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TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES (II)

Sarcoidosis

S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

Servicio de Enfermedades Autoinmunes (ICII) y Servicio de Neumología (ICPCT). Hospital Clínic. Barcelona. España.

L a descripción hecha por Hutchinson y Besnier a finales del si- glo XIX (1877) de dos pacientes con lesiones cutáneas, denomi-

nadas psoriasis papilar livedoide y lupus pernio, respectivamente, fueron probablemente los dos primeros casos de sarcoidosis apare- cidos en la bibliografía. Posteriormente Boek (1899), a raíz de un caso con lesiones cutáneas, adenopatías periféricas y afección de la mucosa nasal, describió por primera vez la anatomía patológica tí- pica, y denominó dichas lesiones sarcoide benigno múltiple de la piel, dado que se asemejaban a lesiones de sarcoma pero con ca- rácter benigno. Otras descripciones posteriores asociaron las lesio- nes cutáneas con afección ósea, ocular, neurológica y de glándulas salivales. En 1934 Shaumann agrupó todos los casos descritos bajo un proceso común al que llamó linfogranulomatosis benigna, que fue la denominación previa a la de sarcoidosis. En 1941 se introdujo el test de Kveim- Siltzbach para el estudio y el diagnóstico de la enfermedad, y en 1953 Löfgren describió al- gunos casos de sarcoidosis con eritema nudoso como forma de presentación, destacando su frecuente asociación con la presencia de artralgias, fiebre y adenopatías hiliares bilaterales. Los corticoides fueron utilizados por primera vez en 1951 para el control de las manifestaciones asociadas con la sarcoidosis. Desde 1958 se han llevado a cabo diferentes conferencias inter- nacionales sobre sarcoidosis, en las que de manera progresiva se han ido introduciendo diferentes métodos para el diagnóstico, la valoración de la actividad y el abordaje terapéutico de la enferme- dad, y se ha debatido su utilidad.

EPIDEMIOLOGÍA

La sarcoidosis es una enfermedad relativamente frecuente, de dis- tribución mundial, aunque con una incidencia desigual que varía según la zona geográfica, el clima, la raza y el sexo, ya que parece existir mayor susceptibilidad en las mujeres que en los varones. La prevalencia varía desde uno a 40 casos por 100.000 habitantes, y las mayores prevalencias se han registrado en los países nórdi- cos y en la población afroamericana de Estados Unidos. En Euro- pa, como se ha señalado anteriormente, la prevalencia de la en- fermedad es más elevada en los países nórdicos. Así, mientras que en Suecia la incidencia es de 19 por 100.000 habitantes (21,7 para las mujeres y 16,5 para los varones), en España es de 1,2 por 100.000 habitantes. Algunos estudios muestran picos estacionales, predominando el inicio de la enfermedad en los meses más tem- plados. Asimismo, la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad parece variar en función de la raza o la pertenencia a diferentes grupos étnicos, incluso dentro de una misma área geográfica. En este sentido destaca una mayor incidencia en la raza negra con cla- ras particularidades en la afección orgánica y generalmente con peor pronóstico, mientras que en sujetos caucásicos son más fre- cuentes los casos asintomáticos. La edad de aparición se sitúa pre- ferentemente entre los 20 y los 40 años, con un pico situado entre

los 20 y 29 años; en los países nórdicos y en Japón se produce otro pico de incidencia en mujeres de 50 años de edad. Es más fre- cuente en mujeres, sobre todo en los casos con eritema nudoso co- mo forma de presentación. También se han descrito casos de sarcoidosis familiar, que afec- ta generalmente a miembros del mismo sexo, sobre todo a muje- res, y a gemelos homocigóticos. Además del componente genético, en el desarrollo de la enfermedad parece existir un factor ambien- tal, que se demuestra por la afección de familiares no consanguí- neos y por la existencia de brotes comunitarios bien documentados entre personas que trabajaban en un espacio compartido.

ETIOPATOGENIA

La etiología es desconocida, aunque el hecho de que los pulmones sean las estructuras afectadas con mayor frecuencia y la descrip- ción de brotes comunitarios sugieren que el agente causal podría ser inhalado y que podría existir una transmisión persona-persona. La mayoría de las hipótesis contemplan una causa infecciosa que induciría una respuesta inmunológica persistente y exagerada en individuos susceptibles. La descripción de casos de sarcoidosis transmitidos tras un trasplante cardíaco o de médula ósea apoya la existencia de dicho agente infeccioso. Se han implicado varios agentes infecciosos, virales (virus del herpes humano, retrovirus, virus de Epstein-Barr), bacterianos (Propionibacterium acnes, Bo- rrelia burgdorferi, Micoplasma, Chlamydia, Nocardia) y micobac- terias (Mycobacteria tuberculosis, Mycobacteria paratuberculosis), pero hasta el momento no se ha conseguido aislar ningún microor- ganismo. Estas hipótesis se basan en estudios serológicos que muestran títulos elevados de anticuerpos frente a estos microorga- nismos, lo que probablemente no sea más que un epifenómeno debido al aumento policlonal de inmunoglobulinas generado por la hiperactividad de las células B. La patogenia de la enfermedad tampoco es bien conocida, pero parece claro que existe una respuesta inmunitaria celular excesiva frente al estímulo antigénico que determina la activación de los macrófagos y la producción de interleucina-1 y otras citocinas, que a su vez estimulan la producción de los linfocitos T colaboradores (CD4) en el lugar de la lesión. Estos linfocitos CD4 activados pro- ducen una serie de mediadores, como la interleucina-2, el factor quimiotáctico de los monocitos, el factor inhibidor de la migración de los macrófagos y el interferón gamma, entre otros. Estos me- diadores estimulan la activación de linfocitos B, condicionando la aparición de una hipergammaglobulinemia, así como la transfor- mación de los monocitos y macrófagos activados en células epite- lioides y células gigantes multinucleadas. La acumulación de estas células deriva en la formación de granulomas. En la sarcoidosis existe una proliferación de linfocitos CD4 de manera comparti- mental; así, mientras que en los órganos afectados existe una acu- mulación excesiva de estas células con incremento de la relación

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Sarcoidosis S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font Figura 1 Lesión granulomatosa en el parénquima
Figura 1
Figura 1

Lesión granulomatosa en el parénquima pulmonar.

