Acta Farm.

Bonaerense 25 (3): 393-400 (2006)

Recibido el 22 de febrero de 2006 Aceptado el 18 de marzo de 2006

Trabajos originales

Equivalencia Farmacutica de Comprimidos conteniendo 150 mg de Ranitidina

Mara G. VOLONT*, Laura SANCHEZ, Mara E. PASQUALE, Martn GAVIRIA Ctedra de Control de Calidad de Medicamentos. Facultad Ciencias Exactas (Universidad Nacional de La Plata) - 47 y 115 (1900) La Plata - Provincia de Buenos Aires - Repblica Argentina

RESUMEN. Ranitidina (RNT) es un derivado del furano, antagonista de los receptores H2, que inhibe de manera competitiva la interaccin de la histamina con estos receptores. Es selectivo y tiene efecto mnimo sobre los receptores H1, disminuye la secrecin cida, tanto basal como provocada por diversos estmulos. Es ampliamente utilizado clnicamente en pacientes con lcera pptica, enfermedad por reflujo esofgico y dispepsia. El objetivo del presente trabajo fue realizar un estudio comparativo de las veinticinco marcas de comprimidos conteniendo 150 mg de RNT, presentes en el mercado farmacutico argentino y aprobadas para su comercializacin, con la finalidad de establecer equivalencia farmacutica entre ellas. Se realizaron los siguientes ensayos: evaluacin de rtulos y prospectos, descripcin de los comprimidos, identidad y contenido de RNT, uniformidad de unidades de dosificacin, ensayo de disolucin y perfiles de disolucin. Se concluy que no todas las especialidades medicinales conteniendo RNT 150 mg, en su forma farmacutica comprimidos, a la fecha del presente estudio, son equivalentes farmacuticos. SUMMARY. Pharmaceutical Equivalence of Ranitidine 150 mg Tablets. Ranitidine (RNT) is a furane derivate, selective histamine H2-receptor antagonist that is widely used to treat gastric and duodenal ulcers, in the esophagic reflux and dyspepsia. The aim of this study was to compare the twenty five products, RNT tablets 150 mg, which were available in the argentine pharmaceutical market, looking to the pharmaceutical equivalence between them. The following tests were made: evaluation of packaging specifications, description of tablets, identification and quantification, uniformity of dosage units, dissolution test and dissolution profiles. We conclude that there is not pharmaceutical equivalence between all the studied products at the moment of the present study.

INTRODUCCIN Este trabajo forma parte de una lnea de investigacin que tiene como objetivo realizar estudios de equivalencia de productos medicamentosos que, por sus implicancias farmacolgicas su alto consumo, requieren con mayor preponderancia de esta evaluacin. Para llegar a la conclusin que medicamentos que contienen la misma cantidad del mismo principio activo, en la misma forma farmacutica y que estn destinados a ser administrados por la misma va, son Equivalentes Farmacuticos, se deber comprobar que todos cumplan en forma similar con estndares de calidad, tales como: identidad, potencia, uniformidad de dosis, ensayo de disolucin, perfil de disolucin y que todos brinden

al consumidor la informacin sobre las condiciones de almacenamiento para garantizar una ptima conservacin. En este sentido ya hemos publicado los resultados obtenidos con todos los productos que contienen carbamacepina 1, diazepam 2 y clorhidrato de propranolol 3, en su forma farmacutica comprimidos y que se encuentran disponibles en el mercado farmacutico argentino. En el presente trabajo hemos realizado el estudio de Equivalencia Farmacutica de comprimidos conteniendo ranitidina (RNT) en la dosis de 150 mg, que en la actualidad se presentan en un nmero muy elevado de productos ya que suman veinticinco marcas de distintos laboratorios elaboradores.

