Ministrio da Sade

Norma de Vigilncia da Sade dos Trabalhadores expostos ao Benzeno

JULHO DE 2003

SUMRIO

1. OBJETIVO 2. CAMPO DE APLICAO 3. CONCEITOS 4. DIRETRIZES 4.1. DIAGNSTICO DA INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO 4.2. TRATAMENTO DA INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO 4.3. PROGNSTICO DA INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO 4.4. CONSEQUNCIAS DO AFASTAMENTO 4.5. PREVENO 5. PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS 5.1. PROCEDIMENTOS ADMINISTRATIVOS 5.2. PROCEDIMENTO RETORNO 5.3. PROCEDIMENTOS DE INFORMAO 5.4. PROCEDIMENTOS DE INTERVENO 6 ANEXOS 6.1. ANEXO 1A: VALORES DE REFERNCIA EM HEMATOLOGIA ANEXO 1B: VARIAES DOS VALORES DOS HEMOGRAMAS: 6.2. ANEXO 2: CRITRIOS DE RETORNO DE TRABALHADORES AFASTADOS DO TRABALHO POR AGRAVOS SADE DECORRENTES DA EXPOSIO AO BENZENO 6.3. ANEXO 3: BIPSIA DE MEDULA SSEA 6.4. ANEXO 4: SITUAES QUE DEVEM SER CONSIDERADAS NO DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LEUCOPENIA 6.5. ANEXO 5: PROTOCOLO PARA A UTILIZAO DE INDICADOR BIOLGICO DA EXPOSIO OCUPACIONAL AO BENZENO 6.6. ANEXO 6: FICHA DE NOTIFICAO DE ELEVAO DO INDICADOR BIOLGICO DE EXPOSIO DO BENZENO ACIMA DA NORMALIDADE 6.7. ANEXO 7: CONTEXTO EPIDEMIOLGICO 6.8. ANEXO 8:TOXICOCINTICA 6.9. ANEXO 9: REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 6.10. ANEXO 10: GLOSSRIO DE SIGLAS

1 - OBJETIVO: Esta norma tem por objetivo a regulamentao dos procedimentos relativos a vigilncia da sade dos trabalhadores expostos ao benzeno. 2 - CAMPO DE APLICAO: Esta Norma se aplica s empresas e suas contratadas que produzem, utilizam, transportam, armazenam e manipulam benzeno ou suas misturas lquidas, aos servios de sade pblicos e privados, laboratrios e outras instncias institucionais do campo da sade do trabalhador. 3 CONCEITOS: VIGILNCIA EPIDEMIOLGICA - Entende-se por vigilncia epidemiolgica um conjunto de aes que proporcionam o conhecimento, a deteco ou preveno de qualquer mudana nos fatores determinantes e condicionantes da sade individual e coletiva, com finalidade de recomendar e adotar as medidas de preveno e controle das doenas ou agravos (Lei n 8080/90). VIGILNCIA SANITRIA - Entende-se por vigilncia sanitria um conjunto de aes capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos a sade e de intervir nos problemas sanitrios decorrentes do meio ambiente, da produo e circulao de bens e da prestao de servios de interesse da sade (Lei n. 8080/90). VIGILNCIA EM SADE DO TRABALHADOR - Entende-se por vigilncia em sade do trabalhador uma atuao contnua e sistemtica, ao longo do tempo, no sentido de detectar, conhecer, pesquisar e analisar os fatores determinantes e condicionantes dos agravos sade relacionados aos processos e ambientes de trabalho, em seus aspectos tecnolgico, social e organizacional e epidemiolgico, com a finalidade de planejar, executar e avaliar intervenes sobre esses aspectos, de forma a elimin-los ou control-los (Instruo Normativa de Vigilncia em Sade do Trabalhador no SUS Portaria n 3.120 de 1 de julho de 1998) BENZENO - um hidrocarboneto aromtico que se apresenta como um lquido incolor, lipossolvel, voltil, inflamvel, de odor caracterstico, perceptvel a concentraes da ordem de 12 ppm, cuja frmula molecular C6H6 (Fundacentro 1993). Registro CAS

n.71-43-2, registro ONU n.1114. BENZENISMO - Conjunto de sinais, sintomas e complicaes, decorrentes da exposio aguda ou crnica ao hidrocarboneto aromtico, benzeno. As complicaes podem ser agudas , quando de exposio a altas concentraes com presena de sinais e sintomas neurolgicos, ou crnicas, com sinais e sintomas clnicos diversos , podendo ocorrer complicaes a mdio ou a longo prazo localizadas principalmente no sistema hematopotico. 4- DIRETRIZES: 4.1- DIAGNSTICO DA INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO 4.1.1 INTRODUO: O benzeno um mielotxico regular, leucemognico e cancergeno, mesmo em baixas concentraes. Outras alteraes podem tambm ocorrer como descrito a seguir. No existem sinais ou sintomas patognomnicos da intoxicao. 4.1.2- SNDROME CLNICA DA INTOXICAO PELO BENZENO: QUADRO CLNICO E LABORATORIAL DA TOXICIDADE PELO BENZENO: Considera-se toxicidade do benzeno (ou benzenismo), quando a pessoa apresenta um conjunto de sinais e sintomas e que tenha sido exposta ao benzeno. O quadro clnico de toxicidade ao benzeno se caracteriza por uma repercusso orgnica mltipla, em que o comprometimento da medula ssea o componente mais freqente e significativo, sendo a causa bsica de diversas alteraes hematolgicas. Os sinais e sintomas ocorrem em aproximadamente 60% dos casos. So eles: astenia, mialgia, sonolncia, tontura e sinais infecciosos de repetio (Ruiz,1985,1993). Os dados laboratoriais hematolgicos mais relevantes so representados pelo aparecimento de neutropenia, leucopenia, eosinofilia, linfocitopenia, monocitopenia, macrocitose, pontilhado basfilo, pseudo Pelger e plaquetopenia. (Ruiz, 1987, 1993,1994a, 1994b) O diagnstico de benzenismo, de natureza ocupacional, eminentemente clnico e epidemiolgico, se fundamentando na histria de exposio ocupacional e na observao de sintomas e sinais clnicos e laboratoriais descritos, anteriormente. Entende-se como exposio ocupacional, a exposio acima de nveis populacionais,

decorrente de atividades laborais 1. Em pessoas potencialmente expostas ao benzeno todas as alteraes hematolgicas devem ser valorizadas, investigadas e justificadas. A toxicidade do benzeno pode ser aguda ou crnica. Em cada um desses casos h sinais e sintomas clnicos que descreveremos a seguir. EFEITOS AGUDOS: O benzeno um irritante moderado das mucosas e sua aspirao em altas concentraes pode provocar edema pulmonar. Os vapores so, tambm, irritantes para as mucosas oculares e respiratrias. A absoro do benzeno provoca efeitos txicos para o sistema nervoso central causando de acordo com a quantidade absorvida, narcose e excitao seguida de sonolncia, tonturas, cefalia, nuseas, taquicardia, dificuldade respiratria, tremores, convulses, perda da conscincia e morte. EFEITOS CRNICOS: PRINCIPAIS AGRAVOS SADE ALTERAES HEMATOLGICAS: Vrios tipos de alteraes sangneas, isoladas ou associadas, esto relacionadas exposio ao benzeno. Devidas leso do tecido da medula ssea (local de produo de clulas sangneas), essas alteraes correspondem, sobretudo a Hipoplasia, Displasia e Aplasia. O aparecimento de macrocitose, pontilhado basfilo, hiposegmentao dos neutrfilos (pseudo Pelger), eosinofilia, linfocitopenia e macroplaquetas so alteraes precocemente apreciadas na toxicidade benznica (Ruiz 1988, 1993). A hipoplasia da medula ssea pode ocasionar, no sangue perifrico, citopenia(s). A leucopenia com neutropenia corresponde principal repercusso hematolgica da hipoplasia secundria ao benzeno e, em menor freqncia, a plaquetopenia isolada ou associada neutropenia. Estudos realizados em medula ssea de trabalhadores com benzenismo evidenciaram a relao entre a neutropenia perifrica e a hipoplasia granuloctica,numa mediana de 4 anos de exposio. (Ruiz, 1991, 1994). Estudo posterior, realizado com a mesma coorte de pacientes, aps o afastamento da exposio, demonstrou um tempo mdio de 5 anos para a recuperao hematolgica

Na falta de dados da regio utilizar para determinar patamar de exposio no ocupacional, padres de literatura.

perifrica (Augusto, 1992). A Aplasia da medula ssea, que corresponde depresso de todas as linhagens hematolgicas se expressa no sangue perifrico atravs de pancitopenia (leucopenia, plaquetopenia e anemia). (Pacheco, 1971, Wakamatsu, 1976, Souza, 1984, Pasquini, 2001) O carter leucemognico do benzeno amplamente reconhecido. As transformaes leucmicas, precedidas ou no por alteraes mielodisplsicas, so objeto de diversas publicaes, sendo a Leucemia Mielide Aguda, entre todas, a mais freqente. Outras variantes so tambm descritas. Alm de leucemognica, a toxicidade por benzeno est tambm relacionada ao surgimento de outras formas de doenas onco-hematolgicas, como Linfoma noHodgkin, Mieloma Mltiplo e Mielofibrose, embora em menor freqncia. ALTERAES NEURO-PSICOLGICAS E NEUROLGICAS: So observadas

alteraes como: ateno, percepo, memria, habilidade motora, viso-espacial, visoconstrutiva, funo executiva, raciocnio lgico, linguagem, aprendizagem e humor. Alm dessas disfunes cognitivas, surgem outras alteraes como: astenia, cefalia, depresses, insnia, agitao e alteraes de comportamento. So tambm descritos quadros de polineuropatias perifricas e mielites transversas. No sistema auditivo podem aparecer alteraes perifricas como centrais podem ser observadas: perdas auditivas neurossensoriais, zumbidos, vertigens e dificuldades no processamento auditivo. OUTRAS ALTERAES: Foram observadas alteraes cromossmicas numricas e estruturais em linfcitos e clulas da medula ssea de trabalhadores expostos ao benzeno. possvel fazer avaliao de danos cromossomiais atravs de tcnicas citogenticas. Podem ocorrer alteraes dermatolgicas tais como eritema e dermatite irritativa de contato por exposies ocupacionais repetidas e prolongadas ao benzeno. Outras formas de cncer podem ser observadas devido a associao da exposio do

benzeno com gs de coqueria e de vazamentos em indstrias que manipulam correntes de naftas ou produtos petroqumicos. 4.1.3 - PARMETROS CLNICO-LABORATORIAIS PARMETROS CLNICOS: Durante a conduo diagnstica dos casos suspeitos de leucopenia secundria toxicidade benznica, alguns fatores devem ser considerados: As enfermidades ou as situaes clnicas e fisiolgicas que cursam com leucopenia, como por exemplo colagenoses, viroses, alcoolismo, exposio a medicamentos e a outros agentes mielotxicos devem ser investigadas. As neutropenias constitucionais e as situaes anteriormente descritas, devem ser objeto de anlise sistemtica, sem contudo, permitir que sua comprovao seja suficiente para afastar a hiptese de associao com a toxicidade benznica. (veja principais causas de leucopenias, no quadro 1). QUADRO 1: PRINCIPAIS CAUSAS DE LEUCOPENIA:
Gripe, Mononucleose, Hepatite, CMV, Sarampo Rubola, Dengue, HIV, Febre Amarela BACTERIANAS Tuberculose, Febre Tifide, Septicemia Brucelose. OUTRAS Histoplasmose, Sfilis, Ricketsioses, Psitacose, Malria, Calazar Hepatopatia Crnica, Hepatopatia Alcolica, Esquistosomose, Esplenomegalia Congestiva Doena de Gaucher , Sndrome de Felty LES, Artrite Reumatide, Periarterite Nodosa, Outras Colagenoses, Doena Hemoltica auto-imune, e Choque Anafiltico Pseudoneutropenia, Desnutrio, Hipervitaminose A, Alcolismo REGULARES Colchicina, Irradiao, Citostticos e Benzeno OCASIONAIS Analgsicos, Antibiticos Anticonvulsivantes, Sais de Ouro, Tranqilizantes, Antitiroidianos, Diurticos, Hipoglicemiantes, Antimalricos, Anti histamnicos, Tuberculostticos, Sulfonamidas, Barbitricos. INFILTRAO Metstase, Linfoma, e Necrose MO DEFICINCIAS Ferro, Vitamina B12, Vitamina B6 e cido Flico ALTERAO DO Leucemias, Sndrome Mielodisplsica, Sndrome de PARNQUIMA Fanconi, Hemoglobinria Paroxstica Noturna, Anemia Aplstica Idioptica, Neutropenia Cclica Familiar, Hipoplasia Crnica, Agranulocitose Infantil VIRAIS

