picadura de insectos; y cutneo-mucosa. La va de acceso implicada determinar las principales manifestaciones clnicas. El reconocimiento de un Ag por dos molculas de IgE pone en marcha una seal intracelular que se traduce en una elevacin transitoria de AMPc y de calcio. Esto provoca la liberacin de las vesculas contenidas en los mastocitos Adems, desde las clulas inflamatorias residentes en el rbol bronquial (mastocitos, macrfagos y clulas epiteliales) y de otras reclutadas desde la circulacin sangunea (linfocitos TH2) se liberarn mediadores tipo citoquinas y quimioquinas que producirn reclutamiento y activacin de otras clulas hacia la zona de inflamacin que sern responsables de los hallazgos de la fase tarda Actualmente se piensa que la reaccin asmtica precoz est mediada, predominantemente, por los mastocitos. Este tipo de respuesta se inhibe fcilmente por la administracin previa de beta adrenrgicos inhalados o cromoglicato disdico. El tratamiento corticoideo prolongado tambin atena la reaccin inmediata, posiblemente por disminuir los mastocitos en el epitelio bronquial 3. Activacin celular: implica mastocitos, basfilos y en fase tarda, los eosinfilos. Los mastocitos son las clulas claves en la respuesta temprana. Expresan constitutivamente Fc RI en su superficie y se activan cuando el antgeno se une al menos a dos IgE contiguas determinando el entrecruzamiento de sus receptores. La activacin, desencadena en segundos, la liberacin de diferentes mediadores que se distinguen por la forma en que son generados y liberados durante este proceso. 4. Adherencia: La migracin de los eosinfilos desde la circulacin hasta los tejidos implica una serie de pasos intermedios en los cuales se producen interacciones de los eosinfilos con las clulas endoteliales. Estos pasos estn mediados por molculas de adhesin, que se encuentran localizadas en las clulas endoteliales y sus ligandos en los eosinfilos y que conlleva el paso de los eosinfilos a travs de dichas clulas. Los eosinfilos se adhieren en primer lugar al endotelio a travs de las selectinas y sus ligandos correspondientes. El rodamiento o rolling de los eosinfilos en el endotelio esta mediado por la Pselectina (receptores de adhesin de las clulas endoteliales). Tras la activacin celular (por exposicin a otras quimiocinas como la eotaxina- son selectivas para el reclutamiento de eosinfilos), los eosinfilos se adhieren firmemente al

endotelio a travs de las molculas de adhesin de la familia de las integrinas: CD18 (2-integrinas), VLA-4 (1-integrinas). Las 2-integrinas interaccionan con ICAM-1 ("Molculas de Adhesin Celular" (CAMS, trmino anglosajn) en las clulas endoteliales y las 1-integrinas con VCAM-1. 5. Quimiotaxis: Procedentes de la mdula sea acuden a la pared bronquial por el estmulo de quimiocinas: eotaxina, RANTES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed, and Secreted) y protena quimiotctica de los monocitos. Todas ellas, quimiocinas liberadas por los mastocitos y expresadas tambin en las clulas epiteliales Una vez en la pared bronquial, los eosinfilos son activados e inhibida su apoptosis por diversos factores de crecimiento entre los que destacan el GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos) e IL-5. Los eosinfilos, capaces de producir la mayora de los mediadores de la inflamacin, amplifican la respuesta inflamatoria e inducen dao epitelial por liberacin de protena bsica y radicales libres de oxgeno. En respuesta a estos cambios inflamatorios, las clulas endoteliales aumentan su produccin de endotelina 1, potente vasoconstrictor, y de radicales libres como el xido ntrico, lo que genera un dao aditivo. Adems, la inflamacin neurognica, por mediadores como la sustancia P, acta inhibiendo los receptores muscarnicos presinpticos de tipo 2 y estimulando los postsinpticos de tipo 1, lo que genera mayor contraccin del msculo liso bronquial. Paralelamente a la inflamacin, el proceso de reparacin que se pone en marcha produce un remodelado, caracterizado por lesin epitelial, con depsito de colgeno por debajo de la membrana basal, hipertrofia e hiperplasia de msculo liso, aumento de la vascularizacin e inervacin bronquiales, prdida de clulas ciliadas y aumento de las caliciformes. Este fenmeno del remodelado bronquial, de reciente descripcin, tiene su importancia en la evolucin clnica de los pacientes, ya que existen numerosos casos descritos con muy escaso componente inflamatorio refractarios al tratamiento esteroideo. Es posible que en el proceso de remodelado bronquial, las caractersticas particulares del epitelio bronquial, tal vez moduladas genticamente, participen en el proceso de remodelamiento y que resulten hasta ms importantes que la respuesta inflamatoria por s misma As pues, el remodelado de la va area consiste principalmente en el engrosamiento de la membrana basal, la hipertrofia muscular, e hiperplasia de las clulas caliciformes y de las glndulas submucosas . Existen otros factores implicados en este proceso, como el mayor nmero de vasos sanguneos de la lmina propia, que es directamente proporcional a la intensidad de afectacin por el asma bronquial. La remodelacin es un determinante de la gravedad e irreversibilidad de la reduccin de la luz bronquial. La conviccin de que habra un componente de obstruccin al flujo areo irreversible en el asma se ha visto reforzada por varios estudios en los que se observ una reduccin de la respuesta broncodilatadora en el tiempo y progresiva disminucin en el calibre bronquial a travs del tiempo entre los asmticos. Asma bronquial: visin global. Probablemente ninguna de las teoras actuales pueden explicar completamente los mecanismos implicados, pero se estn modificando a medida que nuevos conocimientos se agregan. Posiblemente el pulmn de un asmtico es estructural y funcionalmente diferente y las manifestaciones inflamatorias agudas y crnicas as como el remodelado son el resultado de la interaccin de componentes

