Revista Alergia Mxico 2009;56(5):165-74

Artculo de revisin Enfermedad granulomatosa crnica

Aristteles lvarez-Cardona,* Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada,** Sara Elva Espinosa-Padilla*** RESUMEN
La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria, especficamente un defecto de la fagocitosis. Aparece en 1 de cada 200,000 nacimientos y es producida por mutaciones en los genes que codifican para la enzima nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). La forma de herencia es ligada al cromosoma X (>60%) o autosmica recesiva (30 a 40%). La NADPH oxidasa produce radicales libres de oxgeno en los fagocitos activados (estallido respiratorio). Al haber mutaciones de los genes de la NADPH oxidasa no se producen radicales libres y, en consecuencia, los neutrfilos de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica son incapaces de destruir a los patgenos fagocitados. Estos pacientes son especialmente susceptibles a infecciones por estafilococos, hongos y algunas bacterias gramnegativas. Las principales manifestaciones clnicas son cuadros recurrentes y graves de linfadenitis, neumonas, osteomielitis, formacin de granulomas y sepsis. El diagnstico se establece por el antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar, y se confirma con resultados alterados en la prueba e produccin de radicales libres de oxgeno y la mutacin especfica. El tratamiento consiste en trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas. El diagnstico temprano y el tratamiento con antibiticos profilcticos e interfern gamma modifican favorablemente la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Palabras clave: enfermedad granulomatosa crnica, NADPH, infecciones recurrentes.

Abstract
Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency, a phagocyte defect that appears in 1:200,000 live births and is produced by mutations in the genes that codify for the enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH oxidase). The inheritance form is X linked (>60%) or autosomic recesive (30-40%). The NADPH oxidase is responsible for the production of reactive oxygen species (ROS) in the activated phagocyte (respiratory burst). When present, mutations on the NAPDH oxidase genes do not allow the ROS production, making the neutrophils of these patients incapable to destroy pathogens. These patients are especially susceptible to infections by staphylococcus, fungi and some gram-negative bacteria. The main clinical manifestations include recurrent life-threatening episodes of lymphadenitis, abscess, pneumonias, osteomyelitis, granuloma formation and sepsis. The diagnosis is suggested by a history of recurrent infections, familiar cases, fail to grow and confirmed with an altered test of ROS production and the specific mutation. Allogenic stem cells transplant is the curative treatment. The early diagnosis and the treatment with prophylactic antibiotics and interferon-gamma have modified favorably the morbidity and mortality of these patients. Key words: chronic granulomatous disease, NADPH oxidase, recurrent infections.

Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia. Residente de inmunodeficiencias en pediatra. ** Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia. Responsable de la Clnica de Inmunodeficiencias Primarias, Servicio de Inmunologa. *** Pediatra especialista en inmunologa clnica y alergia. M en C Inmunologa. Jefe de la Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias. Instituto Nacional de Pediatra. Correspondencia: Dr. Aristteles lvarez Cardona. Instituto Nacional de Pediatra. Insurgentes sur 3700 letra C, Cuicuilco, CP 04530, Mxico, DF. Correo electrnico: dr.aristoteles@yahoo.com.mx Recibido: julio, 2009. Aceptado: agosto, 2009. Este artculo debe citarse como: lvarez-Cardona A, YamazakiNakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulomatosa crnica. Alergia Rev Mex 2009;56(5):165-74. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.nietoeditores.com.mx

a enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria, especficamente deficiencia de fagocitosis. Es causada por la dificultad de los neutrfilos para destruir eficazmente a los microorganismos fagocitados, debido a defectos en la nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), el complejo enzimtico que realiza el estallido respiratorio en las clulas fagocticas y produce los radicales libres de oxgeno para la eliminacin de agentes patgenos. El padecimiento comprende alteraciones hereditarias en el complejo de NADPH oxidasa, todas con fenotipo similar que se distingue por infecciones recurrentes graves, ocasionadas por bacterias, hongos y formacin de granulomas en cualquier parte del organismo.1

