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UNIVERSIDADE DO ESTADO DE SANTA CATARINA CENTRO DE CINCIAS TECNOLGICAS CURSO DE LICENCIATURA EM QUMICA

SNTESE DA (R) FLUOXETINA

Amanda Magagnin Moreira Luiza Pires Ribeiro Martins Mayara Boettcher QOR1001 -Prof Dr. Samuel Rodrigues Mendes

JUNHO DE 2012

1 INTRODUO

A fluoxetina, segundo a Unio Internacional de Qumica Pura e Aplicada (IUPAC) tem como nome oficial N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi] propano-1-amina (C17H18F3NO), comercialmente tambm conhecida como Prozac, um remdio antidepressivo. Inicialmente foi sintetizada e comercializada pela companhia farmacutica Eli Lilly, com o nome Prozac e de acordo com Wong, Bymaster e Engleman (1995) apareceu primeiramente na edio de agosto de 1974 da revista Life Science. Sua patente expirou em agosto de 2001, despertando a entrada de genricos ao mercado. A fluoxetina um medicamento antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptao da serotonina. Alm de ser um antidepressivo, pode ser receitado contra bulimia nervosa e transtorno obsessivo. Esse trabalho tem a finalidade de mostrar a rota sinttica do cloridrato de R-fluoxetina. Sendo que tambm, como contextualizao ser descrito como a fluoxetina atua no ser humano e quais doenas trata. Alm disso, ser discutida a reao de Sharpless, que fundamental para a sntese da Rfluoxetina e a diferena dessa reao para a oxidao com permanganato de potssio.

2 FLUOXETINA

A fluoxetina usada clinicamente uma mistura racmica de enantimeros, R- e S- em quantidades iguais. Ambos os enantimeros so ativos, de acordo com estudos em animais, porm a S-fluoxetina eliminada mais lentamente. (REMIO, 2007). Segundo Wong, Bymaster e Engleman (1995) desde sua aprovao em 29 de dezembro de 1987, pelo FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos e sua introduo no tratamento da depresso em 1988, o Prozac tem sido o remdio antidepressivo mais prescrito no mundo.

2.1 Atuao da fluoxetina

A fluoxetina atua como um inibidor especfico de recaptao de serotonina.

Isso acontece da seguinte forma: as clulas do sistema nervoso nunca se "encostam", isto , existe um espao entre elas. Sendo assim, elas se comunicam atravs de substncias qumicas que so liberadas, os chamados neurotransmissores. No geral, um neurotransmissor liberado, encaixa-se como uma chave numa fechadura, na outra clula e, nesse momento, comunica-se com essa outra clula. Assim ele novamente reabsorvido, ou, como ns costumamos dizer, recaptado pelo neurnio que o liberou. A fluoxetina inibe exatamente essa recaptao do neurotransmissor serotonina, que participa de modo importante nas reas cerebrais responsveis pelas emoes (MASCI, 2000).

Primeiramente, a fluoxetina foi indicada para depresses, e por isso ficou conhecida como antidepressivo. Tambm receitada contra bulimia nervosa e transtorno obsessivo. (WONG; BYMASTER; ENGLEMAN,1995). A depresso uma doena "do organismo como um todo", que compromete o fsico, o humor e, em conseqncia, o pensamento. A depresso altera a maneira como a pessoa v o mundo e sente a realidade, entende as coisas, manifesta emoes, sente a disposio e o prazer com a vida. Ela afeta a forma como a pessoa se alimenta e dorme, como se sente em relao a si prprio e como pensa sobre as coisas. (REMIO, 2007) Entre os principais efeitos indesejveis da fluoxetina esto: risco de suicdio, erupes de pele, dores de cabea, convulses, alteraes do peso e

apetite, insnia, perturbaes digestivas, calafrios e transtornos na rea da sexualidade, como impotncia, etc. (REMIO, 2007). 2.2 ROTA SINTTICA DA R-FLUOXETINA A rota de sntese da R- fluoxetina, segundo o programa de pesquisa de Kumar,Upadhyay,Pandey enantiosseletiva, (2004) que prope uma sntese altamente inicia com o reagente estireno, no qual se emprega uma

