Tuberculose 2004

II Consenso Brasileiro de Tuberculose Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004
Autores e colaboradores
Adauto Castelo .ilho Disciplina de Infectologia, Escola Paulista de Medicina, UNI.ESP Afrnio Lineu Kritski Programa Acadmico de TB/Instituto Doenas do Trax-IDT/Universidade .ederal do Rio de Janeiro, Rede TB de Pesquisa ngela Werneck Barreto Laboratrio Nacional de Bacteriologia, Centro de Referncia Hlio .raga Ministrio da Sade Antonio Carlos Moreira Lemos Disciplina de Pneumologia, Universidade .ederal da Bahia Antonio Ruffino Netto Programa Acadmico de TB/Instituto Doenas do Trax-IDT/Universidade .ederal do Rio de Janeiro/Rede TB de Pesquisa em Tuberculose, Ribeiro Preto Carlos Alberto Guimares Sociedade Brasileira de Cirurgia Torcica; Instituto Doenas do Trax-IDT/Universidade .ederal do Rio de Janeiro Clio Lopes Silva .aculdade de Medicina USP de Ribeiro Preto, Rede TB de Pesquisa Clemax do Couto Santanna IPPMG, Universidade .ederal do Rio de Janeiro; Sociedade Brasileira de Pediatria/Rede TB de Pesquisa David Jamil Haddad Ncleo de Doenas Infecciosas .aculdade de Medicina, Universidade .ederal do Esprito Santo/ Rede TB de Pesquisa Dinalva Soares Lima Coordenao de Tuberculose, Secretaria de Estado da Sade da Paraba PB Eliana Dias Matos Hospital Otvio Mangabeira Secretaria de Estado da Sade da Bahia .ernanda Carvalho de Queiroz Melo Programa Acadmico de TB/Instituto Doenas do Trax-IDT/Universidade .ederal do Rio de Janeiro; Rede TB de Pesquisa .ernando Augusto .iza de Melo Instituto Clemente .erreira Secretaria de Estado da Sade de So Paulo, So Paulo Germano Gerhardt .ilho .undao Ataulpho de Paiva, Rio de Janeiro Giovanni Antonio Marsico Programa Acadmico de TB/Instituto Doenas do Trax-IDT Universidade .ederal do Rio de Janeiro, Sociedade Brasileira de Cirurgia Torcica Guida Silva SVS, Programa Nacional de DST/Aids Ministrio da Sade Hlio Ribeiro Siqueira Hospital Universitrio Pedro Ernesto Universidade Estadual do Rio de Janeiro Hisbello Campos Centro de Referncia Hlio .raga Ministrio da Sade Humberto Saconato Universidade .ederal do Rio Grande do Norte Ins Dourado Instituto de Sade Coletiva Universidade .ederal da Bahia Jos Rosemberg Pontifcia Universidade Catlica-PUC Sorocaba, So Paulo Jos Ueleres Braga Centro de Referncia Hlio .raga Ministrio da Sade; Universidade Estadual do Rio de Janeiro Joseney Raimundo dos Santos Coordenao Geral de Doenas Endmicas, Secretaria de Vigilncia Sade Ministrio da Sade Mrcia Seiscento Servio de Pneumologia do Hospital das Clnicas da .aculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Marcus Barreto Conde Programa Acadmico de TB/Instituto Doenas do Trax-IDT/Universidade .ederal do Rio de Janeiro; Rede TB de Pesquisa Margareth Pretti Dalcolmo Centro de Referncia Hlio .raga, Ministrio da Sade; Comisso de Tuberculose da SBPT Margarida Mattos Brito de Almeida .aculdade de Sade Pblica Universidade de So Paulo USP Maria Lucia .ernandes Penna Escola Nacional de Sade Pblica .IOCRUZ Maurcio L. Barreto Instituto de Sade Coletiva Universidade .ederal da Bahia/Rede TB de Pesquisa Miguel Aiub Hijjar Centro de Referncia Hlio .raga SVS, Ministrio da Sade Mnica Kramer de Noronha Andrade Hospital Municipal Raphael de Paula Souza, SMS-RJ; Programa Acadmico de TB/ Instituto Doenas do Trax-IDT Universidade .ederal do Rio de Janeiro Ninarosa Calvazara Cardoso Hospital Universitrio Joo de Barros Barreto Belm, Universidade .ederal do Par Norma Irene Soza Pineda Instituto de Sade Coletiva Universidade .ederal da Bahia Olavo Henrique Munhoz Leite Diviso de Doenas Infecciosas do Hospital das Clnicas da .aculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Pedro Picon Hospital Sanatrio Parthenon de Porto Alegre, Secretaria de Estado da Sade RS, Rede TB de Pesquisa Rodney .rare e Silva Disciplina de Pneumologia, Universidade .ederal do Paran; Comisso de Infeces da SBPT Solange Cavalcanti Coordenao de Tuberculose, Secretaria da Sade do Municpio do Rio de Janeiro/Rede TB de Pesquisa Susan M. Pereira Instituto de Sade Coletiva Universidade .ederal da Bahia/Rede TB de Pesquisa Valria Maria Augusto .aculdade de Medicina, Disciplina de Pneumologia, Universidade .ederal de Minas Gerais Vera Galesi Coordenao de Tuberculose CVE Secretaria de Estado da Sade de So Paulo/Rede TB de Pesquisa Walkyria Pereira Pinto Centro de Referncia DST/Aids, Secretaria de Estado da Sade de So Paulo; .aculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Editores: Margareth Dalcolmo, .ernando Augusto .iuza de Melo, Walkyria Pereira Pinto
Agradecimentos: Agradecemos a colaborao do Departamento de Endoscopia da SBPT atravs do Dr. Mauro Zamboni; de Imagem, atravs dos Drs. Jorge Pereira e Silva e Edson Marchiori; e da Dra. Ana Paula Machado Lacerda, do Hospital Municipal Raphael de Paula Souza, na cuidadosa leitura dos originais. 5
Jornal Brasileiro de Pneumologia 30(Supl 1) Junho de 2004
Apresentao
Para a elaborao destas Diretrizes tomou-se por base o I Consenso, de 1997, as normas estabelecidas no Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS - 2002, que incorporaram as mais importantes recomendaes do I Consenso de TB, e a publicao Controle da tuberculose: uma proposta de integrao ensinoservio, CRPH./MS e SBPT, 5a Ed., produzido com significante participao de profissionais de Universidades e especialistas com experincia em Servios. Para subsidiar as discusses que ocorreram no Seminrio preparatrio, foram realizadas previamente cuidadosas revises da literatura brasileira e internacional, alm de reviso sistemtica e metanlises referentes ao diagnstico, preveno, ao tratamento e biossegurana. Estes levantamentos sero objeto de publicao como artigos de reviso. .oram igualmente recebidas questes para ratificar ou modificar condutas, cujo resumo est no adendo ao final deste volume. Como foram mantidos os esquemas e regimes de tratamento ora em uso e adotados pelo Ministrio da Sade, est anexada a esta publicao das Diretrizes a parte tcnica do Guia de Vigilncia Epidemiolgico/MS 2002, que deve ser consultado, nos quadros referentes aos tratamentos e respectivas doses, bem como para conhecer as normas vigentes at o momento. Reconhecendo a capacidade crescente no Brasil no competitivo mundo da pesquisa, e de par com a necessidade de se revisar alguns indicadores tradicionalmente utilizados na tuberculose, validar mtodos diagnsticos e aprimorar regimes de tratamento, recomendada uma Agenda de Prioridade em Pesquisa para a investigao nacional.
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II Consenso Brasileiro de Tuberculose
Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004

CAPTULO 1
Epidemiologia
Os parmetros e as variveis usadas para medir a magnitude da tuberculose no Brasil no so seguros; por essa razo, as estimativas conhecidas variam marcadamente. Exemplo disso a estimativa da Organizao Mundial da Sade (OMS), adotada pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose, de cerca de 130 mil casos em 2000 para 112 mil em 2002, (1) que parece estar superdimensionada em face dos dados conhecidos. No h consenso em torno de sua validade, em parte devido pouca divulgao e discusso da metodologia, e em parte pela base de dados que lhe deu origem. Para a obteno de tal estimativa seria fundamental uma outra estimativa, esta vlida, do risco anual de infeco, que por sua vez funo da prevalncia de infeco nas diferentes faixas etrias. Estudos sobre a infeco tuberculosa no pas, tomando-se em conta a alta cobertura de vacinao BCG e o conhecimento acerca de sua influncia sobre os indicadores de infeco, so altamente oportunos no momento atual. Estudos anteriores cobriram diversas cidades brasileiras, na sua maioria capitais, e datam da dcada de 70, portanto no mais refletindo o pas como um todo.(2) A tendncia do risco de infeco foi arbitrada e no levou em considerao o emprego da quimioterapia de curta durao e as profundas modificaes socioeconmicas ocorridas no Brasil. A estimativa da prevalncia de infeco importante porque mede o chamado reservatrio secundrio, permitindo estimar o risco de infeco. O Brasil, segundo a Organizao Mundial da Sade, ocupa o 14 o lugar entre os 23 pases responsveis por 80% do total de casos de tuberculose no mundo. .ontes do Ministrio da Sade estimam uma prevalncia no pas de 58/100.000 casos/habitantes, com cerca de 50 milhes de infectados, com 111.000 casos novos e 6.000 bitos ocorrendo anualmente. Segundo dados consolidados em 2001 pelo Sistema de Informao de Agravos de Notificao do Ministrio da Sade (SINAN/MS), foram notificados 81.432 casos novos, correspondendo a um coeficiente de incidncia de 47,2/100.000 habitantes (variando de 29,6/ 5 " 100.000 na regio Centro-Oeste a 53,1/100.000 nas regies Nordeste e Sudeste). Com relao ao tratamento, 72,2% receberam alta por cura, com abandono de 11,7% e 7% de bito, distantes, portanto, das metas internacionais estabelecidas pela OMS e pactuadas pelo governo brasileiro, de curar 85% dos casos estimados.(3) Entre os parmetros a serem revalidados, um dos mais importantes a estimativa do numero de casos incidentes. Nesse sentido, desejvel que a anlise dos dados da dcada de 90 v alm do estudo descritivo da dcada de 80, (2) sob a compreenso mais ampla das variaes de tendncia relacionadas epidemia de HIV/aids(4) e com a multirresistncia; com as modificaes de estrutura de sade no pas, bem como com as mudanas de natureza socioeconmica registradas. O modelo epidemiolgico a ser obtido deve ser abrangente e coletado sob a mais consistente informao disponvel.(5,6) Recomenda-se estabelecer uma vigilncia em tuberculose que estimule e melhore a qualidade da informao atravs da verificao de bitos, utilizando mtodos para identificao de erros de diagnstico. Os estudos da mortalidade tm relevncia, no apenas na perspectiva de a letalidade ser um indicador da qualidade e da oportunidade do tratamento, bem como a observao de bitos no includos anteriormente como casos constiturem uma expresso importante da subdeteco e subnotificao. Estudos sobre a proporo de bitos que correspondem a casos antes desconhecidos podem, atravs de modelagem matemtica, levar estimao da frao de casos existentes, porm desconhecidos pelo sistema de informao. Alm da estimativa pontual da incidncia, sua tendncia igualmente relevante, pois permite o planejamento das aes de controle a mdio e longo prazo. Assim, considera-se como oportuno e de extrema relevncia a implantao de um sistema de vigilncia da mortalidade por tuberculose, bem como estudos de tendncia do problema com diferentes nveis de agregao, regies, Estados e inclusive municpios com alta incidncia de aids. Recomenda-se analisar a tendncia da mortalida-
de e da morbidade na dcada de 90, em comparao com a de 80 e buscar explicar a reduo do declnio observado na mortalidade e no nmero de casos notificados entre os dois perodos, observando as limitaes quanto qualidade dos dados disponveis. Na perspectiva da tendncia do problema, o impacto da epidemia de HIV/aids na dinmica de transmisso da tuberculose deve ser tambm permanentemente avaliado, principalmente naquelas regies mais atingidas pela transmisso do HIV. Reconhecendo que estimativa da magnitude e tendncia do problema tuberculose essencial para a boa administrao e avaliao dos programas de controle, mais do que nunca altamente recomendvel e oportuna a realizao de estudo e anlise que auxiliem na melhor definio de variveis e parmetros com o objetivo de se estabelecer um modelo mais prximo da realidade brasileira. Somente assim se poder comparar os dados dos programas de controle com as estimativas e, conseqentemente, dimensionar sua cobertura. Justificam-se estas consideraes inclusive pelo momento atual, de implementao de aes integradas de sade pblica, em particular o Programa de Sade da .amlia (PS.) e o de Agentes Comunitrios de Sade (PAC), reconhecendo-se como tambm oportunos estudos de avaliao de impacto de aes de controle da tuberculose em nvel loco-regional, seguindo as diretrizes estabelecidas no SUS. Recomenda-se a busca ativa de sintomticos respiratrios na populao geral e a realizao de
estudos com o objetivo de diferenciar a proporo de sintomticos na populao em distintas situaes e reas do Brasil. Igualmente resultaria a proporo de bacilferos nos sintomticos examinados verificando as variaes ocorridas em diferentes reas e situaes. Atualizar e implementar um modelo de avaliao do Programa Nacional de Controle da Tuberculose uniformizado, que permita ser usado por todas as unidades de sade, nos diferentes nveis de ateno, no pas, mostrase altamente relevante. As avaliaes de maior complexidade devem ficar restritas aos nveis de maior complexidade e referncia. Recomenda-se, por fim, criar mecanismos que permitam permanente integrao ensino-pesquisa e servio, bem como instrumentos que favoream a participao da sociedade civil no governamental, visando aes mais globalizadas.
Referncias bibliogrficas
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control. Report 2001. 2. Ministrio da Sade. Brasil. Documento Bsico da Avaliao Operacional e Epidemiolgica do PNCT na Dcada de 90. Bol Pneumo Sanit 1993. 3. Informaes do Relatrio do PNCT, SVS, MS, 2002. 4. Barnes P., Bloch AD, Davidson DT, Snider DE. Tuberculosis in patients with HIV infection. N Engl J Med 1991; 324:1644-50. 5. Rieder HL. Epidemiologic basis of tuberculosis control. Paris. Doc. IUATLD, 1999. 6. Styblo K. Relacin entre el riesgo de infeccin tuberculosa y el riesgo de desarollar una tuberculosis contagiosa. Bol Union Int Tub Enf Resp 1985;60:117-19.
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CAPTULO 2
Diagnstico da tuberculose
2.1. Da Doena Pulmonar Ativa
Reconhecidamente, a pesquisa bacteriolgica o mtodo prioritrio, quer para o diagnstico, quer para o controle do tratamento da tuberculose (TB), alm de permitir a identificao da principal fonte de transmisso da infeco: o paciente bacilfero.(1-4) O diagnstico microbiolgico contempla a deteco e o isolamento da micobactria, a identificao da espcie e/ou do complexo isolado, e a determinao da sensibilidade do microorganismo aos medicamentos antituberculose. A realizao de todas estas etapas depende da situao clnico-epidemiolgica do caso sob investigao e dos recursos laboratoriais disponveis, conforme se segue. O estudo radiolgico convencional torcico indicado sempre, como mtodo auxiliar, e, em especial, nos seguintes casos: sintomticos respiratrios negativos baciloscopia do escarro espontneo; contatos de pacientes bacilferos, de todas as idades, intradomiciliares ou institucionais, com ou sem sintomatologia respiratria; suspeitos de tuberculose extrapulmonar; infectados pelo HIV ou com aids. A prova tuberculnica tambm faz parte dos mtodos de abordagem diagnstica e estaria indicada como mtodo de triagem para o diagnstico de tuberculose. A prova tuberculnica positiva, isoladamente, indica apenas infeco e no suficiente para o diagnstico de tuberculose doena. A hierarquizao diagnstica inclui outros mtodos, em particular na tuberculose pulmonar, a serem utilizados de acordo com a complexidade do caso e de sua relao de custo-efetividade: escarro induzido; broncoscopia com LBA e/ou bipsia transbrnquica; tomografia computadorizada de trax; tcnicas de biologia molecular. At o presente momento, os testes sorolgicos no apresentam sensibilidade e especificidade que justifiquem seu uso rotineiro na investigao clnica da tuberculose. Testes bioqumicos (como 5 $ dosagem de ADA) podem ser utilizados apenas na investigao da TB pleuropulmonar.
2.2. Tcnicas Diagnsticas Convencionais e Novas