TABLA I

Formas de presentación: comparación entre dos series

 

Hillerdal

Badrinas

Número de pacientes Radiografía de tórax alterada Eritema nudoso Síntomas respiratorios (tos/disnea/dolor torácico) Afección osteoarticular Fiebre Síndrome tóxico Adenopatías periféricas Afección neurológica Alteración ocular Otras lesiones cutáneas Otras formas de presentación

505

425

290 (57%)

40 (9%)

71 (14%)

188 (44%)

75 (14%)

72 (17%)

42 (8%)

36 (8%)

30 (6%)

3 (1%)

21 (5%)

13 (2,6%)

31 (7%)

2 (0,4%)

10 (2%)

8 (1,6%)

4 (1%)

12 (2,4%)

10 (2%)

9 (1,8%)

10 (2%)

entre los linfocitos T colaboradores/supresores (CD4/CD8), en el resto esta suele ser normal o estar ligeramente disminuida.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

La lesión característica de la sarcoidosis es el granuloma no caseifi- cante (fig. 1). La lesión granulomatosa típica tiene un núcleo cen- tral formado por células epitelioides y células gigantes multinucle- adas derivadas de la activación de los macrófagos, rodeado por una corona de linfocitos T con un pequeño número de linfocitos B, que forman el borde del granuloma. En todos los estadios de la formación del granuloma, excepto en las fases iniciales, se forma una densa banda de fibroblastos y mastocitos a su alrededor que puede determinar la formación de fibras de colágeno y la evolu- ción de la lesión granulomatosa hacia una fibrosis irreversible. Aunque no son granulomas necrosantes, pueden existir pequeños focos de necrosis en su interior. Las células del granuloma, sobre todo las células gigantes, pueden tener inclusiones citoplasmáticas,

como los cuerpos de Schaumann o los cuerpos asteroides. No obs- tante, el granuloma y los cuerpos de inclusión no son específicos de la sarcoidosis, y se pueden encontrar en una gran variedad de enfermedades, como infecciones (micobacterias, hongos), neopla- sias (leucemias, linfomas), alveolitis alérgica extrínseca, enferme- dad de Crohn, enfermedad celíaca, enfermedad granulomatosa in- testinal, enfermedad de Whipple, neumoconiosis, etc.

FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA

Las formas de presentación de la enfermedad dependen del ór- gano afectado y pueden ser muy variables. En nuestro medio la primera manifestación de la sarcoidosis suele ser la aparición de eritema nudoso, seguida en frecuencia por síntomas respiratorios, como tos, disnea o dolor torácico. En otras series la presentación más frecuente es el hallazgo de alteraciones radiológicas en ausen- cia de sintomatología (tabla I), pero lo más frecuente es que se ma- nifieste de forma abrupta en una o 2 semanas, o que el paciente desarrolle síntomas de forma insidiosa durante meses. Estas for- mas de presentación pueden dar una orientación sobre su evolu- ción y pronóstico. Así, cuando la presentación es aguda o subaguda suele tener un curso favorable y, en muchas ocasiones, remite sin necesidad de tratamiento, apareciendo síntomas constitucionales, como fiebre, fatiga, mal estado general, anorexia o pérdida de pe- so. Las formas crónicas tienen un curso más tórpido con peor pro- nóstico y peor respuesta al tratamiento, con molestias respiratorias sin síndrome constitucional. Con independencia de cómo sea la forma de presentación, el 75% de los pacientes tiene menos de 40 años de edad cuando aparece la enfermedad. En la sarcoidosis se han descrito dos síndromes clínicos caracte- rísticos: por un lado, el síndrome de Löfgren, definido por la pre- sencia de eritema nudoso, adenopatías hiliares bilaterales y, en ocasiones, uveítis, y por otro, el síndrome de Heerfordt, caracteri- zado por la aparición de uveítis, hipertrofia parotídea, parálisis fa- cial periférica y fiebre.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS (TABLA II)

Afección pulmonar

Más del 90% de los pacientes con sarcoidosis presenta alguna alte- ración en la radiografía torácica en el momento del diagnóstico. Estas anomalías fueron clasificadas por Wurm en cuatro estadios radiológicos: a) estadio 0: radiografía de tórax normal; b) estadio I:

presencia de adenopatías hiliares bilaterales sin alteraciones paren- quimatosas (fig. 2); c) estadio II: presencia de adenopatías hiliares junto con infiltrados pulmonares difusos (fig. 3), y d) estadio III:

TABLA II

Manifestaciones clínicas más frecuentes. Análisis comparativo de cinco series

 

Neville

Badrinas

James

Mayock

Revisión 9 series

N. o pacientes Afección pulmonar Afección cutánea:

Eritema nudoso Otras Alteración neurológica Afección ocular Afección cardíaca Afección renal Afección aparato locomotor Linfadenopatías Hepatomegalia Esplenomegalia

818

425

3.676

145

1.254

700 (88%)

381 (91%)

3.224 (87%)

133 (92%)

1.166 (93%)

251 (34%)

204 (48%)

640 (17%)

3 (2%)

100 (8%)

113 (14%)

42 (17%)

324 (9%)

58 (40%)

301 (24%)

77 (9%)

20 (5%)

164 (4%)