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La enfermedad granulomatosa crnica se describi inicialmente por Janeway, en 1954, y se denomin enfermedad granulomatosa fatal de la infancia; desde entonces, la comprensin de la patogenia, el diagnstico oportuno y el tratamiento adecuado han permitido la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad.1,2 La tasa de incidencia de enfermedad granulomatosa crnica en la poblacin general es de 1 por cada 200,000 recin nacidos vivos en todo el mundo. En Latinoamrica, los trastornos de la fagocitosis, en conjunto, comprenden 8.6% de las inmunodeficiencias primarias, y en Mxico representan 14.1%. En general, se acepta que la frecuencia de la enfermedad y de todas las inmunodeficiencias primarias es ms alta en todo el mundo, debido a los casos subdiagnosticados.3,4 Causas Los mecanismos utilizados para la eliminacin de agentes patgenos por los fagocitos se dividen en dependientes (ROI-dependiente) e independientes (ROI-independientes) de radicales libres de oxgeno. En lo que se refiere a la destruccin de patgenos o material fagocitado, es indispensable la produccin de radicales libres de oxgeno en el fagocito activado (estallido respiratorio) para ejercer su funcin efectora y provocar la muerte de las bacterias fagocitadas y la fragmentacin del material ingerido. Con este fin, las clulas fagocticas dependen de la NADPH oxidasa. Los productos de la NADPH oxidasa (ion superxido) tienen actividad antimicrobiana directa; en conjunto con la mieloperoxidasa, el perxido de hidrgeno y el hipoclorito pueden producir cido hipfalo con actividad microbicida; los radicales libres pueden interactuar con intermediarios reactivos de nitrgeno para formar productos citotxicos (ejemplo: anin peroxinitrito). Adems de dichos efectos, la activacin de la NADPH oxidasa se encuentra estrechamente relacionada con la sealizacin intracelular, que resulta crtica para la defensa del hospedero.5 La NADPH oxidasa est constituida por seis subunidades: una cadena glucosilada de 91 kDa (gp91phox), una cadena no glucosilada de 22 kDa (p22phox), y las protenas p47phox, p67phox, p40phox y p21rac.

Estas protenas se encuentran agrupadas en el complejo citocromo b558 (gp91phox + p22phox), asociadas con la membrana citoplsmica de los grnulos de los fagocitos, y como protenas citoslicas (p47phox, p67phox, p40phox y p21rac) en sus formas inactivas. En los neutrfilos, 85% del citocromo b558 se encuentra en la membrana de los grnulos especficos y el resto se localiza en los grnulos secretores. Despus de la activacin celular, al fagocitar un microorganismo e iniciar los mecanismos de sealizacin intracelular (protenas G, fosfolipasa C y protein cinasas C), se fosforilan los componentes citoslicos p47phox y p67phox, proceso que provoca cambios conformacionales y favorecen la unin con p40phox al citocromo b558 en la membrana celular; finalmente, ocurre la activacin y unin de p21rac (protena de unin a GTP) al complejo, lo que permite la actividad de la NADPH oxidasa que a su vez provoca la transferencia de electrones a molculas de oxgeno para formar radicales libres de oxgeno (superxido, perxido de hidrgeno e hipoclorito), fenmeno conocido como estallido respiratorio. Una vez producidos los radicales libres de oxgeno, son capaces de interactuar con el ion potasio y las enzimas lisosomales, que en conjunto destruyen protenas, polisacridos, lpidos, ADN y ARN de los microorganismos fagocitados, resultando en la eliminacin del agente patgeno.6-8 Se ha demostrado que la enfermedad granulomatosa crnica tiene una base gentica, que ante alguna mutacin en los genes de la NADPH oxidasa, entorpece la funcin adecuada del complejo e impide la formacin de radicales libres de oxgeno y, en consecuencia, la destruccin de microorganismos fagocitados, lo que favorece las infecciones fngicas y por grmenes positivos a catalasa, responsables de las manifestaciones clnicas.3,9-12 Las mutaciones en los genes que codifican para algunas unidades de la NADPH oxidasa son responsables de la enfermedad granulomatosa crnica (cuadro 1). MANIFESTACIONES CLNICAS Las manifestaciones clnicas de la enfermedad granulomatosa crnica pueden aparecer desde la etapa de lactante o en la edad adulta. En 95% de los pacientes el diagnstico se establece antes de los cinco aos de edad, en promedio al ao de vida, especialmente en los