2.2.1. Preparo das Amostras Respiratrias Ver Manual de Bacteriologia do Ministrio da Sade (MS), que descreve as tcnicas recomendadas para assegurar melhor rendimento dos exames. 2.2.2. Tcnica de Baciloscopia O mtodo de colorao especfico adotado no Brasil para todos os nveis de laboratrio e de custo mais barato o de Ziehl-Neelsen (ZN) convencional. Existem ainda o Kinyoun (uma variante do ZN, com a excluso de etapa de aquecimento) e a colorao fluorescente com auramina. Ambos se baseiam na propriedade dos bacilos serem lcoolacidorresistentes, ou seja, depois de tingidos pela fucsina bsica, manterem colorao vermelha ou rsea, mesmo depois de submetidos ao de soluo de cido clordrico a 3% em lcool, para descolorao. Para que a baciloscopia direta seja positiva, necessria a presena de pelo menos 5.000 ou 104 bacilos/ml de escarro.(5) A tcnica de fluorescncia com auramina pouco acrescenta em termos de sensibilidade, com estudos realizados inclusive no passado, especialmente para o rastreamento de sintomticos respiratrios. Apresentando a mesma acurcia do ZN, com tempo de leitura menor, s est recomendada para laboratrios que faam mais de 100 lminas por dia. Alm disso, exige pessoal treinado e todas as lminas positivas precisam ser confirmadas pelo ZN; o equipamento mais caro, portanto no est recomendada por estas Diretrizes. (5-7) O rendimento da baciloscopia de 50% a 80% dos casos de TB pulmonar, de acordo com a prevalncia local e com os cuidados metodolgicos empregados na manipulao das amostras respiratrias.(5,6,8-11) Em termos de acurcia, as novas me-
todologias devem apresentar sensibilidade e especificidade similar ou superior ao ZN. Alm disso so necessrias anlises de custo-efetividade locais, antes de recomendao da utilizao rotineira de outra tcnica em substituio ao mtodo que est padronizado e recomendado no Brasil, com base nos estudos disponveis. Com base nos dados de literatura e ratificando as normas brasileiras do Programa de Controle da Tuberculose, recomenda-se a coleta de pelo menos duas amostras de escarro espontneo, na rotina de investigao diagnstica da tuberculose pulmonar. Se possvel uma na ocasio da primeira consulta e outra, independentemente do resultado da primeira, na manh do dia seguinte, em jejum.(1,2,6,12) 2.2.3. Cultura Existem disponveis vrios meios de cultura para as micobactrias. O mais utilizado no Brasil e aprovado pela Organizao Mundial da Sade o de Lwenstein-Jensen (LJ), um meio slido base de ovo.(3) Outros meios de cultura base de gar esto disponveis comercialmente, sendo os mais usados: Middlebrook 7H10 e o 7H11. O esquema de isolamento primrio pode tambm incluir meios lquidos, como os Middlebrook 7H9 e 7H12. Dentre os meios slidos, como o LJ ou meio de Ogawa-Kudo, o crescimento das micobactrias melhor no meio base de ovo, mais rpido no meio com gar mas com menor tempo de crescimento nos meios lquidos.(13) Os mtodos de deteco automatizada ou semiautomatizada do crescimento micobacteriano em meios lquidos possibilitam o diagnstico mais precoce, com a deteco em uma a trs semanas, ao invs das trs a oito semanas do meio slido. Contudo, pelo menos uma cultura em meio slido (LJ) deve ser realizada em paralelo, para garantia de isolamento de cepas de Mycobacterium tuberculosis que no crescem em outros meios, e por permitir a preservao da cepa para estudos posteriores.(14,15) Dentre os mtodos acima, o BACTEC 460 TB (Becton Dickinson, Sparks, Md.), um sistema de deteco radiomtrico, que utiliza o meio lquido Middlebrook 7H12, acrescido de cido palmtico marcado com um radioistopo do carbono [14C]. Durante o crescimento bacilar, o bacilo utiliza o cido palmtico no seu metabolismo, liberando o 14 CO2, cuja concentrao convertida em unida-
des de crescimento pelo equipamento, indicando que houve crescimento bacteriano. Nesse sistema, o tempo para deteco do crescimento bacilar encurtado para 15 dias. Tambm pode ser utilizado para hemoculturas, testes de sensibilidade e identificao das micobactrias. um mtodo de deteco rpida de micobactria em espcime clnico, bem estabelecido, com validao internacional e aprovado pela OMS. Entretanto, trabalhos apontam uma taxa de culturas falso-positivas entre 1,4% e 4%, devido contaminao entre os espcimes durante a leitura pelo equipamento, alm do problema gerado pelo descarte de material radioativo. No Brasil este sistema vem sendo desativado e substitudo por outros ditos rpidos, no radiomtricos, como MGIT e MB/BacT, que devero substitu-lo em definitivo, em laboratrios de referncia, aps sua avaliao quanto relao de custo-efetividade em diferentes situaes.(15-17) Os sistemas MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube) e o BACTEC 9000 (Becton Dickinson, para amostras sanguneas) tm-se mostrado promissores. No sistema MGIT, a deteco do crescimento microbiano baseada na sensibilidade do rutnio concentrao de O2. Nos tubos de ensaio contendo meio lquido 7H9 existe uma base de silicone impregnada com esse metal. Com a reduo da concentrao de O2, devido multiplicao microbiana, o rutnio emite luminescncias, detectadas com luz ultravioleta e convertidas em sinal positivo pelo sistema. O resultado obtido num tempo mais curto do que o da cultura convencional em meio slido, e pode-se tambm realizar o teste de sensibilidade.(3) Entretanto, o MGIT apresentou taxas de contaminao superiores ao LJ nos estudos realizados (3,7% x 1,2%, respectivamente, e, em outra srie, 15,1% e 10,1%, respectivamente).(15,16) O sistema BACTEC 9000 utilizado para isolamento de micobactrias a partir da cultura de espcimes de sangue inoculados no frasco Myco/., contendo meio lquido 7H9. Na base desse frasco existe um sensor fluorescente sensvel concentrao de O2. medida em que este consumido pelo metabolismo microbiano, a fluorescncia liberada gradativa e proporcionalmente a esse consumo. O BACTEC 9000 e o MGIT foram validados internacionalmente e aprovados pela ANVISA para utilizao na deteco do bacilo da tuberculose no Brasil.(15,16,18) 5 %
A fuso da tecnologia BACTEC com o MGIT resultou no sistema BACTEC-MGIT 960 (BM960), que foi recentemente analisado em nosso meio, avaliando 844 amostras de escarro de 489 pacientes. .oram positivas na baciloscopia 229 (27%), 293 (35%) no LJ e 313 (37%) no BM960. A contaminao no LJ foi observada em 19 amostras (2%) e no BM960 em 51 (6%), observao estatisticamente no significativa. Quando individualizadas por pacientes, excludos os contaminados, foram considerados positivos 149 (34%), 108 (25%) e 158 (36%). Semelhana estatstica foi encontrada nos resultados das culturas no total de amostras, tendo, entretanto, o resultado sido diferente nas culturas quando individualizadas por paciente. .oi constatada uma reduo importante no tempo de crescimento da cultura do M. tuberculosis no BM960 (mdia = 10,8 dias), cerca de um tero daquele do LJ (mdia = 37,9 dias) no total de resultados. A similitude dos resultados no total de amostras, o melhor rendimento quando individualizados por paciente e a reduo do tempo do diagnstico poderiam justificar sua implantao em unidades de referncia, aps validao de resultados e comparao com outros em laboratrios e distintas realidades epidemiolgicas, associados a estudos de custo-efetividade.(16,19,20) Um outro sistema disponvel o MB BacT (BioMerieux), que vem sendo analisado, com vistas validao, inclusive no Brasil, mas ainda no o foi pelo .ood and Drugs Administration-.DA, EUA. Este sistema detecta a produo de CO2, por monitoramento contnuo, atravs de sensores pticos e no pela emisso de carbono marcado.(17,21,22) O MB REDOX (Heipha Diagnostika Biotest, Alemanha) um sistema que se baseia no meio lquido de Kirchner modificado, enriquecido com um complexo vitamnico, que promove a acelerao do crescimento, alm de soro eqino, glicerol e um componente antibitico, o PACT (polimixina B, anfoterecina B, carbenecilina e trimetoprim). O sistema apresenta manipulao fcil e a deteco do crescimento no requer nenhum instrumento, nem produz lixo radioativo. Em comparao com o MGIT, apresentou taxa de deteco de 72,3% versus 81,1% respectivamente, porm com tempo mdio de deteco menor, se comparado com o MGIT, 15,5 versus 19,1 dias, respectivamente. A desvantagem deste mtodo que s possvel detectar o crescimento micobacteriano, sem permitir a diferenciao entre as micobactrias do 5 &
complexo M. tuberculosis das outras espcies no TB.(13) O sistema de cultura ESP II (Trek Diagnostic Systems) representa outra opo automatizada para isolamento de micobactrias de diferentes amostras; resultado de uma adaptao do sistema ESP, que usado para isolamento de microorganismos do sangue. Baseia-se na deteco de mudanas de presso dentro de um tubo selado; detecta a cada 24 minutos a taxa de oxignio consumido e a produo de gs carbnico. Quando comparado ao mtodo de cultura tradicional (meio slido), mostrou-se mais eficiente, apresentando tempo menor de deteco do crescimento micobacteriano. No entanto, ao compar-lo com o sistema BACTEC 460 TB, apresentou tempo maior para deteco das micobactrias do complexo M. tuberculosis.(23) Recomenda-se que as novas tcnicas no radiomtricas automatizadas ou no devam ser consideradas como alternativas em laboratrios de referncia, de mdia e grande complexidade, aps a avaliao de sua eficcia e custo-efetividade em condies de rotina atravs de ensaios diagnsticos.
As indicaes prioritrias destas Diretrizes para a realizao de cultura para micobactrias so: casos pulmonares suspeitos e negativos baciloscopia; espcimes paucibacilares e extrapulmonares; todo espcime de paciente soropositivo para o HIV/ aids; todos os casos de retratamento aps falncia bacteriolgica ao RHZ; ou recidiva de doena; ou reincio aps abandono, com teste de sensibilidade; suspeita de resistncia s drogas, seguida de teste de sensibilidade; suspeita de micobacteriose no tuberculosa, seguida da identificao da espcie bacilo.
2.2.4. Testes de Identificao A identificao da espcie da micobactria isolada pode ser feita atravs da anlise morfolgica das colnias, nos meios slidos, associado ao uso de testes bioqumicos clssicos, qumicos (HPLC), e moleculares (Accuprobe Gen-probe, PRA) por laboratrios de alta complexidade e por tcnicas validadas. O M. tuberculosis apresenta o teste da niacina positivo, fraca atividade da catalase, que desapa-
rece com o aquecimento, e o teste da reduo do nitrato tambm positivo, mas estes testes so laboriosos e demandam tempo. Uma alternativa possvel e disponvel a utilizao de sondas genticas, aplicveis apenas s culturas, e capazes de identificar, atravs da tcnica de hibridao, o complexo M. tuberculosis, o complexo Mycobacterium avium, o M. avium, o M. intracellulare, M. kansasii e M. gordonae, em poucas horas (Accuprobe Gen Probe Inc.), e validada para este uso. Outras alternativas so os testes de biologia molecular: seqenciamento gentico por PCR, entre os quais h um disponvel comercialmente (LiPA-Innogenetics, Zwijnaarde, Belgium), a tcnica de microarranjos do ADN, e a tcnica de PCR aplicada para a deteco da protena hsp65. Os trabalhos iniciais de eficcia mostram boa concordncia com os mtodos anteriormente descritos. Outro teste comercial, o TB PNA .ISH (Dako, Dinamarca), vem sendo utilizado em culturas lquidas, amostras de escarro e em material de bipsias parafinadas, com resultados iniciais promissores. Este teste baseado em sondas de peptdios do cido nuclico, que, devido s suas caractersticas hidrofbicas, penetram a parede micobacteriana e podem se ligar a regies selecionadas do 16S rRNA, permitindo a diferenciao entre tuberculose e outras micobacterioses. A tcnica de HPLC (High Performance Liquid Chromatography) baseia-se no fato de que cada espcie de micobactria sintetiza um nico padro de cidos miclicos na composio da sua parede celular. Contudo, no distingue o M. tuberculosis do M. bovis, apesar de diferenciar o M. bovis BCG do Complexo M. tuberculosis. A identificao das micobactrias deve ser indicada na suspeita de doena, em particular nos imunodeprimidos, mas o custo elevado e a fase atual do conhecimento limitam o uso dos testes moleculares, como a tcnica do HPLC, aos laboratrios de pesquisa.(24-26)
Recomenda-se, no momento, a utilizao dos testes bioqumicos e das sondas genticas j validadas em laboratrios de referncia.
2.2.5. Testes de Sensibilidade aos Medicamentos O teste de sensibilidade mais utilizado no Brasil o mtodo das propores em meio Lowens-
tein-Jensen (LJ), variante econmica. Outros mtodos aprovados pela OMS so utilizados, como o da razo da resistncia. Os mtodos automatizados que utilizam meios lquidos, esto sob validao e revelam boa acurcia. Devem ser introduzidos nas rotinas de laboratrios de mdia e alta complexidade, aps sua aprovao pelas agncias reguladoras nacionais e internacionais. Recentemente o mtodo BACTEC-MGIT960 foi aprovado pela ANVISA e o MB/BacT est em processo de anlise quanto sua eficcia(21,22) e de aprovao pelo .ood and Drugs Administration (.DA). O grau de concordncia do BACTEC 460 e do BACTEC-MGIT 960 foi de 93,5% para os medicamentos de primeira linha, em estudo realizado recentemente. Seguindo a linha de procedimentos da .ood and Drugs Administration (.DA), a ANVISA autorizou o teste de sensibilidade pelo MGIT para os seguintes medicamentos at o momento: estreptomicina, isoniazida, rifampicina e etambutol (SHRE) e o .DA j o aprovou para a pirazinamida. Esta tecnologia do MGIT virtualmente capaz de incluir teste de sensibilidade para outros frmacos, porm carece de validao.(21,22,27) Apenas o BACTEC 460 recebeu validao da OMS para testes de sensibilidade aos antimicrobianos de segunda linha: etionamida, capreomicina, ofloxacina e outros. Outras alternativas tm sido propostas para a deteco da sensibilidade aos medicamentos antiTB, porm ainda esto em fases distintas de avaliao. Elas podem ou no mostrar uma relao de custo-efetividade que permita sua utilizao prtica. So elas: .ASTPlaque TB-RI. (Biotec Laboratories Ltd, Ipswich, Reino Unido); testes colorimtricos Alamar blue (Accumed, EUA) e E-test (AB BIODISK, Sucia).(28,29) Os testes de biologia molecular tambm tm sido avaliados, como a tcnica de PCR e de microarranjos do ADN, mas apenas o Line Probe Assay (INNO-LiPA RifTB-Immunogenetics N.V., Zwijndrecht, Blgica) est disponvel comercialmente e validado na Europa, para uso em meios com cultura positiva para micobactria. No teste da luciferase, uma amostra clnica colocada em um meio onde est um fago contendo o gen da luciferase. Se o M. tuberculosis estiver vivel, ele ir infectar o fago e o gen da luciferase funcionar produzindo luz visvel com o acrscimo de luciferina ao meio. O teste pode ser utilizado para sensibilidade se for associado co5 '
locao de antibitico no meio.(30) No h relato de sua reprodutibilidade em diferentes laboratrios de referncia ou no. A tecnologia de molecular beacons, molculas que emitem luz quando determinadas reaes qumicas ocorrem, tem sido tambm estudada. Ainda, um teste com base na deteco microscpica das caractersticas morfolgicas do M. tuberculosis em meio lquido tem sido estudado, o MODS (Microscopic Observation Drug Susceptibility Assay), que utiliza o meio Middlebrook 7H9.(31) Estes novos mtodos at o momento se adequam para pesquisa e validao apenas em unidades de referncias e universidades.
Recomenda-se, portanto, a realizao de cultura com identificao e testes de sensibilidade com metodologia j validada tanto em termos de sua eficcia e custo-efetividade, para todos os casos de retratamento da tuberculose, e, ainda, na investigao de casos suspeitos de TB resistente, com base nos dados epidemiolgicos locais e na evoluo clnica do paciente: persistncia de baciloscopia positiva no quarto ms de tratamento ou positivao aps negativao das baciloscopias nos controle mensais.
pia positiva. Cabe ressaltar que apenas o EMTD foi aprovado para amostras com baciloscopia negativa tambm. Todos esses testes foram aprovados para uso na suspeita clnica de TB pulmonar em pacientes adultos, no infectados pelo HIV e sem tratamento prvio nos 12 meses que antecederam o evento atual.(32)
Rendimento das Tcnicas entre Amostras Respiratrias com Baciloscopia Negativa Testes comerciais AMTD Amplicor Cobas Amplicor LC x Probe System EMTD BD Probetec ET-DAS Sensibilidade 65,5%-85,3% 0,36%-73,1% 56,5%-75%0, 58,8%-85,7% 75%-88% 79% Especificidade 99,4% 99,6%-99,8% 99,7%-100%, 99,2%-99,4% 98,8%-100%, 98,7%
2.2.6. Tcnicas de Biologia Molecular As tcnicas de amplificao de cidos nuclicos, tendo como alvo seqncias especficas de microorganismos, surgiram como promissores instrumentos para o diagnstico da TB sensvel ou resistente. Podem ser aplicadas aos espcimes clnicos e compreendem as seguintes alternativas: reao em cadeia da polimerase, amplificao mediada por transcrio, amplificao por deslocamento de fita e reao em cadeia da ligase. Apesar de apresentarem, em mdia, elevadas sensibilidade (95%) e especificidade (98%) em amostras com baciloscopia positiva, o seu rendimento diagnstico inferior nas amostras com baciloscopia negativa. At o momento existem alguns testes disponveis comercialmente: AMTD e o EMTD nova gerao do AMTD (Gen-Probe Inc, San Diego, CA), Amplicor e Cobas Amplicor (Roche Molecular Systems, Brancburg, NJ) - o ltimo uma gerao com automatizao completa, LCx (Abbot Laboratories) e SDA (Biosciences, Sparks, Md). Entretanto, apenas o AMTD, o Amplicor e o EMTD foram aprovados pelo .DA, e exclusivamente para amostras respiratrias, com bacilosco5
Entre infectados pelo HIV, a sensibilidade e a especificidade do EMTD foram inferiores: 71% e 97%, respectivamente. H a descrio de testes in house, inclusive no nosso meio, com rendimentos promissores entre amostras com baciloscopia negativa (88,8% com leitura em agarose e 94,4% com leitura colorimtrica), porm encontram-se em fase de validao interlaboratorial e de anlise de custo-efetividade. (33) A utilizao e a interpretao dos resultados das tcnicas de amplificao de cidos nuclicos, utilizando os kits comerciais disponveis no mercado atualmente, AMTD/EMTD, que amplificam e detectam o ARN ribossomial do M.tb e o Amplicor/Cobas Amplicor, que utilizam a amplificao de uma regio do gene do ARNr 16S no ADN do M. tuberculosis, deve ser feita de forma cuidadosa. Os pacientes com TB prvia e/ou aqueles com co-infeco pelo HIV demonstraram maior ndice de exames falso-positivos para TB em diversas sries estudadas. Por isso, estudos adequados para avaliar a real aplicabilidade devem ser realizados em nosso meio, considerando o panorama epidemiolgico atual, para a validao do uso de rotina em laboratrios de referncia e em hospitais gerais. Somente aps a anlise destes estudos podero ser estabelecidos os reais valores preditivos positivo e negativo destas tcnicas. Deve-se notar tambm que esses testes no se aplicam para o acompanhamento de tratamento nem substituem a cultura.
A recomendao atual do CDC para a interpretao dos resultados desses testes a seguinte: para a baciloscopia e a tcnica de amplificao de cido nuclico, se aplicadas primeira amostra de escarro e se ambas forem positivas, estabelecido o diagnstico de TB pulmonar. Se a amostra apresenta baciloscopia positiva e amplificao negativa, deve ser feita uma avaliao tcnica a respeito da presena de inibidores para a amplificao. Caso no sejam detectados inibidores, conclui-se pelo diagnstico de micobacteriose no tuberculosa. Se o escarro apresentar baciloscopia negativa, mas amplificao positiva, nova amostra dever ser encaminhada para anlise. Se esta for positiva, considera-se como caso de TB pulmonar em atividade. No caso de ambas, baciloscopia e amplificao, serem negativas, uma nova amostra de escarro dever ser enviada para amplificao. Se esta amostra for negativa, pelo menos se deve considerar como um caso de TB pulmonar no transmissvel, mas a definio final do diagnstico nesta situao ter como base o julgamento clnico.(3) Recentemente, foi publicada uma metanlise a respeito do papel da tcnica de PCR para o diagnstico da tuberculose pulmonar com escarro negativo baciloscopia. Os autores concluram que a tcnica de PCR no possui acurcia consistente o suficiente para ser indicada de forma rotineira para o diagnstico de TB pulmonar. (26)
Portanto, recomenda-se que, no momento, a tcnica de PCR no deva ser utilizada na rotina diagnstica da TB pulmonar no nosso meio, nem substituir a cultura. Poder ser utilizada em laboratrios de referncia, naqueles casos que demandarem diagnstico rpido, considerando-se os testes validados para as distintas situaes e as caractersticas da populao estudada, antes da deciso diagnstica final.
imunoglobulina pesquisada, populao estudada (prevalncia de infeces), situao imunolgica, variaes genticas individuais, possibilidade de sensibilizao prvia com outras micobactrias, produo de diferentes classes de anticorpos em momentos distintos da doena. Existem vrias tcnicas sorolgicas para o diagnstico de TB: hemaglutinao, aglutinao em ltex, fluorescncia indireta, radioimunoensaio e imunofluorescncia. Nas ltimas dcadas, o mtodo de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) despertou interesse, pela possibilidade de fcil execuo, baixo custo e rapidez diagnstica nas formas de TB, em que a baciloscopia apresenta limitaes, como as formas pulmonares paucibacilares e as formas extrapulmonares. Os pacientes infectados pelo HIV, contudo, principalmente nas fases avanadas de imunodepresso, apresentam baixo rendimento da tcnica de ELISA.(34-40)
Diante dos dados atuais, no recomendada a utilizao de testes sorolgicos na rotina clnica da investigao da tuberculose pulmonar.
2.2.8. Outros Testes As dosagens da adenosina-deaminase (ADA) no sangue perifrico e no escarro j foram avaliadas quanto utilidade diagnstica na suspeita de TB pulmonar; contudo, ambos foram demonstrados como de baixa acurcia para tal diagnstico. Entretanto, esta tcnica tem-se mostrado muito til no diagnstico de TB pleuropulmonar, com elevada acurcia e razo de verossimilhana.(41,42)
2.3. Exames Diagnsticos

2.3.1. Escarro Espontneo para Baciloscopia Um melhor rendimento diagnstico est nitidamente associado aos cuidados com a coleta, com ateno qualidade e ao volume. J foram evidenciadas as taxas de deteco de casos de TB pulmonar com a coleta de amostras sucessivas de escarro espontneo, submetidas colorao de Ziehl-Neelsen: primeira amostra 83,4%; segunda amostra acrscimo de 12,2%; e terceira amostra acrscimo de 4,4%. Outros pesquisadores realizaram descrio similar, porm com a tcnica de auramina para a avaliao baciloscpica: 73% dos casos com baciloscopia positiva detectados 5
2.2.7. Sorologias Estes mtodos baseiam-se em reaes do tipo antgeno-anticorpo. Ocorreu uma evoluo para antgenos purificados, proticos ou glicolipdios, na tentativa de se alcanar maior especificidade dos testes para o M. tuberculosis. Porm, vrios fatores esto associados ao limitado rendimento dos testes sorolgicos avaliados at hoje: tcnica sorolgica, tipo de antgeno empregado, classe de
na primeira amostra, 14% na segunda, 7% na terceira e 6% na quarta. A especificidade da anlise baciloscpica do escarro, por sua vez, depende da prevalncia das micobactrias no tuberculosas na regio, alm da qualificao tcnica do laboratrio local. No nosso meio, j foi demonstrado que a especificidade apresenta-se com cerca de 98%.(5,6,12) 2.3.2. Escarro Induzido x Lavado Broncoalveolar A obteno de espcime respiratrio atravs da induo de escarro, com nebulizao ultra-snica com soluo salina hipertnica a 3%, tem-se revelado uma alternativa de baixa morbidade, de baixo custo e de fcil execuo. (43) Vrios estudos, em locais com distintas prevalncias de TB pulmonar, tm demonstrado o impacto do escarro induzido no diagnstico da tuberculose.(43-47) Um estudo recentemente conduzido em nosso meio, que avaliou a utilidade do escarro induzido, incluiu 251 pacientes submetidos s tcnicas de induo de escarro e de coleta de lavado broncoalveolar na mesma ocasio. Entre os 207 pacientes HIV-soronegativos, a baciloscopia e a cultura de micobactrias, no escarro induzido e no lavado broncoalveolar, concordaram em 97% e 90% dos casos, respectivamente. Entre os 44 pacientes HIV-soropositivos, a concordncia encontrada na baciloscopia e na cultura para micobactrias, nos dois espcimes respiratrios, foi de 98% e 86%, respectivamente.(48) Outro estudo, em 2001, demonstrou o rendimento diagnstico da baciloscopia e da cultura entre amostras, obtidas com a induo do escarro, de forma sucessiva: uma amostra 64% e 70%, duas amostras 81% e 91%, trs amostras 91% e 99%, e quatro amostras 98% e 100%, respectivamente. A aplicao de uma tcnica de amplificao de cido nuclico, alm de contribuir para maior rendimento diagnstico da TB, foi igualmente mais custo-efetivo que o LBA ou que o tratamento de prova, conforme se demonstrou com estudo realizado tambm em nosso meio, com uma tcnica de amplificao j comercializada (Amplicor): sensibilidade de 64% e especificidade de 95%.(32) Neste estudo, entre os vrios cenrios analisados (tratamento de prova, baciloscopia e cultura em lavado broncoalveolar), foi mais apropriado indicar teste molecular em amostra clnica de pacientes sob suspeita de TB pulmonar, cuja baciloscopia inicial no escarro induzido foi negativa. 5
Pelas evidncias conhecidas, a tcnica de induo de escarro se revela procedimento com melhor relao de custo-benefcio para o diagnstico de tuberculose pulmonar escarro-negativo, recomendandose seu uso precedendo estudos invasivos, como a broncofibroscopia, e sempre associado com a baciloscopia e com a cultura de micobactrias.
Recomenda-se obedecer s normas de biossegurana constantes da Guia de Vigilncia Epidemiolgica do MS, no que concerne coleta de escarro induzido, em Unidades de Sade tipos 2 e 3, quanto ao ambiente e proteo individual respiratria para os profissionais de sade.(1) 2.3.3. Broncoscopia (B.C) Vrios estudos tm demonstrado a utilidade da broncoscopia no diagnstico da tuberculose, nas formas negativas baciloscopia, com rendimento que varia de 11 a 96%. Entre os procedimentos associados broncoscopia lavado brnquico, lavado broncoalveolar, escovado brnquico, bipsia brnquica, bipsia transbrnquica e puno aspirativa com agulha o de menor rendimento o escovado e o de maior o lavado broncoalveolar.(26,49) O diagnstico da tuberculose miliar , com freqncia, de difcil confirmao e o retardo diagnstico est associado ao aumento da mortalidade. Nesses casos, o rendimento da cultura no escarro e no lavado gstrico baixo, bem como a bipsia aspirativa da medula ssea. A utilizao da B.C para o diagnstico da tuberculose miliar, portanto, uma alternativa. Willcox, numa srie de pacientes com tuberculose miliar e escarro negativo, obteve a confirmao diagnstica em 83% deles, utilizando o lavado brnquico e a bipsia transbrnquica, sendo que esta, isoladamente, definiu o diagnstico em 73% dos casos. Baseado nesses dados, pode-se concluir que a B.C til no diagnstico da tuberculose miliar, uma vez que a rpida definio diagnstica nesses casos diminui, significativamente, a mortalidade dessa forma de apresentao da tuberculose. (50) O envolvimento ganglionar intratorcico hilar e mediastinal sem comprometimento pulmonar, um achado raro nos adultos e comum nas crianas. Nos adultos com linfadenomegalia mediastinal, a B.C com aspirado por agulha alcanou um rendimento diagnstico em at 87% dos casos. (51)
Autores j haviam demonstrado, em 1995, que o rendimento da broncoscopia no diagnstico da TB pulmonar com leso mnima pode ser elevado atravs da bipsia transbrnquica do segmento comprometido (nessa srie de casos de leses mnimas, a baciloscopia do lavado broncoalveolar foi positiva em 7,5% dos casos). (52,53) Na tuberculose endobrnquica, a BC. til, no s na demonstrao do comprometimento bronquial mas tambm no seguimento desses pacientes durante e aps o tratamento especfico, pelo risco de estenose brnquica e seqelas funcionais. (53)
Uma vez que o rendimento diagnstico do escarro induzido semelhante ao lavado broncoalveolar (LBA), a broncoscopia na tuberculose, associada ou no bipsia transbrnquica, estaria indicada nas seguintes situaes: - baciloscopia do escarro induzido negativa; - na suspeita de outra doena pulmonar que no tuberculose; - na presena de doena que acomete difusamente o parnquima pulmonar; - na suspeita de tuberculose endobrnquica; - em pacientes imunodeprimidos, particularmente infectados pelo HIV.
2.4. Estudo Radiolgico do Trax