23 (16%)

63 (5%)

224 (27%)

40 (9%)

539 (15%)

38 (26%)

263 (21%)

27 (3%)

9 (2%)

19 (13%)

63 (5%)

10 (1%)

5 (1%)

15 (10%)

50 (4%)

31 (3%)

7 (2%)

109 (3%)

20 (14%)

339 (27%)

225 (27%)

75 (17%)

1.031 (28%)

127 (88%)

915 (73%)

82 (10%)

53 (12%)

62 (43%)

263 (21%)

101 (12%)

28 (7%)

43 (30%)

226 (18%)

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Sarcoidosis S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

TABLA III

Estadios radiológicos: comparación de tres series

 

Neville

Hillerdal

Badrinas

N. o pacientes Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio III

818

505

425

118 (15%)

15 (3%)

39 (9%)

458 (56%)

308 (61%)

239 (56%)

150 (15%)

128 (25%)

91 (21%)

92 (11%)

54 (11%)

56 (12%)

alteración pulmonar bilateral en ausencia de adenopatías (fig. 4). Esta clasificación fue modificada posteriormente por Scadding,

añadiendo un nuevo estadio: el estadio IV, que define la existencia

de fibrosis irreversible y se traduce en la radiografía torácica por la

presencia de retracciones hiliares y diafragmáticas, distorsiones del parénquima pulmonar con bronquiectasias, áreas de enfisema y zonas apanaladas. De todos ellos, el estadio I es la forma de pre- sentación radiológica más frecuente, seguido del II (tabla III). Esta clasificación radiológica en el momento del diagnóstico de

la enfermedad tiene valor pronóstico. Así, Hillerdal et al constata-

ron que más del 80% de los pacientes en estadio I presentaron una

resolución radiológica a los 5 años del diagnóstico, frente al 68%

de

los pacientes en estadio II, el 37% de los pacientes en estadio

III

y ninguno en estadio IV.

La inflamación granulomatosa se extiende por todo el parénqui- ma pulmonar, pero suele distribuirse preferentemente a lo largo

de la trama broncovascular y de los vasos linfáticos. Los infiltrados

parenquimatosos suelen ser bilaterales y simétricos, localizados con más frecuencia en los dos tercios superiores de ambos pulmo-

nes, y suelen mostrar un patrón reticular, reticulonodulillar u opa- cidades alveolares focales, dependiendo de la mayor o menor con- fluencia de los granulomas. La normalidad de la radiografía toráci-

ca no descarta la presencia de afección pulmonar, ya que la

tomografía axial computarizada (TAC) torácica de alta resolución suele revelar algún tipo de lesión focal en todos los pacientes con estadios 0 y I. Por otro lado, el estudio mediante biopsia pulmonar permite observar la presencia de granulomas en casi todos los pa-

cientes con sarcoidosis, incluidos aquellos con radiografía normal. En las fases más tempranas existe una alveolitis linfocitaria, y su ausencia puede indicar tanto una resolución de la enfermedad co-

mo la evolución hacia una fibrosis pulmonar.

La anomalía funcional más frecuente en la sarcoidosis pulmonar

es

una alteración ventilatoria restrictiva con caída de la capacidad

de

difusión de CO (DLCO), aunque también puede causar un pa-

trón obstructivo cuando existe afección de la vía aérea. El estudio funcional no discrimina entre enfermedad activa (alveolitis) y fi- brosis irreversible; tampoco muestra una buena correlación con la extensión y gravedad de las alteraciones radiológicas y, aunque no ayuda a predecir la respuesta al tratamiento, la evaluación conti- nuada permite seguir el curso de la enfermedad y valorar la res- puesta terapéutica. La capacidad vital es probablemente el indica- dor más sensible en el seguimiento de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con sarcoidosis intratorácica suelen estar asintomáticos o referir síntomas inespecíficos, como tos seca

o dolor torácico retrosternal. La disnea suele aparecer en fases

avanzadas con diferentes grados de fibrosis pulmonar o cuando existe afección bronquial, originando una obstrucción al flujo aé- reo. En la actualidad se considera que la TAC torácica de alta reso- lución es la prueba de imagen más adecuada para el estudio de la afección pulmonar en la sarcoidosis. Esta técnica es útil en el diag- nóstico diferencial de la enfermedad intersticial del pulmón. Es más sensible en la detección de adenopatías y anomalías en el pa- rénquima pulmonar que la radiografía convencional, ya que es ca-

pulmonar que la radiografía convencional, ya que es ca- Figura 2 Estadio radiológico I. Estadio radiológico
Figura 2
Figura 2

Estadio radiológico I.

convencional, ya que es ca- Figura 2 Estadio radiológico I. Estadio radiológico II. Figura 4 Estadio

Estadio radiológico II.convencional, ya que es ca- Figura 2 Estadio radiológico I. Figura 4 Estadio radiológico III. paz

Figura 2 Estadio radiológico I. Estadio radiológico II. Figura 4 Estadio radiológico III. paz de detectar
Figura 4
Figura 4

Estadio radiológico III.

paz de detectar afección parenquimatosa en un porcentaje elevado de pacientes en estadio I, así como presencia de fibrosis pulmonar en fases más tempranas. También es útil para localizar el lugar del pulmón idóneo para practicar la biopsia transbronquial y el lavado broncoalveolar (LBA). Por el contrario, la TAC torácica no es su- perior a la radiografía convencional en la evaluación de la gravedad

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Sarcoidosis S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font Figura 5 Lupus pernio en la región
Figura 5
Figura 5

Lupus pernio en la región nasal.

clínica y funcional de la sarcoidosis pulmonar, tiene una pobre co- rrelación con el deterioro funcional y parece tener escaso valor añadido como factor predictivo de la evolución de la enfermedad. Los patrones radiológicos que se pueden observar son muy varia- bles. Las lesiones son más frecuentes en zonas superiores y medias del pulmón y predomina la presencia de nódulos de tamaño varia- ble, preferentemente de localización peribroncovascular y sub- pleural. La presencia de opacidades en vidrio deslustrado suele ser más frecuente en casos de reciente diagnóstico y parece traducir la existencia de alveolitis, siendo, en consecuencia, lesiones reversi- bles; en cambio, la presencia de quistes, bronquiectasias de trac- ción y distorsión del parénquima refleja diversos grados de fibrosis irreversible.