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Cuadro 1. Genes afectados en la enfermedad granulomatosa crnica Protena afectada/ Ubicacin del gen cromosoma gp91phox CYBB p22phox CYBA p47phox NCF1 p67phox NCF2 Xp21.1 16q24 7q11.23 1q25 Patrn de herencia Ligada al X Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Frecuencia (%) 65-70 <5 25 <5

casos con defectos ligados al cromosoma X. Las principales manifestaciones se deben a procesos infecciosos repetidos y graves. Los microorganismos implicados en la mayor parte de las infecciones son: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia y Aspergillus. Los sitios frecuentes de infeccin son la piel, los pulmones, los ganglios linfticos y el hgado, generalmente concomitantes con neumona, asociada o no con complicaciones (empiema, abscesos pulmonares), adenitis abscedada, abscesos hepticos, perianales y osteomielitis. Las bacteriemias secundarias a infecciones por B. cepacia, S. marcescens o Chromobacterium violaceum son poco frecuentes; sin embargo, recientemente se aisl Granulibacter bethesdensis como agente causal de adenitis necrosante en un pacientes con enfermedad granulomatosa crnica.7,13,14 En una revisin de casos de enfermedad granulomatosa crnica, en el Instituto Nacional de Pediatra (INP) realizada por Staines y colaboradores, adems de algunos de los grmenes mencionados se encontraron aislamientos de Citrobacter freundii, Staphylococcus hominis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis, Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y Candida sp. Los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tienen inicio ms temprano de los sntomas y manifestaciones mas graves, que evolucionan a dao del rgano afectado por granulomas e infecciones graves y frecuentes, y por consiguiente, morbilidad y mortalidad elevada.3,15 Las infecciones micticas son la principal causa de muerte en estos pacientes. La afeccin sea durante la infeccin fngica ocurre generalmente por proximidad con un pulmn afectado, que se extiende hasta las costi-

llas o los cuerpos vertebrales. Los agentes ms frecuentes son Aspergillus fumigatus y Aspergillus nidulans, este ltimo es exclusivo de la enfermedad granulomatosa crnica, por lo que su aislamiento debe hacer sospechar el diagnstico, lo mismo que aislamientos de hongos no patgenos como Penicillium piceum. Recientemente, se describieron casos agudos de neumona invasora por Aspergillus sp asociada con la exposicin ambiental de grandes cantidades de esporas fngicas en el procesamiento de compostas, que resulta ser la manifestacin inicial de la enfermedad granulomatosa crnica en adolescentes y adultos jvenes.3,7,16-20 La frecuencia de infecciones pulmonares por Aspergillus en estos pacientes sugiere que los mecanismos independientes de radicales libres de oxgeno son insuficientes para detener la infeccin, pero parecen ser suficientes para destruir las hifas e impedir la invasin intravascular, lo que se ha demostrado en el modelo murino de enfermedad granulomatosa crnica. Sin embargo, se ha encontrado que cepas de Aspergillus de baja virulencia son capaces de provocar la muerte por algn proceso inflamatorio excesivo; de hecho, al inocular hifas muertas o constituyentes de la pared fngica (betaglucanos) se estimula una respuesta inflamatoria muy intensa y grave en el modelo murino de la enfermedad, pero no en las cepas silvestres. Estas observaciones sugieren el doble papel que desempea la NADPH oxidasa como mediador de la respuesta inmunitaria innata y regulador del proceso inflamatorio.21 Las infecciones por el bacilo de Calmette-Gurin se reportan en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica y son generalmente localizadas, las micobaterias son responsables de 6% de las neumonas en estos casos; los pacientes son ms susceptibles a M. tuberculosis y puede ser un problema en zonas endmicas. La principal reaccin adversa por la vacunacin de BCG, en los pacientes revisados en el Instituto Nacional de Pediatra ha sido la BCGosis en 71.4% (n=17).3,15,22 En el cuadro 2 se muestra la frecuencia y el tipo de infecciones ocurridas en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica en todo el mundo. Las infecciones graves en estos pacientes pueden ocurrir en cualquier momento y tener escasas manifestaciones clnicas, especialmente las ocasionados por hongos. Es importante vigilar las alteraciones detectadas en la determi-