A tuberculose apresenta opacidades radiolgicas na maioria dos casos, constituindo um relevante instrumento diagnstico. Deve-se considerar duas situaes distintas: a TB primria e a TB secundria, pois se manifestam clnica e radiologicamente de formas distintas.(54-63) 2.4.1. TB Primria Tradicionalmente a TB primria uma doena de crianas. Nos ltimos anos, em locais de alta prevalncia, sua incidncia vem aumentando em adultos. Em locais de baixa prevalncia, pode ser encontrada em outras faixas etrias, principalmente adultos jovens. A radiografia do trax pode ser normal, embora pequenos ndulos perifricos possam estar presentes e no ser visualizados.(4,54,63) As apresentaes mais comuns so: - Consolidao parenquimatosa Opacidade homognea do pulmo, caracterizada pelo apagamento dos vasos pulmonares e algumas vezes
pela presena de broncograma areo, simulando uma pneumonia bacteriana. As topografias mais comuns de acometimento so: sublobar e subpleural. - Linfonodomegalia mediastinal e hilar Aumento dos linfonodos a manifestao radiolgica mais freqente na TB primria. Acomete entre 83% e 96% nas crianas e sua freqncia diminui entre os adultos, de 10 a 43%. tipicamente hilar, paratraqueal direito, e mais raramente subcarinal, ou na regio aortopulmonar. Usualmente est associada com a consolidao parenquimatosa ou com atelectasia. Linfonodomegalia bilateral ocorre em aproximadamente um tero dos casos. Sua apresentao isolada, como nica manifestao, diminui de freqncia com a idade e a calcificao mais comum nos adultos. - Atelectasia a aerao menor do que o normal de uma poro do pulmo e decorre da compresso extrnseca por linfonodomegalias; ocorre em 9% a 30% das crianas. Em crianas com menos de dois anos a atelectasia lobar ou segmentar mais freqente. Os segmentos mais acometidos so: o anterior do lobo superior e o medial do lobo mdio. Derrame pleural Ver TB pleural. - Padro miliar ou micronodular Coleo de pequenas opacidades isoladas, com dimetro de 2,0 a 10mm, geralmente uniforme em tamanho e com distribuio homogeneamente disseminada. Acomete, preferencialmente, crianas com menos de dois anos e imunodeprimidos. No incio dos sintomas, a radiografia de trax pode ser normal. A hiperinsuflao pulmonar a manifestao radiolgica mais precoce, de uma a duas semanas do incio dos sintomas. O padro clssico de 23mm se torna visvel somente aps duas a seis semanas. Na suspeita de TB miliar, deve-se avaliar os espaos intercostais e retrocardaco. A deteco precoce depende da tcnica radiolgica. Leses associadas, como cavidades, derrame pleural e linfadenopatia hilar e/ou mediastinal, sugerem o diagnstico, sendo encontradas em 40% dos casos. A presena de linfonodomegalia mais comum em crianas e infectados pelo HIV. 2.4.2. TB Ps-primria a forma mais comum de adoecimento entre os adultos e adolescentes, com 85% dos casos tendo apresentao pulmonar. Esta localizao 5 !
a mais freqente mesmo entre portadores de imunodeficincias, como a co-infeco TB/HIV. Nessas situaes, a forma pulmonar ocorre em 60% a 70% dos casos. Na radiografia de trax os achados mais freqentes so: (4,54,62-64) Opacidade heterognea imagem que atenua mais o feixe de raios X do que as estruturas adjacentes. Aparece como uma rea mais branca, com menor densidade fotomtrica do que sua adjacncia. Cavidades definidas como massas no interior do parnquima pulmonar, cuja poro central apresentou necrose de liquefao; so mais freqentes nos segmentos pico-posteriores dos lobos superiores ou superiores dos lobos inferiores. Em nosso meio, ocorrem em 40 a 45% dos casos, provavelmente em decorrncia do diagnstico tardio da doena. Apresentam-se com paredes espessas durante sua fase ativa; aps a cura da doena evoluem para cicatrizao, cujo aspecto residual so as bandas ou estrias, calcificaes e retraes do parnquima acometido. Podem permanecer com suas paredes finas aps a cura, representando a seqela ou inatividade do processo da doena. Consolidaes um achado sugestivo de tuberculose a pneumonia cruzada, que decorre da disseminao broncognica do M. tuberculosis pelo parnquima pulmonar. Padro retculo-nodular a disseminao broncognica da TB a partir de uma cavidade ou de um linfonodo fistulizado determina a implantao de bacilos em outras localizaes dos pulmes. uma coleo de inmeras opacidades pequenas, lineares e nodulares, que, juntas, resultam numa aparncia composta de pequenos ndulos superpostos. Ndulo (tuberculoma) opacidade aproximadamente circular, bem definida, de 2 a 30mm de dimetro. A presena de calcificaes e dos ndulos satlites auxilia no diagnstico diferencial de ndulo pulmonar solitrio. A maioria dos tuberculomas menor que 3cm, embora leses maiores do que 5cm tenham sido descritas. Em pases desenvolvidos, na populao geral, de 14 a 24% dos ndulos solitrios ressecados so tuberculomas. Banda parenquimatosa (estria) opacidade alongada, com vrios milmetros de largura e com cerca de 5cm de comprimento; representa sinal de fibrose local. 5 "
As manifestaes radiolgicas da TB associadas aids dependem do nvel de imunodepresso e do tempo de doena. Assim, os pacientes com imunidade celular ntegra apresentam leses semelhantes s da pessoa no infectada. Entre os pacientes com grave imunodepresso, 10 a 20% apresentam radiografias normais ou aspecto semelhante ao encontrado na forma de TB primria, incluindo a apresentao ganglionar e o derrame pleural. Apresentaes atpicas so comuns em pacientes idosos, diabticos e portadores de lpus eritematoso sistmico.(62,63) Observa-se comprometimento maior dos segmentos inferiores nesses pacientes. A forma miliar freqente e igualmente a ocorrncia de cavitaes diminui com a avanar da idade. A anlise radiolgica no substitui a realizao do inventrio baciloscpico e sugere-se uma padronizao na sua descrio no nosso meio: Radiografia normal ausncia de imagens patolgicas nos campos pulmonares; Seqela imagem sugestiva de leses cicatriciais; Suspeito imagem sugestiva de processo de TB ativa; Outras doenas imagem sugestiva de pneumopatia no tuberculosa. 2.4.3. Tomografia Computadorizada do Trax A tomografia computadorizada do trax (TC) um mtodo de imagem de maior custo e s est disponvel em centros de referncias. A tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) se justifica apenas em situaes nas quais a radiografia de trax no contribui para o diagnstico de doena em atividade, seja pela presena de alteraes parenquimatosas mnimas, seja por no permitir distinguir leses antigas fibrticas das leses caractersticas de disseminao broncognica.(65-67) Com relao tuberculose miliar, a TCAR de trax mais sensvel do que a radiografia de trax, tanto na definio quanto na distribuio de pequenos ndulos parenquimatosos, e de fundamental importncia na avaliao do mediastino.(65-67) Os principais achados tomogrficos da TB miliar so: microndulos habitualmente menores do que 6mm, distribudos difusa e aleatoriamente;
ndulos maiores do que 6mm e pequenas cavidades caracterizando a disseminao acinar concomitante; brnquios de paredes espessas e linfadenomegalias com densidade heterognea. Recentemente, em nosso meio, foi realizado um estudo avaliando os achados na TCAR do trax em pacientes com TB pulmonar ativa e os principais sinais sugestivos de atividade encontrados foram: ndulos no espao areo (83%), ndulos centrolobulares (74%), aspecto de rvore de brotamento (67%), cavitaes (67%), espessamento de paredes brnquicas (55%), consolidaes (48%), opacidade em vidro fosco (21%) e espessamento do interstcio pulmonar (9%). Entretanto, os valores preditivos positivo e negativo que traduzem a aplicabilidade do uso da TCAR do trax, no foram avaliados em condies de rotina, em unidades de sade, com distintas prevalncias de tuberculose ativa.(63,68) Portanto, os estudos sobre rendimento da TC ainda so limitados e necessitam de maior aprofundamento, maior casustica e integrao entre especialistas em Radiologia, Clnica e Economia da Sade, para permitir a elaborao de recomendaes normativas apropriadas para o nosso meio. Devem ser usados de forma individualizada, de acordo com os recursos disponveis e o custo-benefcio, especialmente em casos com baciloscopia negativa que exigem melhor diferencial com outras doenas.
2.5. Prova Tuberculnica Cutnea PPD

A prova tuberculnica (PT), avaliada atravs da tcnica de Mantoux, um mtodo auxiliar para o diagnstico de TB. Baseia-se na reao celular desenvolvida aps a inoculao intradrmica de um derivado protico do M. tuberculosis. No Brasil, o antgeno padronizado e distribudo pelo MS o PPD RT 23, aplicadas 2 UT.(1) O resultado positivo evidencia apenas a infeco por micobactrias, no caracterizando a presena de doena. A graduao da reao cutnea utilizada para aumentar a especificidade do resultado e avaliada aps 72 a 96 horas da aplicao. Sua medida, realizada com rgua milimetrada, deve ser do maior dimetro transverso da rea de endurao palpvel. O resultado, registrado em milmetros, origina a seguinte classificao e interpretao clnica:
a) 0 a 4mm no-reator: indivduo no-infectado pelo M. tuberculosis ou por outra micobactria; infectado pelo M. tuberculosis em fase de viragem tuberculnica ou excepcionalmente em pessoas infectadas ou doentes pelo M. tuberculosis (e.g.: paciente imunodeprimido); b) 5 a 9mm reator fraco: indivduo vacinado com BCG, infectado pelo bacilo da tuberculose ou por outras micobactrias; c) 10mm ou mais reator forte: vacinado com BCG recentemente, indivduo infectado pelo bacilo da TB, que pode estar doente ou no. Esta classificao somente vlida para pacientes com teste sorolgico anti-HIV negativo. As pessoas infectadas pelo HIV so consideradas coinfectadas pelo bacilo da TB desde que apresentem teste tuberculnico com endurao igual ou superior a 5mm. A prova tuberculnica deve ser interpretada de forma especial nas pessoas vacinadas com BCG h menos de dois ou de trs anos. Outras situaes que podem interferir em seu resultado: a) doenas imunodepressoras, como sarcoidose, neoplasias malignas de cabea e pescoo, e linfoproliferativas; b) vacinao com vrus vivo; c) gravidez; d) tratamento com corticides e imunodepressores; e) crianas com menos de dois meses de idade; f) pessoas com mais de 65 anos de idade. Sabe-se que cerca de 70% a 80% dos portadores de TB pulmonar em atividade apresentam PT com 10mm de endurao. Esse teste possui, portanto, importantes limitaes para o seu uso na deciso diagnstica, em particular: nas reas de elevada prevalncia de infeco pela TB, como no nosso meio, onde a taxa de PT positiva oscila entre 25% e 55% na populao geral, e nos locais de significativa taxa de co-infeco TB/HIV, onde aumenta a probabilidade de resultado falso-negativo.(3,4,69-71)
2.6. Algoritmos para a Tuberculose Escarro-Negativa

Recentemente foi realizado um estudo de reviso do diagnstico da tuberculose pulmonar escarro-negativa, em pases com limitados recursos econmicos. .oram revistos os vrios critrios, algoritmos, sistemas de pontos e indicadores clnicos laboratoriais inespecficos disponveis. Os autores concluram que vrios aspectos metodolgicos li5 #
mitam a validade e a aplicabilidade desses instrumentos em adultos: todos foram realizados em hospitais, implicando um vis de seleo; foram utilizadas pequenas amostras; variados critrios de excluso e distintos padres-ouro, gerando grande heterogeneidade e limitaes quanto generalizao. No h evidncias de que, em reas de elevada prevalncia da co-infeco TB/HIV, a presena de tosse por mais de trs semanas, apesar da existncia de repetidas baciloscopias negativas, associada a dor torcica, linfadenomegalia cervical e, inclusive, a ausncia de expectorao e a ocorrncia de dispnia sejam mais compatveis com TB do que com pneumonias comunitrias. As evidncias corroboram que, em pacientes soropositivos para HIV com grave imunodepresso, elevada a suspeita de TB pulmonar na presena de infiltrados no cavitrios, localizados nos lobos inferiores, associados a adenopatias intratorcicas, ou mesmo quando de radiografia do trax normal. Alm disso, a concentrao das amostras de escarro deve ser indicada, se for de custo acessvel, visando aumento do rendimento diagnstico. Embora um curso de antibitico inespecfico possa ser indicado, para excluso de infeco bacteriana, estratgias fundamentadas em dois cursos sucessivos requerem evidncias para sua indicao para pacientes ambulatoriais, em nosso meio. Iniciar uma prova teraputica com medicamentos anti-TB no apresenta evidncias de efetividade at o momento, no sendo indicada como instrumento diagnstico. Os sistemas de pontuaes desenvolvidos em pases de alta prevalncia da infeco pelo HIV esto fundamentados em fracas evidncias, necessitando de validao antes das suas aplicaes rotineiras. Nenhuma associao de exames inespecficos, com marcadores de inflamao (protena C reativa, VHS, etc.), mostrou boa acurcia. Em pases com prevalncia mais baixa da infeco pelo HIV, os sistemas de pontos, como o sugerido por Kanaya et al. (+1 ponto - prova tuberculnica positiva; -1 ponto - presena de escarro ou infiltrado no tpico de TB; +2 pontos teste anti-HIV positivo e adenomegalia intratorcica presente), podem ser teis, considerando sua aplicao atravs da razo de verossimilhana obtida, permitindo uma estimativa da probabilidade ps-teste. Em nosso meio, num estudo prospectivo em 551 pacientes sob suspeita de TB pulmonar paucibacilar (baciloscopia negativa na amostra 5 $
respiratria), atendidos em nvel ambulatorial, (86) foi sugerido o uso de um escore clnico-radiolgico com as seguintes variveis e pontuao: a) imagem tpica no RX de trax: +2 pontos; b) presena de escarro espontneo: -1 ponto; c) perda de peso (maior de 15% do habitual): +1 ponto; d) idade inferior a 60: +2 pontos. As probabilidades encontradas com este modelo de pontuao, nesta populao especfica, permitiriam proposta de estratificao de riscos/intervenes: -1 a 0 probabilidade baixa 13% a 22% a observao na Unidade Primria, com retorno nos trs meses subseqentes; 1 a 4 probabilidade intermediria 29% a 70% encaminhamento para Unidade Terciria, para prosseguimento da investigao diagnstica; 5 probabilidade elevada 70% a 80% tratamento de prova, com acompanhamento na Unidade Primria. Os autores finalizam indicando que algoritmos/ sistemas de pontos podem ser instrumentos na conduo desses casos de difcil elucidao; contudo, precisam ser gerados a partir de fonte de dados consistente e validado diante de contextos epidemiolgicos distintos, o que no tem ocorrido, conforme foi evidenciado pela reviso da literatura.(4,46,72,73)
2.7. Tuberculose Extrapulmonar