Afección cutánea

Su frecuencia oscila entre el 26 y el 65%. La lesión más frecuente es el eritema nudoso (17-48%). Las lesiones cutáneas se dividen en dos grupos: lesiones específicas, en las que el sustrato histológico es la presencia de granulomas epitelioides no caseificantes, y lesio- nes inespecíficas, sin evidencia de granulomas, la más característi- ca de las cuales es el eritema nudoso, que está formado por nódu- los subcutáneos rojos y sensibles a la palpación, y localizados en la región anterior de las piernas. Las lesiones específicas suelen aso- ciarse con formas crónicas de la enfermedad, y las más característi- cas son el lupus pernio y la sarcoidosis cicatricial. El lupus pernio (fig. 5) suele localizarse en las partes acras (nariz, orejas, dedos y mejillas), y son placas mal definidas, nodulares, violáceas y de ta- maño variable. Su desarrollo es lento y puede dar lugar a formacio- nes polipoideas en la mucosa nasal, así como destrucción del tabi- que nasal y de los huesos propios de la nariz. Se describe con más frecuencia en pacientes mayores de 40 años de edad. La sarcoido- sis cicatricial suele aparecer sobre antiguas heridas quirúrgicas, traumatismos o incluso en zonas de punción venosa. Puede aso- ciarse con formas tanto agudas como crónicas y se encuentra gene- ralmente en los codos y las rodillas, adoptando un color violáceo con aspecto queloide.

Afección ocular

La frecuencia de las alteraciones oculares varía entre el 9 y el 27%. Los síntomas consisten en visión borrosa, lagrimeo y fotofobia. Puede afectarse cualquier estructura ocular, aunque hay un claro predominio de la inflamación del polo anterior (un 75% de los ca- sos) sobre el posterior (un 25-35% de los casos). La uveítis anterior

granulomatosa es la forma más frecuente y suele adoptar un curso agudo, con dolor ocular ligero, enrojecimiento, lagrimeo y visión borrosa. Puede ser aislada o formar parte de los síndromes de Löf- gren o de Heerfordt, y en ocasiones adopta un curso más indolen- te, presentando brotes sucesivos y pudiendo ocasionar cataratas, glaucoma y pérdida de agudeza visual. Esta última forma suele asociarse con otras manifestaciones crónicas. La conjuntiva puede afectarse hasta en el 19% de los pacientes, normalmente es bilateral y puede ser una forma inicial de presen- tación. En un 5% de casos aparece un síndrome seco por afección de las glándulas lagrimales. Las alteraciones oculares del segmento posterior incluyen coroidorretinitis, periflebitis, granulomas coroi- deos y uveopapilitis, entre otras.

Afección cardíaca

La disfunción miocárdica en la sarcoidosis normalmente es debida

a la infiltración granulomatosa del miocardio, a la aparición de teji-

do cicatricial o fibroso, por la curación o progresión de las lesiones,

o a fallo cardíaco secundario a la afección pulmonar. Suele afectar

a adultos jóvenes, y las manifestaciones clínicas están en relación

con el grado de infiltración miocárdica y su localización, preferen- temente la pared libre del ventrículo izquierdo, el tabique inter- ventricular, el ventrículo derecho y los músculos papilares. En estudios necrópsicos se ha encontrado infiltración miocárdica hasta en un 27% de los pacientes fallecidos con sarcoidosis, aunque la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y sólo se al- canza el diagnóstico clínico en menos del 5% de estos. Las manifes- taciones más frecuentes son los bloqueos auriculoventriculares y de rama, que pueden progresar hasta un bloqueo completo y manifes- tarse como episodios sincopales. Los trastornos del ritmo son la se- gunda manifestación más frecuente. Además, la infiltración miocár- dica grave puede producir un cuadro de insuficiencia cardíaca al provocar tanto un aumento de la rigidez como una disminución de la contractilidad ventricular. La muerte súbita se presenta en el 10- 67% de pacientes con sarcoidosis cardíaca y puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Su incidencia es mayor en pacien- tes con bloqueo auriculoventricular completo y arritmias ventricula- res. Otras manifestaciones menos frecuentes son la presencia de derrame pericárdico, a menudo recurrente y que raramente evolu- ciona a taponamiento cardíaco, y la valvulopatía por infiltración del músculo papilar, sobre todo la valvulopatía mitral. El cor pulmonale secundario a la fibrosis pulmonar es raro pero puede ocurrir. El diagnóstico en ausencia de otras lesiones sistémicas es difícil

y sólo se puede establecer mediante la documentación histológica de granulomas epiteliodes por biopsia endomiocárdica. La gam- magrafía de perfusión miocárdica con talio-201 puede ser útil para el estudio de la extensión de la afección miocárdica y la valoración de la respuesta al tratamiento. Si se sospechan trastornos del ritmo es aconsejabale llevar a cabo monitorización mediante Holter de 24 h, aunque no se encuentren alteraciones en el electrocardiogra- ma de 12 derivaciones.