INFECCIOSAS

ESPLENO MEGALIAS IMUNO LGICAS OUTRAS AGENTES LEUCO PENIZANTES

ALTERAES DA MEDULA SSEA

Por outro lado, uma srie histrica evidenciando valores leucocitrios baixos e constantes, na ausncia de exames pr-admissionais, no deve ser suficiente para afastar neutropenia secundria ao benzenismo, o caso deve, portanto, permanecer em

investigao. Uma criteriosa anlise do quadro clnico insubstituvel, no sentido de se ter uma viso panormica, no se deve considerar apenas os resultados de exames, devendo ser valorizada a histria ocupacional. HEMOGRAMA: O hemograma um dos principais instrumentos laboratoriais para deteco de alteraes tardias da hematopoese em casos de toxicidade crnica por benzeno. Deve ser realizado, pelo mtodo automtico com hemocitoscopia criteriosa. Deve-se salientar que a coleta deve ser realizada, na ausncia de jejum. Os valores referenciais para fins de anlise devem ser os do prprio indivduo em perodo prvio exposio a qualquer agente mielotxico. Do ponto-de-vista prtico, caso seja desconhecido, admite-se como supostamente anormal, toda leucopenia que aps ampla investigao, nenhuma causa reativa possa ser apontada que a justifique. Os resultados de hemogramas devem ser organizados na forma de srie histrica de forma a permitir a comparao sistemtica e permanente dos dados e anlise de alteraes eventuais ou persistentes. Deve-se salientar que todos os trabalhadores expostos ao benzeno, portadores de leucopenia isolada ou associada outra alterao hematolgica, so, a princpio, suspeitos de serem portadores de leso da medula ssea mediada pelo benzeno. A partir desse ponto-de-vista, na ausncia de outra causa, a leucopenia deve ser atribuda toxicidade por essa substncia. OUTROS EXAMES: A anlise clnica dos casos suspeitos deve nortear os passos seguintes, at a concluso dos mesmos. Pode ser necessria a realizao de uma grande variedade de exames, como puno aspirativa e/ou bipsia de medula ssea (anexo 3), estudos citogenticos, entre outros que ficam a critrio de especialista. 4.1.4 - PROTOCOLO DE INVESTIGAO DE CASOS SUSPEITOS: O protocolo de investigao de dano em expostos ao benzeno deve conter as seguintes informaes e procedimentos: a) HISTRIA CLNICA ATUAL E PREGRESSA, incluindo a investigao de exposio a agentes mielotxicos (medicamentos, radiao ionizante, entre outros), interrogatrio

dos diversos aparelhos, antecedentes pessoais e familiares e exame fsico completo; b) HISTRIA OCUPACIONAL ATUAL (antecedentes profissionais) com informao sobre as empresas, setores, funes, tarefas e respectivos perodos de trabalho c) LEVANTAMENTO DOS DADOS HEMATOLGICOS de que dispe o trabalhador inclusive os anteriores admisso na empresa suspeita de causadora da toxicidade. d) EXAMES COMPLEMENTARES - Hemograma com anlise quantitativa e qualitativa das trs sries sangneas e contagem de reticulcitos. Na ausncia da srie histrica, realizar trs hemogramas com intervalo de 15 dias. - Transaminases (AST e ALT), gama glutamil transferase, bilirrubinas totais e fraes e LDH. - Provas de atividade reumtica ou inflamatrias: VHS, Protena C reativa e FAN. - Marcadores de Hepatite B e C (anti-HBS Ag, anti-HBc IgM e anti-HCV) - Anti-HIV e) ESTUDO DA MEDULA SSEA (Bipsia de medula ssea e mielograma) - sempre que indicados, clinicamente f) OUTROS EXAMES - podero ser solicitados, de acordo com o exame clnico. g) OUTRAS INVESTIGAES: - AVALIAO SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL - avaliao de queixas neuropsicolgicas e neuropsiquitricas, efeitos ototxicos e as alteraes citogenticas devero ser realizadas sempre que necessrio. AVALIAO NEUROPSICOLGICA / NEUROCOMPORTAMENTAL: um

instrumento para investigao dos efeitos que a exposio a substncias neurotxicas produz sobre os processos psquicos no homem. Objetiva estabelecer a presena ou no de disfuno cognitiva e distrbios afetivos e localizar alteraes sutis, a fim de detectar as disfunes ainda em estgios iniciais. O benzeno, como os solventes, pode causar distrbios de memria de curto prazo, raciocnio e resolues de problemas, execuo de tarefas viso-construtivas ou verbais e habilidade de planejar.

A avaliao das alteraes neuropsicolgicas feita por meio de bateria de testes especficos, padronizados e de entrevista clnica. Avaliao neurolgica: Para investigar os efeitos da exposio ao benzeno bem como a solventes orgnicos no sistema auditivo o uso de exames convencionais como a audiometria tonal por via area e ssea e audiometria vocal podem no ser suficientes. O emprego de outros testes audiolgicos como imitanciometria, exame vestibular, otoemisso acstica, audiometria de tronco cerebral e provas de processamento auditivo so importantes para complementar informaes sobre o topodiagnstico da leso. 4.1.5 - CONCLUSO DIAGNSTICA: O diagnstico diferencial da intoxicao crnica pelo benzeno dever ser conduzido pelo Mdico Clnico responsvel de acordo com o que lhe parecer adequado. DO CASO PARA SER INVESTIGADO: CRITRIOS PARA INICIAR A INVESTIGAO DO CASO DE TOXICIDADE CRNICA DO BENZENO - ALTERAES HEMATOLGICAS: Para o reconhecimento de casos que sero investigados devero ser evidenciadas as seguintes situaes em indivduos expostos ocupacionalmente ao benzeno (quadro 2). Embora esteja explicito somente os critrios de alterao nos valores da contagem de leuccitos totais, todas as alteraes hematolgicas, consideradas relevantes, devem ser valorizadas e investigadas. - Constatao de alteraes hematolgicas - Instalao de Leucopenia. Para anlise da leucometria, recomenda-se: 1 - PARA TRABALHADORES SEM HISTRIA DE EXPOSIO: A mdia de 3

hemogramas realizados com intervalo de 15 dias, sendo o primeiro realizado no processo de admisso no emprego. Esse ser o parmetro de comparao para verificao da instalao de leucopenia. 2 2.1 - PARA TRABALHADORES ANTIGOS: - O exame admissional anterior exposio a agentes mielotxicos servir como

referncia.

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2.2

- Caso no se localize o exame referido no item anterior, deve-se utilizar a

mdia da contagem de leuccitos dos hemogramas anteriores2 instalao da tendncia decrescente. 2.3 Quando em juzo profissional, no for possvel usar os dois critrios acima, adotar os valores de referncia de Williams 2001, valores fixos populacionais contidos na Tabela 1 do anexo 1A desta norma. QUADRO 2: FLUXOGRAMA QUANTO AOS CRITRIOS DE INVESTIGAO DOS CASOS DE TOXICIDADE CRNICA DO BENZENO:

ALTERAES RELEVANTES (queda de pelo menos 20% do normal)

OBSERVAO Realizao de 03 hemogramas em 45 dias Anlise das trs sries

ALTERAES PERSISTENTES

SIM

AMPLIAO DA INVESTIGAO

NO
EXCLUI SUSPEIO CASO SUSPEITO CASO CONFIRMADO

Devem ser alvo de investigao, os trabalhadores que apresentarem: (1) QUEDA RELEVANTE E PERSISTENTE DA LEUCOMETRIA, constatada atravs de 3 (trs) exames com intervalo de 15 (quinze) dias, com ou sem outras alteraes
Para definir a mdia da contagem de leuccitos dos hemogramas anteriores deve ser considerado o seguinte critrio. Calcular a mdia dos trs ltimos hemogramas, desconsiderando-se os hemogramas decorrentes de investigao de doenas anteriores ou que foram realizados em perodo concomitante com doenas leucopenizantes ou que estimulem a produo de leuccitos.
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associadas. Um ndice arbitrrio de 20% de reduo da leucometria poder ser usado para considerar queda significativa, em relao aos critrios anteriores. Essa taxa poder ser reavaliada, baseado em novos estudos. Variaes menores e a presena de outras alteraes hematolgicas devem ser consideradas, quando suspeitada de sua relevncia. Observao: na anlise de sries histricas consolidadas com grandes perodos de acompanhamento, deve ser considerado o patamar pr exposio ou o mais prximo possvel desse perodo. (2) PRESENA DE ALTERAES HEMATOLGICAS EM HEMOGRAMAS

SERIADOS, sem outros achados clnicos que as justifiquem, como: - AUMENTO DO VOLUME CORPUSCULAR MDIO (macrocitose), diminuio do nmero absoluto de linfcitos (linfopenia ou linfocitopenia); - LEUCOCITOSE PERSISTENTE; ALTERAES NEUTROFLICAS: Pontilhado basfilo, hiposegmentao dos

neutrfilos (pseudo Pelger) ; - PRESENA DE MACROPLAQUETAS ; - LEUCOPENIA COM ASSOCIAO DE OUTRAS CITOPENIAS (plaquetopenia). DO CASO CONSIDERADO SUSPEITO Considera-se CASO SUSPEITO de toxidade crnica por benzeno a presena de alterao hematolgica relevante e sustentada, a relevncia foi definida nos critrios anteriores e a sustentabilidade considerada mnima definida aps a realizao de 3 hemogramas com intervalos de 15 dias entre os mesmos. Nas situaes em que persistem as alteraes nesse tempo mnimo de 45 dias considera-se o CASO SUSPEITO. Deve-se ser iniciada investigao segundo item protocolo de investigao de caso suspeito desta norma.