2.7.1. Tuberculose Pleural A realizao da puno pleural para retirada de lquido para anlise um procedimento indispensvel para o estabelecimento do diagnstico. A radiologia do trax em geral revela a presena de derrame pleural acompanhado ou no de leses parenquimatosas, com volume pequeno ou moderado, sendo raros os volumosos e bilaterais. A presena de lquido nas fissuras interlobares ou no mediastino pode simular massas pulmonares ou mediastinais e derrame subpulmonar pode ser sugerido quando ocorre a lateralizao do ponto mais alto do diafragma. Espessamento e calcificaes pleurais podem estar presentes, especialmente nos casos de diagnstico tardio. Aps a cura, esses achados representam seqelas da TB Pleural.(3,
4,74-77)
Na TC de trax possvel a diferenciao entre doena pleural e parenquimatosa, derrame e espessamento pleural, alm de ser til para orientar
a toracocentese nos derrames septados ou com pequenos volumes de lquido. A TC tem ainda importante papel na avaliao de alteraes no parnquima pulmonar, no visualizados pela radiografia convencional e sugerir TB pleuropulmonar.(63) A ultra-sonografia til na deteco e na orientao da toracocentese nos derrames subpulmonares, encistados, e loculados. Permite, com mais segurana, detectar e diferenciar derrame pleural do espessamento e das leses parenquimatosas slidas. Exames bioqumicos A anlise do lquido pleural revela a presena de um exsudato, segundo os critrios de Light: (3,4,74-77) Protenas do lquido pleural/protena srica > 0,5; Desidrogenase ltica (DL) lquido pleural/DL srica > 0,5; DL do lquido pleural > 2/3 do limite superior do normal srico. O aspecto do lquido geralmente amarelo turvo e raramente hemorrgico. A glicose influenciada pelos nveis de glicemia e no pode ser utilizada como um parmetro diagnstico. Nveis inferiores a 60mg/ml so infreqentes, porm podem ocorrer em empiemas bacterianos ou de origem tuberculosa, neoplasias e artrite reumatide.(76) Citologia O nmero de leuccitos varivel, aumentando proporcionalmente com o nmero de linfcitos. Na fase inicial (h menos de 15 dias) pode haver predomnio de polimorfonucleares e a presena de algumas clulas mesoteliais. Aps alguns dias o predomnio de clulas linfocitrias (acima de 75%), tornando-se as clulas mesoteliais escassas. O nmero de clulas mesoteliais geralmente inferior a 5% e a presena de eosinfilos rara.(76,77) Baciloscopia e cultura Na TB pleural, o rendimento da baciloscopia pelo mtodo de ZN se aproxima de zero, com sensibilidade mxima de 5%. O rendimento da cultura para BK est em torno de um tero dos casos (10%-35%), quando se cultiva o lquido, e em dois teros dos casos (40%65%), quando a cultura realizada com o fragmento pleural. A cultura, alm de identificar a micobactria, permite a realizao de teste de sensibilidade. O meio de cultura mais rotineiramente utilizado o LJ, porm o meio de cultura radiomtrico, pelo sistema BACTEC, vem sendo utilizado de rotina e tem como principal vantagem o menor
tempo para o resultado do exame, em mdia um tero daquele da cultura tradicional. A baciloscopia ou a cultura para micobactrias positivas no escarro podem ocorrer em 30%-60% dos casos, mesmo na ausncia de leso pulmonar visvel na radiografia de trax.(3,4,74,75) Recente estudo realizado em nosso meio avaliou a utilidade do escarro induzido no diagnstico da TB pleural; evidenciou sensibilidade de 52% na cultura de escarro induzido nos pacientes com TB pleural confirmada. O rendimento da cultura de escarro induzido foi de 55% entre os pacientes com radiografia do trax dentro da normalidade (apenas com derrame pleural) e em 45% daqueles havia evidncia de acometimento pulmonar na radiografia de trax. Esses achados sinalizam o potencial diagnstico da induo de escarro no diagnstico da TB pleural ou pleuropulmonar.(78) Exame histopatolgico Est indicado em todo derrame pleural exsudativo que permanece com etiologia desconhecida, estimando-se que o diagnstico de TB se confirme em 80% dos casos na primeira bipsia. Tem sensibilidade maior que a cultura, no entanto no ultrapassa 85%. Na pleura, o granuloma, com necrose caseosa, indica com altssima probabilidade a etiologia tuberculosa; encontrado em 60% a 85% dos casos.(3,4,74,76,77) A morfologia da leso pode ser de um granuloma completo, com clulas epiteliides e gigantes, envolvendo a rea central com material eosinoflico acelular, ou de um granuloma incompleto, com reao granulomatosa e combinaes variveis de clulas polimorfonucleares, linfcitos e plasmcitos, sem caseificao. O achado de um bacilo numa amostra histopatolgica de um granuloma de 1cm3 indica a existncia de pelo menos 2.000 bacilos no seu interior. Outras doenas, como sarcoidose, micoses e artrite reumatide, podem apresentar-se com leses granulomatosas na pleura.(3,74) Na ausncia de diagnstico bacteriolgico, em rea com alta prevalncia de TB, o achado de granuloma na pleura, em paciente com quadro clnico sugestivo de TB e descartadas outras doenas, pode ser considerado como compatvel com TB pleural e institudo o tratamento. Em pacientes com diabetes ou imunodeprimidos, pode ocorrer a perda da funo dos linfcitos, resultando em ausncia de formao granulomatosa, dificultando o diagnstico. Quando a bipsia pleural inespecfica, nova bipsia pleural pode ser realizada, se a anlise do lquido for inconclusiva. A tora5 %
coscopia est indicada quando um exsudato crnico, com mais de quatro semanas, permanece sem diagnstico etiolgico, em especial, quando a suspeita principal no TB. Prova tuberculnica quase sempre positiva. Considerada como mtodo auxiliar, podendo ser negativa inicialmente, com posterior positivao. A evidncia desta viragem permite reconhecer o contato recente com o M. tuberculosis. Em pacientes imunodeprimidos, um resultado negativo no exclui o diagnstico. Outros mtodos diagnsticos Dentre estes, a dosagem da enzima adenosina deaminase (ADA) o mais importante, considerando sua fcil execuo, baixo custo e o rendimento diagnstico.(76,77,79, 80) A grande maioria dos estudos comprovou sua utilidade e recomenda seu uso na rotina de investigao da TB pleural, mesmo em imunodeprimidos (HIV e diabetes), especialmente em reas de alta prevalncia da doena.(81-83) Esta utilidade foi comprovada no pas por diversos trabalhos, bem elaborados e com razovel casustica, desde o pioneiro trabalho de Cestari et al. em 1987.(79,80,84-87) Como a ADA produzida por linfcitos e moncitos e se eleva quando estes esto ativados, o diagnstico diferencial com tuberculose, necessariamente, inclui o empiema, os linfomas, a artrite reumatide e, raramente, o adenocarcinoma. O empiema pode ser facilmente diferenciado pelo quadro clnico, pelo aspecto do lquido (turvo ou purulento) e pela citologia quantitativa que demonstra predomnio de polimorfonucleares. Os derrames neoplsicos, com quadro clnico muitas vezes sugestivo, em grande percentual fornecem citologia onctica positiva. .inalmente, o derrame pleural secundrio artrite reumatide relativamente pouco freqente e na maioria das vezes apresenta histria prvia da doena e diagnstico laboratorial definido.(41,42,76,77,79,80,86,88,89) Os linfomas, menos freqentes, representam o principal problema no diagnstico diferencial, uma vez que em ambos (tuberculose e linfoma) apresentam exsudatos linfocticos em pacientes com faixas etrias prximas, histria clnica semelhante e freqentemente com ADA em nveis elevados. Acresce-se a isso a freqente associao observada entre pacientes com AIDS. Nestes casos, exames citolgicos do lquido pleural associados a tcnicas de imunofenotipagem conduzem, com relativa segurana, ao diagnstico etiolgico.(76,86) 5 &
Com base nos estudos at o momento, o valor discriminatrio da dosagem de ADA, para o diagnstico de TB pleural recomendado, de 40UI/l (mtodo de Giusti).
Diagnstico de probabilidade Os mtodos padro-ouro para o diagnstico da TB pleural, como cultura e bipsia, apresentam significativa limitao pela sensibilidade, dificuldade de realizao em servios no especializados e demora na gerao de resultados. A histria clnica, o conhecimento sobre a epidemiologia da TB na regio, a anlise bioqumica e citolgica do lquido pleural, a dosagem de ADA permitem o diagnstico e agilizam o tratamento. Observa-se que a evidncia do rendimento do escarro induzido na rotina diagnstica do derrame pleural suspeito de TB, diante dos resultados obtidos em nosso meio, sinaliza que possa ser includo na rotina de investigao, particularmente em locais onde no seja possvel fazer a bipsia de pleura.(20,78,87)
aceitvel o incio da teraputica anti-TB, com acompanhamento clnico, diante da combinao de: histria clnica sugestiva de TB; lquido pleural exsudativo, com citometria quantitativa com predomnio de linfcitos > 75%, ausncia de clulas neoplsicas na citologia, e ADA > 40U/L.
2.7.2. Tuberculose Ganglionar Perifrica O diagnstico anatomopatolgico atravs de bipsia e a qualidade do espcime colhido para processamento diagnstico fundamental. O material tambm pode ser obtido por puno aspirativa da massa ganglionar, indicada especialmente em linfonodos amolecidos em vias de supurao, quando o rendimento da baciloscopia alto, semelhante ao da bipsia, alm de ser um procedimento ambulatorial. A leso apresenta-se como um granuloma, geralmente com necrose caseosa e infiltrado histiocitrio de clulas multinucleadas. O achado de bacilo lcool-acidorresistente na leso importante para a concluso do diagnstico. O material deve ser enviado para a realizao de baciloscopia e cultura para micobactrias rotineiramente. (3,
4,20)
2.7.3. Meningoencefalite Tuberculosa a forma mais grave de TB, mas corresponde a uma pequena percentagem dos casos de TB extrapulmonar, principalmente pela alta cobertura de vacinao BCG em crianas com menos de cinco anos, no Brasil. .oi observado aumento de incidncia entre os pacientes infectados pelo HIV. A letalidade no Brasil ainda de cerca de 30%, para todas as idades.(3,4,20,90) A diferenciao entre os casos de meningite bacteriana e tuberculosa, pelos achados clnicos isoladamente, difcil, mas os mtodos laboratoriais disponveis ainda apresentam baixa sensibilidade e so de acesso limitado nos pases em desenvolvimento, pelo elevado custo.(20,90) O comprometimento do SNC pode apresentarse de duas formas: a meningoenceflica, a mais comum, e o tuberculoma intracraniano.(3,4,90) Diagnstico A caracterstica do lquor semelhante da meningite assptica, marcado por pleocitose, predomnio de linfomononucleares, embora possa haver um nmero maior de neutrfilos na fase inicial da doena, protena elevada e glicose baixa (< 50% do plasma). A bacterioscopia geralmente negativa e a cultura, embora mais sensvel, permite o isolamento do bacilo em apenas 15% dos casos.(3,4, Mtodos alternativos para o rpido diagnstico, utilizando testes diretos e indiretos de deteco da presena do M. tuberculosis, esto se mostrando teis, porm nenhum deles foi ainda padronizado e validado e todos apresentam custo elevado.(20,91-94) Testes indiretos: Dosagem de ADA no lquor: estudos tm mostrado que a dosagem de ADA pode ser um teste til na diferenciao entre outras etiologias de meningoencefalite linfomonocitria variando com sensibilidades de 60%-100% e especificidades de 84%-99%. Esta tcnica, entretanto, no est validada, exige mtodos especiais de preparo, no estando, portanto recomendada at o momento. (91) Dosagem de anticorpo contra tuberculina no lquor: sensibilidade e especificidade de 24% e 98%, respectivamente.(35) Testes diretos: Deteco do cido tuberculoesterico, atravs de mtodo cromatogrfico, com sensibilidade
e especificidade de 95% e 98%, respectivamente. Os resultados obtidos com o restrito nmero de casos estudados no revelam boa perspectiva de uso at o momento.(90) Teste de amplificao de cido nuclico.(9294)
Outro exame til para este diagnstico a tomografia computadorizada de crnio. Os achados compatveis com TB menngea so os seguintes: hidrocefalia, edema cerebral, espessamento da meninge basal e indcios de pequenos infartos parenquimatosos.
Caractersticas do lquor na meningoencefalite tuberculosa: aspecto lmpido e hipertenso; aumento da celularidade, raramente acima de 500 clulas/mm3, com predomnio linfocitrio, podendo ocorrer mais neutrfilos nas fases iniciais da doena; protena aumentada; glicose abaixo de 40mg/dl; exames bacteriolgico e micolgico negativos.
2.7.4. Tuberculose de Vias Urinrias Para o diagnstico so utilizados testes microbiolgicos e radiolgicos. O PPD pode ter papel auxiliar, consideradas as suas limitaes j abordadas. Com relao aos testes microbiolgicos, a baciloscopia de urina raramente positiva. Alm disso, um resultado positivo, isoladamente, no pode ser considerado como elucidativo, em funo das micobactrias saprfitas presentes no sistema urinrio. A cultura de urina no meio de Lwenstein-Jensen o teste mais importante para o diagnstico. Uma dificuldade adicional reside na necessidade de descontaminao do material coletado, para evitar o crescimento de outras bactrias, ou destruir os bacilos existentes. Assim, preferem-se as amostras matinais, geralmente com maior concentrao bacilar, colhido o volume total de urina. Um mnimo de cinco amostras, em dias consecutivos, deve ser solicitado na investigao. A deteco de ADA na urina de pouco auxlio e os testes de amplificao de cido nuclico ainda no esto padronizados nem validados.(2,20) Com relao aos exames radiolgicos, a urografia excretora pode apresentar alteraes como: estenose ureteral, principalmente nas junes ure5 '
20,90)
teropilica e ureterovesical; perda de flexibilidade do ureter; baqueteamento calicial, com hidronefrose; calcificaes no parnquima renal e, se houver acometimento da bexiga, esta pode apresentar-se com diminuio do tamanho e da sua capacidade de distenso, mas nas fases iniciais o exame pode ser normal. A ultra-sonografia renal mostra com mais detalhes a textura do parnquima renal, suas delimitaes e relaes, e a presena de microcalcificaes. A cistoscopia de grande ajuda, pois possibilita a realizao de bipsia da mucosa da bexiga. Nos rins, o acometimento focal, e de difcil acesso pela bipsia percutnea.(2,20) 2.7.5. Tuberculose Disseminada O diagnstico da TB disseminada segue a mesma rotina anteriormente mencionada, dependendo do stio que est sendo acometido. Alm disso, a hemocultura deve ser sempre utilizada em casos de suspeita de disseminao da doena micobacteriana. A hemocultura, utilizada inicialmente para o diagnstico de micobaterioses no tuberculosas em pacientes HIV positivos, recentemente tem demonstrado valor no diagnstico da tuberculose nos imunodeprimidos.(13,15-17,20,23) Entre os novos meios de cultura para micobactrias, destaca-se o BACTEC 9000, um sistema automatizado que detecta o consumo de oxignio, to sensvel quanto os meios de cultura tradicionais, e que permite o diagnstico em menos tempo. Em estudo recente, em 2000, foi demonstrado um rendimento diagnstico maior e um tempo mdio de deteco de 17 dias no BACTEC 9000 versus 44 dias do meio de cultura tradicional.(18)
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CAPTULO 3
Tratamento da tuberculose
3.1. Esquemas recomendados
Desde 1979 o MS padroniza dois esquemas de tratamento: um de primeira linha, para os casos virgens de tratamento (VT), o Esquema I (E-I), com 2RHZ/4RH e, um de reserva ou de segunda linha, o Esquema III (E-III), com 3SZEEt/9EEt, indicado para pacientes com falncia ao E-I. Para casos de meningoencefalite isolada ou associada a outras formas, proposto um esquema especial, o Esquema II (E-II), com 2RHZ/7RH, com durao de nove meses, acrescido de corticoterapia sistmica por um perodo de um a quatro meses no incio do tratamento.(1-4) Um retratamento com o mesmo E-I era indicado para casos de retorno positivo aps abandono (RA) e para os recidivantes aps cura (RC) que, em 1995, foi reforado com o acrscimo do E, denominado de E-IR (2RHEZ/4RHE). O regime de uso dos medicamentos proposto poca para os esquemas normativos basicamente ambulatorial, dirio e auto-administrado.(1,2) Em 1996, uma Portaria recomenda a tomada supervisionada dos medicamentos, trs vezes por semana na fase de ataque e duas na de manuteno. Esta proposta foi incorporada ao Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS 2002. (1,5) Assim, pode-se afirmar que o tratamento normatizado no pas constitui um sistema (.igura 1), com deciso de aplicao basicamente operacional.(3) Para os que no so curados com os esquemas deste sistema, chamados de portadores de TBMR, foi proposto, aps ter sido considerado validado pelo MS, em 2000, um esquema alternativo com a associao de amicacina (AM), ofloxacina (O.X), terizidon (TRZ), etambutol (E) e clofazimina (CLZ), com durao de 18 meses.(6) Esquema I (RHZ) Avaliando fontes do MS sobre o Encerramento de Casos (Coortes de 2000 e 2001), expurgadas as transferncias (9%) e os casos sem informaes (19,5%), a eficcia do E-I de 98% sem os bitos (de 7%) e de 89% com estes includos. A efetividade, entretanto, cai para 83%, considerando a taxa de abandono de 12%. Observe-se que no 5 "
RC
O Sistema de Tratamento da Tuberculose no Brasil
CURA
E-I VT
E-IR
RHZE
E-II
(+ct.)
RHZ
E-III
SZEEt
MR
RA
ABANDONO
BITO
.onte: .iuza de Melo .A
.igura 1
constam nas informaes oficiais trocas de esquema por efeitos adversos dos medicamentos. (7) A resistncia primria no pas aos medicamentos anti-TB baixa, de acordo com o Inqurito Nacional de Resistncia realizado pelo MS em 1997, com 0,2% para R, 3,7% para H e 0,8% para a dupla R+H. (8,9) Embora estudos recentes, realizados em grandes capitais, indiquem tendncia de aumento, em especial em populaes hospitalares ou albergadas, a resistncia primria R e H, isoladas e associadas, mesmo nestes trabalhos, ainda apresenta taxas consideradas baixas, permitindo a utilizao do esquema.(2,10-12)
Com essas premissas, estas Diretrizes renovam e confirmam o estabelecido no Consenso anterior de 1997, concluindo que o E-I deve ser mantido, sem necessidade de acrscimo de um quarto medicamento na fase de ataque, como proposto em outros pases. Recomenda-se o monitoramento constante das taxas de resistncia primria e ratifica-se a oportunidade do novo Inqurito Nacional de Resistncia, a se iniciar no corrente ano, o qual dever atualizar as taxas, de modo representativo para o pas, em populaes ambulatorial e hospitalar. Resultados gerados por este prximo inqurito podero ratificar o regime ora em uso e indicar os limites tolerveis da taxa de resistncia da associao R+H, para manter as trs e no aumentar para quatro os medicamentos utilizados na fase de ataque do tratamento da tuberculose.
H necessidade tambm de incluir estudos de farmacovigilncia e de equivalncia farmacutica que monitorem os efeitos adversos e interaes dos medicamentos do E-I, considerando especialmente a magnitude da co-infeco TB/HIV; diversos trabalhos apontam para aumento dessa ocorrncia.(13-15) Reconhecidamente o abandono o principal obstculo a comprometer uma melhor efetividade do tratamento. luz da reviso da literatura, observa-se que o impacto sobre desfechos do tratamento da TB aps a implementao da estratgia DOTS (tratamento sob superviso), em diversos nveis e sob condies diversas, igualmente real, porm atribuvel ao conjunto de medidas organizacionais, mais do que prpria observao direta de tomadas de medicamentos.(16,17) Estas Diretrizes se manifestam e explicitam que o tratamento supervisionado deve ser aplicado com recomendaes criativas e adaptveis s condies da realidade brasileira, contemplando a diversidade do pas, em especial nas grandes cidades, onde se concentram mais de 80% dos casos de TB.(16) Quanto durao do tratamento, considera-se vlida e oportuna a recomendao do Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS 2002, (1) de que o E-I, se preciso, ser prolongado por mais trs meses para evitar mudanas precipitadas para esquemas mais prolongados e de menor eficcia, devendo os pacientes ser submetidos a exames de cultura e teste de sensibilidade, sempre que possvel, e consultada uma unidade de referncia nos casos duvidosos, nas seguintes situaes: a) aparecimento de bacilos na baciloscopia, especialmente se acompanhado de melhora clnica e radiolgica. b) baciloscopia negativa mas com evoluo clnico-radiolgica inalterada.
SEEtZ (3SEEtZ / 9EEt) 12 meses para falncia bacteriolgica aos anteriores SEO (3SEO.X / EO.X) 12 meses para hepatopatias ou intolerncia severa ou SHE (3SHE) / 9HE) 12 meses para hepatopatias ou SRE (2SRE / 4RE) Seis meses para hepatopatias 12 AM / 18 O.LX / 18 TRZ / 18 E / 18 CL. 18 meses para TBMR
Para consulta de doses/quilo de peso e idade, verificar quadros do Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS-2002, neste nmero.(1,4)
Tratamento Intermitente Confirmando a concluso de vrios estudos,(18-20) inclusive no Brasil,(16,21-23) no h evidncias suficientes para afirmar que o tratamento dirio mais efetivo do que o intermitente. A reviso sistemtica identificada tem uma amostra pequena e o erro do tipo II no pode ser descartado. Porm, como se observa uma tendncia, ainda que no estatisticamente significativa, de maior incidncia de recidiva de doena nos casos tratados com regimes intermitentes, alm das questes operacionais que se reconhece como muito importantes na conduo e acompanhamento do paciente, o tratamento de curta durao, em regime dirio, nas condies de rotina atuais no Brasil, prefervel, at que novos ensaios clnicos sejam realizados, aumentando o poder das amostras no sentido de responder a tal questo. Assim esquemas de tratamento intermitentes, com doses adequadas a este tipo de regimes, podero ser utilizados, aps a fase inicial diria, sob a responsabilidade das coordenaes estaduais, conforme recomenda o Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS 2002.(1) Quanto ao E-II, na verdade um esquema de primeira linha especial indicado para meningoencefalite tuberculosa, mantm-se as propostas do I Consenso de TB,(13) incorporadas no Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS 2002,(1) com alteraes das doses de 10 a 20mg/kg/dia tanto na fase de ataque como na de manuteno (na Norma anterior a dose era de 20mg/kg/dia na fase de ataque) e, quanto ao tempo de uso de corticosteride, de um a quatro e no de dois a quatro meses. Esquema IR (RHZE) O reforo do Esquema I, com a adio do etambutol, no retratamento, permanece sem resposta devido ausncia de estudos clnicos controlados. 5 #
Esquemas de tratamento padronizados para tuberculose no Brasil RHZ (2RHZ / 4RH) Dirio por seis meses para todas as formas pulmonares e extrapulmonares, todas as idades, e na co-infeco com o HIV/aids RHZ (2RHZ / 7RH) Dirio por nove meses para a meningoencefalite tuberculosa RHZE (2RHZE / 4RHE) Dirio por nove meses para retratamento por recidiva aps cura ou reincio do tratamento por abandono
A reviso dos membros destas Diretrizes ratifica que esta incluso tomou por base estudos retrospectivos de coortes e no ensaios clnicos prospectivos e randomizados. Observa-se, por um lado, a preocupao em preservar-se o etambutol usado no E-III de reserva, particularmente nos pacientes que retornam aps abandono (RA), mais numerosos que os que recidivam aps cura (RC), estes com taxas de abandono mais altas que no tratamento inicial, conforme estudos realizados no Rio Grande do Sul.(24) Por outro lado, uma avaliao da resistncia ps-primria, em uma unidade de referncia em SP, no mostrou diferena nas taxas de resistncias entre os RA e RC (25) (Tabela 1 e Tabela 2).
TABELA 1 Resultados do tratamento com RHZ de acordo com a histria de tratamento anterior (UT3, 1989-94), Porto Alegre, RS Resultado N Cura Abandono .alncia bito Total
o
Estes estudos, entretanto, so limitados e no permitem invalidar a recomendao vigente. Assim, nestas Diretrizes foi mantida a recomendao do E-IR na forma atual. Recomenda-se, conforme a lista de estudos prioritrios no Captulo 7, desenvolver um estudo cooperativo nacional para avaliar a melhor conduta para os RA e RC, opondo a conduta anterior de retratamento com E-I com o atual E-IR (2RHZ/4RH x 2RHZE/4RHE). Esquema III (SEEtZ) Com base nos estudos de coortes e outros retrospectivos publicados no pas sobre a eficcia e efetividade do E-III,(26-28) no advento de novos medicamentos antituberculose e na experincia brasileira com esquemas alternativos para TBMR,(6) estabelece-se como premente a necessidade de se desenvolver um ensaio clnico multicntrico para avaliar a efetividade de um novo esquema de reserva. Um protocolo com este objetivo encontrase em fase de elaborao no Ministrio da Sade. Estas Diretrizes recomendam, ainda, a obrigatoriedade de realizao de cultura com identificao e teste de sensibilidade (TS) para todos os pacientes com falncia ao E-I ou ao E-IR, j recomendado no Guia de Vigilncia Epidemiolgica/ MS-2002,(1) para que se possa dimensionar a resistncia ps-primria das cepas bacilares nesse tipo de paciente no pas. defensvel tambm que, sempre que possvel, os testes de sensibilidade sejam oferecidos aos pacientes com problemas teraputicos ou de adeso, como os que retornam ao sistema aps abandono (RA) ou recidiva aps cura (RC).
VT % 81,8 12,4 3,9 1,9 100 N

o
RC % 78,4 8,8 11,8 1,0 100 N

o
RA % 35,7 51,8 10,7 1,8 100 20 29 6 1 56
610 93 29 14 746
80 9 12 1 102
VT x RC e RC x RA p < 0,0001. (24)
TABELA 2 Resistncia ps-primria do Mycobacterium tuberculosis, isolado de 157 pacientes que retornaram com tuberculose pulmonar ativa aps abandono (RA) ou cura (RC) com o primeiro tratamento, matriculados ou rematriculados no IC.-SP, nos anos de 1995, 1996 e 1997 Perfil de Resistncia Resistente Sensvel R H S E R + H 1 droga 2 drogas 3 ou mais RA N = 84 32 (38%) 52 (62%) 07 0(8%) 21 (25%) 12 (14%) 02 0(2%) 04 0(5%) 25 (30%) 04 0(5%) 03 0(3%) RC N = 73 30 (41%) 43 (59%) 08 (11%) 18 (25%) 12 (16%) 01 0(1%) 05 0(7%) 20 (27%) 06 0(8%) 04 0(6%) Total N = 157 62 (39%) 95 (61%) 15 (10%) 39 (25%) 24 (15%) 03 0(2%) 09 0(6%) 45 (29%) 10 0(6%) 07 0(4%)
3.2. Situaes Especiais e Co-morbidades