PALABRAS CLAVE: Antagonista de los receptores H2, Equivalentes Farmacuticos, Ranitidina. KEY WORDS: H2-receptor antagonist, Pharmaceutical equivalents, Ranitidine.
* Autor a quien dirigir la correspondencia: E-mail: kv@biol.unlp.edu.ar

ISSN 0326-2383

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Por otra parte la RNT, que ha sido clasificada como de Clase III, es decir droga con alta solubilidad y baja permeabilidad, segn el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica 4, podra ser considerada, segn recientes recomendaciones, para que cuando se formule como comprimido de liberacin inmediata y de rpida disolucin, sea exceptuada de los estudios de bioequivalencia in vivo y solamente con estudios in vitro de disolucin pueda ser considerada bioequivalente del producto de referencia 5. Frente a esta posibilidad cobran mayor importancia los estudios de Equivalencia Farmacutica de comprimidos conteniendo esta droga. RNT es un derivado del furano, antagonista de los receptores H 2, que inhibe de manera competitiva la interaccin de la histamina con estos receptores. Es selectivo y tiene efecto mnimo sobre los receptores H1, disminuye la secrecin cida, tanto basal como provocada por diversos estmulos. Es ampliamente utilizado clnicamente en pacientes con lcera pptica, enfermedad por reflujo gastroesofgico y dispepsia. Muy eficaz en el tratamiento agudo y prolongado de las lceras duodenal y gstrica, hipersecrecin gstrica, y en el dao de la mucosa gstrica inducida por stress 6-8. MATERIALES Y METODOS Sustancia de Referencia RNT clorhidrato (Fig. 1) Sustancia de Referencia para ensayos fsico-qumicos, de ttulo 99,45% sobre droga tal cual (sdtc), origen Instituto Nacional de Medicamentos (INAME).

Mtodo Analtico Se desarroll y valid un mtodo analtico de espectroscopia UV a 314 nm en Agua destilada. Se utiliz un espectrofotmetro UV-Visible Shimadzu 1240 MINI, cuyas pruebas de calibracin se realizaron de acuerdo al procedimiento establecido en la Farmacopea Britnica (BP) 9. Validacin del Mtodo analtico Se determinaron los siguientes parmetros de validacin: linealidad, precisin y selectividad, de acuerdo a la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 10 y a la Farmacopea Argentina (FA VII ed. Vol. 1) 11. Para evaluar linealidad se calcul una curva de calibracin usando cinco niveles de concentracin de RNT sustancia de referencia: 4,60; 7,25; 9,15; 14,50 y 18,30 g/ml, expresadas como RNT base, en agua destilada. Se determin la precisin del sistema, midiendo seis veces (n = 6) una misma solucin de RNT, a tres niveles de concentracin, a la longitud de onda de trabajo, 314 nm, y expresndola como coeficiente de variacin (CV%) Mediante el mtodo que relaciona las absorbancias a dos longitudes de onda (), entre la solucin de referencia y la solucin muestra, se determin la selectividad del mtodo. Las longitudes de onda seleccionadas fueron: 1 = 230 nm y 2 = 314 nm. Preparacin de la Solucin de Referencia Pesar exactamente alrededor de 25 mg de RNT sustancia de referencia y disolverlos en 50 ml de agua destilada. Realizar una dilucin 1:50 con el mismo solvente y leer la absorbancia a 314 nm. Preparacin de la muestra En un mortero se pulverizan 10 comprimidos de la especialidad a analizar. Se pesa una cantidad de polvo equivalente a 50 mg de RNT, se disuelve con 50 ml de agua destilada en un matraz de 100 ml. Se sonica durante 10 min. Se lleva a volumen con el mismo solvente. Se mide una porcin adecuada y se centrifuga a 5000 rpm durante 10 min. A partir del sobrenadante se realiza una dilucin 1:50 con agua destilada y se determina la absorbancia a 314 nm. El procedimiento se realiza por triplicado (n=3). Ensayos de Control de Calidad Se realizaron los siguientes ensayos de calidad: evaluacin de rtulos y prospectos, descripcin de los comprimidos, identidad del prin-

Figura 1. Frmula estructural de Ranitidina Clorhidra-

to.

Muestras La muestra en estudio consisti en tantos envases como fueran necesarios para realizar los ensayos de calidad, todos del mismo lote, de cada una de las marcas conteniendo RNT de 150 mg, disponibles en farmacias, donde fueron directamente adquiridas. Se analizaron comprimidos de las veinticinco marcas aprobadas y comercializadas, todas ellas dentro de su perodo de validez, a las que se design con letras A, B, C, etc.