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DO CASO CONFIRMADO DE TOXICIDADE CRNICA DO BENZENO Ao se realizar a avaliao clnico-laboratorial do caso suspeito e em se confirmando a ausncia de enfermidades concomitantes que possam acarretar tais alteraes alm da exposio ao benzeno, fica estabelecido o diagnstico de benzenismo. 4.2 TRATAMENTO INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO No existe tratamento medicamentoso especfico para os casos de intoxicao pelo benzeno. O acompanhamento mdico para os casos confirmados de intoxicao deve ser regular e a longo prazo. As intercorrncias clnicas devem ser tratadas com precocidade. As perturbaes de ordem psquicas e sociais causadas aos indivduos devem merecer ateno especializada em programas de sade integrados sob o enfoque do trabalho. 4.3 PROGNSTICO INTOXICAO OCUPACIONAL PELO BENZENO 4.3.1 Os trabalhadores que apresentaram alteraes hematolgicas devido exposio ao benzeno devem ser considerados suscetveis ou hipersensibilizados sendo maior o risco de agravamento do quadro em especial o desenvolvimento de neoplasias. 4.3.2 - possvel a reverso do quadro hematolgico perifrico que pode ocorrer aps um perodo longo do afastamento do risco (Ruiz, 1991). Porm, a reverso para a normalidade do quadro hematimtrico, no sangue perifrico, no deve ser considerada como estado de cura. Todas as pessoas expostas e que manifestaram alteraes hematolgicas devem ter acompanhamento mdico, devendo seu posto de trabalho e sua atividade analisada no sentido de ser afastada da exposio ocupacional ao benzeno, utilizando-se para tal do anexo 2 como critrio, tal procedimento deve ser assegurado pela empresa e aprovado pelo rgo competente da fiscalizao do ambiente de trabalho (MTE/DRT e SUS). 4.3.3 A reverso das alteraes perifricas para nveis hematimtricos normais no exclui a possibilidade de evoluo para o agravamento, como a manifestao de hemopatias malignas ou anemia aplstica tardia.

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4.3.4 Mesmo aps a remisso das alteraes hematolgicas perifricas ou de outras manifestaes clnicas, os casos devero ser acompanhados clnica e laboratorialmente de forma permanente, com periodicidade pelo menos anual, atravs de realizao de exames complementares propostos em um protocolo de acompanhamento pelo rgo de referncia do SUS. 4.3.5 A normalizao ou estabilidade dos valores hematimtricos do sangue perifrico, aps afastamento do ambiente de trabalho, no descaracteriza a intoxicao e nem constitui critrio para retorno a um ambiente ou funo com risco de exposio. 4.4 - CONSEQUNCIAS DO AFASTAMENTO 4.4.1 - ALTERAES PSICOSSOCIAIS: A condio de incapaz, ainda que temporria ou circunstancial, para o trabalho pode acarretar srios transtornos psicossociais a esses indivduos, entre os quais destacamos: - PERDA DA IDENTIDADE PSICOSSOCIAL: o indivduo perde a sua referncia social, ao deixar de ocupar o lugar que lhe era socialmente conferido, o que acarreta na conseqente perda da identidade psquica. O indivduo no sabe mais quem , nem qual lugar ocupa. ESTIGMATIZAO: o indivduo se pela sua condio de no trabalhador. Essas alteraes psicossociais caractersticas dos trabalhadores, configuram um quadro psicopatolgico peculiar do afastamento, onde uma alterao orgnica por exemplo uma leucopenia, propicia o desenvolvimento de outra, de ordem psquica, ou seja, a necessidade de afastamento desses trabalhadores de reas contaminadas pelo benzeno, somada a especificidade da qualificao da maioria desses trabalhadores, o que os impossibilita de trabalharem em outra atividade econmica, faz com que mesmo afastados, ou mais precisamente, em virtude desse afastamento se produza um adoecimento de natureza psicossocial. 4.5 PREVENO: Considerando-se as caractersticas do produto como toxicidade e carcinogenicidade, as aes preventivas so as que se apresentam como sendo de maior relevncia na sente marcado - cabe lembrar que a palavra

estigma sinnimo de ferrete, instrumento que era usado para marcar os escravos -

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proteo da sade. Assim, o ambiente e o processo de trabalho devem assegurar sempre a menor exposio ocupacional possvel. Medidas de proteo coletiva adotadas no processo de trabalho, minimizando a exposio ou eliminando o agente, e medidas de proteo individual contribuem decididamente na preveno da intoxicao. A avaliao quantitativa do nvel de benzeno no ar, associada avaliao individual da exposio e a anlise do ndice Biolgico de Exposio (IBE) em grupos homogneos de risco de exposio so ferramentas importantes quando se objetiva a avaliao da exposio e a implantao de medidas de controle para diminuio e eliminao do risco (vide Instruo Normativa IN-01 Acordo do Benzeno). 5. PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS 5.1. PROCEDIMENTOS ADMINISTRATIVOS (Conforme o Acordo Nacional do Benzeno e normatizado na IN-02). As empresas devem garantir ao trabalhador sob investigao de alterao do procedimentos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Afastamento da exposio, de acordo com anexo 2; Emisso da CAT; Encaminhamento ao INSS para avaliao previdenciria; Encaminhamento ao SUS para investigao clnica e registro; Custeio pleno de consultas, exames e pareceres necessrios elucidao Custeio pleno de medicamentos, materiais mdicos, internaes hospitalares e seu

estado de sade com suspeita de ser de etiologia ocupacional os seguintes

diagnstica de suspeita de danos sade provocado por benzeno; procedimentos mdicos de tratamento de dano sade provocado por benzeno ou suas seqelas e conseqncias. 7. Desencadear aes imediatas de correo, preveno e controle no ambiente, condies e processos de trabalho. 5.2 - PROCEDIMENTO RETORNO Consideram-se como rea de retorno os critrios apresentados no anexo 2: Devem ser notificados imediatamente as Comisses regionais do Benzeno e em caso

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da no existncia dessas comisses os rgos de vigilncia da Sade do Trabalhador e DRT para verificao do local de retorno. 5.3 - PROCEDIMENTOS DE INFORMAO O Ministrio da Sade a partir dos dados de cadastro de empresas da CNP-Bz, dever encaminhar aos respectivos Estados a relao destas empresas para fins de acompanhamento regional. 5.3.1 - INFORMAES DECORRENTES DAS EMPRESAS: Cabe aos servios das empresas cadastradas no MTE encaminhar aos servios de sade do trabalhador de sua rea de abrangncia, em meio magntico padronizado pelo SIMPEAQ, anualmente no ms de maro. 1. Nome e registro de trabalhadores com data de nascimento, sexo, funo, setor de atividade e empresa em que est prestando servio no caso de terceiros, com ou sem sinais e sintomas de benzenismo, afastados ou no do trabalho, incluindo os demitidos, desde um perodo 20 anos atrs. 2. A srie histrica de hemogramas realizados em exames admissional, peridicos e demissional, anualmente no ms de maro, em meio magntico padronizado pelo SIMPEAQ. 3. Cpia dos resultados das alteraes clnicas e dos exames de indicador biolgico de exposio realizados em exames peridicos e demissional, bem como, avaliaes citoqumicas, imunolgicas, citogenticas, histolgicas, neuropsicolgicas e neuropsiquitricas, realizadas em trabalhadores expostos ao benzeno, em meio magntico padronizado pelo SIMPEAQ. 4. Dados de monitorizao ambiental do benzeno (exposio individual e de rea; mdia ponderada pelo tempo, Curta durao, instantneas de emergncia ou no) realizadas nos diversos setores da empresa, a cada semestre. 5. As informaes de acidentes com vazamentos e o registro de modificaes operacionais e estruturais das plantas, permanente e os acidentes em 24 horas. Observaes: 1. de responsabilidade solidria de contratantes e contratadas o envio e a

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padronizao das informaes contidas nos itens 1 a 7. 2. Os pronturios mdicos de trabalhadores e dos intoxicados devem ser mantidos disposio daqueles, dos seus representantes legalmente constitudos e dos rgos pblicos por no mnimo 20 (vinte) anos aps o desligamento do trabalhador. 5.3.2 - INFORMAES DECORRENTES DE OUTRAS INSTNCIAS As instncias e servios que atuam na rea de sade do trabalhador devero realizar a vigilncia epidemiolgica de morbi-mortalidade de casos de aplasia de medula e cncer do sistema hematopotico, ocorridos em maiores de 18 anos de idade, este sistema devem ser gerenciados pelos servios de sade do trabalhador responsveis por cada regio, que tero a seguinte atribuio: _ devero ser analisados os dados das companhias de seguros das empresas cadastradas no MTE relativas a estes dados; _ devero ser identificados regionalmente os servios de hematologia e oncologia que notificaro, conforme ficha de notificao anexa, os servios de sade do trabalhador da regio. Por sua vez, estes servios de sade do trabalhador devero investigar o nexo com a exposio ao benzeno em cada um destes casos; _ os dados confirmados de nexo com a exposio ao benzeno, devero ser comunicados pelos servios de sade via SINAN. Os laboratrios de anlise clnicas devero notificar ao responsvel pela vigilncia em sade do trabalhador de sua rea, todos os resultados de indicadores biolgicos de exposio do benzeno, anualmente, em meio magntico, conforme padronizao pelo SIMPEAQ. Todos os dados constantes do Sistema de Informao devero ser analisados e compilados nos diversos nveis do sistema (regio / municpio, estado, Ministrio da Sade) e gerenciados pelas comisses regionais de acompanhamento do acordo do benzeno. O Ministrio da Sade dever fazer a publicao anual dos dados analisados e compilados a este nvel. 5.4. PROCEDIMENTOS DE INTERVENO Os servios de sade do trabalhador realizaro a vigilncia dos ambientes e processos

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de trabalho, compreendendo a anlise, investigao, orientao, fiscalizao e aplicao de penalidades nas empresas, por meio de inspees sanitrias. A notificao, intimao, autuao, multa, suspenso de atividades e interdio, seguir legislao da rea de abrangncia do servio de acordo com as legislaes e portarias pertinentes, tais como, Cdigos Sanitrios, Lei 8080/90 e Portaria 3120 MS. Critrios para priorizao da vigilncia dos ambientes de trabalho: estatsticas geradas pelos Sistemas de Informao (SINAN, SIMPEAQ entre outros); o no cumprimento de qualquer norma estabelecida para o benzeno; denncia de trabalhadores, meios de comunicao ou sociedades civis; solicitao do sindicato de trabalhadores; investigaes sistemticas

Os servios de sade do trabalhador devero privilegiar na interveno nos ambientes de trabalho: A anlise das informaes existentes (atas de CIPA, ROAS, PPEOB, PPRA, PCMSO, programas de sade, ambiente e segurana, informaes de outras instituies). Anlise e observao das situaes potenciais de risco. Estabelecer propostas de eliminao, controle e reduo de risco. Participao dos trabalhadores e seus representantes em todas as etapas da interveno. Processos de discusso, de negociao e de formalizao de acordos envolvendo, empregadores, governo, trabalhadores e sociedade civil para estabelecimento de medidas de eliminao, controle e reduo da exposio ao benzeno alm do previsto na legislao. Aes de integrao interinstitucionais com o Ministrio do Trabalho, Ministrio da Previdncia e Assistncia Social, Ministrios Pblicos, Secretarias de Meio Ambiente, Instituies de Ensino e Pesquisa, entre outras. Os servios de sade do trabalhador devero manter atualizado cadastro das empresas

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de produo, utilizao, manipulao, armazenamento ou transporte de benzeno na sua rea de abrangncia. As instncias estaduais do SUS devero assessorar os servios de sade do trabalhador municipais e regionais nas aes de vigilncia dos ambientes de trabalho e realiz-las em carter complementar. Devero ser incentivadas a criao e aes de instncias regionais de

acompanhamento do acordo nacional do benzeno. O Ministrio da Sade estabelecer estratgias de integrao entre os plos de vigilncia visando o reforo da municipalizao e comunicao entre os nveis do sistema.