Afección neurológica

Ocurre en un 5-10% de los casos y puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico. La clínica neurológica puede ser la primera manifestación de la enfermedad, aunque en la ma- yoría de los casos se asocian posteriormente otras manifestaciones sistémicas. La neuropatía craneal es la alteración más frecuente del sistema nervioso periférico, preferentemente la afección de los nervios facial y óptico. Además se han descrito otras formas de po- lineuropatía (mononeuritis, polineuritis, síndrome de Guillain-Ba- rré). Los mecanismos patogénicos que se han postulado son la compresión, la infiltración o la desmielinización del nervio.

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Sarcoidosis S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

La afección del sistema nervioso central es menos habitual y predomina la infiltración de las meninges basales y de la fosa posterior. Suele manifestarse con síntomas y signos propios de meningitis, aunque también puede hacerlo en forma de hidroce- falia por afección de los espacios subaracnoideos, acueducto de Silvio o ventrículo IV. El estudio del líquido cefalorraquídeo muestra en la mayoría de los casos la existencia de una pleocitosis de predominio linfocitario, hiperproteinorraquia y, ocasional- mente, hipoglucorraquia. Otras formas de afección más raras son las lesiones ocupantes de espacio, tanto en el cerebro como en la médula, y la infiltración granulomatosa del eje hipotalamo-hipo- fisario, habitualmente secundaria a la extensión de la infiltración meníngea y que suele manifestarse clínicamente como una dia- betes insípida. Cuando la afección neurológica aparece en el con-

texto de una sarcoidosis sistémica el diagnóstico es fácil; sin em- bargo, cuando es la primera manifestación de la enfermedad el diagnóstico debe confirmarse mediante estudio anatomopatoló- gico. Está indicada la realización de TAC y resonancia magnética (RM) cerebrales en los pacientes con afección neurológica, espe- cialmente la RM con gadolinio, que es la exploración de elección para el estudio del parénquima cerebral, las meninges y la médu-

la espinal.

Afección hepatosplénica

La sarcoidosis es una causa frecuente de granulomatosis hepática, cuya incidencia puede llegar al 70%, aunque la mayoría de los ca- sos son asintomáticos. Se caracteriza por una hepatomegalia (que

es palpable en el 20% de los casos) acompañada ocasionalmente de una elevación moderada de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. En raras ocasiones puede producir hipertensión portal importante

e insuficiencia hepática. La afección esplénica varía entre el 6 y el

30%; también suele ser asintomática, aunque en las raras ocasiones en que existe una gran esplenomegalia puede aparecer clínica de hiperesplenismo, compresión de estructuras vecinas o incluso ro- tura esplénica. La dificultad de interpretación de la presencia de granulomas en una biopsia hepática, en ausencia de otros datos de sarcoidosis, obliga a descartar de manera exhaustiva otras causas de granulo- matosis; por esta razón, la biopsia hepática no ha de ser la de elec- ción para la primera biopsia.

Afección muscular

El músculo esquelético muestra con frecuencia una inflamación granulomatosa, y su biopsia puede ayudar a establecer el diagnósti- co con una elevada rentabilidad. La miopatía aguda es mucho me- nos frecuente (2%). Suele ser de predominio proximal, se acompa- ña de debilidad y dolor, y es más frecuente en el sexo femenino, aunque puede ser indistinguible clínicamente de una miopatía cor- ticoidea.

Afección osteoarticular

Se han descrito dos tipos de afección articular: una artritis aguda y una artritis sarcoide crónica. La primera afecta preferentemente al tobillo, es más frecuente en el sexo femenino, tiene un curso auto- limitado con excelente pronóstico y suele formar parte del síndro- me de Löfgren. También se ha descrito una forma de periartritis de tobillos, que se caracteriza por una inflamación aguda de los te- jidos blandos periarticulares sin una clara afección articular. Se considera que puede constituir una variante del síndrome de Löf- gren y también tiene un excelente pronóstico. Parece que ambas formas agudas constituyen en realidad una misma entidad. La ar- tritis sarcoide crónica tiene un curso más tórpido y puede provocar una destrucción de la articulación.

y puede provocar una destrucción de la articulación. Figura 6 Lesiones óseas líticas en las falanges
Figura 6
Figura 6

Lesiones óseas líticas en las falanges distales.

Las lesiones óseas (3-9%) suelen aparecer en las manos y los pies, generalmente de manera asintomática, aunque pueden cau- sar dolor, tumefacción y deformidad de los dedos. La radiografía muestra lesiones microquísticas que, al confluir, dan lugar a cavi- dades de bordes bien delimitados y con el hueso de su alrededor normal (lesiones “en sacabocados”) (fig. 6). Su progresión puede producir múltiples fracturas. Con menos frecuencia se hallan lesio- nes líticas en los huesos de la nariz y/o el cráneo, a menudo acom- pañadas de tumefacción de tejidos blandos. En general, las lesio- nes óseas suelen asociarse con formas crónicas de la enfermedad.

Afección gastrointestinal

La afección sintomática del tracto gastrointestinal es muy rara (in- ferior al 0,25%). El estómago es el lugar afectado con más frecuen- cia, seguido por el esófago, el intestino delgado y el colon. La pre- sencia de granulomas gástricos se ha documentado en un 10% de pacientes asintomáticos con evidencia de sarcoidosis en otras loca- lizaciones.

Afección renal

La incidencia de la afección renal sintomática es inferior al 5%. Suele deberse a nefrocalcinosis secundaria a hipercalciuria y, oca- sionalmente, puede existir una infiltración granulomatosa del riñón que condiciona una nefritis intersticial.

Afección endocrina

Es muy rara, inferior al 2%, y la diabetes insípida, por infiltración del eje hipotálamo-hipofisario, es la manifestación más frecuente. También se ha descrito infiltración de la glándula suprarrenal con aparición de un síndrome de Addison.