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cipio activo, contenido de principio activo, uniformidad de unidades de dosificacin, ensayo de disolucin y perfiles de disolucin. Identidad del principio activo La identidad de la RNT fue evaluada por el mtodo de espectroscopa derivativa, (Derivada 1ra.). Se utiliz un Espectrofotmetro UV-VIS Termo Spectronic Heios . Se realiz la superposicin de los espectros de la solucin de referencia y de la preparacin muestra, preparadas segn las condiciones descritas anteriormente. Contenido de principio activo Las especificaciones de BP2003 12 y de USP28 13, respecto de la cantidad de RNT que debe estar presente en las especialidades analizadas, son las siguientes: 95,0 a 105,0% y 90,0 a 110,0% sobre el valor declarado (%SVD), respectivamente. En ambas especificaciones expresada como RNT base (C13H22N4O3S). Se llev a cabo la valoracin por triplicado (n = 3) de cada muestra, frente a una solucin de referencia de RNT, mediante el empleo del mtodo analtico propuesto. Uniformidad de unidades de dosificacin Siguiendo los criterios establecidos por USP y FA se llev a cabo el control de uniformidad de unidades de dosificacin, mediante el mtodo de Uniformidad de Contenido, ya que en todos los productos la cantidad de RNT corresponde a menos del 50% del peso de la unidad del comprimido. Se utiliz una solucin de referencia de RNT preparada en la forma habitual, mientras que la solucin de la muestra, en este caso, se prepara de la siguiente manera: se pesan de forma individual 10 comprimidos de la especialidad a analizar, cada uno de ellos se coloca en un matraz de 100 ml, se agregan aproximadamente 50 ml de agua destilada y se sonica durante 20 min. Se lleva a volumen con agua destilada y se centrifuga una porcin adecuada a 5000 rpm durante 10 min. A partir del sobrenadante se realiza una dilucin 0,75:100 y se determina la absorbancia a 314 nm. Test de Disolucin Se realiz el Test de Disolucin, segn USP, utilizando 900 ml de agua destilada como medio de disolucin, 50 rpm y aparato 2 (paletas). Las especificaciones para su cumplimiento son: no menos del 80% de la cantidad declarada debe disolverse en 45 min(Q45). Se utiliz un equipo de disolucin Sotax AT7 (Sotax AG, Basilea, Suiza).

Perfil de Disolucin Se realiz en las condiciones del ensayo de Disolucin tomando muestras a los 5, 15, 30, 45 y 60 min, con reposicin de medio fresco. Evaluacin de rtulos y prospectos Se realiz un estudio comparativo de la informacin presente en rtulos, tanto del envase primario como secundario y de los prospectos de las distintas especialidades. Descripcin de los comprimidos Se efectu una observacin detallada de los comprimidos para describir las caractersticas de los mismos. RESULTADOS El anlisis de regresin nos demostr que el mtodo presenta una respuesta, expresada como Absorbancia, lineal con respecto a la concentraci n, con una ordenada al origen de 0,02079 0,1012 y una pendiente de 0,04816 0,00853, cada parmetro con su respectivo intervalo de confianza para el 95% de probabilidad y con un coeficiente de determinacin r2 = 0,991. Se realiz un Anlisis de Residuales, siendo la sumatoria de los mismos: -5,55x 1017. Adems se realiz el Anlisis del Factor Respuesta, el cual se mantuvo constante a lo largo del rango de concentracin de trabajo, con ambos mtodos confirmamos los resultados de la regresin. La precisin del sistema a las tres concentraciones ensayadas fueron: para 4,60 g/ml 0,37%, para 9,15 g/ml 0,12% y para 18,30 g/ml 0,09%. Los cocientes obtenidos entre las Absorbancias a 230 y 314 nm, tanto de la solucin de referencia como de la solucin muestra, realizados con el objetivo de evaluar selectividad, no presentan diferencias significativas, demostrando que no existen interferencias por parte de los excipientes u otras impurezas que pudieran estar presentes. El estudio comparativo de la informaci n contenida en rtulos y prospectos de todos los productos, as como la descripcin visual del aspecto de los comprimidos, figuran en la Tabla 1. Salvo los casos que se aclara expresamente en la tabla, las recomendaciones indicadas son iguales en el envase secundario (caja) como en el prospecto. Los resultados obtenidos del ensayo de identidad nos indican que todos los productos cumplen con este ensayo. En la Figura 2 se observan los espectros superpuestos del producto A y de RNT, solucin de referencia.
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Muestra Descripcin de los Comprimidos

Condiciones de Almacenamiento

A B C D

Recubiertos, amarillo anaranjados, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados.