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QUADRO 3: FLUXOGRAMA GERAL DA NORMA DO BENZENO:

ALTERAES RELEVANTES (queda de pelo menos 20% do normal)

OBSERVAO Realizao de 03 hemogramas em 45 dias Anlise das trs sries

ALTERAES PERSISTENTES

CASO SUSPEITO

SIM
AFASTAMENTO da exposio

NO
EXCLUI SUSPEIO AMPLIAO DA INVESTIGAO

TRABALHO NORMAL

CASO NO CONFIRMADO

CASO CONFIRMADO ou Suspeito

RETORNO CF ANEXO 2

ENCAMINHA INSS

EMITE CAT

Nota O retorno deve ser realizado conforme anexo 2 tem 6.2., caso haja algum impedimento, por falta de rea de retorno ou a critrio mdico procede-se o afastamento do trabalho.

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6 ANEXOS 6.1 ANEXO 1A: VALORES DE REFERNCIA EM HEMATOLOGIA: TABELA 1: TABELA DE LEUCCITOS, SEGUNDO WILLIAMS 6A EDIO 2001
IDADE LEUCCITOS 3 (X 10 /L) 6.0 17.5 5.5 15.5 5.0 14.5 4.5 13.5 4.5 11.0 NEUTRFILOS (X 10 /L) SEGMENTADOS 1.0 8.5 1.5 7.5 1.5 7.0 1.8 7.0 1.8 7.0 BASTES 0,35 0 1,0 0 1,0 0 1,0 0 0,7
3

EOSINFILOS BASFILOS 3 3 (X 10 /L) (X 10 /L) 0,05 0,7 0,02 0,65 0 0,65 0 0,60 0 0,45 0 0,2 0 0,2 0 0,2 0 0,2 0 0,2

LINFCITOS 3 (X 10 /L) 4,0 10,5 2,0 8,0 1,5 7,0 1,5 6,5 1,0 4,8

MONCITOS 3 (X 10 /L) 0,05 1,1 0 0,8 0 0,8 0 0,8 0 0,8

1 4 6 10 21

ANEXO 1B: VARIAES DOS VALORES DOS HEMOGRAMAS: TABELA 2: DIFERENAS TNICAS NO HEMOGRA, SEGUNDO WILLIAMS - 6A EDIO 2001 HOMENS
CAUCA SIANOS 5,7 (3,6 9,2) 3,2 (1,7 6,1) 1,7 (1,0 2,9) AFROCARI BENHOS 5,2 (2,8 9,5) 2,5 (1,0 5,8) 1,9 (1,0 3,6) AFRI CANOS 4,5 (2,8 7,2) 2,0 (0,9 4,2) 1,8 (1,0 3,2) CAUCA SIANOS 6,2 (3,5 10,8) 3,6 (1,7 7,5) 1,8 (1,0 3,5)

MULHERES
AFROCARI BENHOS 5,7 (3,3 9,9) 3,0 (1,4 6,5) 2,0 (1,2 3,4) AFRI CANOS 5,0 (3,2 7,8) 2,4 (1,3 4,2) 2,0 (1,1 3,6)

LEUCOMETRIA
(X 10 /L)
3

NEUTRFILOS
(X 10 /L)
3

LINFCITOS
(X 10 /L)
3

MONCITOS
(X 10 /L)
3

0,34 0,33 0,29 0,30 0,31 0,28 (0,18 0,62) (0,18 0,52) (0,15 0,58) (0,14 0,61) (0,16 0,59) (0,15 0,39) 0,12 0,13 0,12 0,13 0,10 0,10 (0,03 - 0,48) (0,03 0,58) (0,02 0,79) (0,04 0,44) (0,03 0,33) (0,02 0,41) 218 (143 - 332) 196 (122 313) 183 (115 290) 246 (169 358) 236 (149 374) 207 (125 342)

EOSINFILOS
(X 10 /L)
3

PLAQUETAS
(X 10 /L)
3

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TABELA 3: DIFERENAS TNICAS E DE HORRIO DE COLETA NO HEMOGRA, SEGUNDO WINTROBE - 10A EDIO 1999. HOMENS ADULTOS
Europeus CAUCASIANOS Idade mdia 25 9:30-11:30/ 14:30-16/30 Americanos AFROAMERICAAFRICANOS CAUCASIANOS NOS 16-44 anos Antes do meio dia Antes do meio dia ou a tarde prximo ou a tarde prximo 09:00-12:00 ao meio dia ao meio dia 4,550-10,100 2,050-6,800 1,500-4,000 0,220-0,950 0,030-0,860 3,600-10,200 1,300-7,400 1,450-3,750 0,210-1,050 0,030-0,720 2,587-9,075 0,775-4,131 1,012-3,876 0,062-0,688 0,047-3,371

Horrio de coleta

LEUCOMETRIA
(X 10 /L)
3

3,487-9,206 3,722-9,828 1,539-5,641 1,775-6,508

NEUTRFILOS
(X 10 /L)
3

LINFCITOS
(X 10 /L)
3

MONCITOS
(X 10 /L)
3

EOSINFILOS
(X 10 /L)
3

Nota: Os valores das tabelas 1, 2 e 3 demonstram que as variaes so diferentes segundo a base populacional e variabilidades decorrentes de mtodos de coleta diversificados, cabe destacar a necessidade de serem estabelecidos valores a partir da experincia brasileira e que estes devero estar disponveis assim que forem definidos.

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6.2: ANEXO 2: CRITRIOS DE RETORNO DE TRABALHADORES AFASTADOS DO TRABALHO POR AGRAVAOS SADE DECORRENTES DA EXPOSIO AO BENZENO 1. OBJETIVO: Definir parmetros para o retorno seguro de trabalhadores afastados por agravos sade decorrentes da exposio ao benzeno. 2. CRITRIOS: O local de trabalho deve ser avaliado quanto aos seguintes critrios: Avaliao da exposio qualitativa e quantitativa Avaliao epidemiolgica de agravos sade dos trabalhadores

2.1- CRITRIOS DE AVALIAO DA EXPOSIO: QUALITATIVA: O trabalhador em situao de retorno, independente da rea ou setor para onde seja lotado, no deve participar de atividades que representam risco de exposio acima de 0.1 ppm, tais como (lista exemplificativa): Paradas, emergncias, vazamentos Leitura de nvel de tanque com trena (e temperatura) Transferncias e carregamento de produtos Comando de evases Coletas de amostras de produtos, insumos, matrias-primas, etc., para fins de controle de qualidade de processo Limpeza de equipamentos Acompanhamento de servios de manuteno ou de liberao de equipamentos Atividade envolvendo outros mielotxicos A empresa deve possuir procedimento escrito que garanta o cumprimento deste critrio e deve orientar seus trabalhadores quanto a este procedimento. QUANTITATIVA: O trabalhador somente poder ser lotado em rea ou setor onde esteja ocorrendo controle rigoroso das concentraes de benzeno, de acordo com a IN01. Os resultados de avaliao da concentrao de benzeno na rea e na atividade no devem ultrapassar 0,1 ppmv MPT.

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Para avaliao da conformidade com o valor de referncia para retorno (0,1 ppm), sero considerados os resultados das concentraes obtidas no processo de avaliao realizado pela empresa, devendo ser submetidos avaliao e validao das autoridades pblicas competentes, MTE e/ou SUS, tanto o processo de coleta e anlise quanto os valores obtidos. 2.2 - CRITRIO DE AVALIAO EPIDEMIOLGICA: Realizar comparao das sries histricas de hemogramas de pelo menos 30 trabalhadores do setor/atividade escolhida para o retorno. Analisar a existncia de casos de alteraes hematolgicas possivelmente relacionadas ao benzeno. Quando o setor tiver menos que 30 trabalhadores, considerar a populao total dos trabalhadores do setor e a sua histria epidemiolgica para agravos sade decorrentes da exposio ao benzeno. recomendado que o (s) grupos (s) homogneos (s) de referncia para avaliao seja (m) constitudo (s) por empregados com cinco anos ou mais na atividade ou local de trabalho. Na ocorrncia de pelo menos um caso de diminuio persistente de no mnimo 20% da mdia dos parmetros hematolgico considerado pela IN02, sem justificativa clnica, deve ser caracterizada a existncia de suspeitos de mielotoxidade ocupacional no grupo avaliado. A presena de suspeitos de mielotoxicidade no setor ou atividade implica setor inadequado para o retorno do trabalhador. OBSERVAES: 1. Caso o empregado tenha sido remanejado de rea com exposio, o seu histrico deve ser avaliado a luz das atividades na nova rea. 2. Na ausncia de srie histrica, recomenda-se a utilizao dos seguintes parmetros: a) realizao do indicador biolgico adotado pela empresa para avaliao de exposies a benzeno at 1 ppm (cido trans, trans mucnico urinrio, por exemplo) no (s) grupo(s) homogneo (s) de referncia; b) comparao do hemograma atual com o exame admissional; c) na ausncia de exame admissional deve ser considerado como referncia o critrio de Williams (IN02) para avaliao.

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VALIDAO: O GTB dever participar do processo de seleo das reas/atividades para o retorno dos trabalhadores, observando o item 9.7.1 nos casos de discordncia. A liberao da rea/atividade para retorno dever ser realizada pelas autoridades competentes na rea de sade e segurana.

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6.3 - ANEXO 3 - BIPSIA DE MEDULA SSEA O estudo da medula ssea por bipsia deve ser criteriosamente indicado. Realizado por profissional experiente neste procedimento e avaliado por hemopatologista ou hematologista, um recurso importante para verificar o dano central refletido nas alteraes de sangue perifrico. O estudo da medula ssea deve ser abrangente e contar da anlise citolgica, preferentemente do material obtido no local da bipsia e do estudo histolgico, atravs da obteno de fragmento sseo (BMO). A medula ssea um tecido existente entre as trabculas sseas, constitudo de

arcabouo de sustentao composto por fibras reticulares, vascularizado, inervado, rico em tecido adiposo e com clulas das trs linhagens mielides, responsveis pela produo dos elementos figurados do sangue e do setor linfide. A ao do benzeno sobre a medula ssea pode afetar o micro ambiente descrito acima e qualquer uma das linhagens, quantitativa e qualitativamente. As alteraes observadas no sangue perifrico dependero do complexo sistema de hematopoese e da reserva funcional da medula ssea, at um limite cuja compensao no seja mais possvel. A bipsia de medula ssea (BMO) um exame especializado, no deve ser utilizado de rotina para a investigao de toxicidade do benzeno. Sua indicao precisa e deve limitar-se aos casos em que concorram diversas causas possveis para esclarecer o quadro clnico ou na presena de manifestaes de evoluo desfavorvel. A realizao da BMO e a interpretao dos achados hemohistocitolgicos devem ser feitas por profissional especializado, treinado e da confiana dos trabalhadores, dependendo a sua realizao do consentimento informado do indivduo. No deve ser compulsoriamente solicitada para efeitos legais, sendo um exame complementar ao raciocnio clnico do mdico assistente. Quando solicitada a BMO, dever ser realizada na crista ilaca superior ou posterior, atravs de agulha para adulto do tipo Jamishidi ou similar. O fragmento retirado dever ser fixado e processada a preparao histolgica. As lminas devero ser minimamente coradas com hematoxilina-eosina e por impregnao da prata (Gomori). Devero ser analisados os aspectos citolgicos e histolgicos do material, observando-se o tecido hematopotico e estromal e seus aspectos quantitativos e qualitativos.