Otras localizaciones

La infiltración granulomatosa puede observarse en otros órganos, como el páncreas, el tiroides, la mama, y el aparato genital femeni- no o masculino. Suele ser asintomática y generalmente aparece en el contexto de una enfermedad diseminada.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de sarcoidosis se establece cuando se demuestra la presencia histológica de granulomas epiteliodes no necrosantes en un paciente que presenta un cuadro clínico y/o radiológico compa- tible. El hallazgo de granulomas no caseificantes por sí solo no es diagnóstico de sarcoidosis; por ello, es necesario descartar, me- diante tinciones especiales y cultivos adecuados, otras causas res-

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TABLA IV

Clasificación de las enfermedades granulomatosas

1. Infecciones Micobacterias Tuberculosis Micobacterias atípicas

Hongos Aspergilosis Criptococosis Bacterias Brucelosis Espiroquetas Sífilis Parásitos Leishmaniasis Toxoplasmosis

2. Exposición ambiental Agentes orgánicos Neumonitis por hipersensibilidad Agentes inorgánicos Beriliosis Talcosis Metotrexato

3. Enfermedades inmunológicas Sarcoidosis Granulomatosis de Wegener Granulomatosis de Churg-Strauss Arteritis de la temporal Enfermedad de Crohn Cirrosis biliar primaria Histiocitosis X

4. Neoplasias Linfomas

Granulomas relacionados con otros tumores

TABLA V

Rentabilidad diagnóstica de diferentes biopsias

Localización

Positividad (%)

Piel Glándulas salivales Conjuntiva Hígado Ganglios linfáticos Mediastinoscopia Biopsia pulmonar abierta Músculo Biopsia transbronquial Grasa preescalénica (Daniels)

69-88

58

55

70-82

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ponsables de la aparición de granulomas, especialmente infeccio- nes causadas por micobacterias y hongos (tabla IV). El lugar más apropiado para efectuar la biopsia dependerá del órgano involucrado. La biopsia transbronquial ofrece una rentabi- lidad diagnóstica superior al 80% y es actualmente una de las téc- nicas más utilizadas, ya que el pulmón es uno de los órganos afec- tados con más frecuencia por la enfermedad. En la tabla V se deta- lla el porcentaje de positividad de las diferentes biopsias para el diagnóstico de sarcoidosis. Aunque siempre es recomendable do- cumentar histológicamente la sarcoidosis, existe un cierto consenso en que ante una forma de presentación típica (síndrome de Löf- gren) para establecer el diagnóstico no es necesaria la confirma- ción histológica. El test de Kveim consiste en una intradermorreacción cuyo sus- trato es una suspensión preparada a partir de bazo de enfermos afectados de sarcoidosis. A las 4-6 semanas se efectúa una biopsia en la zona de inoculación y se considera positiva cuando se obser- van granulomas epitelioides en la dermis media o profunda. Este test no es necesario para el diagnóstico de la enfermedad, pero su positividad equivale al hallazgo de granulomas en cualquier órgano o tejido. Su rentabilidad global es superior al 70%, sobre todo en las formas agudas. De todas formas es una prueba que no siempre está disponible y existe la posibilidad de transmisión de agentes in- fecciosos. Esta prueba hoy todavía podría estar indicada en los ca-

sos en que la radiografía y la TAC de tórax son normales, así como en casos de uveítis de origen desconocido, hipercalciuria, sospecha de neurosarcoidosis o eritema nudoso recurrente. En los pacientes con sarcoidosis es frecuente la presencia de anergia cutánea, que se traduce en la práctica clínica por una nega- tividad de la intradermorreacción a la tuberculina (PPD negativo). Su prevalencia es superior al 60%, por lo que, aunque la anergia cutánea es frecuente y puede orientar el diagnóstico, su ausencia no lo descarta. A todo paciente con sospecha clínica de sarcoidosis se le debe efectuar una detallada historia clínica y una exploración física, una radiografía torácica, un estudio funcional respiratorio que incluya la DLCO y la capacidad vital, un electrocardiograma, una evalua- ción oftalmológica con lámpara de hendidura, un estudio analítico de la función hepática y renal que incluya la calcemia y la calciuria, así como las exploraciones complementarias que ayuden a deter- minar la extensión y la gravedad de los órganos afectados.

ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

Se considera que la enfermedad está activa en los casos en que existe una progresión de los signos o síntomas atribuibles a la en- fermedad, cuando existen marcadores biológicos y/o inmunológi- cos de alveolitis o de formación continua de granulomas, y cuando hay evidencia de progresión hacia la fibrosis. Por otro lado, hay que tener presente que la existencia de actividad no implica mal pronóstico ni la necesidad de iniciar tratamiento corticoideo. Así, por ejemplo, un paciente con un síndrome de Löfgren tiene una sarcoidosis clínicamente activa y, sin embargo, tiene un excelente pronóstico, ya que se resolverá espontáneamente en más del 80% de los casos. En la práctica clínica diaria se dispone de una serie de marcado- res serológicos y exploraciones complementarias que pueden ayu- dar a valorar esta actividad, junto con las manifestaciones clínicas y el deterioro funcional del órgano afectado:

Marcadores séricos

El más útil es la enzima de conversión de la angiotensina sérica (ECA), producida por las células epitelioides del granuloma y por los macrófagos alveolares, y que suele reflejar la extensión de la enfermedad granulomatosa. Está elevada en más del 70% de los pacientes, y su utilidad radica en que es un parámetro sensible que permite seguir el curso de la enfermedad y monitorizar la respues- ta al tratamiento esteroideo; sin embargo, no permite predecir di- cha respuesta. En cambio no es útil para establecer un diagnóstico definitivo de sarcoidosis, aunque puede ayudar a corroborarlo. La hipercalcemia y la hipercalciuria son secundarias al incre- mento de la producción de vitamina D 3 activa en los granulomas y, por tanto, también son marcadores de actividad. La hipercalcemia tiene una baja sensibilidad, con una prevalencia entre el 5 y el 10%. La hipercalciuria es algo más frecuente (14%). Otros marcadores séricos de inflamación, como el receptor so- luble de la interleucina-2 o el interferón gamma, también se han estudiado, y al igual que la ECA se ha constatado que son paráme- tros sensibles para detectar la enfermedad activa, pero no tienen valor pronóstico ni aportan información adicional.