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Cuadro 2. Frecuencia de infecciones por sitio anatmico en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica1 Tipo de infeccin Neumona Abscesos Linfadenitis Osteomielitis Sepsis Estados Unidos (n = 368) 79 68 53 25 18 Japn (n = 221) 88 77 85 22 28 Irn (n = 41) 65 53 75 21 Alemania (n = 39) 67 41 72 15 23 Mxico15 (n = 23) 56 69 26 21 Unin Europea23 (n = 429) 66 53 50 13 20

Las cifras representan porcentajes.

nacin de velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva, sobre todo en pacientes con sospecha de infeccin, ya que pueden orientar alguna infeccin oculta. Los estudios de imagen son importantes (radiografas de trax, tomografas o resonancia magntica) porque indican el sitio afectado y la extensin de la infeccin (ejemplo: abscesos hepticos o pulmonares) en un paciente sin apariencia txica y con fiebre de bajo grado.1 La afeccin del aparato gastrointestinal y genitourinario puede determinar el cuadro clnico inicial o pasar inadvertida durante la evolucin de la enfermedad. Las manifestaciones gastrointestinales se reportan hasta en 32% de los pacientes, principalmente malabsorcin intestinal, granulomas a lo largo del tubo digestivo que causan obstruccin o simulan enfermedad de Crohn. Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir saciedad temprana, dispepsia, vmitos matutinos o dolor abdominal leve intermitente. La elevacin de enzimas hepticas apareci en 73% de los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica reportados en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (n = 194), de los cuales 25% tuvo elevacin persistente de la fosfatasa alcalina y 15% hepatitis inducida por frmacos. En los pacientes que se les realiz biopsia heptica se encontraron: granulomas (75%) y hepatitis lobular (90%). Las alteraciones en el conducto urinario se reportan hasta en 18% de los pacientes y comprenden la formacin de granulomas vesicales, obstruccin ureteral e infecciones recurrentes.24-26 Tambin se han descrito lesiones coriorretinales hasta en 24% de los pacientes con enfermedad granulomatosa ligada al cromosoma X, generalmente asintomticas (lesiones cicatriciales); sin embargo, algunos casos presentan lesiones inflamatorias graves con prdida de la visin, que ameritan tratamiento con esteroides.27

Otra manifestacin inflamatoria de la enfermedad es la dehiscencia de heridas quirrgicas sin procesos infecciosos, particularmente en operaciones de cuello, trax y abdomen.1 Al igual que otras inmunodeficiencias primarias, la enfermedad granulomatosa crnica puede asociarse con manifestaciones de autoinmunidad. El lupus eritematoso sistmico y el discoide se han reportado en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica y en mujeres portadoras para la mutacin de gp91phox (ligada al cromosoma X). Se ha observado que los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica tienen mayor frecuencia de enfermedades autoinmunitarias que la poblacin general, como: prpura trombocitopnica idioptica, sarcoidosis, artritis idioptica juvenil, sndrome antifosfolipdico y pericarditis idioptica recurrente, el proceso inflamatorio crnico en el intestino es indistinguible de la enfermedad de Crohn. Se sugiere que el estado hiperinflamatorio de la enfermedad granulomatosa crnica y las infecciones recurrentes pueden favorecer la autoinmunidad, que puede influenciarse por predisposicin gentica diferente al defecto responsable de la enfermedad.1,3 El retraso en el crecimiento puede aparecer como manifestacin clnica; los nios tienden a ser menores en talla para su edad, quiz por el efecto secundario de las infecciones recurrentes o algn aspecto relacionado con el estallido respiratorio defectuoso; sin embargo, los nios con enfermedad granulomatosa crnica alcanzan su talla epigentica y peso adecuado en la adolescencia tarda.28 DIAGNSTICO Como en todas las inmunodeficiencias primarias, el antecedente de infecciones recurrentes o inusualmente