3.2.1. Hepatopatias O tratamento da tuberculose em pacientes hepatopatas dificultado por algumas razes: primeiro, a probabilidade de hepatopatia induzida por frmacos maior; (15,29-31) segundo, as conseqncias da hepatopatia induzida por frmacos em pacientes com funo heptica j comprometida so potencialmente graves ou mesmo fatais; finalmente, as flutuaes dos indicadores bioqumicos da funo heptica com ou sem sintomas decorrentes da hepatopatia prvia confundem a monitorizao da hepatopatia induzida por medicamentos.
.onte: .iuza de Melo et al.(25)
Com relao s hepatites, h evidncias de que a presena de sorologia positiva para hepatites B e C se acompanham de maior hepatotoxicidade pela isoniazida,(32,33) sendo que, nos HbsAg+, a presena de HBeAg representa srio risco de hepatite por isoniazida.(34) No h estudos com os trs medicamentos, mas observaes recentes feitas a propsito dos estudos com rifampicina mais pirazinamida para quimioprofilaxia levam a pensar que a pirazinamida seja a mais hepatotxica das trs drogas do E1. H evidncias de que a presena de HCV se associa a maior incidncia de tuberculose,(30) bem como a cirrose heptica.(35) Quanto abordagem dos casos de hepatotoxicidade, definidos como ocorrncia de aumento das enzimas acima de trs vezes o valor normal com incio de sintomas ou logo que a ictercia se manifeste, o tratamento deve ser interrompido e o paciente encaminhado para uma unidade de maior poder resolutivo, para acompanhamento clnicolaboratorial, inclusive internao, se necessrio. Havendo reduo dos nveis sricos e desaparecimento dos sintomas, poderiam ser indicadas as seguintes condutas para reintroduo do E-I: a) ictercia sem aumento das enzimas hepticas iniciar o tratamento com pirazinamida, acrescentar isoniazida e, por ltimo, a rifampicina, com intervalo de trs dias entre elas e em doses crescentes; b) ictercia com aumento de enzimas iniciar o tratamento com isoniazida, acrescentar rifampicina e, por ltimo, a pirazinamida, ou substituir o E-I por um esquema alternativo como: 3SEO.LX/ 9EO.LX, ou 2SHE/4HE/6H, ou ainda 2SRE/4RE.(14,31,36) Para pacientes hepatopatas crnicos (HC) com nveis basais de enzimas hepticas abaixo de trs vezes o valor normal, o E-I deve ser introduzido de forma monitorada, com rigoroso controle das enzimas sricas.(35) Para os HC com nveis basais de enzimas hepticas acima de trs vezes o valor normal, o E-I pode ser substitudo por esquemas como: 3SEO.LX/9 EO.LX ou 2SHE/4HE/6H, ou ainda, 2SRE/4 RE.(14,31,36) Recomenda-se, conforme a lista de estudos constantes do Captulo 7, a elaborao de protocolos de estudos cooperativos nacionais para avaliar definitivamente, seja na hepatotoxicidade medicamentosa, como nas hepatopatias crnicas, que esquema seria mais apropriado para a substituio do E-I, inclusive com reduo das doses, quan-
do do uso da H (= ou < 5mg/kg/dia) e/ou da Z (15mg/kg/dia). 3.2.2. Outras Situaes Considerando as situaes especiais de imunodeprimidos, tais como diabticos, transplantados de rgo e outros, que como os co-infectados TB/HIV, apresentam maior risco de insucessos do tratamento, recomenda-se que sejam encaminhados para unidades de referncia, monitorizados clnica e laboratorialmente e sua evoluo teraputica acompanhada em coortes para avaliar o rendimento do E-I (cura, falncia, abandono, recidivas) e possveis necessidades de alteraes, seja dos medicamentos usados, do tempo de uso e tipo de controle, para aprimoramento de futuras recomendaes. Insuficincia renal Pacientes nefropatas graves em dilise tm risco elevado de adoecimento, quando infectados. A prova tuberculnica tem sensibilidade baixa nesses pacientes, mas a especificidade permanece. A incidncia de tuberculose extrapulmonar elevada, o que deve estimular a manuteno de ndice alto de suspeio para tuberculose, na vigncia de febre. O tratamento da tuberculose em portadores de insuficincia renal dificultado pelo fato de que alguns medicamentos so eliminados pelos rins e porque alguns so removidos pela hemodilise. Assim, alteraes nas dosagens dos medicamentos so necessrias em pacientes portadores de doena renal em fase terminal e em hemodilise (Tabela 3). Reduzir a dose dos medicamentos pode no ser o melhor mtodo para o tratamento da tuberculose nesses pacientes, j que, embora a toxicidade possa ser evitada, o nvel srico pode no ser atingido. Por isso, ao invs da reduo da dose, recomenda-se o aumento do intervalo entre as doses. A abordagem sugerida na Tabela 3 requer a dosagem ou a estimativa do nvel srico de creatinina. A administrao de medicamentos de excreo renal, em pacientes com clearance de creatinina inferior a 30ml/min e naqueles em hemodilise, feita da mesma maneira com aumento do intervalo entre as doses. Pacientes com funo renal reduzida, porm com clearance de creatinina superior a 30mg/min devem ser tratados com as doses-padro, porm a monitorizao dos nveis sricos deve ser feita para evitar toxicidade. 5 %
TABELA 3 Recomendaes de doses para pacientes adultos com funo renal reduzida e para pacientes adultos em hemodilise(37) Medicamento Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Cicloserina Etionamida PAS (cido paraaminossaliclico) Estreptomicina Capreomicina Kanamicina Amicacina Alterar freqncia? NO NO SIM SIM SIM NO NO SIM SIM SIM SIM Dose e freqncia recomendadas para pacientes com clearance de creatinina < 30ml/min ou pacientes em hemodilise 300mg uma vez ao dia ou 900mg trs vezes por semana 600mg uma vez ao dia ou 600mg trs vezes por semana 25-35mg/kg por dose, trs vezes por semana (no diariamente) 15-25mg/kg por dose, trs vezes por semana (no diariamente) 250mg uma vez ao dia ou 500mg por dose, trs vezes por semana* 250-500mg/dose, diariamente 4 g/dose, duas vezes ao dia 12-15mg/kg 12-15mg/kg 12-15mg/kg 12-15mg/kg por por por por dose, dose, dose, dose, duas duas duas duas ou ou ou ou trs trs trs trs vezes vezes vezes vezes por por por por semana semana semana semana (no (no (no (no diariamente) diariamente) diariamente) diariamente)
Notas: Doses-padro devem ser dadas, a menos que haja intolerncia. Pacientes em hemodilise devem receber a medicao aps a dilise. A monitorizao de nveis sricos deve ser considerada para garantir a absoro adequada, sem acmulo, e evitar toxicidade. No h dados relativos a pacientes em dilise peritoneal. At que haja dados, iniciar com as doses recomendadas para pacientes em hemodilise e monitorizar nveis sricos para avaliar a adequao. * A propriedade de doses dirias de 250mg no est estabelecida. Deve ser feita monitorizao neurolgica cuidadosa para a pesquisa de sinais de neurotoxicidade.
Rifampicina e isoniazida so metabolizadas pelo fgado, o que permite o uso das doses convencionais na vigncia de insuficincia renal. (38-40) A pirazinamida tambm metabolizada pelo fgado, mas os seus metablitos (cidos pirazinico e 5-hidroxi-pirazinico) podem se acumular na vigncia de insuficincia renal. O etambutol absorvido excretado pelos rins em 80%. Para ambos pirazinamida e etambutol recomenda-se aumento do intervalo entre as doses, com administrao trs vezes por semana.(14,39-41) Isoniazida, etambutol e pirazinamida (assim como seus metablitos) so eliminados pela hemodilise, mas apenas com a pirazinamida e seus metablitos essa eliminao se d em grau significativo. A rifampicina tem alto peso molecular e ampla distribuio nos tecidos, alto grau de ligao s protenas e metabolismo heptico rpido, no sendo, por esses motivos, eliminada pela dilise. No h, portanto, necessidade de suplementao para pacientes em hemodilise, de isoniazida, rifampicina ou etambutol. Quanto pirazinamida, no necessria a suplementao se ela for administrada aps a dilise. De maneira geral, as medi5 &
caes devem ser administradas aps a dilise, para evitar que sejam dialisadas.(14,40,41) Estreptomicina, capreomicina, kanamicina e amicacina devem ser reajustadas em pacientes com insuficincia renal, j que so todas excretadas pelos rins. Cerca de 40% da dose so removidos pela dilise, quando administrados imediatamente antes do procedimento. Se houver tempo suficiente para a distribuio pelo organismo, a probabilidade de remoo bem menor, podendo-se mesmo prever algum acmulo no sangue. Assim como o etambutol e a pirazinamida, o intervalo entre as doses deve ser aumentado. De maneira geral a dose no deve ser reduzida, j que tm sua atividade bactericida dependente de concentrao srica e doses menores poderiam reduzir a eficcia dos medicamentos. A etionamida no eliminada pelos rins nem pela dilise, no necessitando ajuste de dose.(40) O PAS removido em pequena quantidade (6,3%) pela dilise, mas seu metablito, acetil-PAS, substancialmente removido. Doses de 4g duas vezes ao dia so consideradas adequadas quando a formulao granular usada. A cicloserina excreta-
da primariamente pelo rim e dialisada em 56%. Aumento do intervalo entre as doses necessrio para evitar o acmulo entre as sesses de dilise e a administrao deve ser feita aps a dilise, evitando a subdose. As fluorquinolonas passam por algum grau de excreo renal, que varia de uma droga para outra. Deve ser lembrado que as doses das fluorquinolonas recomendadas pelos fabricantes para insuficincia renal foram desenvolvidas para o tratamento de infeces piognicas e podem no se aplicar ao tratamento da tuberculose. Em resumo, a administrao de toda a medicao antituberculose deve ser feita aps a dilise, o que impede a sua remoo prematura da circulao, e trs vezes por semana.(40,41) Pacientes em uso de cicloserina, etambutol ou algum dos medicamentos injetveis, quando possvel, devem ter seus nveis sricos monitorados, para evitar toxicidade e garantir eficcia. No existem evidncias para recomendaes em pacientes em dilise peritoneal. Esses pacientes devem ter seus nveis sricos igualmente monitorizados. Diabetes mellitus Os estudos mais recentes enfocam a relao diabetes/idade/sexo, evidenciando que, em portadores de DM a prevalncia de tuberculose em mulheres se iguala dos homens e a ultrapassa com a idade,(42) que a apresentao radiolgica em pacientes diabticos e idosos se modifica, sendo mais comum a localizao inferior das leses.(43-45) H um nico trabalho, retrospectivo, com evidncia de maior prevalncia de TBMR em pacientes diabticos.(46) Estudos evidenciam a idade como fator modificador da apresentao clnica da tuberculose(47) e determinante de negativao mais lenta do escarro(48). O DM est tambm mais freqentemente associado presena de cavitaes, contrariamente co-infeco com o HIV.(48)
Para o tratamento diabtico do tipo II (no insulino-dependente), conhecida a interao medicamentosa entre hipoglicemiantes orais (sulfonilurias) e a rifampicina, recomenda-se que seja substituda a medicao oral pela insulina durante todo o tratamento. Para o paciente diabtico tipo I (insulino-dependente), recomenda-se que o esquema E-I seja prolongado para nove meses, com controle glicmico rigoroso (glicemia de jejum mantida igual ou abaixo de 160mg/dl).
Gestantes Quanto aos esquemas e regimes para gestantes estas Diretrizes consideram que as recomendaes do I Consenso foram incorporadas de forma satisfatria no Guia de Vigilncia Epidemiolgica do MS, 2002. Silicose A relao entre silicose e tuberculose pulmonar est confirmada em estudos recentes, feitos nos Estados Unidos e, principalmente, na frica do Sul.(47-50) A exposio slica, na ausncia de tuberculose, fator de risco para a tuberculose, mesmo aps cessada.(51) As micobactrias no tuberculosas M. kansasi, M. scrofulaceum e M. avium so patgenos importantes para o pulmo de indivduos expostos slica. Em pacientes com silicotuberculose existem dados demonstrando que a taxa de cura pode ser melhorada estendendo-se a segunda fase do tratamento em dois meses.(52,53) Tabagismo H evidncias importantes do papel do tabagismo como fator de risco para tuberculose pulmonar e, parece, tambm extrapulmonar; a exposio fumaa do fogo de lenha representa fator de risco significativo. possvel ainda que a tosse dessas pessoas seja fator de disseminao, j que h estudo associando a exposio passiva fumaa de cigarro e a ocorrncia de tuberculose pulmonar ativa em crianas contatos infectados.(54,57) No existem recomendaes para a modificao dos esquemas teraputicos em pacientes fumantes. 3.2.3. Uso de Corticosterides A adio de corticosterides sistmicos nas formas chamadas de hiperrgicas da tuberculose, como, por exemplo, ganglionar, osteoarticular, pleural, peritoneal, cutnea e ocular, permanece controversa. No h estudos at o momento realizados que tenham demonstrado relao custo-efetividade definitiva. Entretanto, recomenda-se o uso de prednisona ou prednisolona, para adultos ou crianas, durante 11 a 12 semanas em casos de pericardite tuberculosa, pois observou-se menor mortalidade e necessidade menor de pericardiocenteses no grupo de pacientes sob corticoterapia.(15,58,59) Existem, tambm, evidncias de que a corticoterapia sistmica reduz a mortalidade e as seqe-
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las neurolgicas a longo prazo em crianas com menigoencefalite tuberculosa, por sua ao antiinflamatria na reduo do edema cerebral, na inflamao per se, e na ocorrncia de vasculite. (59) Recomenda-se o uso de dexametasona, em doses correspondentes de prednisona de 1 a 2mg/kg/ dia por quatro a seis semanas, reduzindo-se a dose em uma a duas semanas. O Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS-2002 recomenda de 1 a 2mg/kg/ dia por perodo de quatro a 16 semanas.(1) Os corticosterides podem ser usados ainda: 1) Em formas graves, particularmente em formas miliares, quando acompanhadas de sibilos; ou muito exsudativas; devido a seu papel antiinflamatrio bronquial e sistmico por bloqueio da TN.-alfa que aumenta nestas formas.(60) 2) Nas reaes paradoxais durante o tratamento, por serem estas dependentes do retorno ou exacerbao da hipersensibilidade.(29,61,62)
3.3. Tratamento alternativo para TBMR

O conceito de tuberculose multirresistente adotado no Brasil e j referido no I Consenso de Tuberculose decorre do fato de que o Programa Nacional de Controle da Tuberculose preconizou at aquele momento um esquema de retratamento, o E-III, com durao de 12 meses, para pacientes com falncia aos E-I e/ou E-IR, independentemente da realizao de testes de sensibilidade. (13) Define-se, assim, TBMR como resistncia in vitro a pelo menos rifampicina e isoniazida e a mais um ou mais dos medicamentos componentes dos esquemas I, IR e III ou resistncia a rifampicina e isoniazida e falncia operacional ao esquema III.(6,63) O I Consenso de TB fez referncia ao estudo de validao de um esquema teraputico para casos que no se curavam com os esquemas padronizados pelo MS, portadores de formas resistentes da tuberculose, em geral a mais de dois medicamentos. Naquele momento se desenvolvia um ensaio clnico com o objetivo de validar um regime teraputico para esses casos. Os resultados favorveis alcanados, com aproximadamente 60% de taxa de cura, alm das orientaes quanto ao diagnstico mais precoce, seguimento de casos durante e aps o tratamento, resultaram na aceitao do esquema testado como validado pelo MS.(13) O Guia de Vigilncia Epidemiolgica/
MS - 2002, igualmente, incorporou estas informaes.(1) Em 2000 iniciou-se a notificao sistemtica dos casos multirresistentes detectados por cultura e teste de sensibilidade, cujos dados vm sendo armazenados em banco de dados no Centro de Referncia Hlio .raga/MS. .oram notificados todos os casos em tratamento naquele momento ano 2000 , que totalizaram 479 pacientes, sendo que 176 j haviam iniciado seus tratamentos no ano anterior e 303 casos iniciados em 2000. Entre maro de 2000 e dezembro de 2003, foram notificados 1.469 casos de TBMR no pas. A regio Sudeste concentra 975 (66,4%) casos e o Estado do Rio de Janeiro responsvel por 617 (42,0%) casos. Numa anlise bivariada foi observado um perfil demogrfico semelhante tuberculose no resistente no que concerne distribuio por sexo, 66,4% dos pacientes do sexo masculino, porm, com mdia de idade superior, de 39,3 anos e mediana de 39,0 anos. A freqncia de associao com a infeco pelo HIV foi de 6,8% (98 pacientes). O padro de resistncia revela 96% de resistncia adquirida, com mdia de 2,8 tratamentos prvios, e 4% de resistncia primria, assim considerados os pacientes sem contato prvio com medicamentos anti-TB, ou nunca tratados. Dos pacientes antes tratados, 592 (41,4%) apresentam histria de abandono nos tratamentos anteriores. A taxa de resultados favorveis dentre aqueles que encerraram o tratamento tem sido de 61,4% (493 pacientes). Evoluram para bito 242 (30,2%) pacientes e abandonaram o tratamento 8,4% (67) dos pacientes. A falncia ocorreu em 141 (14,6%) pacientes. At o momento observase recidiva da TBMR em 24 pacientes (2,5%) verificada no primeiro ano aps a alta.(64) Esta anlise preliminar do banco de dados dos pacientes de TBMR notificados no Brasil revela que a estimativa calculada de 0,5% de TBMR,(13) do total de casos anuais de tuberculose no pas, no se verificou e o nmero de fato notificado suscita a questo de casos de TBMR no detectados, casos tratados com esquemas aleatrios no informados, ou eventual subnotificao. Anlises ulteriores geradas pelo novo Sistema de Vigilncia Epidemiolgica, ora em implantao pelo MS, podero fornecer dados mais consistentes sobre o comportamento da TBMR.
5 !
Esquema de tratamento para tuberculose multirresistente AMICACINA 500mg a 1g cinco vezes por semana durante oito semanas e, a seguir, duas vezes por semana at o 12o ms O.LOXACINA 400mg a 800mg dirios durante 18 meses TERIZIDONA 500 a 750mg dirios durante 18 meses ETAMBUTOL 800mg a 1.200mg dirios durante 18 meses CLO.AZIMINA 100mg dirios durante 18 meses
a) Contribuio da cirurgia de resseco pulmonar como coadjuvante no tratamento do paciente portador de TBMR-escarro positivo. b) Seu papel em portadores de TBMR com escarro negativo e leses extensas, potencialmente capazes de favorecer recidivas. c) Sua contribuio nas seqelas de pacientes tratados e com infeco recorrente. Controle Ps-tratamento Todo paciente aps alta do tratamento da TBMR deve permanecer sob seguimento pelo menos a cada semestre pelos trs anos subseqentes, tendo em vista um risco de recidiva que, at o momento, no est determinado. Considerando a gravidade da doena e as seqelas por ela causadas, comprometendo muitas vezes a possibilidade de retorno do paciente ao mercado de trabalho, recomenda-se estrita observao dos que apresentam seqelas anatmicas e funcionais aps cura da TBMR, objetivando auxiliar na determinao de capacidade laborativa e aposentadoria pela seguridade social.
Com o objetivo de assegurar maior adeso ao tratamento e oferecer melhor qualidade de assistncia, recomenda-se a formao de equipe multidisciplinar e o fornecimento de incentivos, como vales-transporte e cestas de suplementao alimentar. Quanto quimioprofilaxia para contatos com caso ndice de TBMR, no h, at este momento, estudos que tenham validado regimes por ensaios controlados. A American Thoracic Society (ATS) recomenda, se houver evidncia de contato com TBMR, o uso dirio da associao de etambutol e pirazinamida (20mg/kg e 25mg/kg, respectivamente) por um perodo de seis meses, ou a associao de pirazinamida e uma quinolona (ofloxacina ou levofloxacina), por seis meses, mas reconhece srios problemas de adeso e custo do tratamento.(15) Condutas Cirrgicas na TBMR Os estudos publicados no so suficientes, at o momento, para uma definio mais precisa da contribuio da cirurgia e mais ainda dos critrios seletivos para a indicao desta conduta.(65,66) A linguagem e os conceitos precisam ser unificados. Ainda so pouco claras as diferenas entre cirurgias adjuvante ou complementar quimioterapia com cirurgia curativa, entre cirurgia da TB ativa com cirurgia das seqelas de TB, cirurgia teraputica com cirurgia preventiva. Considerando a baixa prevalncia da TBMR em nosso meio, porm, por outro lado, a gravidade das seqelas deixadas pela doena com freqncia, somente estudos cooperativos de custo-efetividade de cada interveno podero superar essas dificuldades. Com essas consideraes estas Diretrizes recomendam o desenvolvimento de estudos para responder a questes como:
3.4. Conduta na Co-infeco TB-HIV

O tratamento dos pacientes infectados por HIV no difere daquele preconizado para pacientes no infectados, sendo portanto recomendados os mesmos medicamentos e esquemas posolgicos, com a mesma durao. Deve ser dada prioridade utilizao de esquemas que contenham rifampicina (RMP), tanto pela sua eficcia quanto pela facilidade de administrao, pois os esquemas alternativos, freqentemente mais complexos, com necessidade de administrao injetvel e com durao mais prolongada , podem dificultar a adeso em pacientes com aids. Por outro lado, as rifamicinas tm importante interao farmacolgica com vrios dos anti-retrovirais (ARV) disponveis. O principal locus desta interao o sistema citocromo P450 heptico e intestinal, mais especificamente a isoenzima CYP3A4, alvo de potente induo pela rifampicina.(67-69) No uso associado de RMP e ARVs, os inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos (ITRN) no sofrem interferncia significativa. Incluem-se nesta categoria a zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir 5 !
e entricitabina. Entretanto, esquemas ARVs que contenham apenas ITRN no so recomendados, devido sua baixa potncia, devendo os ITRN estar sempre associados aos inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN) e/ou inibidores da protease ((IP). Estes IPs e ITRNNs tm sua concentrao diminuda pela ao indutora da rifampicina, mas entre os ITRNN, o efavirenz tem uma interao menos desfavorvel, com reduo de 25% da rea sobre a curva (AUC), sendo indicado para o uso concomitante com a rifampicina, na dose habitual de 600mg/dia. H controvrsias quanto necessidade de aumento de sua dose para 800mg/dia. (69) A nevirapina no deve ser utilizada, exceto em situaes especiais (ver quadro). Entre os ARVs o inibidor de protease ritonavir tem alta potncia inibidora para a CYP3A4 e sua interao com a RMP menos significativa, verificando-se para este IP reduo de 35% da AUC. Para os outros IPs disponveis comercialmente a reduo superior a 80%, o que contra-indica sua utilizao com a rifampicina. Entretanto, a ao inibidora do ritonavir co-administrada com outros IPs, com a finalidade de aumentar a concentrao dos mesmos. Esta estratgia possibilita, nos casos de tuberculose, o uso de saquinavir associado ao ritonavir. A utilizao dos ARV de forma incorreta aumenta os riscos de falha da teraputica antiviral, de desenvolvimento de resistncia do HIV e de piora do curso clnico da aids. Os esquemas de ARVs que no sofrem interao significativa com RMP e, portanto, indicados no paciente com TB, esto relacionados no Quadro a seguir.(37) No seguimento destes pacientes, especial ateno deve ser dada ao risco aumentado de hepatotoxicidade nos portadores de co-infeco HIV/HCV. recomendvel que se realize sorologia para hepatites B e C em todos os casos. (15) Outro aspecto relevante a ser observado no acompanhamento a possibilidade de ocorrncia de reao paradoxal (sndrome de imunorreconstituio), caracterizada pela exacerbao temporria dos sintomas, sinais e alteraes radiolgicas da TB. Esta piora clnica e radiolgica (paradoxal) em pacientes que estejam recebendo o tratamento ideal e de forma regular (com adeso) atribuda reconstituio imunolgica associada TARV. Ocorre geralmente nas primeiras semanas ou 5 !
meses de tratamento e tem durao varivel, podendo persistir por meses. Entre as manifestaes clnicas observam-se febre, aumento de volume de cadeias ganglionares inclusive de gnglios mesentricos, com dor abdominal intensa -, emagrecimento, fistulizao ganglionar, alargamento de tuberculomas intracerebrais, insuficincia respiratria. (61,70,71) Desde a introduo da TARV, nmero crescente de relatos de reao paradoxal vem sendo registrado entre pacientes com aids, em geral associadas ao aumento das clulas T-CD4. O diagnstico deve ser feito apenas aps a excluso da hiptese de falncia teraputica e de outras etiologias. Na maioria dos casos h regresso espontnea. Antiinflamatrios no esterides podem ser utilizados para alvio sintomtico e, nos casos graves, recomenda-se o uso de prednisona (1-2mg/ kg/dia por uma a duas semanas), seguida de reduo gradual das doses, embora no haja dados de estudos controlados para a indicao deste tratamento.(35) Quimioprofilaxia para Tuberculose na Infeco pelo HIV A infeco por HIV um dos mais importantes fatores de risco conhecidos para o adoecimento por tuberculose e o tratamento da infeco latente por M. tuberculosis recomendado para todos os indivduos HIV positivos com resultado de prova tuberculnica maior ou igual a 5mm.(37,72) Como procedimento ideal, a prova tuberculnica deve ser solicitada logo aps o diagnstico da infeco pelo vrus, independentemente da contagem de linfcitos T-CD4+ e carga viral. Nos indivduos no reatores o exame deve ser repetido anualmente e, nos no reatores que iniciam tratamento com ARV, seis meses aps o inicio desta teraputica, dada a possibilidade de reconstituio imunolgica e restaurao da resposta tuberculnica. (61,71,72) No h estudos que justifiquem a validade de se repetir a quimioprofilaxia no paciente infectado pelo HIV aps determinado tempo, pela reconstituio imunolgica proporcionada pelos esquemas de TARV. O uso da profilaxia no est contra-indicada durante a gestao e as gestantes infectadas pelo HIV devem dela fazer uso sempre que indicada.
RECOMENDAES TERAPUTICAS PARA PACIENTES HIV+ COM TUBERCULOSE Situao Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV Recomendao Tratar TBC por seis meses com esquema I (E-1). Aps a estabilidade clnica,(1) determinar contagem de linfcitos T-CD4+ e carga viral para avaliar necessidade de TARV*.(2) Caso indicada TARV, iniciar com um dos seguintes esquemas:(3,5) 2 ITRN + efavirenz 2 ITRN + saquinavir + ritonavir (1-4): ver observaes no quadro abaixo) Tratar TBC por seis meses com esquema I (E-1). Caso necessrio, adequar TARV, substituindo drogas incompatveis com o uso de rifampicina e utilizando um dos seguintes esquemas: (3,5,6) 2 ITRN + efavirenz 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar TBC por nove meses, com esquema II (E-2). Iniciar ou substituir a TARV por esquemas compatveis com uso concomitante de rifampicina: (3,5,6) 2 ITRN + efavirenz 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar TBC por seis meses, com esquema I reforado IR (E-1R).(7) Iniciar ou substituir a terapia anti-retroviral por esquemas compatveis com uso concomitante de RMP: (3,5,6) 2 ITRN + efavirenz 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar TBC por 12 meses, com esquema III (E-3).(7) Iniciar ou substituir TARV pelo esquema considerado mais adequado do ponto de vista imunolgico e virolgico. Encaminhar aos servios de referncia em tuberculose, para avaliao de especialista e uso de esquemas especiais.
Paciente sob terapia anti-retroviral, virgem de tratamento para tuberculose
Meningoencefalite tuberculosa
Retratamento para tuberculose
.alncia ao tratamento para tuberculose
Tuberculose multirresistente
Observaes 1 - A tuberculose freqentemente promove elevao da carga viral e diminuio da contagem de clulas T-CD4+ em pacientes HIV+, da a recomendao de aguardar 30 a 60 dias para a avaliao imunolgica e virolgica. Nos pacientes com TB e virgens de tratamento para o HIV a TARV pode ser iniciada conjuntamente com o tratamento para TB ou pode ser adiada, pois o adiamento desta teraputica por um ou dois meses pode melhorar a adeso ao E-1. Alm disso, h casos em que ocorre intolerncia inicial ao E-1 (nuseas, vmitos) com potencial interferncia no tratamento anti-retroviral. 2 - TARV est indicada para todos os pacientes sintomticos em relao ao HIV ou que tenham contagem de linfcitos T-CD4+ abaixo de 200/mm 3 . 3 - No h dados que permitam escolher entre esquemas com inibidores de transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos (ITRNN, no caso o efavirenz) ou inibidores de protease (IP, no caso saquinavir mais ritonavir). O efavirenz (ITRNN) contra-indicado na gestao, podendo ser considerado o uso da nevirapina nessa situao. & O uso de nevirapina, mesmo apresentando maior risco de hepatotoxicidade quando em uso concomitante com drogas antituberculose, pode ser considerado em gestantes co-infectadas e nos demais pacientes co-infectados sem outra opo teraputica. O ritonavir como nico IP do esquema e na dose convencional (1.200mg/dia) pode ser uma opo, mas est associado a maior risco de hepatotoxicidade e intolerncia. 4 - O esquema de azidotimidina (ou estavudina), associado a lamivudina e abacavir (todos ITRNs) pode ser utilizado em casos de impossibilidade de uso de efavirenz e da combinao saquinavir + ritonavir (2IPs), como em casos de toxicidade e hepatopatia grave. No entanto, este esquema menos potente que aqueles que incluem efavirenz ou saquinavir + ritonavir, sendo mais freqentemente associado falha teraputica. 5 - Em caso de necessidade absoluta de manuteno de droga ARV incompatvel com uso concomitante de rifampicina, deve-se tratar a TB durante 12 meses com o esquema recomendado para casos de intolerncia ou contra-indicao para uso de rifampicina (dois meses iniciais com H+Z+S+E, seguidos de 10 meses com H+E [2HEZS/10HE]). 6 - Recomenda-se monitorar rigorosamente a adeso (tratamento supervisionado) e coletar material para teste de sensibilidade aos medicamentos antituberculose. Abreviaes: TARV = teraputica anti-retroviral; ITRN = inibidores de transcriptase reversa anlogos de nucleosdeos; ITRNN = inibidores de transcriptase reversa no-anlogos de nucleosdeos; IP = inibidores de protease.
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QUIMIOPRO.ILAXIA PARA TUBERCULOSE EM PACIENTES HIV+ Indicaes(1) Indivduo sem sinais ou sintomas sugestivos de tuberculose em atividade: Com radiografia de trax normal e: 1) reao prova tuberculnica maior ou igual a 5mm;(2) 2) contatos intradomiciliares ou institucionais de tuberculose bacilfera; ou 3) resultado da prova tuberculnica no-reatora ou com endurao entre 0-4 mm, com registro documental de ter sido reator ao teste tuberculnico e no submetido a tratamento ou a quimioprofilaxia na ocasio. Com radiografia de trax anormal: presena de cicatriz radiolgica de TB sem tratamento anterior (afastada possibilidade de TB ativa por meio de exames de escarro e de radiografias anteriores), independentemente do resultado da prova tuberculnica (PT). Esquema(3) Isoniazida, VO, 5-10mg/kg/dia (dose mxima: 300mg/dia), por seis meses consecutivos.
(1) A quimioprofilaxia com isoniazida (INH) reduz o risco de adoecimento a partir da reativao endgena do bacilo, mas no protege contra exposio exgena aps a sua suspenso. Portanto, em situaes de possvel reexposio ao bacilo da tuberculose, o paciente dever ser reavaliado quanto necessidade de prolongamento da quimioprofilaxia (caso esteja em uso de INH) ou de instaurao de nova quimioprofilaxia (caso esta j tenha sido suspensa). (2) Recomenda-se investigar cuidadosamente tuberculose ativa (pulmonar ou extrapulmonar), antes de se indicar quimioprofilaxia. (3) Indivduos HIV + contatos de pacientes bacilferos com tuberculose resistente devem ser monitorados durante o uso da isoniazida, devido ao maior risco de falha dessa profilaxia. No est recomendado esquema alternativo de profilaxia com rifampicina + pirazinamida, devido maior taxa de efeitos hepatotxicos. (80)
As indicaes do uso da profilaxia encontramse no Quadro acima.(37)
3.5. Perspectivas do Tratamento Supervisionado