Parámetros del lavado broncoalveolar

La presencia de alveolitis en la sarcoidosis se asocia con una linfo- citosis en el LBA, junto con un aumento de los linfocitos CD4 y del índice CD4/CD8. El recuento linfocitario en el LBA no se co- rrelaciona con el estadio radiológico ni con los parámetros del fun-

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Sarcoidosis S. Jiménez, F.J. Muñoz-Rodríguez, R. Cervera, A. Xaubet y J. Font

cionalismo respiratorio; así, se pueden encontrar linfocitosis en au- sencia de lesiones intratorácicas. Tampoco parece útil como factor predictor del deterioro de la función pulmonar y, en consecuencia, no ayuda a determinar qué pacientes con afección pulmonar re- querirán tratamiento. Sin embargo, parece que si se inicia tra- tamiento esteroideo el porcentaje de linfocitos del LBA puede ayudar a predecir la respuesta a este, ya que una linfocitosis inten- sa (> 35%) se correlaciona con el incremento de la capacidad vital forzada. El LBA nos puede ayudar en el diagnóstico de la enfer- medad: un índice CD4/CD8 elevado es el parámetro más sensible

y específico para el diagnóstico de sarcoidosis.

Captación pulmonar de galio-67

La gammagrafía con galio-67 se ha utilizado tradicionalmente para valorar la actividad de la sarcoidosis pulmonar. Se basa en la capta- ción del galio por los macrófagos y otras células del granuloma; por tanto, su positividad indicará inflamación granulomatosa. Es una técnica muy sensible pero poco específica para detectar enferme- dad clínicamente activa, y no parece útil para tomar decisiones te- rapéuticas. Tampoco se correlaciona con los parámetros funciona- les respiratorios, el porcentaje de linfocitos del LBA o las imágenes de la TAC. Por todo ello, su uso sistemático no está indicado en la actualidad. No obstante, puede resultar útil en casos en que exis- tan dudas razonables sobre el diagnóstico de la enfermedad, ya que su positividad es orientativa. Además, existen algunos patrones gammagráficos muy sugestivos: el signo del “oso panda”, debido a la captación de las glándulas parotídeas y maxilares, y el signo “lambda”, debido a la captación de adenopatías hiliares bilaterales

y paratraqueal derecha (fig. 7). En caso de practicarse, debe reali-

zarse un rastreo corporal total, ya que pueden detectarse captacio- nes anómalas en zonas fácilmente accesibles para la biopsia. En conclusión, el abordaje clínico sistemático de los pacientes con sarcoidosis debe basarse en la valoración clínica, la radiografía torácica, el estudio funcional respiratorio y los valores de ECA.

TRATAMIENTO

La sarcoidosis es un enfermdad con un curso generalmente benig- no, de forma que la mayoría de casos evoluciona hacia la estabiliza- ción o la remisión espontánea, sin que se conozcan los motivos. En los casos tributarios de tratamiento los corticoides constituyen el pilar básico, aunque no existe un consenso definitivo sobre las indi- caciones de dicho tratamiento, las dosis adecuadas, la duración y su incidencia en el curso de la enfermedad. Dados los numerosos efectos secundarios asociados con la terapia crónica con corticoi- des, parece prudente limitar su uso a los casos en que se produce un deterioro reciente y significativo de la función pulmonar o una afección extrapulmonar grave. En la actualidad existe bastante unanimidad a la hora de definir el subgrupo de pacientes tributario de beneficiarse de corticotera- pia en función del grado de afección pulmonar. Los pacientes en estadio I no deben ser tratados y se recomienda llevar a cabo con- troles radiológicos cada 3-6 meses. Los pacientes en estadios II-III asintomáticos y con función pulmonar normal o levemente altera- da no requieren, de entrada, iniciar tratamiento, que sólo se admi- nistrará si se constata un deterioro de la función pulmonar en los siguientes 3-6 meses. Los pacientes en estadio II-III con síntomas respiratorios o asintomáticos, pero con deterioro grave de la fun- ción pulmonar deben recibir inicialmente tratamiento esteroideo (fig. 7). Los pacientes en estadio IV no suelen responder a los cor- ticoides, ya que las lesiones pulmonares son irreversibles. En algu- nos pacientes con patrón radiológico de fibrosis puede existir un

con patrón radiológico de fibrosis puede existir un Figura 7 Algoritmo de seguimiento y tratamiento de
Figura 7
Figura 7

Algoritmo de seguimiento y tratamiento de la sarcoidosis pul- monar.

componente de alveolitis activa, y ante la evidencia de esta alveoli- tis o un deterioro de la función pulmonar es aconsejable llevar a cabo una prueba terapéutica con corticoides. No existe unanimi- dad a la hora de delimitar el grado de deterioro funcional respira- torio considerado significativo, aunque la mayoría de autores lo ci- fran en una disminución de la capacidad vital y/o de la DLCO del

10-20%.