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graves desde edades tempranas debe sugerir el diagnstico. El patrn de herencia es sugerido por el antecedente familiar ligado al cromosoma X (antecedente de varones enfermos en la rama materna) o, bien, autosmico recesivo si existe consanguinidad. En el caso especfico de la enfermedad granulomatosa crnica, los abscesos, granulomas, neumonas recurrentes, linfadenitis, hepatomegalia, esplenomegalia, retraso en el crecimiento, retraso en la cicatrizacin o dehiscencia de heridas y aislamientos de grmenes asociados con la enfermedad deben orientar las pruebas diagnsticas especficas. La cuenta total de leucocitos no es sugerente de la enfermedad, pero la elevacin en la velocidad de sedimentacin globular y la protena C reactiva son marcadores sensibles de infeccin en estos pacientes. Las pruebas diagnsticas de la enfermedad miden la produccin de radicales libres o actividad de los mismos a travs de: 1. La prueba de reduccin de nitroazul de tetrazolio (NBT) consiste en exponer in vitro a los neutrfilos a sustancias bacterianas, como lipopolisacrido (activador) y al compuesto tetrazolio (incoloro). Al producirse, el anin sper oxido reduce al tetrazolio en formazano, el cual es visible al microscopio de luz; estimula la respuesta oxidativa de 90 a 100% en neutrfilos sanos. En esta prueba puede haber resultados falsos negativos, principalmente en los defectos de p47phox. La prueba es fcil de realizar, accesible, econmica y de gran utilidad en los casos con sospecha de patrn ligado al cromosoma X; sin embargo, se requiere personal con experiencia para su interpretacin.29 2. En la actualidad la citometra de flujo para identificar la oxidacin de dihidrorodamina-123 (DHR) es el patrn de referencia. Al activarse los fagocitos reducen la DHR al compuesto rodamina (altamente fluorescente) y permite el conteo de clulas funcionales. Las deficiencias en gp91phox (sin reduccin de DHR) pueden distinguirse de los defectos de gp41phox (escasa reduccin). Las portadoras pueden identificarse mediante esta muestra, porque exhiben dos poblaciones de neutrfilos (reductores y no reductores). La desventaja es que debe contarse con un mnimo de equipamiento para el laboratorio.1,29 3. El anlisis por quimioluminiscencia (emisin de luz como resultado de una reaccin qumica) de

los neutrfilos es til para demostrar la ausencia de citocromo b558 en los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica.30 4. La reduccin de citocromo-c permite, por citometra de flujo, identificar la produccin del ion superxido y junto con la reduccin de DHR se ha convertido en referencia para protocolos de investigacin.31 El diagnstico clnico se establece con base en la historia clnica sugerente y la prueba de produccin alterada de radicales libres de oxgeno (ejemplo: NBT menor a 20%). El mtodo definitivo para conocer el defecto molecular de los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica se realiza con la secuencia directa de los genes de las subunidades del complejo NADPH oxidasa; por ejemplo: gp91phox, gp22phox, gp47phox, gp67phox en los cuales se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones puntuales. El defecto molecular identificado resulta en la ausencia de la expresin de protenas del citocromo b558.32-38 El diagnstico molecular es de certeza y tiene implicaciones de pronstico: se ha observado que los nios con enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tienen un curso ms grave. El consejo gentico es fundamental para futuros embarazos. En diversos estudios a nivel mundial se han identificado mutaciones especficas en las protenas de la NADPH oxidasa. En Latinoamrica se han reportado las mutaciones responsables de la enfermedad granulomatosa crnica en Argentina y Brasil, en esta ltima, a cargo del Dr. Condino, se incluyen cuatro pacientes mexicanos con defecto en gp47phox.32-39 CURSO DE LA ENFERMEDAD Los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica padecen diferentes procesos crnicos que resultan del estmulo inflamatorio persistente, secundario a procesos infecciosos recurrentes o parcialmente curados. En el seguimiento a 22 aos de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica (n = 39) Liese y su grupo 40 encontraron que el proceso crnico ms comn fue la linfadenopata en 82% de los pacientes. La talla menor de 10% para la edad se observ en 31% de los casos; se registr 23% de pacientes con peso bajo (<10%) y