diidroxilao assimtrica de Sharpless utilizando os seguintes reagentes e condies: (DHQ)2 Phal, K3Fe(CN)6, t-BuOH-H2O, OsO4, 0C, 24h, 97%. A diidroxilao assimtrica do estireno resulta no diol 2 que tratado com xido de dibultilestanho (0.2mol%) seguida pela adio de cloreto de tosilo ( p-TsCl) e trietilamina (NEt3) em diclorometano (CH2Cl2) resultando no tosilato 3. Ainda conforme Kumar,Upadhyay,Pandey (2004), o deslocamento nucleoflico do tosilato 3 com cianeto de sdio (NaCN) fornece o composto ciano 4 com rendimento de 90%. Utilizando-se tambm como solvente o EtOHH2O. O composto 4 por sua vez reduzido na adio de borano-dimetilsulfeto gerando o lcool 1,3-amino 5 com 96% de rendimento. Esse intermedirio 5, considerado o intermedirio chave, pois este utilizado para preparar o (R) norfluoxetina 6 e o (R) fluoxetina 7 ambos opticamente ativos. Por meio da arilao de 5 que realizada, por substituio nucleoflica aromtica empregando NaH como uma base e 1-cloro-4-trifluormetilbenzeno como um eletrfilo em DMSO para se obter (R)-norfluoxetina em 90% de rendimento como um lquido viscoso. (KUMAR,Upadhyay,Pandey, 2004) Consegue-se a converso da (R)-norfluoxetina para (R)-fluoxetina atravs da formao de carbamato, que formado a partir do tratamento da norfluoxetina com cloroformato de metilo (ClCO 2Me) em K2CO3(aq), tendo ainda no meio reacional CH2Cl2. Esse composto 7 ainda, reduzido com hidreto de ltio e alumnio chegando assim, conforme a pesquisa mencionada na (R)fluoxetina, que tratada com cloreto de hidrognio para formar o cloridrato cristalino incolor com 95% de rendimento. A figura 1 e 2 apresentam a rota sinttica descrita acima.

Figura 1 Rota sinttica da Fluoxetina

Fonte adaptada: Kumar,Upadhyay,Pandey (2004)

Figura 2 Rota sinttica da Fluoxetina

Fonte adaptada: Kumar,Upadhyay,Pandey (2004)

2.3 MECANISMO DA REAO DE SHARPLESS

A primeira reao que ocorre na sntese do cloridrato de R-fluoxetina,

como j mencionada uma reao de diidroxilao assimtrica de Sharpless. Essa reao enantimera seletiva, pois prepara 1,2-diis a partir de alcenos de cadeia aberta, que apresentam ligao dupla terminal e que no possuem carbonos quirais. De acordo com o Organic Chemistry Portal (2012), este procedimento realizado com um catalisador de smio (OsO 4) e um oxidante estequiomtrico, como o complexo hexacianoferrato(III) de potssio [K 3Fe(CN)6] ou N-xido de N-metilmorfolina (NMO). A reao realizada numa soluo tamponada, uma vez que prossegue mais rapidamente sob condies levemente bsicas. A seletividade enantimera conseguida atravs de certos ligantes, como: (DHQ)2Phal [aduto de ftalazina com di-hidroquinina] ou (DHQD) 2Phal [aduto de ftalazina com di-hidroquinidina]. Frequentemente, utiliza-se uma mistura comercial de reagentes estveis, como: AD-mix e AD-mix , sendo que AD significa, em ingls, asymmetric dihydroxylation (diidroxilao assimtrica). A figura 3 apresenta os componentes dessas misturas e a frmula estrutural dos adutos (ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012).

Figura 3 Misturas AD-mix e AD-mix

Fonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

Dependendo da mistura utilizada, as hidroxilas se ligam a lados diferentes da molcula, como pode ser observado na figura 4.

Figura 4 Reao de assimtrica de Sharpless

Fonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

Segundo o Organic Chemistry Portal (2012) o mecanismo da reao de Sharpless ocorre da seguinte maneira: a mistura NR 3 ataca o smio ligando-se a ele. A seguir, uma das duplas doa um par de eltrons para um dos oxignios. O oxignio com um par de eltrons a mais (nuclefilo), ataca o carbono da dupla do alceno e a dupla por sua vez cede um par de eltrons para o oxignio ao lado do nuclefilo. Ento esse oxignio que foi atacado pela dupla doa um par de eltrons para o smio, que reduzido de +8 para +6. Para retirar o NR3 e smio feito uma hidrlise com H 2O e KOH, resultando em um diol e um complexo de K 2Os(VI)O2(OH)4. Ento, o complexo tratado com NaClO2 para reoxidar o metal e formar novamente o catalisador. O mecanismo da reao encontra-se nas figuras 5 e 6.

