Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Miguel Pocov

Consideraciones iniciales
Descrita en 1914 por el pediatra alemn Albert Niemann y 1927 patlogo alemn Ludwig Pick. En 1961 el pediatra Allen Crocker distingue cuatro tipos (A, B, C y D) Los tipos C y D tienen como causa un defecto en el transporte intracelular del colesterol que se acumula en su forma libre sin esterificar Un sntoma distintivo es el problema de la mirada fija vertical o parlisis supranuclear de la mirada vertical, consistente en la prdida de la habilidad para mirar arriba o abajo y entonces la persona recurre a mover la cabeza para poder mirar en esas direcciones.

Caractersticas NPC
Autosmica recesiva Totalmente distinta a Niemann-Pick tipos A/B Clnica es muy heterognea Edad de inicio: perodo perinatal - 50 aos Neuro-visceral.
Implicacin subaguda del sistema nervioso Evolucin lenta Deposito visceral leve

Prevalencia 1:150.000 NPC1 cromosoma 18q11-q12 y NPC2 en cromosoma 14q24.3.

SNTOMAS CLNICOS DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

Garver WS et al. Am J Med Genet 2007;143:12041211

Representacion esquemtica de las principales formas de la enfermedad

Enfermedad de Pick Type C

Normal cells

NPC cells

Producida por un error en el trafico intracelular del colesterol exgeno que Produce un acumulacin de colesterol no esterificado

Captacion del colesterol exogenos mediada por el receptor LDL

Retculo endoplsmico Aparato De Golgi LDL ApoB

rLDL

Vescula endoctica Acetil-CoA HMG-CoA Reductasa Endosoma pH Reciclaje

Lisosoma

LDL LDL ApoB ApoB LDL

Colesterol

ApoB LDL

ApoB
Aa

ACAT

ster de Colesterol

Papel del NPC1 y NPC2 ?

Acumulo de lpidos en NPC

Hgado y Bazo Acumulo en bazo >hgado Colesterol no esterificado ( 2- a -5 veces normal) Esfingomielina (2-a 5-veces normal). Bis( monoacilglicerol) fosfato Glucosilceramide y Lactosylceramide Esfingosina Cerebro No se observa un acumulo importante ni de colesterol ni de esfingomielina Se acumula fundamentalmente glucoesfingolipidos
GM2 y GM3 (10-20 veces) Esfingosina x 3 veces

Diagnstico

Bone marrow NP-C

Transition of nonspecific clear foam cells (A) to characteristic sea blue histiocytes; (B) with the gradual accumulation of coarse blue cytoplasmic granules; (C) Bone marrow aspirate, Leishman stain

Algoritmo diagnstico

NP-C Suspicion Index http://www.npc-si.com

A team of international experts in NP-C, comprising paediatricians, neurologists, psychiatrists and biostatisticians have developed a simple and reliable tool: - Identify patients who should undergo testing for NP-C. - Exclude patients unlikely to have NP-C

NP-C Suspicion Index Tool Report

pdf format

Philipin diagnosis of Niemann-Pick Type C disease

Philipin

a)

b)

c)

d)

a) Typical NPC patient; b) Subject control ; c) NPC patient with variant phenotype. d) NPC patient with variant phenotype( cells cultured in presence of LDL during 24h)

Tincin citoqumica del colesterol libre con el antibitico fluorescente filipin en fibroblastos cultivados tratados con el inhibidor de esterificacin de colesterol

Tincin citoqumica del colesterol libre con el antibitico fluorescente filipin en fibroblastos cultivados de pacientes afectos con Niemann-Pick tipo C y controles

Tincin citoqumica del colesterol libre con el antibitico fluorescente filipin en fibroblastos cultivados de pacientes afectos con Niemann-Pick tipo C y controles

Otros hallazgos
Descenso en el colesterol HDL Aumento actividad plasmtica Quitotriosidasa Aumento de la concentracin plasmtica de CCL18/PARC Esfingomielinasa normal o ligeramente disminuida