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Se report la formacin de granulomas en 43% de los pacientes, que provoc la obstruccin del esfago, los ureteros, el ploro y el intestino hasta en 5%. La mortalidad durante el periodo de seguimiento fue de 8 (20%) casos, con media de edad de 21 aos. La causa ms frecuente fue insuficiencia cardiopulmonar debida a neumonas agudas o recurrentes. En tres casos de aisl Aspergillus sp, un caso de septicemia por Pseudomonas sp, tres pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar y uno con cirrosis heptica. La supervivencia fue de 91% a 10 aos, de 86% a 20 aos y de 54% a 30 aos.40 En el Instituto Nacional de Pediatra, durante la revisin de 23 casos (Staines 2004), se registraron nueve muertes con promedio de edad al fallecimiento de 47 meses (1 a 105 meses) y grmenes aislados en 4 (44%) casos: dos con Candida albicans, uno con Aspergillus fumigatus y otro con Burkholderia cepacia.15
Figura 1. El complejo NADPH oxidasa antes (arriba) y despus de activarse (abajo).

TRATAMIENTO Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crnica son: 1) diagnstico temprano para impedir el dao a rganos afectados o aumento de la morbilidad asociada con infecciones de repeticin; 2) prescripcin de interfern gamma (IFN-) y profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SFX) e itraconazol y 3) tratamiento agresivo de las complicaciones infecciosas. La profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora consiste en la administracin de: 1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/da, en una o dos dosis al da. Este rgimen es suficiente para disminuir las infecciones bacterianas hasta en 75% en los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica.41 2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/ da para pacientes menores de dos aos, 100 mg/ da para pacientes de 5 a 12 aos y 200 mg/da para mayores de 12 aos de edad.42-45 3. IFN- a dosis de 50 mcg/m2 de superficie corporal total en pacientes con > 0.5 m2 o 1.5 mcg/kg en quienes tienen < 0.5 m2, administrado tres veces por semana. El efecto del IFN- se demostr en estudios preliminares con estos pacientes, en quienes se encontr

Figura 2. Absceso en el tobillo izquierdo de un paciente de ocho aos de edad, con antecedente de infecciones pigenas recurrentes y diagnstico de enfermedad granulomatosa crnica.

hubo 5% de procesos de gingivitis y 28% de estomatitis. Otras alteraciones fueron diarrea crnica (15%), fibrosis pulmonar (10%) e ileocolitis crnica (13%).

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Figura 3. Tomografa craneal contrastada. Se observa una lesin hiperintensa que result ser un granuloma en una paciente de seis aos de edad, con antecedente de infecciones recurrentes y diagnstico de enfermedad granulomatosa crnica postmortem.