Conservar entre 15 y 30 C. Proteger de la luz.

NO DA INFORMACIN NI EN EL PROSPECTO NI EN LA CAJA

E F G H I

Recubiertos, rosa plido, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, anaranjados, redondos, bicncavos, no ranurados, olor desagradable. Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, no ranurados.

J K L M

Recubiertos, anaranjados, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, amarillo anaranjados, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, beige claro, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados.

N O P Q

R S

Recubiertos, rosas , redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, anaranjados, redondos, bicncavos, ranurados, olor desagradable. Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, uni ranurados, olor desagradable. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, logo en ambas caras bajo relieve. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, ranurados, logo en ambas caras bajo relieve Recubiertos, amarillos, redondos, bicncavos, no ranurados.

X Y

Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos, no ranurados. Recubiertos, blancos, redondos, bicncavos no ranurados.

Conservar entre 15 y 25 C y al abrigo de la luz. Caja: conservar a temperatura y humedad ambiente. Prospecto: conservar en lugar fresco y seco, preferentemente entre 15 y 30 C. Conservar en sitio fresco entre 4 y 25 C, al abrigo de la luz. Conservar en lugar fresco y seco a temperatura ambiente controlada entre 10 y 25 C. Conservar a temperatura ambiente (preferentemente entre 15 y 30 C). Conservar en lugar fresco y seco. Caja: NO DA INFORMACIN Prospecto: No se requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener a temperatura ambiente controlada entre 15 y 30 C, al abrigo de la luz y humedad. Conservar a temperatura ambiente (entre 15 y 30 C). Conservar en su envase original, protegido de la humedad a temperatura no mayor de 30 C. Caja: conservar a una temperatura entre 15 y 30 C. Prospecto: Conservar a una temperatura entre 15 y 30 C al abrigo de la luz, en su envase original Conservar en lugar fresco y seco al abrigo de la luz. Mantener entre 15 y 30 C. Conservar en envases fotoprotectores con cierre ajustado. Conservar en lugar seco y fresco, a temperatura no superior a 25 C Caja: NO DA INFORMACIN Prospecto: Proteger del calor y de la luz directa. No guardar en el bao o en lugares de elevada humedad. Caja: Conservar en lugar fresco y seco. Proteger de la luz. Prospecto: Conservar en lugar fresco y seco. Caja: Conservar a temperatura ambiente entre 15 y 25 C. Prospecto: Conservar en lugar seco a una temperatura de 8 a 30 C, en su estuche original. Caja: Mantener en ambiente fresco y seco. Prospecto: Mantener a una temperatura entre 15 y 30 C, lejos de la luz directa y el calor. Caja: No se requiere condiciones especiales de almacenamiento. Prospecto: Mantener a una temperatura inferior a 30 C. Caja: Mantener en ambiente fresco y seco. Prospecto: Conservar en lugar seco a temperatura ambiente de 25 C. Variacin admitida entre 15 y 30 C. Caja: NO DA INFORMACIN Prospecto: Conservar a temperatura ambiente, fuera del alcance de la luz directa y en lugar fresco y seco (preferentemente hasta 30 C). Mantener entre 15 y 30 C. Conservar en envases fotoprotectores con cierre ajustado. Conservar a temperatura ambiente, en lugar seco y al abrigo de la luz.

Tabla 1. Descripcin de los comprimidos e informacin sobre las condiciones de almacenamiento de los pro-

ductos.

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Figura 2. Derivada Primera del Producto A (Muestra) y de la Solucin de Referencia de Ranitidina.