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Como alterao quantitativa no tecido hematopotico pode-se encontrar com maior freqncia a hipocelularidade granuloctica e alteraes qualitativas, como as atipias megacariocticas. Dada a toxicidade medular do benzeno, devem-se observar as alteraes seletivas ou trilineares e a presena de clulas primitivas e imaturas em posio normal (ALIP). A presena de necrose, edema, hemorragia intersticial, fibrose e aumento de fibras de reticulina na medula ssea constituem sinais de toxidade que devem ser valorizados. Observar a presena aumentada de clulas inflamatrias na medula ssea, que tambm um sinal de toxicidade.

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ANEXO 4 - SITUAES QUE DEVEM SER CONSIDERADAS NO DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LEUCOPENIA: Situaes a serem pesquisadas, de acordo com a orientao do Clnico/Mdico do Trabalho responsvel : viroses (mononucleose, sarampo, etc.); AIDS (sndrome da imunodeficincia adquirida); etilismo; doenas alrgicas; abandono do tabagismo; hbitos desportistas (esforos extenuantes e continuados); doenas do colgeno; anemias carenciais; sfilis; doenas ou sndromes que cursam com hiperesplenismo como por exemplo esquistossomose mansnica e hepatopatias; uso de medicamentos que causam neutropenia, quais sejam:

ANTIARRTMICOS: procainamida, propranolol, quinidina; ANTIBITICOS: cloranfenicol, penicilinas, sulfonamidas, sulfametoxazol - trimetropina, cido para-aminosaliclico, rifampicina, vancomicina, isoniazida, nitrofurantona; ANTI-MALRICOS: dapsona, quinina, pirimetamina; ANTI-CONVULSIVANTES: carbamazepina; fenitona, mefenitona, trimetadiona, etoxisuximida,

HIPOGLICEMIANTES ORAIS: tolbutamida, clorpropamida; ANTI-HISTAMNICOS: cimetidina, bromfeniramida, tripelenamina; ANTI-HIPERTENSIVOS: metil-dopa, captopril; ANTIINFLAMATRIOS: fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, aminopirina, sais de ouro; ANTI-TIREOIDIANOS: propiltiouracil, tiouracil, metimazole; DIURTICOS: acetazolamida, hidroclorotiazida, clortalidona; FENOTIAZINAS: clorpromazina, promazina, proclorperazina; AGENTES IMUNOSUPRESSIVOS: antimetablicos; AGENTES CITOTXICOS: agentes alquilantes, antimetablicos, antraciclinas, vinca alcalides, cisplatinum, hidroxiuria, actinomicina D; OUTROS AGENTES: penicilamina. alfa e gama interferon, allopurinol, etanol, levamisole,

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6.5 - ANEXO 5 - PROTOCOLO PARA A UTILIZAO DE INDICADOR BIOLGICO DA EXPOSIO OCUPACIONAL AO BENZENO: 1. HISTRICO Com as medidas previstas e em alguns casos j estabelecidas, para a diminuio da concentrao do benzeno nos ambientes de trabalho e, por conseguinte, o controle da exposio ocupacional a este agente, o fenol urinrio, como Indicador Biolgico de Exposio ao Benzeno (IBE-Bz), teve sua aplicao restringida, quando no ultrapassada, no gerenciamento deste controle. Desta forma foi retirada obrigatoriedade da determinao de fenol urinrio em trabalhadores potencialmente expostos a benzeno. A Comisso Nacional Permanente do Benzeno (CNP-Bz), vem desde sua criao, discutindo a implantao de outros indicadores para avaliao da exposio ocupacional a este agente. Com este objetivo foram j realizados: a. Protocolo de estudos para implantao do indicador biolgico de exposio ao benzeno; b. Seminrio informativo IBE-Bz, realizado na FUNDACENTRO, em So Paulo, no

dia 12.08.96, que contou com cerca de 70 participantes; c. Oficina de Trabalho realizada em 13.08.96, com pesquisadores convidados,

alm dos integrantes do Grupo de Trabalho indicado na poca, pela CNP-Bz. Nesta oportunidade foram apresentados projetos de pesquisa visando estudar alguns dos indicadores propostos na literatura; d. Oficina de Trabalho sobre IBE-Bz, em 26/10/98, na qual os participantes

resolveram encaminhar para a CNP-Bz uma recomendao de que fosse elaborado um protocolo indicativo sobre possveis IBEs a serem utilizados para a avaliao da exposio ocupacional ao benzeno; e. Acompanhamento das teses de doutorado de Maurcio Xavier Contrim, sobre:

Desenvolvimento de metodologia analtica para a determinao de indicador biolgico de exposio ao benzeno e de Maria de Ftima Barrozo da Costa sobre: Estudo da aplicabilidade do cido trans,trans-mucnico urinrio como indicador biolgico de exposio ao benzeno, assim como a dissertao de mestrado de Eduardo Macedo Barbosa sobre Exposio Ocupacional ao Benzeno: o cido trans,trans-mucnico como indicador biolgico de exposio na indstria de refino de petrleo e de Isarita Martins

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sobre Determinao do cido t-t-mucnico urinrio por cromatografia lquida de alta eficincia visando a biomonitorizao de trabalhadores expostos ao benzeno; e, f. Bz. 2. OBJETIVO: Estabelecer a utilizao de indicadores biolgicos para deteco de possvel exposio ocupacional ao benzeno, que possuam caractersticas de aplicabilidade, especificidade e sensibilidade para exposio a baixas concentraes de benzeno em ambiente de trabalho compatveis com o valor de referncia tecnolgico preconizado no Brasil, podendo portanto ser utilizado como ferramenta de acompanhamento de Higiene do Trabalho e da Vigilncia da Sade do Trabalhador, conforme item 2.1.5 da Instruo Normativa N 2. 3. INDICADOR BIOLGICO DE EXPOSIO 3.1 CONCEITO: Indicador biolgico de exposio uma substncia qumica, elemento qumico, atividade enzimtica ou constituintes do organismo cuja concentrao (ou atividade) em fluido biolgico (sangue, urina, ar exalado) ou em tecidos, possui relao com a exposio ambiental a determinado agente txico. A substncia ou elemento qumico determinado pode ser produto de uma biotransformao ou alterao bioqumica precoce decorrente da introduo deste agente txico, no organismo. Para os agentes qumicos preconizados na NR7, definido o ndice biolgico mximo permitido (IBMP) que o valor mximo do indicador biolgico para o qual se supe que a maioria das pessoas ocupacionalmente expostas no corre risco de dano sade. A ultrapassagem deste valor significa exposio excessiva. Este valor (IBMP) deve ter correlao com a concentrao do agente qumico no ambiente de trabalho, definida como limite de tolerncia ou limite de exposio ocupacional. A adoo do VRT (Valor de Referncia Tecnolgico) traz a necessidade de reavaliar o conceito de IBMP para o IBE ao benzeno. O VRT baseado principalmente na exeqibilidade tecnolgica e foram estabelecidos valores distintos para diferentes ramos industriais. O cumprimento do VRT obrigatrio, mas NO EXCLUI RISCO SADE. Por isso, para o benzeno no faz sentido o estabelecimento de ndice biolgico mximo permitido. Na Alemanha, onde se utiliza TRK, valor tcnico de concentrao ambiental para Deciso da CNP-Bz em dar encaminhamento elaborao do presente

protocolo, com a indicao do cido trans,trans-mucnico urinrio (AttM - U) como IBE-

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substncias carcingenas, base conceitual do VRT, no se estabelecem valores limite para IBEs de substncias carcingenas ou mutagnicas. So apresentadas no entanto, listas de concentraes dos IBEs em fluidos biolgicos equivalentes a diferentes valores de concentrao ambiental, para que sirvam de guia na investigao da exposio do trabalhador a esses agentes. No Brasil, tambm est sendo adotado este conceito. Devero ser estabelecidas concentraes equivalentes dos IBEs com a concentrao ambiental do benzeno. Portanto, este protocolo no trata somente da introduo de um novo IBE para o benzeno, mas tambm da modificao da maneira de se interpretar os resultados obtidos. 3.2 OBJETIVO O IBE deve ser utilizado como ferramenta de higiene do trabalho e como instrumento auxiliar de vigilncia sade. Poder, portanto, ser utilizado para: (1) correlao com os resultados de avaliaes da exposio ocupacional na zona respiratria do trabalhador, obtidas pela higiene ocupacional; (2) deduo, a partir dos resultados obtidos, da parcela de benzeno absorvida aps exposio do trabalhador; (3) verificao de mudanas qualitativas do perfil de exposio do grupo homogneo estudado (mudanas de processo, de procedimentos ou de equipamentos); (4) verificao de outras vias de penetrao do benzeno no organismo, que no a inalatria; pela pele, por exemplo; e, (5) verificao indireta da eficcia dos dispositivos de proteo usados. 3.3 METODOLOGIA DE APLICAO O IBE s deve ser utilizado quando se tm bem definidos os objetivos de sua determinao e estabelecidos os critrios de interpretao dos resultados. Pode ter pouco significado a determinao do IBE em datas pr-agendadas, como nos exames peridicos, por exemplo, que podem coincidir com perodos em que o trabalhador no executou nenhuma atividade relacionada com o benzeno. Quando se pretende atingir qualquer um dos trs primeiros objetivos relacionados no item 3.2 deve-se de preferncia avaliar o IBE em grupos de no mnimo 20 trabalhadores