genticos y ambientales, en un sujeto con mecanismos inmunes anormales, modulados por numerosas citocinas y componentes celulares que interactan en forma disfuncional. BIBLIOGRAFA 1. Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995;8:483-91. 2. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the economic impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107:3-8 3. Moorman JE, Mannino DM. Increasing U.S. asthma mortality rates: who is really dying? J Asthma 2001;38:65-71. 4. Kussin PS, Fulkerson WJ. The rising tide of asthma. Trends in the epidemiology of morbidity and mortality from asthma. Respir Care Clin N Am 1995;1:163-75. 5. Hartert TV, Peebles RS Jr. Epidemiology of asthma: the year in review. Curr Opin Pulm Med 2000;6:4-9. 6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Asthma prevalence and control characteristics by race/ethnicityUnited States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:145-8. 7. Fiore BJ, Olson JA, Hanrahan LP, Anderson HA. Asthma hospitalizations in Wisconsin: a missed opportunity for prevention. World Med J 2000;99:52-6. 8. Weiss KB, Sullivan SD, Lyttle CS. Trends in the cost of illness for asthma in the United States, 1985-1994. J Allergy Clin Immunol 2000;106:493-9. 9. Busse WW, Lemanske RF Jr. Asthma. N Engl J Med 2001;344:350-62. 10. Kay AB. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med 2001;344:30-7. 11. Kay AB. Allergy and allergic diseases. Second of two parts. N Engl J Med 2001;344:109-13. 12. Finotto S, Glimcher L. T cell directives for transcriptional regulation in asthma. Springer Semin Immunopathol 2004;25:281-94. 13. Drazen JM. Leukotrienes in asthma. Adv Exp Med Biol 2003;525:1-5. 14. Holgate ST, Peters-Golden M, Panettieri RA, Henderson WR Jr. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling. J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl):S18-36. 15. Israel E. 5-Lipoxygenase inhibition by zileuton causes acute bronchodilation in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:A16. 16. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, Villaran C, Pineiro A, Wei LX, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann Intern Med 1999;130:487-95. 17. Kobayashi T, Narumiya S. Function of prostanoid receptors: studies on knockout mice. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2002;68-69:557-73. 18. Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, et al. Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma. Science 2000; 287:2013-7. 19. Tilley SL, Hartney JM, Erikson CJ, Jania C, Nguyen M, Stock J, et al. Receptors and pathways mediating the effects of prostaglandin E2 on airway tone. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;284: L599-606. 20. Sheller JR, Mitchell D, Meyrick B, Oates J, Breyer R. EP(2) receptor mediates bronchodilation by PGE(2) in mice. J Appl Physiol 2000;88: 2214-8. 21. Wood LG, Gibson PG, Garg ML. Biomarkers of lipid peroxidation, airway inflammation and asthma. Eur Respir J 2003;21:177-86.

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