En las Tablas 2, 3 y 4 figuran los resultados obtenidos luego de realizar los ensayos de control de calidad. Debido a la gran cantidad de productos ensayados los resultados de los perfiles de disolucin son volcados en la Tabla 5, y no en un grfico, para su mejor comprensin. Se tabulan los valores medios, para los 6 comprimidos ensayados y la desviacin estndar de la media (Sm) y en el caso de los productos que pasaron a la etapa S2 se promedian los 12 valores obtenidos. DISCUSIN El estudio de la informacin contenida en rtulos y prospectos se realiz en base a las recomendaciones de la OMS que considera que las instrucciones de uso y las especificaciones de conservacin incluida en los envases, son imprescindibles para avalar la intercambiabilidad de productos medicamentosos 14. Partiendo del concepto que la indicacin correcta debera ser conservar entre 15-30 C, protegido de la luz y la humedad, los resultados de este anlisis nos demuestran, en primer lugar, que existen productos donde no es coincidente la informacin brindada en la caja con la del prospecto y por otro lado si tenemos en cuenta que los factores que ms perjudican a este principio activo son la luz y la humedad, no todos los productos lo indican. Para afirmar esto nos remitimos a las recomendaciones de conservacin que figuran en la monografa de los comprimidos de RNT, tanto de BP como de USP 12,13. Respecto a la temperatura, no en todos los productos recomiendan proteger de la temperatura y adems no hay coincidencia en el rango de temperatura ptima para su conservacin. Mientras que en algunos productos se recomienda conservarlo

en lugar fresco, a temperatura ambiente a temperatura ambiente controlada, en otros se especifican temperaturas que oscilan entre 4 a 30 C una indicacin de proteger del calor, sin mayores precisiones e incluso en dos productos se expresa que no se requieren condiciones especiales de almacenamiento. Esta diversidad de recomendaciones respecto a la temperatura debera ser unificada por parte de los productores o exigida por las autoridades sanitarias, sobre todo teniendo en cuenta que para las Farmacopeas internacionales referencias como sitio fresco significa entre 8 y 15 C, que temperatura ambiente es la temperatura predominante en el lugar de trabajo y que entonces lgicamente esta temperatura ser distinta segn el sitio geogrfico en el cual se almacene el producto, y que temperatura ambiente controlada est establecida expresamente entre 20 y 25 C. Luego de este anlisis concluimos que los

Muestra

Contenido de ranitidina (%SVD CV)(1) (n=3)

Uniformidad de unidades de dosificacin Rango (%SVD) CV (2)

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y

96,7 0,69 a 91,6 0,80 100,6 0,74 99,3 1,64 102,6 0,15 99,1 2,42 95,7 0,72 88,8 1,70 c 97,9 0,91 93,5 0,95 100,8 0,69 97,7 1,02 97,4 0,98 98,1 0,92 97,8 1,25 96,5 0,18 98,8 0,85 100,8 1,46 99,9 0,26 103,6 1,70 97,7 1,19 100,16 2,59 102,1 1,38 104,1 0,14 104,8 1,01

85,0 - 98,5 b 95,6 - 99,8 89,0 - 103,8 99,8 - 104,3 78,9 - 105,9 86,6 - 101,1 85,1 - 99,3 83,7 - 92,2 91,0 - 102,9 87,1 - 105,6 92,0 - 100,2 96,1 - 99,4 95,0 - 101,9 86,5 - 92,1 90,0 - 109,3 90,2 - 103,1 92,8 - 104,8 93,4 - 99,8 96,2 - 106,0 96,8 - 110,8 94,4 - 111,0 93,33 - 103,33 88,4 - 98,2 97,8 - 102,5 94,6 - 111,7

4,89 1,31 4,60 1,73 7,74 4,23 4,57 3,44 3,36 5,37 2,88 0,97 2,50 2,28 5,02 4,38 3,95 2,20 3,26 3,92 4,83 3,14 3,13 1,56 5,72

Tabla 2. Resultados del contenido de Ranitidina y del

ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin. Porcentaje sobre valor declarado coeficiente de variacin, (2) CV del valor medio para n=10. Especificaciones: a 95,0-105,0% SVD (BP) y 90-110% SVD (USP); b 85-115% SVD y CV 6%; c n=6.
(1)

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%Disuelto 45 min. Muestra 1 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 2 Comprimido N 3 4 5 6 Especificaciones USP

0,30 85,20 96,01 104,88 98,28 90,78 92,09 26,17 98,54 91,00 97,24 89,63 80,62 94,70 72,24 87,84 97,73 99,64 90,95 101,65 96,01 85,50 87,75 94,67 100,32

0,78 92,04 92,74 94,87 27,03 77,37 88,64 34,40 97,28 93,28 87,53 92,36 101,08 88,14 100,49 88,32 99,62 92,22 80,67 101, 16 92,18 88,00 82,91 89,75 100,76

2,54 97,67 102,84 100,60 70,78 83,45 99,59 30,49 99,53 105,5 87,14 95,58 99,90 82,93 96,45 92,37 102,80 100,57 79,23 101,19 87,71 88,73 80,88 101,56 93,50