Figura 5 Mecanismo da reao de assimtrica de Sharpless

Fonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

Figura 6 Mecanismo da reao de Sharpless

Fonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

3 RESULTADOS E DISCUSSO

Segundo Bruice (2007) os alcenos tambm podem ser oxidados para 1,2diis atravs permanganato de potssio (KMnO 4); numa soluo bsica a temperatura ambiente ou mais baixa; ou pelo tetrxido de smio (OsO 4). Essa hidroxilao e da de Sharpless, formam como produto diois vicinais, ou seja, os grupos OH estaro nos carbonos adjacentes. Porm, na sntese estudada neste trabalho prefervel a de Sharpless, devido a sua alta quimiosseletividade, j que praticamente todos os alcenos so diidroxilados e nenhum outro grupo funcional afetado. E tambm porque possvel escolher qual enantimero ser produzido devido ao ligante utilizado [(DHQ)2PHAL ou (DHQD)2PHAL]. (LDTKE, 2012). Uma diferena entre a oxidao com permanganato e a de Sharpless o solvente utilizado. A gua utilizada na oxidao com permanganato, j na de Sharpless o t-BuOHH2O (terc-butil hidroperxido). As reaes de Sharpless e oxidao com permanganato e tetrxido de smio ocorrem, pois os metais esto num estado de oxidao muito alto e por isso atraem os eltrons. (Bruice, 2007). O mecanismo da oxidao com permanganato acontece da seguinte

maneira: a dupla ligao ataca um dos oxignios, que transfere o par de eltrons para o mangans e a dupla do outro oxignio ataca um dos carbonos do alceno. Formando, assim, um intermedirio cclico. A gua ataca o metal e transfere um prton para o oxignio, quebrando a ligao Mn-O. A seguir, a gua ataca novamente o metal, transferindo outro prton para o oxignio e forma-se o diol e MnO2. A figura 7 apresenta o mecanismo dessa reao.

Figura 7 Mecanismo da reao de oxidao com permanganato de potssio

Fonte: BRUICE, 2007.

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CONCLUSO

O desenvolvimento da fluoxetina como inibidora especfica de recaptao de serotonina, permitiu que a depresso e os transtornos obssesivos compulsivos (TOC) fossem tratados mais seguramente. Diante do objetivo inicial foi possvel analizar a rota sinttica do cloridrato de R-fluoxetina, sendo que nessa rota a diidroxilao assimtrica de Sharpless a etapa chave e a fonte de quiralidade. A reao de Sharpless utilizada, pois ela enatimera seletiva. Assim, a partir do estireno que no possui carbonos assimtricos, produz-se a Rfluoxetina que possui um carbono quiral. Outras formas de oxidar um alceno, alm da reao de Sharpless por meio da oxidao com permanganato de potssio ou tetrxido de smio. Porm, nesse tipo de reao o produto no ter carbonos assimtricos.

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REFERNCIAS BRUICE, Paula Yurkanis. Organic Chemistry. 5a ed. New Jersey: Pearson Prentice Hall, 2007. KUMAR,Pradeep;UPADHYAY,Rajesh K.; PANDEY,Rajesh K. Asymmetric dihydroxylation route to (R)-isoprenaline,(R)-norfluoxetine and (R)fluoxetine. Tetrahedron: Asymmetry, v. 15,n. 24, p.39553959, 2004. Disponvel em: <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0957416604008286>. Acesso em: 22 de mai. 2012. LDTKE, Diogo S. Di-hidroxilao Assimtrica de Sharpless. Disponvel em: <http://www.iq.ufrgs.br/dsl/images/docs/Sharpless_Dihidroxilacao.pdf>. Acesso em: 12 jun. 2012. MASCI, Cyro. Desmistificando o Prozac. Disponvel em: <http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm? LibDocID=3816&ReturnCatID=1786>. Acesso em: 07 jun. de 2012. REMIO, Fernando. Fluoxetina. 2007. Disponvel em: <http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXET INA/pag2.htm>. Acesso em: 07 de jun. 2012.

ORGANIC CHEMISTRY PORTAL. Sharpless Dihydroxylation. Disponvel em: <http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/sharplessdihydroxylation.shtm>. Acesso em: 02 jun. 2012. WONG, David T.; BYMASTER, Frank P.; ENGLEMAN, Eric A. Prozac (fluoxetine, lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: Twenty years since its first publication. Life Sciences, v.57, n.5, p.411441,1995. Disponvel em: <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002432059500209O>. Acesso em 2 jun. 2012.