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(Buschinelli & Kato, 1989) ou em todo o grupo homogneo de exposio, se este for em nmero menor do que 20, em conjunto com as avaliaes da exposio ocupacional na zona respiratria do trabalhador. Para os dois ltimos objetivos, a anlise deve ser realizada em grupos de quaisquer nmero de trabalhadores que estiveram em situaes de exposies aguda e sujeitos a outras vias de penetrao. A interpretao dos resultados do grupo homogneo de exposio deve ser feita levando-se em considerao os dados de todo o grupo avaliado, segundo Buschinelli & Kato. Esta forma de interpretao permite avaliar o nvel de exposio e fazer inferncia do potencial de agravo sade ou eficcia dos dispositivos de proteo respiratria. Resultados individuais do grupo homogneo muito discrepantes do conjunto no devem ser tratados como provvel dano sade e devem ser expurgados estatisticamente da anlise grupal, procedimento de rotina em estudos estatsticos. Devem, no entanto, ser investigados visando desencadear aes corretivas de higiene industrial e de vigilncia sade individual, especficas para a ocorrncia. Em casos de investigao de exposies potencialmente excessivas ou no rotineiras tais como emergncias ou vazamentos, qualquer valor deve ser avaliado individualmente para verificao de possvel sobre-exposio. 4. DA INDICAO DO CIDO TRANS, TRANS-MUCNICO A monitorizao biolgica da exposio ao benzeno pode ser realizada atravs de diferentes indicadores, que vo desde aqueles com meia vida biolgica curta como o benzeno no ar exalado ou seus metablitos urinrios, at os adutores formados a partir de protenas do sangue e molculas de DNA que podem persistir por meses no organismo humano. O desenvolvimento de metodologias analticas vem oferecendo a possibilidade de avaliar uma srie de indicadores biolgicos de exposio. Dentre os mais estudados, podemos destacar: os cidos trans,trans-mucnico e fenil mercaptrico urinrios, e o benzeno inalterado no ar exalado, na urina e no sangue. A concentrao do metablito urinrio corresponde a um valor mdio ponderado, em relao ao perodo da exposio, ao momento da coleta e ao tempo de biotransformao da substncia. Sendo a urina um fluido biolgico que pode ser

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coletado atravs de processo no invasivo, e recomendada neste protocolo. Entre os indicadores biolgicos urinrios preconizados para avaliar a exposio ocupacional ao benzeno em baixos nveis de concentrao no ar, o AttM-U o de mais fcil determinao analtica, e por isto foi decidido pela CNP-Bz recomend-lo como IBE ao benzeno. 4.1 CARACTERSTICAS DO CIDO TRANS,TRANS-MUCNICO A primeira etapa no processo de biotransformao do benzeno ocorre com a formao do epxido de benzeno, atravs de uma oxidase microssomal de funo mista, mediada pelo citocromo P-450. A partir da, duas vias metablicas se apresentam: a hidroxilao do anel aromtico ou a sua abertura com a formao do cido trans,trans-mucnico (AttM) (Barbosa, 1997). Para a avaliao da exposio ocupacional de indivduos com turnos de trabalho de seis a oito horas, a biotransformao do benzeno em cido trans,trans-mucnico fornece uma concentrao mxima do produto a partir de aproximadamente 5,1 horas aps o inicio da exposio, sendo que cerca de 2 a 3,9% do benzeno absorvido excretado pela urina na forma de AttM (Coutrim et al., 2000; Boogaard & Sittert, 1995) 4.2 PROCEDIMENTOS DE COLETA As amostras de urina devem ser coletadas em coletores universais de plstico, de 50 ml, no trmino da jornada de trabalho. Para jornadas de seis a oito horas dirias de trabalho, coletar a urina a partir do terceiro dia seguido de exposio. Os frascos devem ser imediatamente fechados e mantidos sob refrigerao (4oC) at no mximo uma semana. Em situaes de jornadas diferentes das anteriores ou situaes de acidentes, devero ser definidos critrios especficos de coleta, tecnicamente justificados. 4.3 TRANSPORTE DAS AMOSTRAS As amostras devem ser mantidas refrigeradas e devem ser enviadas o mais rpido possvel ao laboratrio. 4.4 ARMAZENAGEM Barbosa (1997) mostrou a estabilidade das amostras refrigeradas a -20C (menos vinte graus celsius) por um perodo de at dez semanas. Costa (2001) indicou que a amostra no sofre alterao por um ms, a esta temperatura. De acordo com os achados de

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Martins, I. (1999) em estudos de estabilidade do AttM -U, os resultados mostraram que no intervalo analisado (0,2 2,0 mg/L) a concentrao de 0,2 mg/L mostrou-se estvel somente por seis semanas; a partir da stima semana, o valor j se encontrava fora do grfico de controle. J para a concentrao de 2,0 mg/L, a estabilidade foi de quinze semanas, permanecendo o analto estvel. Este autor tambm examinou a estabilidade por um perodo de dez dias em amostras conservadas a 40C e os resultados mostraram que o analto permaneceu estvel durante este perodo para as concentraes estudadas. Destes fatos, julgamos prudente que se armazene a amostra de urina a 40C por um perodo de no mximo sete dias antes da anlise. Se no for possvel a anlise das amostras, no prazo de uma semana, elas devem ser refrigeradas a 20OC (menos vinte graus celsius), por no mximo um ms. 4.5 ANLISE QUMICA Recomenda-se a determinao do AttM-U segundo metodologia cromatogrfica baseada nos procedimentos metodolgicos desenvolvidos por Ducos et al. (1990), podendo se introduzir modificaes, como apresentado por Costa (2001). O laboratrio deve ter um mtodo padronizado, validado e participar de programa de controle de qualidade interlaboratorial e intralaboratorial para garantia da confiabilidade analtica de seus resultados. 4.6 INTERFERENTES O AttM-U um indicador sensvel, mas de especificidade mdia. A sua concentrao influenciada pelo hbito de fumar, quando ocorre exposio simultnea ao tolueno ou pela ingesto de cido srbico e seus sais presentes na alimentao (Ducos et al., 1990; Inoue et al., 1989; Ruppert et al., 1997; Maestri et al., 1996; Kok & Ong, 1994). H suspeitas que hidrocarbonetos policclicos aromticos (HPAs) tambm interferem nesta avaliao (Kivist et al., 1997). Em trabalhadores no ocupacionalmente expostos ao benzeno, a concentrao do AttM-U est abaixo de 0,5 mg/g creatinina. A presena do AttM-U (abaixo de 0,5 mg/g creatinina) em pessoas no ocupacionalmente expostas atribuda geralmente a ampla poluio ambiental pelo benzeno que surge de fontes tais como hbito de fumar e outros processos de combusto, poluio urbana pelos automveis e provavelmente contaminao de alimentos pelo cido srbico um preservativo e agente fungisttico muito comum em alimentos (queijo, carnes, peixe desidratado, vegetais em conserva, bebidas, etc) que tambm convertido ao AttM,

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embora em quantidades traos. Nesta situao sugere-se a coleta de urina muitas horas aps a ltima refeio o que permitiria ignorar um possvel efeito aditivo do AttMU decorrente da ingesto do cido srbico. 4.7 CORREO DE RESULTADOS Os resultados devero ser ajustados pela concentrao de creatinina na urina, e expressos em miligramas por grama de creatinina. 5. INTERPRETAO DOS RESULTADOS Os valores de AttM-U acima dos valores de referncia obtidos a partir de uma amostragem de uma populao sadia, no ocupacionalmente exposta ao benzeno, podem indicar provvel exposio do trabalhador a esta substncia. Desta forma devese investigar o local de trabalho e como esto sendo realizadas as tarefas, para identificar as possveis causas de sobre exposio. Valores acima dos correspondentes aos VRT indicam que o ambiente de trabalho no est em conformidade com o preconizado no Anexo 13A. Os resultados de muitos trabalhos realizados em ambientes onde no h exposio ocupacional ao benzeno, tm mostrado dados bastante variados de AttM-U em populaes de fumantes e no fumantes. A tabela abaixo demonstra esta situao: Tabela Dados encontrados na literatura para concentrao de AttM-U, em fumantes e no fumantes de populao no exposta ao benzeno CIDO TRANS,TRANS-MUCNICO FUMANTES 0,075 mg/g* (0,025-0,175) 0,09 mg/g* 0,25 mg/l** (0,06-0,43) 0,207 mg/g* (mdia 20 cigarros) 0,19 mg/g* NO FUMANTES 0,025 mg/g* O,05 mg/g* 0,13 mg/l** (0,03-0,33) 0,067 mg/g* 0,14 mg/g* REFERNCIA BIBLIOGRFICA Javelaud et al. (1998) Ruppert et al. (1995) Lee et al. (1993) Maestri et al. (1995) Ong et al. (1994a)

* mg/g = miligrama de cido trans,trans mucnico por grama de creatinina ** mg/l = miligrama de cido trans,trans mucnico por litro de urina Para se fazer as correlaes dos resultados das anlises de AttM-U com a concentrao de benzeno no ar, devero ser utilizados os valores de correlao abaixo, estabelecidos pelo DFG (1996), com alterao dos resultados em mg/l para mg/gramas de creatinina, que foram feitas admitindo-se uma concentrao mdia de 1,2 grama de

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creatinina por litro de urina. Tabela Correlao das concentraes de AttM-U com benzeno no ar, obtidas a partir dos valores estabelecidos pelo DFG (1996), corrigidos para grama/grama de creatinina (admitida concentrao mdia de 1,2 grama de creatinina por litro de urina) Benzeno no Ar (ppm) 0,3 0,6 0,9 1,0 2 4 6 Benzeno no Ar (mg/m3) 1,0 2,0 3,0 3,3 6,5 13 19,5 Ac. t,t mucnico (urina) (mg/l) 1,6 2 3 5 7 Ac. t,t mucnico (urina) (mg/grama creatinina) 1,3 1,6 2,5 4,2 5,8

6. COMISSO NACIONAL PERMANENTE DO BENZENO Comisso Nacional Permanente do Benzeno (CNPBz) caber acompanhar, na medida do possvel, a aplicao destes indicadores biolgicos, atravs de informaes dos agentes de inspeo, das empresas e dos trabalhadores. Poder ainda, estabelecer o uso de novos indicadores ou reformulao de metodologias de anlise, de acordo com a evoluo do estado da arte sobre o assunto. 7. REAVALIAO DO PROTOCOLO Este protocolo poder ser revisto no prazo de dois anos de sua publicao, se assim for considerado relevante pela CNP-Bz.

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6.6 - ANEXO 6: FICHA DE NOTIFICAO DE ELEVAO DO INDICADOR BIOLGICO DE EXPOSIO DO BENZENO ACIMA DA NORMALIDADE: Nome da empresa Endereo Municpio CEP Data da anormalidade verificada: Tipo de indicador biolgico de exposio utilizado Valor encontrado Nome do trabalhador Funo do trabalhador Setor de atividade Atividade previamente o anormalidade realizada achado de Valor de normalidade Estado Tel.:

Investigaes proferidas ao caso para sua avaliao pelo setor competente Nome dos demais trabalhadores envolvidos nesta mesma atividade Condutas estabelecidas para os trabalhadores envolvidos na atividade de risco Condutas estabelecidas ou a serem estabelecidas no ambiente de trabalho para melhoria das condies de exposio ao benzeno Observaes