0,08 88,84 93,18 86,81 99,04 97,22 87,53 38,14 98,60 86,75 98,73 95,61 103,07 91,07 77,54 97,49 101,74 101,76 87,90 100,74 93,00 85,00 88,19 92,42 95,62

0,08 95,12 95,86 98,55 67,14 83,40 101,36 30,41 97,11 100,00 86,53 94,32 95,67 92,50 72,22 86,28 98,97 86,02 88,44 103,55 96,63 85,79 86,06 93,19 93,36

5,88 90,67 104,11 91,14 33,59 94,00 91,02 30,87 96,44 100,07 100,18 98,11 90,99 92,47 83,12 88,00 98,62 99,52 87,63 100,07 98,61 90,26 90,37 99,91 102,72

NO CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE NO CUMPLE NO CUMPLE CUMPLE NO CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE NO CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE NO CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE NO CUMPLE CUMPLE CUMPLE

Tabla 3. Test de disolucin. Etapa S1.

% Disuelto 45 min. Muestra Comprimido N 7 F O S W 8 9 10 11 12 Valor Medio Especificaciones (S1+S2) USP

89,75 85,23 87,52 89,37

86,48 78,56 93,26 100,60

80,50 75,58 87,69 93,39

92,17 88,06 86,70 80,24

78,44 76,14 87,72 96,28

88,03 87,06 89,22 88,17

86,80 82,72 87,24 88,68

CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE

Tabla 4. Test de disolucin. Etapa S2.

productos J, N, O, Q, R, T, W, X, Y, son equivalentes en cuanto a la informacin brindada, la cual es completa respecto a temperatura, luz y humedad. En los productos B e I, tanto en la caja como en el prospecto, no aparece ninguna informacin sobre su conservacin. Los productos D, F, H, L, P, S y V no indican proteccin respecto a la luz, mientras que A, C, E y M no lo hacen respecto a la humedad. G, K y U solamente indican la temperatura de conservacin. Por otra parte los productos D, H y R, declaran contener 150 mg de Clorhidrato de Ranitidina en lugar de Ranitidina base, lo correcto sera declarar Ranitidina (como clorhidrato) 150 mg,

lo cual equivale a 167,40 mg de Clorhidrato de Ranitidina. Respecto a los controles de calidad, se comprob que no todos los productos se comportan en forma similar. Realizando un anlisis de los resultados podemos apreciar que, en cuanto al contenido de RNT, tres productos, B, H y J, no cumplen con las especificaciones de BP, mientras que el producto H no cumple tampoco con las de USP, en el caso de este producto se ensayaron mayor cantidad de muestras siendo el resultado final de 88,8% SVD. Tampoco este producto cumpli con el Ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificacin en su primera eta-

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Tiempo (min) Muestra 5 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y 15 30 45 60

0 16,471,69 38,844,22 26,051,60 2,001,15 18,671,05a 19,481,44 0,200,08 16,882,10 11,910,83 22,191,02 19,601,83 37,363,37 42,355,30 17,850,81a 23,002,28 28,531,36 18,081,89 38,011,71a 87,910,62 22,001,02 28,030,94 18,831,31 44,558,02 40,112,44

0,170,07 63,844,75 84,375,49 68,822,94 17,168,07 56,712,63 67,014,49 2,160,72 63,542,82 55,941,96 79,277,59 67,764,19 80,967,03 76,535,82 48,341,84 68,523,34 87,993,56 65,284,17 66,451,52 94,670,70 64,252,18 44,910,46 56,182,82 85,315,32 84,173,63

0,600,34 86,724,13 94,403,38 86,873,95 41,5114,69 75,753,73 86,084,62 19,602,02 99,763,01 89,893,24 89,195,10 89,441,90 90,644,60 85,283,41 75,673,08 83,442,33 101,321,15 93,522,68 80,651,33 100,230,79 88,482,40 66,991,41 80,442,70 92,852,03 93,652,04

1,610,93 90,222,95 97,461,99 96,142,68 65,9812,55 86,801,74 91,313,43 31,751,66 97,920,47 96,102,83 90,624,16 94,271,20 95,223,41 89,412,53 81,851,92 87,291,52 101,361,95 98,183,42 87,241,06 101,390,48 94,021,59 87,210,78 88,681,66 95,251,87 97,711,66