ACTIVIDAD QUITOTRIOSIDASA EN NPC

3500

3500

nmol / ml.h

3000 2500

INFANTIL PRECOZ
1 2 4 6

3000 2500 2000

INFANTIL TARDIA
7 9 8

2000 1500 1000 500 0

baseline 6m 1 ao 16m 20m 2 aos 28m 32m 3 aos 40m 44m

3 5

1500 1000 500 0

baseline 6m 1 ao 16m 20m 2 aos 28m 32m 3 aos 40m 44m 4 aos

Meses
1000
500

Meses
10 12 14 11 13 15
19 No Tratamiento
300 400

JUVENIL

ASINTOMATICO

nmol / ml.h

500
200

100

0
16 m 20 m 28 m 32 m 40 m 44 m a os a os 4a

baseline

6m

1 ao

16m

20m

2 aos

28m

32m

3 aos

40m

44m

4 aos

ba se lin

Meses

Meses

a os

a o

6m

4m

ACTIVIDAD CCL18 EN PACIENTES NPC

3500 3000 2500

3500

INFANTIL PRECOZ
1 2 4

3000 2500

INFANTIL TARDIA
7 8

ngr / ml

2000 1500 1000 500 0

baseline 6m 1 ao 16m 20m 2 aos 28m 32m 3 aos 40m 44m

2000

3 5

1500

1000 500 0
baseline 6m 1 ao 16m 20m 2 aos 28m 32m 3 aos 40m 44m 4 aos

Meses
1000
500

Meses
19 No Tratamiento
400

JUVENIL

10 12 14

11 13 15

ASINTOMATICO

300

ngr / ml

500
200

100

0
16 m 20 m 28 m 32 m 40 m 44 m a os a os 4a

Meses

Meses

baseline

6m

1 ao

16m

20m

2 aos

28m

32m

3 aos

40m

44m

4 aos

ba se lin

a os

a o

6m

4m

Niemann-Pick Type C disease

Niemann-Pick disease type C is caused by mutations in the NPC1 gene (~95%) or mutations in the NPC2 gene (~5%)

Key facts
The NPC1 gene is located in chromosome 18 and its 55 kb in length, and comprises 25 exons that encode a protein with 1,278 residues. The average size of a NPC1 exon is about 160bp, with very large introns. There are about 240 described mutations of different types, mainly missense/nonsense, distributed along the gene. There isnt a specially frequent mutation in general population. NPC is panethnic and has an estimated prevalence of approximately 1:150,000.

Se conocen mas de 300 mutaciones causales de NPC y > 60 polimorfismos

Niemann-Pick Type C disease: NPC2

There is 5% of NPC patients with mutations located in the NPC2 gene

Key facts
The NPC2 gene is located in the chromosome 14 and its 13.4 kb in length, and comprises five exons that encode a protein with 151 residues. The average size of a NPC2 exon (UTRs excluded) is less than 100 bp, with large introns. There are 18 described mutations, mainly missense/nonsense. There isnt a specially frequent mutation in general population. NPC is panethnic and has an estimated prevalence of approximately 1:150,000.

Solo unos 30 casos descritos conmutaciones en NPC2

Escala de discapacidad

Tratamiento sintomtico

Tratamientos especficos
En enero 2009se autoriz en la Unin Europea el uso de Miglustat. Experimental Ciclodextrinas ? Aumentar actividad esfingomielinasa acida ?-> clulas pacientes baja actividad? Chaperonas farmacologicas -> mutacin I1061T

(NB-DNJ) Miglustat

Zavesca
Gangliosides

Glucosylceramide synthase

Globosides

Lactosides Glucocerebrosidase
Glucose + Ceramide

CICLODEXTRINAS

Cuestiones pendientes en NPC

Conocer la funcin exacta que desempean de las protenas NPC1 y NPC2. Conocer el metabolito que afecta a la funcin cerebral : transporte y metabolismo de colesterol en el cerebro. Test bioqumico suficientemente especfico para diagnstico-> oxisteroles especficos. Tratamiento eficaz y seguro.