La afección articular, la fiebre y el eritema nudoso suelen autoli- mitarse o responder al tratamiento sintomático con antiinflamato- rios. Por otro lado, las lesiones cutáneas específicas de sarcoidosis y la afección articular que no responde al tratamiento antiinflamato- rio son tributarias de tratamiento con cloroquina. Si estos tra- tamientos no resultan efectivos, están indicados los corticoides a dosis bajas. Los corticoides sistémicos también se aconsejan en los casos de sarcoidosis extrapulmonar grave (nefritis granulomatosa, uveítis posterior o anterior resistente al tratamiento tópico, hiper- calcemia grave, miocardiopatía, afección cutánea importante o afección del sistema nervioso central). En casos de hipercalcemia leve o moderada se aconseja la administración de cloroquina, cuyo efecto se debe a la inhibición de la activación de la vitamina D por las células del granuloma. Aunque no existe evidencia científica sobre la dosis y la dura- ción óptimas del tratamiento con corticoides, existen unas pautas ampliamente consensuadas. Se aconseja empezar con una dosis de prednisona de 30-40 mg/día, que podrá incrementarse en casos de afección orgánica más grave. Una vez controlada la actividad de la enfermedad, hay que reducir la dosificación hasta la mínima canti- dad diaria, a fin de disminuir el riesgo de efectos secundarios. La duración aconsejable del tratamiento es de 12-18 meses, tras los cuales puede intentarse su retirada. La mejoría suele notarse a par- tir de las 2 semanas de tratamiento, y si esta no se evidencia tras 1-2 meses deberá considerarse que la enfermedad es resistente a la corticoterapia. En estos casos, poco frecuentes, se han probado fármacos inmunosupresores, como el metotrexato, el clorambuci- lo, la azatioprina, la ciclofosfamida o la ciclosporina. Diferentes estudios han intentado valorar el papel de los corti- coides inhalados, sin que ninguno de ellos consiguiese demostrar claras diferencias respecto al placebo. No parece que puedan sus- tituir a los corticoides orales, aunque quizá podrían desempeñar un papel como tratamiento de mantenimiento tras el inicio del tra- tamiento sistémico, ya que por vía inhalatoria los corticoides tardan más tiempo en hacer efecto (hasta 2 meses), o en caso de pacien- tes con síntomas leves. Cuando existe un deterioro orgánico grave se puede llegar a plantear la opción del trasplante. Esta opción se ha llevado a cabo

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Sarcoidosis S. Jiménez, et al

especialmente en casos de afección pulmonar y/o cardíaca graves, ya que son las de mayor mortalidad, aunque también hay experiencia en trasplante de hígado y riñón. Se han des- crito recurrencias sobre el pulmón transplantado, aunque suelen ser leves y se controlan bien con el tratamiento in- munosupresor continuo que reciben estos pacientes. Es necesario monitorizar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento mediante el control clínico, ya que no se dispone de exploraciones complementarias que sean por sí mismas buenas predictoras de evolución o res- puesta terapéutica. En el caso de la afección pulmonar de- bemos basarnos en los síntomas, la capacidad vital, la DL- CO y la radiografía. En nuestra experiencia no resultaron buenos predictores de evolución ni de respuesta al trata- miento los valores de ECA, la existencia de alveolitis ni la hi- percalcemia, a pesar de que son útiles como marcadores de actividad de la enfermedad. Las recaídas son frecuentes (20-50%) y obligan a reintro- ducir el tratamiento con corticoides. Nuestra experiencia, al igual que han señalado algunos autores recientemente, nos ha permitido constatar que las recaídas son más frecuentes entre los pacientes que han recibido corticoterapia. Este he- cho parece estar en relación con una mayor agresividad de la enfermedad en estos casos.

PRONÓSTICO

La sarcoidosis es una enfermedad de curso habitualmente benigno que suele tender hacia una resolución espontánea o bajo tratamiento corticoideo, aunque en algunos casos tiene un curso tortuoso con remisiones y recidivas sucesivas. Las causas de estas amplias variantes evolutivas no se conocen; sin embargo, se puede aventurar un pronóstico general se- gún la forma de presentación clínica de la enfermedad. Así, según la afección pulmonar inicial, vemos que los pacientes en estadio I presentan una remisión espontánea en un 60- 80% de ocasiones, los pacientes en estadio II lo hacen en un 50-60% y los pacientes en estadio III, en un 30%. Menos del 3% de pacientes con sarcoidosis pulmonar desarrollarán fibrosis (estadio IV). La mejor aproximación al pronóstico continúa basándose en el examen clínico periódico centrado en la valoración de la gravedad de los órganos afectados. Determinadas exploraciones, como la ECA o la presencia de algunos componentes de inflamación en el LBA (grado de alveolitis), utilizadas habitualmente como marcadores de actividad, no han demostrado ser buenas predictoras de evolución ni de respuesta al tratamiento. A pesar de que el pronóstico es bueno, aproximadamente en un 50% de casos permanece un cierto grado de disfunción en algún órgano, generalmente asintomática. Respecto a la persistencia de la actividad de la enferme- dad, en general se considera una sarcoidosis crónica cuando persiste activa durante más de 2 años. Los factores predicti- vos que se han asociado con un peor pronóstico son la au- sencia de eritema nudoso, el diagnóstico de la enfermedad a una edad superior a los 40 años, la presencia de esplenome- galia, la afección de más de tres órganos, la presencia de sín- tomas durante un período superior a 6 meses y la presencia de infiltrados parenquimatosos en la radiografía de tórax con ausencia de adenopatías hiliares. La mortalidad de la sarcoidosis es inferior al 3%. En nuestro medio, en la serie de Badrinas et al la mortalidad

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Sarcoidosis S. Jiménez, et al

global fue del 1,4%. En cambio, en Estados Unidos la mortalidad global es inferior a 3 por 1.000.000 habitantes. Esta mortalidad debida a sarcoidosis varía en función de la raza y el sexo. Así, es mayor entre la población de raza ne- gra y entre las mujeres. La principal causa de muerte en pacientes con sarcoidosis está en relación con complicacio- nes pulmonares o cardíacas de esta.

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