Estas Diretrizes ratificam o postulado do I Consenso de Tuberculose, quando se entende que o tratamento supervisionado estratgia recomendvel para aumentar a adeso ao tratamento, reduzindo o abandono, elevando as taxas de cura e, portanto, interferindo na transmisso e no risco de desenvolvimento de resistncia aos medicamentos antituberculose. Alm disso, os componentes da chamada estratgia DOTS, proposta pela OMS, que incluem compromisso poltico, organizao dos servios de assistncia tuberculose, provimento regular de medicamentos e incentivos aos pacientes, so hoje aceitos pelo MS como viveis de implementao nas diferentes regies brasileiras, respeitadas as particularidades locais. So prioridade para qualquer medida de implementao do tratamento supervisionado os adultos com diagnstico de tuberculose pulmonar bacilfera, os pacientes pertencentes aos grupos de maior risco de abandono de tratamento, tais como usurios de drogas, alcoolistas, moradores de rua ou que residem em comunidades fe5 !"
chadas como prises, asilos, casas de repouso e hospitais psiquitricos; os pacientes sob esquema de retratamento e portadores de formas multirresistentes. Uma reviso sistemtica publicada em 1998 identificou e incluiu cinco ensaios clnicos, 12 estudos prospectivos sem grupo controle, sete estudos retrospectivos, dois estudos caso-controle e um estudo transversal. Neste estudo, DOT supervisionado com facilitadores obteve taxa de completude de tratamento entre 86 e 96,5%, com taxa de recada de 0% a 11,5%. Quando os facilitadores e incentivos no eram intensivos, a taxa de tratamentos completados variou de 85% a 87,6%, com taxa de recada variando entre 0,8% e 4,9%. Nove estudos utilizaram estratgias no supervisionadas e a taxa de tratamentos completados variou entre 41,9% e 82%, com taxa de recada variando de 2,1% a 4,5%. .oram identificados dois estudos que fizeram anlise custo-efetividade que concluram ser DOT mais custo efetivo do que a auto-administrao. Os autores deste estudo concluram que estratgia centrada no paciente baseada no DOT recomendvel, especialmente quando implantado com facilitadores e incentivos.(73-79) Uma metanlise do Cochrane Infectious Disease Group, de 2002, identificou e incluiu seis ensaios clnicos aleatrios, com 1.910 indivduos. No
se observou diferena estatisticamente significativa entre DOT [587/914 (64%)] e tratamento autoadministrado [432/689 (63%)] no sentido de aumentar a taxa de cura (risco relativo (RR) 1,06, 95% CI 0,98 a 1,14, modelo fixo; RR 1,02, 95% CI 0,86 a 1,21, modelo randmico).(77,78) Entretanto, nesta comparao observou-se uma heterogeneidade estatisticamente significativa. Por essa razo, os autores estratificaram de acordo com o profissional responsvel pela superviso (profissional da sade, agente de sade comunitrio, ou membros da comunidade) eliminando-se assim heterogeneidade. Mesmo assim no foi possvel constatar vantagem na adoo do DOT. Tambm no foi observada diferena quando se avaliou cura mais adeso ao tratamento entre DOT [663/914 (73%)] e autoadministrao [488/689 (71%)] (RR 1,06, 95% CI 1,00 a 1,13, modelo fixo). Num ensaio clnico aleatrio envolvendo 725 pacientes divididos em trs grupos, realizado no Brasil, o tratamento supervisionado no foi mais eficaz do que o tratamento auto-administrado intermitente ou dirio na reduo das taxas de abandono (9,0% versus 9,2% e 8,3%) e nem resultou em aumento da taxa de cura (90,2% versus 89,1% e 89,7%), atribuindo-se o bom resultado geral s medidas implementadas na organizao dos servios, agilidade do fluxo dos pacientes nas rotinas, ao provimento de incentivos aos pacientes, e qualidade da assistncia prestada. (16) Em relao ao aspecto custo-efetividade na realidade norte-americana, embora a superviso do tratamento possa ocasionar incremento no custo global no tratamento, observa-se que o conjunto de medidas englobadas pela estratgia DOTS se revela custo-efetivo em virtude da reduo do tempo de tratamento, da taxa de recadas ou no surgimento da resistncia ao tratamento. Os estudos analisados revelam tambm que o tratamento supervisionado est associado com a reduo da taxa de internao e de permanncia hospitalar.(75,77-79) Uma avaliao de custos entre DOTS e tratamento auto-administrado, realizado na frica do Sul, regio onde a tuberculose apresenta altas taxas de incidncia e de associao com o vrus HIV, os custos com tratamento supervisionado foram acima de trs vezes mais altos do que com tratamento auto-administrado.(77) Assim sendo, em nosso meio, torna-se altamente recomendvel, a realizao de estudos de custo-efetividade que avaliem em que cenrios diferentes estratgias de trata-
mento supervisionado podem ser utilizadas, com o objetivo de assegurar adeso. Apesar de no haver evidncias cientficas suficientes para indicar tratamento supervisionado isoladamente como uma rotina universal no tratamento da tuberculose, o conjunto de medidas hoje contempladas pela estratgia DOTS poder estabelecer uma melhora dos resultados alcanados. Por essa razo estas Diretrizes apiam a posio tomada pelo Ministrio da Sade no sentido de incentivar todas as medidas locais que visem aumentar o rendimento das aes de controle da tuberculose. Experincias desenvolvidas no Brasil com a estratgia DOTS, em nvel estadual, como na Paraba, municipal, como no Rio de Janeiro, e em diversos municpios do Estado de So Paulo vm demonstrando resultados positivos em termos de organizao dos servios, maior adeso dos pacientes e menores taxas de abandono.
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CAPTULO 4
Tuberculose na criana
Diagnstico
O diagnstico da tuberculose (TB) na infncia fundamentado basicamente no quadro clnicoradiolgico, na histria epidemiolgica de contato com adultos com TB, geralmente bacilferos, na interpretao particular da prova tuberculnica e, em pequeno nmero de casos, no exame bacteriolgico, pois na maioria das vezes trata-se de TB no bacilfera. Em casos selecionados outros elementos podem contribuir, como bipsias, exames sorolgicos e bioqumicos, principalmente nas localizaes extrapulmonares da doena.(1-4) quando superior a 10mm em crianas no vacinadas com BCG ou vacinadas h mais de dois anos; ou superior a 15mm em crianas vacinadas com BCG h menos de dois anos. H tendncia atual em se considerar que a prova tuberculnica (PPD) com mais de 10mm sugira infeco pelo M. tuberculosis, mesmo em crianas vacinadas com BCG em qualquer poca que referiram ou tenham tido contato com TB pulmonar ativa.(4,7) Em crianas com menos de cinco ou seis anos nas quais no tenha sido possvel estabelecer o diagnstico pelos dados clnico-radiolgicos, epidemiolgicos e tuberculnico, deve-se realizar a cultura para M. tuberculosis no lavado gstrico, preferencialmente em pacientes internados. Um estudo nacional mostrou boa sensibilidade do lavado gstrico em nvel ambulatorial. (3) Dependendo do quadro clnico-radiolgico apresentado pela criana, pode ser necessria a utilizao de outros mtodos diagnsticos, tais como escarro induzido, broncoscopia, punes e at mesmo bipsia pulmonar por toracotomia. Nessas condies, alm de exame bacteriolgico, deve-se proceder a exame cito ou histopatolgico, visando aumentar o rendimento diagnstico. O diagnstico, na prtica, pode ser estabelecido, com algumas restries, em nvel ambulatorial por sistemas de pontuao.(8) O sistema preconizado pelo MS(9) mostrou valores adequados de sensibilidade e especificidade para diagnstico de TB pulmonar(5) e ratificado por estas Diretrizes (Quadro 1).
Tuberculose Pulmonar na Criana

As manifestaes clnicas podem ser variadas e na maioria dos casos predomina a febre, habitualmente moderada, persistente por mais de 15 dias e freqentemente vespertina. So freqentes ainda: irritabilidade, tosse, perda de peso, sudorese noturna, s vezes profusa; a hemoptise rara. O diagnstico da tuberculose em crianas pode ser realizado a partir de um diagnstico prvio de pneumonia de evoluo lenta, isto , quando o paciente vem sendo tratado com antimicrobianos para germes comuns sem apresentar melhora clnico-radiolgica aps duas semanas.(1,2,5) Os achados radiogrficos mais sugestivos da tuberculose pulmonar so: adenomegalias hilares e/ou paratraqueais; pneumonias com qualquer aspecto radiolgico, de evoluo lenta, s vezes associadas a adenomegalias mediastnicas, ou que cavitam durante a evoluo; infiltrado micronodular difuso (padro miliar). Em adolescentes, na maioria das vezes, os achados radiolgicos so semelhantes aos de adultos: opacidades pulmonares nos teros superiores, cavidades e disseminao brnquica.(1,2) A histria de contato com adulto doente de TB, bacilfero ou no, deve ser muito valorizada, principalmente nas crianas at a idade escolar, pelo maior tempo de exposio com o foco transmissor.(6) A prova tuberculnica pode ser interpretada como sugestiva de infeco pelo M. tuberculosis 5 !&
Tuberculose Extrapulmonar na Criana(1)

Algumas localizaes extrapulmonares da tuberculose so mais freqentes na infncia, como gnglios perifricos, pleura, ossos e meninges. A tuberculose ganglionar perifrica acomete com freqncia as cadeias cervicais e geralmente unilateral, com adenomegalias de evoluo lenta, superior a trs semanas. Os gnglios tm consistncia endurecida e podem fistulizar (escrfula ou escrofuloderma). comum a suspeita de tuberculose em casos de adenomegalia que no responderam ao uso de antibiticos.
QUADRO 1 DIAGNSTICO DE TUBERCULOSE PULMONAR EM CRIANAS E ADOLESCENTES NEGATIVOS BACILOSCOPIA Quadro clnico-radiolgico .ebre ou sintomas como: tosse, adinamia, expectorao, emagrecimento e sudorese > 2 semanas (adicionar 15 pontos) Adenomegalia ou padro miliar. Condensao ou infiltrado (com ou sem escavao) inalterado > 2 semanas. Condensao ou infiltrado (com ou sem escavao) inalterado > 2 semanas evoluindo com piora ou sem melhora com antibiticos comuns (adicionar 15 pontos) Condensao ou infiltrado de qualquer tipo < 2 semanas (adicionar 5 pontos) Contato com Teste tuberculnico e adulto tuberculoso vacinao BCG-ID* Prximo, nos ltimos dois anos (adicionar 10 pontos) Vacinao h mais de dois anos: < 5mm 0 ponto 5mm a 9mm 5 pontos 10mm a 14mm 10 pontos 15mm ou mais 15 pontos Estado nutricional Desnutrio grave ou peso abaixo de percentil 10 SISVAN** (adicionar 5 pontos)
Assintomtico ou com sintomas < 2 semanas (0 ponto)
Vacinados h menos de dois anos: < 10mm 0 ponto 10mm a 14mm 5 pontos 15mm ou mais 15 pontos No vacinados: < 5mm 0 ponto 5mm a 9mm 5 pontos 10mm ou mais 15 pontos
Infeco respiratria com melhora aps uso de antibiticos para germes comuns ou sem antimicrobianos (subtrair 10 pontos)
Radiografia normal (subtrair 5 pontos)
Peso igual ou acima do percentil 10 (SISVAN) (0 ponto)
** No se aplica a revacinados de BCG-ID; ** SISVAN Sistema de Vigilncia Alimentar e Nutricional (MS/1997). Interpretao: Maior ou igual a 40 pontos: 30 a 35 pontos: Diagnstico muito provvel Diagnstico possvel .ontes: Guia de Vigilncia Epidemiolgica/MS. (8)
Igual ou inferior a 25 pontos: Diagnstico pouco provvel
A meningoencefalite tuberculosa costuma cursar com fase prodrmica de uma a oito semanas, quase sempre com febre, irritabilidade, paralisia de pares cranianos e pode evoluir com sinais clnicos de hipertenso intracraniana, como vmitos, letargia e rigidez de nuca. O lquor claro, com glicose baixa e predomnio de mononucleares. A prova tuberculnica pode ser no reatora.
A forma osteoarticular mais encontrada situa-se na coluna vertebral, constituindo-se no mal de Pott. Cursa com dor no segmento atingido e posio antlgica nas leses cervicais e torcicas, paraplegias e gibosidade. Outras localizaes sseas podem ocorrer em menor freqncia. As formas de tuberculose do aparelho digestivo (peritonite e intestinal), pericardite, geniturinria e cutnea so mais raras. 5 !'
Controle de Contatos e Diagnstico de Tuberculose

A investigao de crianas e adolescentes que convivam com adultos com TB muito importante para se detectar novos casos ou identificar pessoas infectadas pelo M. tuberculosis e que poderiam ser protegidas pela quimioprofilaxia (V. Captulo prprio). Esta estratgia sanitria o controle de contatos. A abordagem dos contatos deve ser feita sempre que se diagnostica um caso ndice. Todas as pessoas que tenham convvio prximo com este devem ser submetidas a exame clnico, radiolgico e prova tuberculnica, no caso de crianas. Ainda se considera como grupo prioritrio para tal investigao os menores de cinco anos. (4,10) A proposta contida na .igura 1 descreve o controle de contatos, tomando por base as Normas vigentes do MS. (9)
Teste tuberculnico
Radiografia de trax
Normal
Sugestivo de ( ) TB ***
Tratamento Reator (*) No reator (** ) Repetir o teste aps 8 semanas