Data - __/__/__

Assinatura do profissional responsvel carimbo legvel

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6.7 - ANEXO 7 - CONTEXTO EPIDEMIOLGICO 1 INTRODUO: A toxicidade ocupacional pelo benzeno tem sido descrita na literatura mdica desde o final do sculo XIX. Inmeros trabalhos cientficos tm sido publicados desde ento, correlacionando diversas repercusses orgnicas, sobretudo hematolgicas, com a exposio ocupacional ao benzeno. No Brasil, como as demais patologias decorrentes de agresses dos ambientes de trabalho sobre a sade, a prevalncia de agravos ocupacionais por benzeno epidemiologicamente esperados na populao exposta, mostra-se baixa. A baixa prevalncia referida apresenta caractersticas a serem ressaltadas: o no diagnstico, a sub-notificao e o sub-registro. Ocorre provavelmente uma grave situao endmica em diversos setores produtivos, emergindo em situaes epidmicas como o caso da COSIPA em Cubato/SP, em 1983; a fbrica de BHC das Indstrias Qumicas Matarazo em So Caetano/SP em 1985/86; CSN em Volta Redonda / RJ, em 1985; Plo Petroqumico de Camaari / BA, em 1990; entre outros. Alm destes, relatos de casos de toxicidade ocupacional crnica pelo benzeno tm sido esporadicamente noticiados. Em estudo realizado pelo MTb em 1993 sobre a distribuio da toxicidade ocupacional crnica pelo benzeno nos estados da Bahia, Esprito Santo, Minas Gerais, Rio de Janeiro, So Paulo e Piau, verificou-se um total de 3.331 casos notificados em 1993. No perodo de 1983 a 1993 nove bitos. Por outro lado, o benzeno j foi utilizado de forma generalizada no pas, e considerado um contaminante universal devido sua presena na gasolina e na fumaa do cigarro, cabendo o desenvolvimento de aes de vigilncia em sade. 2 - EXPOSIO OCUPACIONAL AO BENZENO - PRINCIPAIS FONTES: Siderurgias; Indstrias do petrleo; Indstrias petroqumicas; Indstrias qumicas que utilizam o benzeno em processo de sntese qumica; Laboratrios de anlise qumica;

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Postos de gasolina e mecnicos de automveis. Atividades que usam gasolina como solvente. As Usinas de lcool anidro constituam o setor industrial que mais consumia benzeno, fora aqueles que o utilizam como matria-prima. Seu uso neste setor foi proibido em todo o pas a partir de maio de 2000; Deve-se ter em conta que em 28 de abril de 1982, foi publicada a Portaria Interministerial dos Ministrios da Sade e do Trabalho que resolve: proibir em todo o territrio nacional a fabricao de produtos que contenham benzeno em sua composio, admitida, porm, a presena dessa substncia como agente contaminante com percentual no superior a 1% (um por cento) em volume. Apesar disso, ainda h a possibilidade de se encontrar benzeno em concentraes acima do permitido por lei, em solventes e produtos formulados utilizados em indstrias grficas, de calados e couros, de tintas e vernizes, em oficinas mecnicas e servios de pintura. No existem estudos abrangentes de verificao do cumprimento desta portaria. No entanto, a Fundacentro tem feito investigaes peridicas em produtos de uso domstico, principal motivao da proibio de 1982, em que no se tem encontrado benzeno acima de 1% nestes produtos. Ao mesmo tempo est em discusso na Comisso Nacional Permanente do Benzeno a proposta de reduo de 1% para 0,1% como contaminao mxima permitida, pois h consenso tcnicocientfico em relao ao potencial patognico desta concentrao. O benzeno tambm encontrado na gasolina automotiva e em outros combustveis como componente de misturas carburantes, ampliando o espectro de exposies ocupacionais e no-ocupacionais, inclusive pelo uso indevido desses combustveis como solvente (Franco Neto, 1997)

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6.8 - ANEXO 8 -TOXICOCINTICA Na exposio ocupacional ao benzeno a principal via de absoro a via respiratria. Em alguns locais de trabalho, a absoro cutnea de benzeno pode contribuir significativamente para a dose de exposio. Devido a sua lipossolubilidade, o benzeno armazena-se preferencialmente no tecido adiposo. Uma proporo de 10 a 50% do benzeno absorvido , dependendo da dose, da atividade metablica e da quantidade de lipdeos presentes no organismo, eliminada em sua forma inalterada atravs do ar expirado e cerca de 0,1% excretado inalterado na urina. A frao remanescente biotransformada, principalmente no fgado, ou produtos de anis abertos (Fig.1). O processo de biotransformao tambm ocorre na medula ssea, rica em peroxidases, que incluem a mieloperoxidase, prostraglandina sintetase e peroxidase eosinoflica; destas, a mieloperoxidase conhecida por estar presente na medula ssea em altas concentraes podendo bioativar derivados fenlicos do benzeno quinonas. (EPA, 1998) A primeira etapa da biotransformao do benzeno a formao do intermedirio epxido benzeno (altamente reativo) que se supe estar em equilbrio com a oxepin (forma instvel). O sistema benzeno epxido-oxepin provavelmente formado por ao do citocromo P450 2E1 na presena de radical hidroxila. O intermedirio epxido-oxepin pode estar sujeito a pelo menos quatro diferentes vias metablicas: a) rearranjo no enzimtico do benzeno epxido-oxepin a fenol que posteriormente pode ser hidroxilado a hidroquinona (1,4-dihidrobenzeno), catecol (1,2-dihidrobenzeno) e 1,2,4-trihidroxibenzeno. O metabtito hidroxilado excretado no conjugado ou como glicurondeo ou na forma de sulfato pela via urinria. O fenol o principal metablito do benzeno (13 a 50% da dose total), enquanto hidroquinona (5%), catecol (1,5%) e 1,2,4tridroxibenzeno so metablitos secundrios. b) O benzeno epxido pode ser hidrolizado pela epxido hidrolase gerando benzeno em derivados hidroxilados que so excretados na urina na forma de metablitos conjugados

dihidrodiol (benzeno glicol) que pode ser enzimticamente desidrogenado a catecol ou ter seu anel aberto para formar trans,trans-muconaldedo, o precursor do cido trans,trans-mucnico.

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c) Ainda, o benzeno epxido pode ser conjugado com glutationa formando o metablito cido S- fenilmercaptrico. Aproximadamente 0,3% da dose de benzeno total excretada como cido S- fenilmercaptrico. d) Finalmente, o benzeno epxido pode ligar-se covalentemente a macromolculas tais como DNA, RNA e protenas para formar complexos fenil-adutos. Traos de N7fenilguanina tem sido determinada em urina de trabalhadores expostos a benzeno. (Sherer, 1998) A formao do trans,trans-muconaldedo a partir do benzeno e seu posterior metabolismo tem sido investigado principalmente pelo grupo de Witz (Sherer, 1998). Independentemente da via benzeno dihidrodiol, este grupo tem postulado outras vias metablicas para produzir trans,trans-muconaldedo. Assim, a oxepin oxidada pode ser rearranjada para muconaldedo. Alm disso, 1-hidroxi-2-hidroperoxi-3,5-ciclohexadieno pode ser formado do benzeno por reao com radical hidroxila e subsequente peroxidao antes da abertura do anel para produzir muconaldedo. Finalmente, benzeno dioxietano formado pela reao do benzeno com oxignio "singlet" tambm um potencial precursor do muconaldedo. Evidncias experimentais de estudos com microssomas e fgado perfundido sugerem que oxignio reativo pode exercer uma importante funo para a abertura do anel benznico. Este processo ocorre provavelmente nas clulas hepticas. (Sherer, 1998) O trans,trans-muconaldedo pode ser reduzido pela lcool desidrogenase para formar lcoois ou oxidado pela aldedo desidrogenase para formar cidos carboxlicos. Entre os produtos do metabolismo do muconaldedo, somente o cido trans,trans-mucnico um potencial biomarcador da exposio ao benzeno. Cerca de 2 a 4% da dose total de benzeno excretada como cido trans,trans-mucnico na urina. A meia vida biolgica do cido trans,trans-mucnico em humanos tem sido estimada em 5 2,3h. (Sherer, 1998) Dado que o metabolismo do benzeno ocorre principalmente no fgado e sua toxicidade na medula ssea, importante saber o local onde os metablitos txicos so gerados. (Casarett, 1996) provvel que o mecanismo no enzimtico dispute uma funo mais significativa na medula ssea que no fgado onde eles podem gerar semiquinonas e quinonas. Contudo, metabolismo inicial no fgado parece ser essencial para o desenvolvimento da toxicidade medula ssea. (EPA, 1998)

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Alm disso, os metablitos de anel aberto do muconaldedo, que so menos reativos, poderiam ser transportados at a medula ssea e reoxidados produzindo produtos responsveis pelos efeitos txicos. (Casarett, 1996) Se o transporte de metablitos do fgado medula ssea um aspecto essencial para o mecanismo de toxicidade, ele tambm indispensvel para explicar porque a administrao individual de metablitos fenlicos no reproduz a toxicidade do benzeno. Alguns autores sugerem que embora compostos individuais possam imitar alguns aspectos da toxicidade do benzeno, o conjunto de metablitos necessrio para reproduzir a doena. (Casarett, 1996) Ainda, tem sido demonstrado que benzeno, mais que seus metablitos, estimula a protena C quinase, em evento que pode apresentar um papel significativo na toxicidade do benzeno. Postula-se que ambos, benzeno e uma mistura de metablitos especficos, so necessrios para produzir a toxicidade do benzeno. (Casarett, 1996) Concluindo, aceito que a toxicidade do benzeno, tanto em experimentos com animais como em humanos resulta da biotransformao da substncia inicial em espcimes reativas. Ainda, provas atuais indicam que mielotoxicidade e genotoxicidade induzidas pelo benzeno resultam de uma combinao sinrgica do fenol com hidroquinona, muconaldedo ou catecol. A vias oxidativas do metabolismo do benzeno esto bem compreendidas e envolvem a famlia das enzimas do citocromo P-450 2E1. Fenol, hidroquinona, catecol e cido trans,trans-mucnico so os principais metablitos produzidos em experimentos animais e em humanos (in vitro e in vivo). Os estudos atuais ajudam a demonstrar que o metabolismo oxidativo do benzeno est correlacionado com a genotoxicidade observada e citotoxicidade na medula ssea, sangue e tecido linfide aps exposio ao benzeno. Estudos recentes tambm demonstram a importncia do citocromo P-450 2E1no metabolismo e toxicidade do benzeno e que esta enzima pode representar um significativo papel para explicar a variabilidade no homem, polimorfismo gentico e no resultante risco diferenciado da exposio ao benzeno. (EPA, 1998)

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CONTINUAO DO ANEXO 8: VIA METABLICA DO BENZENO (Sherer, 1998).

bifenila

radical dienil cit2E1 &OH

hidroperxido

cido t,t-mucnico

ALD

Fenil adutos de DNA, RNA e protenas (?)

benzen o cit2E1

benzeno dioxietano

trans, transmuconaldedo

GST cido Sfenilmercaptrico benzeno benzeno epxido oxepin

E H benzeno glicol

p-hidroquinona

feno l

catecol

trihidroxibenzen o

Conjugados glicurondeos e sulfatos cit2E1, citocromo P450 2E1; GST, glutationa S transferase; EH, epxido hidrolase; ALD, aldedo desidrogenase

43

6.9 - ANEXO 9: REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

1. Augusto L.G.S. 1987, Benzenismo em Trabalhadores do Parque Industrial de Cubato Causas e Providncias Bol Soc.Bras.Hematol .Hemot. 9 (144):106 2. Augusto L.G.S. 1984, Benzolismo em Uma Siderurgia SOS, 19 :183 3. Augusto L.G.S. 1991, Estudo Longitudinal e Morfolgico ( Medula ssea)Em Pacientes Com Neutropenia Secundria Exposio Ocupacional Crnica Ao Benzeno Unicamp , Tese de Mestrado 4. Augusto, L.G. (1991) Estudo Longitudinal e Morfolgico (Medula ssea) Em Pacientes Com Neutropenia Secundria Exposio Ocupacional Crnica Ao Benzeno. Dissertao de Mestrado Universidade de Campinas, Campinas. 5. Azevedo, F. A. (1990). Breves Referncias Aos Aspectos Toxicolgicos do