que la administracin in vitro o in vivo incrementa la produccin de superxido, la reduccin de nitroazul de tetrazolio y la actividad bactericida.46-51 En un estudio multicntrico del Grupo Internacional de Enfermedad Granulomatosa Crnica,52 el IFN- disminuy a 50% el nmero y la gravedad de las infecciones en pacientes con dicha enfermedad, independientemente de su edad, fenotipo del padecimiento o prescripcin concomitante de profilaxis antimicrobiana. Aunque existen reportes que demuestran su utilidad, hay otros que no encuentran diferencia con la prescripcin del IFN-; sin embargo, no hay suficiente evidencia para establecer recomendaciones acerca de la misma 53-55 Los mecanismos de accin del IFN- encontrados y que favorecen la funcin de los fagocitos son: Estimula la produccin de xido ntrico en los polimorfonucleares por medio de la sintetasa de xido ntrico inducible, que favorece la muerte de los patgenos fagocitados por las vas independientes de radicales libres de oxgeno. Estimula la produccin de pequeas poblaciones de monocitos circulantes con actividad normal de reduccin de nitroazul de tetrozolio, para inducir la correccin del estallido respiratorio en algunos pacientes.56 Estimula la produccin de molculas de superficie y las concentraciones de calcio intracelular que favorecen la activacin de clulas mononucleares.57,58

Las ventajas reportadas con el IFN- en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica son:59,60 Infecciones menos graves Mayor tiempo libre de infecciones Menor tiempo de hospitalizacin Disminucin de ndulos (granulomas) intestinales y pulmonares Disminucin del absceso heptico pigeno con falla del tratamiento antimicrobiano Se han administrado trasfusiones de granulocitos en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica, especialmente en quienes tienen infecciones fngicas, pero el avance de los frmacos antimicticos han hecho de este procedimiento algo innecesario.61,62 El trasplante de clulas madre hematopoyticas se ha realizado en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica. Es el nico tratamiento curativo y se acepta como indicacin en quienes no responden adecuadamente al tratamiento convencional y que persisten con infecciones graves y recurrentes. Existen reportes de trasplante de clulas madre hematopoyticas de donadores relacionados o no con resultados alentadores. Los pacientes deben estar libres de infeccin para mejorar el xito del tratamiento, el cual conlleva un riesgo considerable en quienes tienen funcin pulmonar disminuida antes del trasplante.63,64 El reporte ms reciente sobre trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica es el de van der Berg y

Figura 4. Gran cardiomegalia secundaria a granulomas cardiacos en la misma paciente de la figura 3.

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col.,23 donde se incluyen 24 casos trasplantados y cinco fallecimientos. Tambin se ha reportado la terapia gnica en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica, con efecto transitorio en la correccin del defecto de la NADPH oxidasa, pero la mutagnesis insercional no est libre de riesgos.65 CONCLUSIONES La enfermedad granulomatosa crnica es una inmunodeficiencia primaria provocada por alteraciones congnitas en la enzima NADPH oxidasa. La forma ms comn de trasmisin de la mutacin es la ligada al cromosoma X (ms de 60% de los casos). Los neutrfilos de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica no producen radicales libres ni destruyen los patgenos fagocitados. Los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica son especialmente susceptibles a infecciones por estafilococos, hongos y algunas bacterias gramnegativas. Las principales manifestaciones clnicas son cuadros recurrentes graves de linfadenitis, abscesos, neumonas, granulomas, osteomielitis y septicemia. El diagnstico se sospecha por antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar y se confirma con la alteracin en la prueba de radicales libres y la mutacin especfica. El diagnstico temprano, el inicio del tratamiento con antibiticos profilcticos e interfern-gamma y la referencia a centros especializados han modificado favorablemente la morbilidad y mortalidad de estos pacientes. El tratamiento curativo consiste en trasplante de clulas hematopoyticas, principalmente en pacientes que no responden a la teraputica convencional.
Comentario

Agradecimientos

A la LDG Laura Lpez Escobedo (lalopez81@hotmail. com) por la ilustracin del complejo NADPH oxidasa.
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Hoy da, en el Instituto Nacional de Pediatra, en el Servicio de Inmunologa en conjunto con la Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias, se trabaja para dar apoyo diagnstico y de tratamiento a estos pacientes, as como en varios protocolos con enfermedad granulomatosa crnica, cuyos resultados se darn a conocer prximamente.

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