(*) Reator superior a 10mm em crianas no vacinadas com BCG ou superior a 15mm em crianas vacinadas com BCG. No caso de o teste haver sido repetido, pode ser considerado reator se houver diferena > 10mm entre o primeiro e o segundo teste. (**) No reator endurao inferior ao teste reator. (***) Adenomegalias hilares e/ou paratraqueais; pneumonias com qualquer aspecto radiolgico de evoluo lenta.
Quimioprofilaxia Quimioprofilaxia
.igura 1 Conduta em crianas contatos de tuberculose. MS 2002 (Adaptado)
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CAPTULO 5
Preveno
5.1. Vacinao BCG
A vacinao com BCG faz parte das medidas de controle adotadas no Brasil, como o diagnstico e tratamento dos casos, e a quimioprofilaxia de contatos. A implantao de um programa de diagnstico e tratamento teria impacto de 8 a 10%, enquanto que a vacinao com BCG teria impacto na reduo do risco de infeco em torno de 2% a 4%, ao ano, considerando-se uma eficcia de 80% e coberturas vacinais elevadas. (1,2) O uso do BCG consenso na grande maioria dos pases, com diferenas em relao a orientaes acerca da faixa etria e nmero de doses. Apenas dois pases (Estados Unidos e Holanda) no adotam seu uso na rotina. A Organizao Mundial da Sade recomenda dose nica de BCG, ao nascimento. Esta recomendao se baseia na efetividade elevada da vacina BCG, para proteo de formas graves de tuberculose em crianas, demonstrados por meio de diversos estudos, sendo esta estratgia adotada pela maioria dos pases em desenvolvimento. O Reino Unido e alguns pases europeus adotam o uso da vacina BCG em escolares, entre 12 e 13 anos de idade, no reatores prova tuberculnica. Baseia-se no fato de oferecer proteo contra tuberculose nas faixas etrias consideradas ainda de baixa incidncia. Outra estratgia tem sido o uso de doses repetidas da vacina BCG, variando de duas doses, a exemplo de Portugal e Sua, at o uso de cinco doses, como Rssia e outros pases do Leste europeu. No h, entretanto, evidncias suficientes de proteo para recomendao dessa medida.(3)
No Brasil, o uso de BCG prioritrio em crianas de zero a quatro anos, sendo obrigatria para crianas com menos de um ano, de acordo com a Portaria no 452 de 6/12/76 do Ministrio da Sade.
ainda, por alta virulncia residual, ou seja, capacidade de gerar reao tuberculnica mais intensa e por tempo mais longo, quando da aplicao de PPD em vacinados. Sua apresentao sob a forma liofilizada, podendo ser armazenada entre 4 e 8C, sendo muito sensvel luz solar. Aplicada por via rigorosamente intradrmica, no brao direito, na altura da insero do msculo deltide. Pode ser administrada simultaneamente com outras vacinas, inclusive com as de vrus vivos.(4) Estas Diretrizes recomendam manter o contedo constante da Guia de Vigilncia Epidemiolgica do Ministrio da Sade quanto vacinao dos seguintes grupos: todos os recm-nascidos, com 2kg de peso pelo menos e sem intercorrncias clnicas, preferencialmente na maternidade; os recm-nascidos, filhos de mes soropositivas ou com aids; crianas soropositivas para HIV ou filhos de mes com aids, desde que sejam no reatoras prova tuberculnica e assintomticas para a sndrome. Os vacinados sob essa condio devero ser acompanhados pela vigilncia epidemiolgica, nos servios de referncia para aids; contatos de doentes com hansenase, de acordo com as normas estabelecidas pelo programa de Controle da Hansenase do MS. Contra-indicaes da Vacinao BCG Relativas ou temporrias: Recm-nascidos com peso inferior a 2kg; Dermatoses no local da aplicao ou generalizadas; - Uso de medicamentos ou substncias imunodepressoras; Absolutas: - Adultos infectados pelo HIV e crianas sintomticas para a infeco; - Imunodeficincias congnitas. Justificativa da Vacinao Os diversos ensaios clnicos para avaliar a proteo conferida pela vacina BCG contra tuberculose pulmonar, realizados a partir de 1930, mos5 "
produzida a partir da cepa Moreau, sendo fabricada pela .undao Ataulpho de Paiva, no Rio de Janeiro. considerada de boa potncia quando comparada com outras estirpes de BCG produzidas no mundo, possuindo similaridades com outras cepas, o que foi demonstrado atravs de tcnicas de fragmentao do DNA. Caracteriza-se,
tram resultados de efetividade variando entre 0% e 80%.(5-11) O maior ensaio clnico sobre efetividade da vacina BCG foi realizado em Madras, ndia, o qual marcou um momento de descrdito na comunidade cientfica acerca da eficcia da vacina por ter revelado ausncia de proteo na populao estudada. (9) As diferenas encontradas em relao proteo conferida pela vacina BCG tm sido atribudas a diversos fatores relacionados vacina, como cepa, viabilidade, dose, via de administrao e ainda a fatores relacionados ao hospedeiro e que esto sumarizados a seguir: a) Variabilidade biolgica do BCG devido a diferentes cepas.(12-14) b) Exposio micobactria ambiental.(13-15) c) Via de infeco: a vacina teria um efeito protetor se a doena resulta de infeco primria, a exemplo de meningite tuberculosa e formas disseminadas de tuberculose. A proteo baixa observada em relao tuberculose resultante de reinfeco exgena. Se esta hiptese for verdadeira, ocorreria baixa eficcia naquelas populaes com alto risco de infeco e elevada ocorrncia de reinfeco exgena. (7) d) Outros fatores, relacionados s condies de utilizao da vacina, como viabilidade, dose utilizada, via de administrao; fatores relacionados ao hospedeiro, como estado nutricional, outras infeces e aspectos genticos, tambm poderiam interferir nas estimativas da eficcia vacinal.(7,
16,17)
Revacinao com BCG Na dcada de 90, foi recomendada pela Coordenao Nacional de Pneumologia Sanitria a revacinao de escolares, a partir dos seis anos, visando evitar a ocorrncia de tuberculose em adultos jovens. Com o objetivo de responder sobre a taxa de proteo conferida por esta medida, foi iniciado, igualmente por recomendao da CNPS-MS, um ensaio clnico controlado e randomizado em duas capitais do pas. Os resultados recentemente demonstrados deste estudo revelam ausncia de proteo da segunda dose de BCG. A OMS no recomenda o uso de mais de uma dose de BCG na proteo contra tuberculose, considerando ausncia de evidncias que sustentem esta conduta.(22) Entretanto, alguns pases adotam o uso de doses repetidas de BCG para o controle de tuberculose pulmonar, a exemplo de Rssia e Portugal. Na Hungria, a partir de 1959, foi adotada revacinao com BCG nos com menos de 20 anos de idade e no reatores ao PPD. Observou-se rpido declnio da incidncia de tuberculose em crianas, quando comparadas com a populao de adultos, sendo atribudo este declnio s polticas adotadas.(23) No Chile, estudo caso-controle no evidenciou proteo aps doses adicionais de BCG.(18) Na .inlndia, a partir de 1990, aps descontinuidade do uso da segunda dose da vacina BCG, em crianas no reatoras ao PPD, no se observou elevao no nmero de casos, quando comparado coorte de revacinados com BCG. (24) Ensaio clnico controlado, randomizado, realizado no Malawi, para avaliar a efetividade da segunda dose da vacina BCG contra tuberculose, no mostrou proteo.(25) No Japo, um estudo econmico realizado sobre a segunda dose da vacina BCG concluiu que, naquele pas, a poltica de revacinao foi considerada uma estratgia ineficiente de preveno, considerando-se a baixa prevalncia de tuberculose, os custos estimados e os resultados de ausncia de proteo conferida pela segunda dose.(26) Recomendaes A literatura revisada aponta para altos nveis de efeito protetor (acima de 80%) da 1 a dose da vacina BCG, ao nascer, na preveno de formas graves de tuberculose. Esta proteo perdura durante, pelo menos, um perodo de 10 a 15 anos, devendo a 1a dose da vacina BCG ser administrada
No Brasil, at recentemente, no haviam sido realizados estudos sobre a efetividade da vacina BCG na proteo de formas pulmonares da tuberculose. Os estudos caso-controle realizados abordaram especificamente a proteo para formas clnicas de meningite tuberculosa, apresentando efetividade acima de 80%.(18-20) O primeiro estudo realizado no pas para avaliar a efetividade da 1 a dose da vacina BCG aplicada no perodo neonatal, contra formas predominantemente pulmonares, em escolares, revelou uma proteo de 33% (95% CI: 0,01-0,54), passando para 48% (95% CI: 0,010,73) contra formas extrapulmonares da doena. Apesar da baixa proteo apresentada para formas pulmonares, este resultado foi consistente com aqueles estudos que avaliaram a efetividade da vacina BCG contra tuberculose pulmonar em reas tropicais.(21) 5 "
em crianas que no tenham sido vacinadas com BCG.(27) A proteo conferida pela 1a dose da vacina BCG para formas de tuberculose pulmonar apresentou enorme variao nas diversas regies do mundo, estimada atravs de ensaios clnicos controlados, randomizados e estudos caso-controle, no havendo Diretrizes sobre a proteo conferida para formas pulmonares.(21,27) Em relao proteo conferida pela segunda dose da vacina BCG para formas pulmonares, ensaio clnico controlado, randomizado, apontou ausncia de proteo. No Brasil, aproximadamente 80% dos casos em adolescentes e adultos jovens so devidos forma pulmonar, sendo esta a forma clnica responsvel pela cadeia de transmisso da tuberculose. Apesar da incidncia de tuberculose, em nosso meio, elevar-se principalmente na adolescncia e em adultos jovens, a literatura consultada no permite orientar, at o momento, o uso da segunda dose de BCG na preveno de formas pulmonares da doena.
Com base nessas informaes, recomenda-se descontinuar as medidas de revacinao de escolares com BCG no pas.
A revacinao est indicada apenas em lactentes que foram vacinados ao nascer que no apresentem cicatriz vacinal aps seis meses de idade. Do mesmo modo, no se encontra justificativa cientfica para se recomendar vacinao BCG em adultos profissionais de sade reatores ou no reatores prova tuberculnica. O efeito protetor da 1a e 2 a doses da vacina BCG contra hansenase tem sido demonstrado na literatura. Nesse contexto, a utilizao de doses repetidas de BCG visando o controle deste agravo devem ser avaliadas. Referncias bibliogrficas
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5.2. Quimioprofilaxia
A quimioprofilaxiaNota da tuberculose (TB) uma medida teraputica que consiste no uso de medicamentos para a preveno da infeco pelo M. tuberculosis ou para evitar o desenvolvimento da doena naqueles infectados. Baseia-se na administrao de isoniazida em pessoas no infectadas para prevenir a infeco (quimioprofilaxia primria) ou em pessoas j infectadas, mas sem sinais de doena, para prevenir a evoluo da infeco doena (quimioprofilaxia secundria). Outros medicamentos e regimes vm sendo estudados.(1) Estas Diretrizes pretendem revisar questes referentes ao tratamento preventivo da tuberculose, identificando a efetividade da utilizao da isoniazida nos diferentes grupos de risco (incluindo o de infectados pelo HIV), as possibilidades de resistncia bacteriana, as alternativas do uso de
outros esquemas, a durao do tratamento, as evidncias que o justifiquem e os efeitos adversos que devem ser considerados. Segundo a sensibilidade e a especificidade da prova tuberculnica (PPD) e a prevalncia de TB nos diferentes grupos de risco, tm sido recomendados trs pontos de corte para definir a positividade da reao tuberculina: 5mm, 10mm, e 15mm de endurao. Para pessoas com alto risco de desenvolver TB ativa, se infectados com M. tuberculosis, em particular os infectados pelo HIV, uma endurao 5mm considerada positiva. Para aqueles com maior probabilidade de ter infeco recente ou para os que apresentam alguma condio clnica que eleve o risco de progresso doena, uma endurao 10mm considerada positiva. Para pessoas de baixo risco, grupo para o qual geralmente no indicado o teste, uma endurao 15mm deve ser considerada positiva.(2,3) Quimioprofilaxia em no infectados (primria) No Brasil, o MS recomenda o uso da isoniazida em recm-nascidos contatos de adulto com doena ativa. Deve ser administrada durante trs meses, aps o que se faz a prova tuberculnica. Se o resultado for positivo ( 10mm), a quimioprofilaxia deve ser mantida por mais trs meses. Se negativo, interrompe-se o uso da droga e aplica-se a vacina BCG.(2,4,5) Quimioprofilaxia em infectados (secundria) No Brasil ainda, recomenda-se o uso da isoniazida nos com menos de 15 anos, no vacinados com BCG, contato de TB pulmonar bacilfera, sem sinais da doena ativa e forte reatores prova tuberculnica ( 10mm). A isoniazida indicada tambm para aquelas crianas vacinadas com BCG nos ltimos trs anos e com resposta prova tuberculnica igual ou superior a 15mm(4) (Ver captulo TB na criana). Essa recomendao est de acordo com as evidncias de um ensaio clnico controlado, no qual se observou que, entre os contatos domiciliares de casos de TB, a maior incidncia da doena ocorreu na faixa etria de < 5 anos, quando comparada com a incidncia em outros grupos etrios. Sabe-se que a ocorrncia de tuberculose nesse grupo sempre considerada como infeco recen-
Nota
1
A ATS vem substituindo os termos quimioprofilaxia ou terapia preventiva pelo termo tratamento da infeo latente pelo Mycobacterium tuberculosis (treatment of LTBI). A introduo deste termo responderia que terapia preventiva e quimioprofilaxia se referem ao uso da monoterapia exclusiva com isoniazida para a preveno do desenvolvimento da doena em pessoas infectadas, no incluindo necessariamente a preveno primria (preveno da infeo em pessoas expostas a pessoas com tuberculose infecciosa). (ATS, 2000) Estas Diretrizes optam por manter a terminologia Quimioprofilaxia , considerando a sua indicao prioritria em pessoas infectadas pelo M. tuberculosis e, ainda, consistentemente com a recomendao de ratificar a isoniazida como o regime de escolha.
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te, condio em que a isoniazida demonstrou alta eficcia (87%).(6,7) Um grupo considerado de risco pela American Thoracic Society (ATS) o formado por pessoas com viragem tuberculnica recente (ltimos 12 meses) e que apresentam aumento na resposta tuberculnica de no mnimo 10mm em relao endurao inicial. Nos Estados Unidos, onde no se aplica a vacinao com BCG em recm-natos, a ATS afirma tambm que os com menos de quatro anos e com reao positiva ao teste ( 10mm) devem ser considerados reatores recentes. No Brasil, em particular, com a recomendao de no se vacinar os profissionais de sade no reatores, torna-se imperioso realizar inquritos tuberculnicos em unidades de sade para administrar a prova tuberculnica de modo seriado e indicar a quimioprofilaxia aos profissionais de sade que apresentem viragem tuberculnica; esta igualmente deve ser considerada como um aumento de 10mm na reao prova tuberculnica em testes em dois momentos diferentes (intervalos de seis e 12 meses).(2) Em populaes indgenas, no Brasil, recomenda-se que todo contato de tuberculose bacilfero, forte reator prova tuberculnica ( 10mm), independentemente da idade e do estado vacinal, aps avaliao clnica e afastada a possibilidade de tuberculose doena atravs de baciloscopia e exame radiolgico, deve receber terapia preventiva. As populaes indgenas, a exemplo dos Yanomami, no Brasil, apresentam elevada prevalncia de tuberculose ativa (6,4% de 625 pessoas), relatada como cerca de cem vezes superior quelas observadas no Estado de Amazonas em geral (68/100.000), o que requer medidas de preveno especficas para esse grupo.(8,9) Apesar da escassez de dados em pases em desenvolvimento, so tambm orientados para submeter-se a quimioprofilaxia, em Unidades de Sade que tenham condies de realizar um acompanhamento adequado, os reatores fortes prova tuberculnica, sem tuberculose ativa, mas em situaes clnicas associadas a alto risco de desenvolv-la, como: diabetes mellitus insulino-dependente, silicose, nefropatias graves, neoplasias malignas de cabea e pescoo, sarcoidose, linfomas, uso prolongado de corticosterides em doses imunossupressoras, quimioterapia antineoplsica, tratamento com medicamentos imunodepressores, portadores
de imagem radiolgica compatvel com tuberculose inativa sem histria de quimioterapia prvia.(2,3,10) Em relao gravidez, a quimioprofilaxia deve ser adiada para aps o parto.(20) A ATS considera necessria a sua implementao nas gestantes infectadas pelo HIV com exposio atual tuberculose ativa ou que em algum momento tenham sido reatoras tuberculina, aps o primeiro trimestre de gravidez.(2,12) Avaliao do uso da quimioprofilaxia com isoniazida atravs de ensaios clnicos A efetividade do uso da quimioprofilaxia com isoniazida, na dose de 5mg/kg e dose mxima de 300mg/dia, foi estabelecida atravs de ensaios clnicos randomizados, placebo-controlados e duplocegos, realizados a partir da dcada de 1960.(6,7,13-16) Recente metanlise, que incluiu 11 ensaios clnicos controlados, mostrou um RR de 0,40 (IC 95% 0,31-0,52), correspondendo a uma proteo de 60%, nos diversos grupos de risco conhecidos. Esse resultado consistente se comparado com os dos demais estudos realizados, sendo, entretanto, importante considerar que a proteo conferida suficiente, pensando-se em populaes de baixo risco de tuberculose. Nas populaes de alto risco, essa proteo teria um impacto menor na preveno de casos novos, ao se considerar a durao do tratamento. Nos resultados da metanlise comparando os tratamentos de seis meses (RR 0,44; IC 95% 0,27 0,73) e 12 meses (RR 0,38; IC 95% 0,28 0,50), no foram observadas diferenas significativas. Apesar disso, essa diferena pode ser importante a depender do risco de desenvolver tuberculose ativa. Por exemplo, em situaes de baixo risco de desenvolver tuberculose (populao de pessoas adultas, com testes cutneos positivos, RX normais e risco de hepatite inferior a 0,5%), foi estimado que seria necessrio tratar 179 pessoas, durante seis meses, para prevenir um caso de TB. Utilizando-se o esquema de 12 meses de durao, seria necessrio tratar 161 pessoas para prevenir um caso. Supondo-se um risco elevado de TB (20%), foi estimado que a cada oito ou nove pacientes tratados, um caso prevenido. Outro aspecto a considerar que, quanto menor a durao do tratamento, maior a adeso, ou seja, mais pessoas completam o tratamento (78% em seis meses e 68% em 12 meses).(17) 5 "#
O efeito protetor da isoniazida varia de 50% a 75%, com uma medida sumarizada, estimada atravs de metanlise, de 60%. O risco de pessoas fortes reatores ao PPD desenvolverem tuberculose elevado, principalmente nos primeiros dois anos aps a infeco, declinando com o passar do tempo. O risco de desenvolver hepatite associada ao uso da isoniazida est entre 0,3% e 1,1%, enquanto o risco de desenvolver tuberculose ativa em um perodo de 20 anos varia de 0,56% a 1,30%. No foram observadas diferenas significantes na efetividade entre regime de quimioprofilaxia com isoniazida com durao de seis meses e de 12 meses.
BTS continua recomendando trs meses de rifampicina e isoniazida como alternativa aos seis meses de isoniazida.(5,18)
Associao de isoniazida e rifampicina confere proteo de 87%, demonstrada atravs de ensaios clnicos randomizados. Associao de rifampicina e pirazinamida confere proteo de 54% a 92%, a depender das doses utilizadas. Esquemas com trs drogas associadas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) no geraram aumento no efeito protetor contra tuberculose.
Quimioprofilaxia com outros esquemas teraputicos Nos Estados Unidos, durante 30 anos, utilizouse a quimioprofilaxia isoniazida por perodos de seis e 12 meses. Essa recomendao foi revisada, devido reduo do nmero da incidncia de tuberculose, e do registro de casos de bitos por hepatite fulminante associados isoniazida. Alm disso, a baixa adeso ao tratamento devido sua longa durao e co-infeco HIV/aids tem motivado estudos sobre a efetividade da quimioprofilaxia com outros medicamentos. Em 2000, a ATS emitiu recomendaes sobre a quimioprofilaxia, indicando a utilizao da rifampicina e da pirazinamida por dois meses em substituio da isoniazida, com base em ensaios clnicos e experimentos em animais.(3) A Sociedade Britnica de Trax (BTS) recomendou, em 1998, a quimioprofilaxia com isoniazida por seis meses ou a associao entre isoniazida e rifampicina por trs meses. Em 2000, foi indicada a reduo do tempo deste esquema para dois meses, sendo suspenso o uso de isoniazida isolada na preveno. Em pessoas no infectadas pelo HIV e de alto risco, o tratamento com isoniazida e rifampicina durante trs meses mostrou-se to efetivo quanto o uso de isoniazida durante seis meses. O esquema de dois meses de rifampicina e pirazinamida menos tolerado que os esquemas de isoniazida ou rifampicina isoladamente. Em razo da elevava freqncia de efeitos hepatotxicos em indivduos no infectados pelo HIV que fizeram uso de dois meses de rifampicina e pirazinamida, tal esquema no deve ser utilizado em tais situaes. Nas crianas, a associao isoniazida e rifampicina bem tolerada por um perodo de trs meses ou mais. Contudo, a 5 "$
Isoniazida na preveno da tuberculose em infectados pelo HIV A quimioprofilaxia em pessoas infectadas pelo HIV, recomendada pelo Ministrio da Sade, no Brasil, tem como frmaco de eleio a isoniazida, em dosagem de 5 a 10mg/kg/dia (dose mxima: 300mg/dia), durante seis meses consecutivos.(1-4,12,
19-22)
Em metanlise, foram sumarizados os resultados de sete estudos, com 2.367 pessoas tratadas com isoniazida e 2.162 pessoas no grupo controle. O risco relativo de desenvolver tuberculose entre as pessoas tratadas com isoniazida em relao ao RR no grupo controle foi de 0,58 (IC 95% 0,430,80), correspondendo a uma eficcia de 42%. O RR entre aqueles que apresentaram resposta positiva tuberculina foi de 0,40 (IC 95% 0,24-0,65), sendo de 0,84 (IC 95% 0,54-1,30) naqueles com resposta negativa, correspondendo a uma eficcia de 60% e 16%, respectivamente. O RR estimado para a preveno da ocorrncia de bito foi de 0,94 (IC 95% 0,83-1,07), correspondendo proteo de 6%, sendo de 0,79 (IC 95% 0,37-1,70) em pessoas tuberculino-positivas e de 1,0 (IC 95% 0,90-1,17) nas tuberculino-negativas. Esse estudo concluiu que o uso de isoniazida, durante seis meses, em pessoas HIV-positivas, reatoras ao PPD, reduz a incidncia de TB em 60%. (23) O efeito protetor da quimioprofilaxia com isoniazida sobre a incidncia de doenas causadas por micobactrias em usurios de drogas intravenosas, infectados pelo HIV, foi avaliado em regime de 24 meses de tratamento, nos Estados Unidos, sendo observada a diminuio do risco de tuberculose em 83% deles, com doses intermitentes duas vezes por semana.(24)
Concluses e recomendaes Os diferentes estudos consultados demonstraram que a isoniazida continua sendo efetiva na preveno da tuberculose, tanto na populao no infectada pelo HIV como nos pessoas infectadas pelo HIV. Os resultados gerados pela literatura at o momento so estatisticamente significantes e de relevncia clnica. O tempo de tratamento e a dose da isoniazida utilizada na maioria dos estudos foram de seis a 12 meses com 300mg/dia ou 5 a 15mg/kg/dia; a proteo similar em ambos os perodos de tratamento, sendo significativamente menor em regimes com durao inferior a seis meses, e no apresenta incremento significante quando dura mais de 12 meses. O esquema de 12 meses poderia ser recomendado naqueles grupos de muito alto risco. O risco de aparecimento de efeitos txicos da isoniazida, principalmente a ocorrncia de hepatite, apesar de importante, menor que o benefcio da utilizao da quimioprofilaxia. A idade superior a 35 anos e o uso de lcool esto associados a um maior risco de desenvolver hepatite. A terapia preventiva com isoniazida efetiva em pessoas infectadas pelo HIV com prova tuberculnica positiva, porm no interfere no curso da aids. Os programas que utilizam a quimioprofilaxia na preveno da tuberculose so mais efetivos quando se dispe dos recursos para a excluso da doena e quando se tem um monitoramento apropriado dos pacientes com co-infeco TB-HIV. Em nosso meio, so necessrios mais estudos que avaliem a efetividade destes e de outros esquemas diferentes dos que incluem a isoniazida naquelas populaes de alto risco de desenvolver tuberculose. Referncias bibliogrficas
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CAPTULO 6
Biossegurana
Medidas de controle ocupacional (biossegurana e controle respiratrio)
Estudos realizados no final da dcada de 90 confirmaram a elevada transmisso de TB em ambientes fechados em pases desenvolvidos(1-4) e em desenvolvimento. (5-25) Em razo disso, a Organizao Mundial da Sade (OMS) e outras instituies internacionais propem que, nesses pases, medidas de controle da transmisso da tuberculose sejam adotadas nos chamados ambientes de risco (Unidades de Sade ou no). So assim considerados aqueles locais que proporcionam elevada chance de infeco pelo bacilo da tuberculose, de paciente para indivduos sadios, de paciente para paciente, ou de paciente para profissionais de sade.(26-32) Apesar do perfil diferente da tuberculose no Brasil, isto , de transmisso mais comunitria, recentemente, em nosso meio, esta elevada taxa de transmisso de TB tambm foi observada em escolas mdicas, em hospitais universitrios, em prises e em casas de sade psiquitricas.(5,33-39) No perodo de fevereiro de 1994 a setembro de 1997, num estudo transversal seguido de outro longitudinal, foi realizado um inqurito da prova tuberculnica (PT) para avaliar o risco ocupacional de infeco tuberculosa num hospital geral, no Rio de Janeiro. (34) Entre 1.250 profissionais de sade que participaram da primeira fase do estudo, 649 (52%) apresentaram PT positiva (i.e. 10mm); o efeito booster ocorreu em 7,8% (35/ 449). No estudo longitudinal, os profissionais de sade com idade superior a 30 anos apresentaram menor risco de converso PT (RR: 0,37, 0,230,89, p = 0,01), enquanto que pertencer categoria profissional de mdico e enfermagem este risco foi significantemente maior (RR: 4,21, 1,17-8,94, p = 0,03). Esses resultados confirmaram nesta Unidade Hospitalar um elevado risco ocupacional de TB e sinalizaram para uma urgente implementao de medidas de biossegurana em hospitais gerais com perfis semelhantes que atendam pacientes com tuberculose pulmonar. Em outro estudo similar realizado no perodo de 1999 a 2000, com 4.419 profissionais de sade em atividade em quatro hospitais em trs Esta5 "& dos do Brasil, a taxa de PT positiva foi de 63,1% e a converso da PT foi de 8,7% (10,7 por 1.000 pessoas ms).(36) Na anlise multivariada, os fatores de risco associados converso da PT (aumento de 10mm em relao endurao inicial ) foram: exposio nosocomial a paciente com TB pulmonar, categoria profissional de enfermeiro, hospital sem medidas de biossegurana implantadas. Nos casos de vacinao recente com BCG (ltimos dois anos), o aumento de 15mm na endurao da PT manteve-se associada com a converso. Observou-se que taxas de viragem da PT foram maiores em hospitais que no adotavam nenhuma medida de proteo contra a TB (19,8% vs 8,7%). Os profissionais analisados referiram no perodo do estudo contato com TB na comunidade em 1,5%, enquanto que no seu local de trabalho, em 33%. Em 2003, num estudo longitudinal realizado na cidade do Rio de Janeiro,(38) 336 pacientes internados numa Casa de Sade Psiquitrica foram submetidos prova tuberculnica; em 185 (55%), ela foi positiva (>10 mm). Entre os 127 com endurao inferior a 10mm, 21 (16,5%) converteram a prova tuberculnica. Decorridos 12 meses, TB ativa foi diagnosticada em 20 pacientes, com incidncia de 3.208/100.000hab, 28 vezes maior que a estimada na cidade do Rio de Janeiro (113/100.000hab em 2002) e pouco inferior quela observada em internos no sistema prisional de So Paulo (5.714/100.000hab).(5) A confirmao bacteriolgica foi obtida em 11 (58%) pacientes, sendo positiva apenas na cultura para micobactria em nove casos. Em estudo retrospectivo de 1993 a 2000, na cidade de Campinas, foram avaliados 4.293 internos em quatro prises.(38) A incidncia de TB variou de 559 a 1.397/100.000hab. A TB ativa ocorreu mais em jovens (idade entre 25 e 34 anos), associada infeco pelo HIV em 49,4%; devido ausncia de busca ativa, ocorreu retardo diagnstico, sendo que 70% dos casos j apresentavam baciloscopia positiva na investigao. Alm disso, devido ausncia de atividades coordenadas de controle de TB no sistema prisional, observou-se elevada taxa de abandono de tratamento (49%).
Quaisquer medidas que visem o combate da transmisso da tuberculose devem levar em conta toda a Instituio, de sade ou no. Essas medidas de controle de transmisso dividem-se em trs grupos: a) administrativas; b) ambientais (ou de engenharia) e c) de proteo respiratria e devem ser implantadas de acordo com o tipo de Instituio e o grau de risco de transmisso do bacilo da TB. Em nosso meio, recomendaes para o uso de Normas de Controle de TB foram publicadas nos ltimos anos.(26-28,40-45) Entretanto, nenhuma ao efetiva foi adotada em nosso meio, em razo da ausncia de legislao especfica que oriente os gestores das Instituies, de sade ou no, da prioridade da implementao de fato dessas medidas. Alm disso, so escassas as recomendaes em nosso meio para o controle de TB em comunidades fechadas, como prises, asilos, casas de repouso e hospitais psiquitricos.(46) Os Conselhos Municipais, Estaduais e Nacional de Sade, bem como os Conselhos de Secretarias Estaduais e Municipais de Sade, devem estabelecer, atravs de legislao especfica, os critrios para a criao de uma Comisso de Biossegurana em TB, nas diferentes esferas de governo. Esta Comisso deve ser composta por representantes do Ministrio Pblico, do Sistema SUS, dos Programas de Vigilncia Sanitria e de Controle de TB das Secretarias de Sade, representantes do Controle Social e do rgo .ormador. E deve ter como misso auxiliar na implantao e monitoramento das medidas de biossegurana indicadas para o controle da transmisso de TB, na dependncia do grau de complexidade da Instituio, de Sade ou no. Tcnicos alocados nesta Comisso, preferencialmente enfermeiro e mdico (pneumologista ou infectologista) com experincia em tuberculose, devem ter como funo executiva auxiliar os profissionais, gestores ou no, na adoo de tais medidas administrativas e/ou de engenharia.
Pelo exposto, estas Diretrizes ratificam a necessidade de se modificar a lgica das polticas pblicas no controle de TB vigentes nas ltimas duas dcadas em nosso pas. Consideram-se adequadas as recomendaes publicadas no Guia de Vigilncia Epidemiolgica do MS para as Unidades de Sade. Entende-se tambm que se torna necessrio rever tais recomendaes, incluindo as medidas necessrias para controle de TB em comunidades fechadas,
como prises, asilos, casas de repouso e hospitais psiquitricos. Considera-se de elevada prioridade a promulgao de uma legislao prpria de Biossegurana em Tuberculose que possibilite o acompanhamento, a implementao e a fiscalizao pelos rgos regulatrios e de vigilncia do MS, pelo Ministrio Pblico e pelo Controle Social das aes cabveis que devem contemplar medidas de carter administrativo, ambientais e de proteo respiratria.
Documentos nesse sentido sero encaminhados aos rgos competentes com a chancela dos membros destas Diretrizes e suas instituies. Referncias bibliogrficas
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CAPTULO 7
Linhas prioritrias de pesquisa nacional recomendadas pelas diretrizes nacionais para tuberculose
Epidemiologia
1. Estudos sobre a prevalncia de TB em diferentes regies do pas; 2. Estudos sobre a tendncia de notificao de TB (casos novos e de bitos); 3. Anlise do risco de infeco anual de TB em diferentes regies do pas; 4. Prevalncia de TB em sintomticos respiratrios atendidos em diferentes Unidades de Sade; 5. Tendncia da TB infeco e doena em grandes metrpoles; 6. Vigilncia de bitos; 7. Inqurito nacional de resistncia bacteriana aos medicamentos de primeira e segunda linhas da tuberculose. 6. Estudo de custo-efetividade do uso de diagnstico radiolgico convencional versus digital em pacientes adultos ou no atendidos em diferentes Unidades de Sade; 7. Identificar estratgias para melhorar o fluxo de procedimentos no diagnstico de TB no adulto e na criana em diferentes unidades de sade; 8. Identificar estratgias para melhorar a interao entre as atividades de controle de TB de Hospitais, de Centros Municipais de Sade e nvel central municipal; 9. Identificar estratgias para aumentar o uso de escarro induzido no diagnostico de TB nas regies metropolitanas; 10. Impacto da implantao de medidas de vigilncia epidemiolgica de TB em Unidades Hospitalares; 11. Validao de novo teste PPD com utilizao de antgeno nacional; 12. Vacinao com BCG de crianas de mes infectadas pelo HIV; 13. Desenvolvimento, validao interlaboratorial, anlise de eficcia e de custo-efetividade de novos testes diagnsticos para TB sensvel e resistente; 14. Controle de qualidade dos mtodos diagnsticos de TB, novos e convencionais; 15. Avaliar melhores estratgias para implantao de sistema de referncia e contra-referncia no diagnstico de paciente com TB, em metrpoles.
Diagnstico
1. Aplicabilidade de diferentes escores clnico-radiolgicos no diagnstico de TB pulmonar em paciente atendido em diferentes nveis de complexidade e com populaes especiais; 2. Aplicabilidade de diferentes escores clnico-radiolgicos no diagnostico de TB pulmonar em Pediatria; 3. Identificar estratgias mais eficazes para aumentar a busca ativa de sintomticos respiratrios em: a. Centros de Sade, b. Hospitais e Unidades de Emergncia, c. Prises; 4. Impacto da implantao de cultura para micobactria, mtodo tradicional versus automatizado no resultado do tratamento de paciente: a. portador de HIV, b. atendido em unidade hospitalar, c. presidirios ou d. internados em hospital psiquitrico; 5. Impacto da implantao do teste de sensibilidade no resultado do tratamento de paciente: a. sob retratamento, b. em falncia do esquema I, c. atendido em unidade hospitalar com elevada taxa de TBMR primria; 5 #
Tratamento
1. Ensaio clnico para verificao de efetividade de esquemas alternativos para o retratamento (Esquema III); 2. Ensaio clnico pragmtico de esquema medicamentoso para falncia do tratamento de primeira linha (modificao do E III); 3. Ensaio clnico pragmtico de esquema medicamentoso para os casos de retratamento, pscura ou ps-abandono;
4. Ensaio clnico pragmtico de esquema medicamentoso para os pacientes hepatopatas; 5. Ensaio clnico para verificao de efetividade do EI-R com EMB; 6. Ensaio clnico para verificao de eficcia de reduo de doses de medicamentos antituberculose em pacientes com hepatopatias; 7. Ensaio clnico pragmtico de esquema medicamentoso para pacientes HIV positivo em Unidades de Sade de TB e de atendimento ao paciente HIV positivo; 8. Estudos de equivalncia farmacutica: controle de qualidade dos medicamentos anti-TB de primeira e segunda linhas; 9. Estudos de farmacovigilncia; 10. Estudos de farmacocintica e farmacogentica; 11. Estudos de custo-efetividade de quimioprofilaxia entre contatos de TB pulmonar; 12. Efetividade de quimioprofilaxia entre indivduos infectados pelo HIV; 13. Identificar melhores estratgias para aumentar a adeso quimioprofilaxia entre HIV-positivos, nas diferentes Unidades de Sade; 14. Efetividade do tratamento da TB ativa entre indivduos infectados pelo HIV, em diferentes fases de imunodepresso; 15. .atores associados ocorrncia de maior recidiva entre pacientes infectados e no infectados pelo HIV; 16. Pesquisa operacional sobre diferentes abordagens no tratamento medicamentoso antiTB em pacientes infectados pelo HIV (DOTS versus auto-administrado); 17. Identificar as melhores estratgias para implantao do DOTS, em diferentes regies do pas, sendo rea metropolitana ou no; 18. Estudo sobre os fatores associados e causais do abandono do tratamento em pacientes submetidos ao tratamento supervisionado; 19. Pesquisa operacional sobre o impacto no resultado do tratamento intermitente, em diferentes grupos de pacientes; 20. Ensaio clnico pragmtico sobre o tratamento cirrgico da TB pulmonar (randomizado); 21. Estudos de custo-efetividade da implantao do DOTS; 22. Impacto no resultado do tratamento nos Programas de Sade da .amlia;
23. Avaliar melhores estratgias para implantao de sistema de referncia e contra-referncia no tratamento de paciente com TB, em metrpoles.
Biossegurana
1. Avaliar o risco de infeco entre profissionais de sade em atividades nos Programas de Sade da .amlia, em Centros Municipais de Sade, e trabalhadores em prises; 2. Avaliar o impacto da implantao de medidas administrativas de controle de infeco de TB em Hospitais, Unidades de Emergncia, Centros Municipais de Sade, Prises, Albergues, Hospitais Psiquitricos, Casas de Apoio ao paciente HIVreator; 3. Estudo de custo-efetividade da implantao de medidas administrativas e de engenharia de controle de Infeco de TB em Hospitais e em Unidades de Emergncia; 4. Avaliar diferentes estratgias de treinamento para aumentar a adeso dos profissionais de sade no uso de medidas de controle de infeco por TB; 5. Estudo sobre os fatores associados e causais da baixa adeso dos profissionais de sade no uso de medidas de controle de infeco por TB; 6. Estudo sobre as melhores estratgias para aumentar o compromisso do gestor da Unidade de Sade, gestor municipal e estadual para viabilizar a implantao de medidas de biossegurana em TB, nas diferentes unidades de sade.
Medidas consideradas importantes para viabilizar a realizao de tais pesquisas