Benzeno. Srie Monografias FJS. Salvador: Fundao Jos Silveira. 6. Barale, R. (1995) Genotossit Del Benzene In Il Benzene: Tossicologia, Ambienti Di Vita e Di Lavoro Org. Minoia C.; Apostoli, P.; Bartolucci, G.B. Morgan Ed. Milano. P.4150 7. Barbosa, E. M.,- 1997, Exposio Ocupacional Ao Benzeno: O cido Trans-Trans Mucnico Como Indicador Biolgico de Exposio Na Indstria de Refino de Petrleo, Dissertao De Mestrado. CESTEH, Escola Nacional De Sade Pblica, Fundao Oswaldo Cruz.. 8. Bartolutti, G.B.; Alessandro, G.; Saia, B. (1995) Evoluzione Storica Della Patologia Professionale da Benzene In Il Benzene: Tossicologia, Ambienti di Vita e di Lavoro Minoia C.; Apostoli, P.; Bartolucci, G.B.(Eds.) Morgan Ed. Milano. P.69-80 9. Bechtold WE, Willis JK, Sun DJ, Et Al (1992b). Biological Markers Of Exposure To Benzene: S-Phenylcysteine In Albumin. Carcinogenesis; 13 (7): 1217-1220. 10. Bechtold, W. E. & Henderson, R. F. (1993). Biomarkers Of Human Exposure To Benzene. Journal Of Toxicology And Environmental Health, 40: 377-386. 11. BOLLA, K. - Neuropsychological Evaluation For Detection Alterations In The Central Nervous System After Chemical Exposure - Regulatory Toxicology And Pharmacology 24, S48 - S51, 1996.

44

12. Boogaard, P.J.; Van Sittert, N.J.; 1995, Biological Monitoring of Exposure to Benzene: A Comparison Between S-Phenylmercapturic Acid, Trans,TransMuconic Acid And Phenol, Occup. Environ. Med., 52: 611. 13. Brasil, Segurana e Medicina do Trabalho. (1993). Manuais De Legislao. (24o Ed.). So Paulo: Editora Atlas. 14. Brasil, Segurana E Medicina Do Trabalho. (1997). Manuais De Legislao. (37o Ed.). So Paulo: Editora Atlas. 15. Brickus, L. S. R. (1997). Avaliao da Qualidade do Ar Em Um Prdio Comercial no Rio De Janeiro; Comparao com a Exposio a Compostos Orgnicos Volteis em Um Laboratrio Universitrio de Qumica Orgnica. Tese de Doutorado. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro. 16. Brugnone , F., Perbellini, L., Maranelli, Romeo, L., Guglielmi, G. & Lombardini, F. (1992). Reference Values For Blood Benzene in The Occupationally Unexposed of Occupational and Environmental General Population. International Archives Health, 64:179-184. 17. Brugnone, F.; Perbellini, L.; Romeo, L.; Cerpelloni, M.; Cecco, A.; Leopard Barra, E.; Moro, G.; Marchiori, L.; Ferracin, A.; 1997; Environmental Exposure and Blood Levels of Benzene in Gas Station Attendants. Comparison With the General Population; Med. Lav. 88(2): 131-147 18. Buratti, M., Fustinoni, Determination S. of & Colombi, A. (1996). Fast Liquid

Chromatography

Urinary Trans,Trans-Muconic Acid. Journal of

Chromatography B, 677: 257-263. 19. Burroughs, G. E. & Woodfin, W. J. (1995). On-Site Screening for Benzene in Complex Environments. American Industrial Hygiene Association Journal, 56: 874-882. 20. Buschinelli, J. T. P.;Kato, M., 1989, Monitoramento Biolgico de Exposio a Agentes Qumicos, So Paulo, FUNDACENTRO. 21. Carvalho, A.B.; Arcuri, A.S.A.; Bedrikow, B.; Augusto, L.G.S.; Oliveira, L.C.C.; Bonciani, M.; Kato, M.; Gramacho, M.I.P.; Freitas, N.B.B.; & Novaes, T.C.P, 1995, BENZENO Subsdios Tcnicos Secretaria de Segurana e Sade no Trabalho (SSST/Mtb); 2. Ed. - So Paulo: FUNDACENTRO: FUNDUNESP, , 86p.. 22. Casarett And Doull's (1996). Toxicology: The Basic Science of Poisons. P.741-746

45

New York: Mcgraw-Hill 23. Cassito, M.G., Hnninen,H., Kent, T., Anger, W., 1990, International Collaboration to Evaluate The WHO Neurobehavioral Core Test Battery, In Advances In Neurobehavioral Toxicology-Application In Environmental And Occuptional Health, - Lewis Publishers Inc. -Washington DC. 24. Cassito, M.G.,Giglioli,R., Camerino,A., Colombini, A. , 1989, Studio Italiano di Um Progetto di Indagine Multicentrica su Populazioni Esposte a Miscele di Solventi Organici Nell Industria Delle Vernice, Milano, Instituto di Medicina Del Lavoro - Universit Degli Studi Di Milano. 25. Cassito, M.G.,Giglioli,R. , 1985, Alterations Comportamentales Chez Les Ouvries Erposs Aux Solvants Organiques, In Journal de Toxicologic Clinique Et Experimentale, T. 5, N 4 - 273 - 282. 26. Costa, M. F. B.; "Machado, J. M. H.; Avaliao da Exposio Ocupacional Moreira, J. C.; Brickus, L. S. R., 2000, ao Benzeno, Revista Brasileira de

Aplicabilidade do cido Trans,Trs-Mucnico Urinrio Como Indicador Biolgico na Toxicologia,13:63-68. 27. Costa. M.F.B. 2001. Estudo da Aplicabilidade do cido Trans,Trans-Mucnico Urinrio Como Indicador Biolgico de Exposio ao Benzeno, Tese de Doutorado, Rio de Janeiro, Escola Nacional De Sade Pblica. 28. Coutrim, M.X.; 1998, Desenvolvimento de Metodologia Analtica Para a

Determinao de Indicador Biolgico de Exposio ao Benzeno, Tese de Doutorado. Instituto de Qumica, USP. 29. Coutrim, M.X.; Carvalho, L.R.F.; Arcuri, A S. A ; 2000, Avaliao dos Mtodos Analticos para a Determinao de Metablitos do Benzeno Como Potenciais Biomarcadores de Exposio Humana ao Benzeno no Ar, Qumica Nova, 23(5): 653. 30. Coutrim, M.X.; Jager, A.V.; Carvalho, L.R.F.; Tavares, M.F.M.; 1997, Capillary Electrophoresis Determination Of Urinary Muconic Acid As a Biological Marker For Benzene In Cigarette Smoke, J. Capillary Electrophor. 44:39. 31. DFG (Deutsche Forschungsgmeinschaft), 1996, "List Of MAK And BAT Values, Do, Report N 32, Pgina 156, Item IX Carcinogenic Substances 32. Drummond, L. R.; Luck, R.; Afacan, A.S.; Wilson, H. K. 1988, Biological Monitoring

46

Of Workers Exposure To Benzene In The Coke Oven Industry; Br. J. Ind. Med. 45:256261 33. Ducos, P.; Gaudin, R.; Bel, C.; Maire, C.; Francin, J.M.; Robert, A.; Wild, P.; 1992, Trans,Trans-Muconic Acid, A Reliable Biological Indicator For The Detection Of Individual Benzene Exposure Down To The Ppm Level, Int. Arch. Occup. Environ. Health, 64: 309-313. 34. Ducos, P.; Gaudin, R.; Robert, A.; Francin, J.M.; Maire, C.; 1990, Improvement In HPLC Analysis Of Urinary Trans,Trans-Muconic Acid, A Promising Substitute For Phenol In The Assessment Of Benzene Exposure., Int. Arch. Occup. Environ. Health, 62: 529534. 35. EPA- U.S. Environmental Protection Agency (April, 1998). Carcinogenic Effects Of Benzene: An Update. Office Of Research And Development, Washington, DC. EPA/600/P-97/001F. 36. Faria M.A.M. Valores Hematolgicos Em Trabalhadores Em Exposio Ao Benzeno Bol.Soc.Bras.Hematol.Hemot. 1987, 9 (144) : 100 37. Fo, V. & Segnan, N. (1995). Valutazione Del Rischio Leucemogeno Da Benzene Negli Ambienti Di Vita. In C. Minoia, P. Apostoli & G. B. Bartolucci (Org.). II Benzene: Tossicologia, Ambienti Di Vita E Di Lavoro: (Pp. 27-40). Milano: Morgan Edizioni Tecniche. 38. Franz TJ (1984) . Percutaneous Absorption Of Benzene. In: Macfarland HN,

Holdsworth CE, Macgregor JA, Et Al. Advances In Modern Environment Toxicology. Vol VI. Applied Toxicology Of Petroleum Hydrocarbons. Princenton, NJ: Princenton Scientific Publisher, INC; 61-70. 39. Freitas, N. B. B., Arcuri, A. S. A., 1997, Valor De Referncia Tecnolgico (VRT) A Nova Abordagem de Controle da Concentrao de Benzeno nos Ambientes de Trabalho, Rev. Bras. Sade Ocup., 89-90: 71-85. 40. FUNDACENTRO (Fundao Jorge Duprat Figueiredo De Segurana E Medicina do Trabalho, Secretaria De Segurana E Sade No Trabalho / Ministrio do Trabalho). (1996). Acordo E Legislao Sobre o Benzeno. So Paulo: FUNDACENTRO / Mtb. 41. FUNDACENTRO (Fundao Jorge Duprat Figueiredo De Segurana E Medicina do Trabalho, Secretaria De Segurana E Sade No Trabalho / Ministrio do Trabalho).

47

(1993). Benzeno Subsdios Tcnicos Secretaria de Segurana e Sade Trabalho. So Paulo: FUNDACENTRO / Mtb. 42. FUNDACENTRO, 1996, Acordo e Legislao Sobre o

no

Benzeno,

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Anexo 6.10 Glossrio Siglas Anti-HBs Ag - marcador da Hepatite B Anti-HBc -IgM - marcador da Hepatite B BMO - Bipsia de Medula ssea CAS - Cdigo Internacional de Substncias Qumicas CAT - Comunicao de Acidentes de Trabalho CMV - Citomegalovirus DRT - Delegacia Regional do Trabalho FAN - Fator Anti-Nuclear HIV - Virus da Sndrome de Imunodeficincia Adquirida HCV - Vrus da Hepatite C IBE - Indicador Biolgico de Exposio IgM - Imunoglobulina M INSS - Instituto Nacional de Seguridade Social MO - Medula ssea MS - Ministrio da Sade MTE - Ministrio do Trabalho e Emprego LES - Lupus Eritematoso Sistmico ONU - Organizao das Naes Unidas PCMSO - Plano de Controle Mdico e de Sade Ocupacional PPEOB - Plano de Preveno da Exposio Ocupacional ao Benzeno PPRA - Plano de Preveno de Riscos Ambientais SIMPEAQ - Sistema de Informaes de Populaes Expostas a Agentes Qumicos SUS - Sistema nico de Sade VHS - Velocidade de Hemossedimentao

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