4,252,75 93,082,50 97,572,64 99,321,97 86,135,88 88,841,58 93,582,30 57,987,43 101,602,86 97,912,69 94,044,40 95,111,61 96,152,21 90,151,68 90,881,87 88,671,11 101,460,82 98,422,87 92,450,83 103,770,64 97,571,32 100,390,68 93,371,43 97,281,10 101,620,55

Tabla 5. Perfiles de Disolucin de Ranitidina. %Disuelto, Valor MedioSm (n=6); an=12.

pa, ni con el Ensayo de Disolucin, ya que en la etapa primera, S1, los 6 comprimidos ensayados liberan aproximadamente un 30% de la cantidad declarada de RNT, por lo cual no se justifica pasar a las otras etapas, concluyndose que no cumple el ensayo en ninguna de las etapas, S1, S2 y S3. El producto E no cumple con el Ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificacin en su primera etapa, tanto por el contenido de RNT como por el CV encontrado con los primeros 10 comprimidos ensayados, en cuanto a su comportamiento en la primera etapa del Ensayo de Disolucin es muy variable, mientras dos comprimidos cumplen con las especificaciones los restantes cuatro no lo hacen, liberando un porcentaje tan bajo de RNT que tampoco se justifica pasar a las siguientes etapas. El producto A es el que presenta un comportamiento en el Ensayo de Disolucin ms problemtico, ya que si bien cumple con el contenido declarado de RNT y con el Ensayo de Uniformidad de Dosis, solo libera un porcentaje extremadamente bajo de principio activo, en el caso de este producto se ensayaron tres lotes distintos, registrndose resultados de disolucin similares. Realizamos una comparacin de los perfiles de disolucin, entre todos los productos y el producto U,

seleccionado porque es el de referencia, mediante una aproximacin matemtica utilizando un modelo independiente del proceso de disolucin 15. Este modelo establece el clculo de un factor de similitud (f2) a partir de la siguiente ecuacin:
f 2 = 50 log 1+ 1 100 t=n (Rt Tt )2 t =1 n

en la que n es el nmero de puntos experimentales y Rt y Tt equivalen al porcentaje de frmaco disuelto a cada tiempo, correspondiente al producto de referencia (U) y a cada producto evaluado, respectivamente. Este factor de similitud puede estar comprendido entre 100 para curvas superponibles y 0, pero desde un punto de vista prctico un valor comprendido entre 50 y 100 puede ser considerado indicativo de similitud de curvas. Para su aplicacin hemos considerado que los tiempos de toma de muestra sean los mismos para los perfiles sometidos a

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VOLONT M.G., SANCHEZ L., PASQUALE M.E.& GAVIRIA M.

comparacin y una vez alcanzado el 85% de la cantidad mxima susceptible de disolverse en el producto de referencia, tan solo hemos utilizado un punto experimental. Los resultados de este anlisis, realizado segn las condiciones anteriormente descriptas, nos demuestra que si bien los productos A, C, E, H, M, N, O, Q, S, T, V, X e Y no son similares con el producto U, presentando valores de f2 entre 9 y 49, podemos hacer una diferenciacin entre los que poseen perfiles de disolucin ms bajos que el producto de referencia y los que su perfil es mayor que el mismo, como son los productos C, M, Q, T, X e Y. Este hecho es remarcable ya que, a pesar de ser el producto U el de referencia, no presenta el perfil de disolucin mayor con respecto a los productos ensayados. Con respecto a los restantes productos pueden ser considerados similares, en base al valor de f2 obtenido.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

CONCLUSIONES No todos los productos que contienen RNT 150 mg, formulados como comprimidos, disponibles en las farmacias a la fecha del presente estudio, son equivalentes con respecto a la informacin brindada sobre las condiciones de almacenamiento, siendo este comportamiento una constante en los distintos estudios realizados con otros principios activos formulados como comprimidos. Tampoco todos coinciden al rotular el contenido del principio activo en base a la fraccin teraputicamente activa presente en los comprimidos. En cuanto a los ensayos de calidad, los productos A, B, E, J, H, N, O, S y V al no poder ser considerados equivalentes al resto de los productos ensayados, podran ofrecer algn tipo de inconvenientes en el momento de su intercambiabilidad.

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