1. Compromisso poltico do Ministrio da Sade e das Secretarias da Sade na realizao de pesquisa clnica e operacional visando a identificao de medidas mais custo-efetivas no controle da TB; 2. Credenciamento de centros de pesquisa clnica e laboratorial de referncia como colaboradores do MS para participar na coordenao e/ou execuo de projetos de pesquisa; 3. Criar uma comisso ou correspondente, para assessoria de pesquisa em TB no MS que inclua participantes da sociedade civil (SBPT, Rede-TB, Sociedades de Infectologia e Movimentos Sociais: ONGs de TB/HIV, ou de TB). 5 #!
ADENDO
Questes recebidas para discusso nas II Diretrizes Nacionais de Tuberculose

As questes a seguir listadas representam um resumo das sugestes recebidas e da reviso de literatura nacional e internacional e serviram para nortear a preparao destas Diretrizes. Para descrio do perfil e padro da tuberculose no pas, as Diretrizes devem responder: No Brasil, h indicativos de que a tuberculose tenha aumentado na dcada de 90 e neste incio de sculo ou experimenta uma desacelerao na sua queda, como observada na dcada de 80? A regio Sudeste mantm a tendncia de aumento? No ano de 2000, o MS e a OPAS/OMS apresentaram um modelo para o pas estimando em 35% o percentual de infectados, dos quais 0,025% revelaria adoecimento primrio, 1% se reinfectaria e, destes, 2% mostrariam adoecimento secundrio; e, dos 65% no infectados, 1% se infectaria e, destes, 10% portariam adoecimento primrio. Esse modelo estima +/- 130.000 casos novos por ano. Como se notifica +/- 90.000, haveria cerca de 30.000 casos perdidos, constituindo a TB oculta. Este modelo corresponde realidade? Como poderia ser confirmado ou questionado? sobre novos avanos tcnicos e novos mtodos diagnsticos na tuberculose. De acordo com o estado da arte, qual o padro ouro para diagnstico de caso? H nvel de evidncia para se adotar testes de PCR para o diagnstico, alm dos validados e recomendados na literatura? O diagnstico confirmado por novos mtodos, com grau de acurcia maior que os mtodos tradicionais, modifica algumas classificaes vigentes, por exemplo, considerar pulmonar positiva um caso em que se detectou o bacilo por mtodos biolgicos? Ser importante hierarquizar a disponibilidade desses mtodos. Seria primordial hoje recomendar a realizao de cultura, com identificao e teste de sensibilidade, para todos os casos de retratamento, considerando as limitaes e a hierarquia de complexidade dos laboratrios? Estudos diversos tm mostrado que a expectorao induzida apresenta rendimento significativamente superior simples coleta orientada. Seria o caso de propor a introduo da expectorao induzida progressiva na rede, prevendo investimentos para sua efetivao e detalhamento de sua tcnica? Sabe-se que a fonte de contgio da TB em crianas na maioria das vezes um caso familiar/ intradomiciliar. Alguns estudos indicam que no caso de crianas notificadas com TB, foi possvel descobrir novos casos investigando os adultos sintomticos respiratrios intradomiciliares. Estaria justificado incluir este tipo de investigao inversa, localizando o foco a partir do contato doente? Como avaliar o impacto de novas tecnologias diagnsticas, como testes rpidos (ver documento-base de mtodos diagnsticos). Cabe a estas Diretrizes fazer esta recomendao? Como hierarquizar desde a unidade bsica at a referncia?
DIAGNSTICO
Como reorganizar a hierarquia da rede de servios para a tuberculose luz dos fatos atuais; por exemplo: em So Paulo, o CVE-TB da SES-SP estima que 60% dos casos de TB so inicialmente diagnosticados em servios hospitalares, porm no discriminam se no ambulatrio, pronto-atendimento ou pronto-socorro. No Rio de Janeiro, 30% dos casos de TB so diagnosticados em hospitais da rede, bem como 1/3 dos bitos so tambm registrados nas emergncias. Estes fatos, se confirmados nacionalmente, interfeririam na proposta de rastreamento da doena, que se inicia pela rede bsica? Como ampliar a baciloscopia e cultura nos hospitais de emergncia ou no? Como preparar as emergncias para receber, diagnosticar e referir pacientes com TB? Com o recrudescimento da TB em pases desenvolvidos, muitos so os estudos publicados 5 #"
TRATAMENTO
luz da reviso da literatura se observa impacto real sobre desfechos do tratamento da TB aps a implementao da estratgia DOTS em di-
versos nveis e sob condies diversas igualmente; esse impacto atribuvel ao conjunto de medidas organizacionais, mais do que prpria observao direta de tomadas de medicamentos. Estas Diretrizes devem se manifestar e explicitar recomendaes adaptveis s condies da realidade brasileira, considerando a diversidade existente no pas? O Esquema RHZ no necessita de uma quarta droga na fase de ataque luz das informaes sobre resistncia primria no pas? Quais seriam os limites tolerveis para a taxa de resistncia associada R+H, para manter as trs e no aumentar para quatro drogas na fase de ataque? Poderamos estabelecer este limite de tolerabilidade por clculos de probabilidade matemtica, para que o rendimento (eficcia/efetividade) seja mantido nas premissas atuais? Quais? valido prolongar o Esquema-1 de seis para nove meses? A negativao em cultura ao final do segundo ms, como adotado em outros Consensos, razovel? Quando e por que? As orientaes atuais do Guia de Vigilncia 2002 so suficientes ou poder-se-ia desenvolv-las melhor? Quanto proposta de abordagem dos casos de hepatite medicamentosa e hepatopatas, qual seria o melhor esquema alternativo? Devemos manter as propostas do I Consenso de TB de 1997? Os mesmos nveis propostos para as transaminases do I Consenso devem ser mantidos ou reformulados? Cabe ajuste de doses e diminuio delas, considerando as observaes controladas do Rio Grande do Sul? Considerando as co-morbidades mais freqentes, que observaes quanto aos tratamentos de curta durao (RHZ ou RHZE), regime, esquema, doses, controle, deveriam ser feitas para: idosos, diabticos, nefropatas e transplantados de rgo? O etambutol foi acrescido no retratamento dos que retornam doentes aps abandono ou recidivam aps cura. As bases para mudanas foram estudos de coortes e no ensaios prospectivos. Diversas coordenaes estaduais de tuberculose no concordaram parcial ou totalmente com esse acrscimo. A Coordenao Estadual do Programa de Controle da TB do RS no aceitou esta proposta, conforme carta enviada reunio de Belm que lanou o Manual em sua 4a. reviso, em 1995. A coordenao de So Paulo, em norma para o Estado, s recomendou seu uso sob superviso. No
seria o momento de rever tal incluso realizando um ensaio clnico e rastreando a resistncia droga (isolada ou associada, primria ou secundria)? Com base nos resultados observados no tratamento da TBMR nos ltimos anos, no Brasil, e nas taxas de resistncia verificadas quando do ltimo inqurito nacional realizado em 1996/7, considera-se prioritria a atualizao das taxas de resistncia ora observadas no pas, quer em populao ambulatorial, quer hospitalizada, atravs de inqurito epidemiolgico representativo para o pas. A esta medida seria acrescida a realizao de ensaio clnico pragmtico para validao de um novo regime de tratamento, com o objetivo de aumentar a efetividade do ora chamado Esquema III. Pela magnitude que representa o problema da tuberculose entre pacientes infectados pelo HIV, fundamental o trabalho conjunto e a compatibilizao das recomendaes tcnicas para diagnstico, tratamento e preveno, com o Programa Nacional de DST/aids do Ministrio da Sade. Quanto TBMR, pode-se considerar o atual esquema alternativo com rendimento suficiente para sua continuidade ou haveria necessidade de modificaes ou acrscimo de novos frmacos? Em relao cirurgia, muitas questes permanecem sem resposta e apenas podero ser elucidadas com o desenvolvimento de estudos bem controlados e desenvolvidos no Brasil. H diferenas na morbimortalidade entre cirurgias de resseco parcial e total de pulmo? Subsidiar com a literatura e estudos. O regime de tratamento aos poucos muda no pas, de auto-administrado para supervisionado. As conseqncias sobre a reduo do abandono vem sendo divulgadas em vrios Estados da federao. .oi proposto um estmulo financeiro para sua ampliao. Basta este estmulo ou h necessidade de outros como vale-transporte e cestas bsicas?
PREVENO
Vacinao BCG-ID luz dos avanos atuais, com melhora do diagnstico precoce e a ampliao da sobrevida dos portadores do HIV, deve ser mantida a orientao de vacinao BCG-ID para filhos de mes infectadas ao nascer ou retardar a vacina at definio se a criana est ou no infectada pelo vrus? Desde o incio da dcada de 80 que a vacinao BCG-ID vem sendo feita com altos graus de 5 ##
cobertura no pas. Uma srie de teses e estudos demonstram uma reduo da morbimortalidade da TB na infncia, com acentuada diminuio da meningoencefalite. Esta vacinao poderia influenciar na menor ocorrncia de casos de TB extrapulmonar nas faixas etrias de 15 a 25 anos, como vem sendo observado especialmente na TB pleural? A orientao de revacinao tal como est no Guia de Vigilncia-2002 deve ser mantida ou o estudo desenvolvido no Brasil j produziu resultados suficientes para alterar a proposta? A revacinao seria seletiva? A vacinao para os que ingressam nos servios de sade deve ser feita ou o controle deve ser realizado pela viragem tuberculnica e acompanhamento clnico radiolgico, como propem alguns grupos no pas? Deveria a recomendao ser ampliada para outros profissionais de risco como funcionrios de prises, por exemplo? Ratifica-se a vacinao para recm-nascidos filhos de mes soropositivas? Quimioprofilaxia A quimioprofilaxia para crianas continua como o estabelecido ou deve ser realizada para contatos intradomiciliares, independentemente da vacinao anterior? Amplia-se a quimioprofilaxia para contatos ntimos e portadores de imagens radiolgicas, reatores ao PPD, como propem as I Diretrizes? Existem mudanas do modelo epidemiolgico com incremento de reativao endgena de antigos infectados que sustentem uma nova orientao? O aumento da longevidade no pas aumentaria o risco desta reativao endgena, com incremento da TB
no idoso que suportaria indicaes de quimioprofilaxia seletiva? Considerando a ausncia de respostas pela literatura e pela metanlise elaborada para estas Diretrizes: como proceder na quimioprofilaxia para contatos de TB comprovadamente resistente a H ou H+R? Quais seriam as alternativas? Biossegurana Discutir a necessidade de introduzir a biossegurana como norma tcnica, elaborando Manual especfico com linguagem acessvel? Na medida que se prope uma srie de medidas, inclusive administrativas, tais como uso de mscaras NIOSH N95, exaustores, filtros, outros instrumentos para proteo individual e coletiva, quem deveria prov-los? Como recomendar medidas de proteo e preveno para surtos de TB, em ambientes ditos fechados ou de populaes institucionais especiais, como em casas de apoio, albergues, hospitais psiquitricos, etc. Especialmente no sistema prisional, incluindo delegacias e hospitais penais. O que propor para fortalecer o papel da ANVISA e do Ministrio da Sade no controle de qualidade dos medicamentos ora utilizados no pas? Pesquisas Tendo em conta o considervel nmero de grupos e qualidade crescente das pesquisas desenvolvidas no Brasil, e a imperiosa necessidade de formular respostas para o controle da doena no pas, que prioridades para investigao deveriam ser recomendadas por estas Diretrizes nos domnios do diagnstico, da preveno e do tratamento da tuberculose?
5 #$

Tuberculose 2004

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II Consenso Brasileiro de Tuberculose Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004

Jornal Brasileiro de Pneumologia 30(Supl 1) Junho de 2004

II Consenso Brasileiro de Tuberculose Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004

II Consenso Brasileiro de Tuberculose

Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004

Jornal Brasileiro de Pneumologia 30(Supl 1) Junho de 2004

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2.2. Tcnicas Diagnsticas Convencionais e Novas

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2.3. Exames Diagnsticos

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2.4. Estudo Radiolgico do Trax

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2.5. Prova Tuberculnica Cutnea PPD

2.6. Algoritmos para a Tuberculose Escarro-Negativa

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2.7. Tuberculose Extrapulmonar

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.onte: .iuza de Melo .A

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VT % 81,8 12,4 3,9 1,9 100 N

RC % 78,4 8,8 11,8 1,0 100 N

RA % 35,7 51,8 10,7 1,8 100 20 29 6 1 56

VT x RC e RC x RA p < 0,0001. (24)

3.2. Situaes Especiais e Co-morbidades

.onte: .iuza de Melo et al.(25)

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II Consenso Brasileiro de Tuberculose Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004

3.3. Tratamento alternativo para TBMR

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3.4. Conduta na Co-infeco TB-HIV

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Paciente sob terapia anti-retroviral, virgem de tratamento para tuberculose

Retratamento para tuberculose

.alncia ao tratamento para tuberculose

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As indicaes do uso da profilaxia encontramse no Quadro acima.(37)

3.5. Perspectivas do Tratamento Supervisionado

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Tuberculose Pulmonar na Criana

Tuberculose Extrapulmonar na Criana(1)

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Assintomtico ou com sintomas < 2 semanas (0 ponto)

Radiografia normal (subtrair 5 pontos)