INTRODUCCIN Durante el periodo del embarazo el 60 a 70% de las pacientes previamente jaquecosas tienen una mejora en la frecuencia de sus

crisis. Esto se ha descrito especialmente en el segundo y tercer trimestre del embarazo (1), y en el caso de migraas con exacerbacin perimenstrual (2,3). Sin embargo, en un grupo de embarazadas (4 a 8%) la jaqueca puede empeorar, hecho ms frecuentemente observado en las migraas con aura. Adems en un 10% de los casos puede debutar durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre (1,3). Esta revisin presentar las alternativas de tratamiento para los ataques de migraa durante el embarazo, considerando para esto su eficacia y los potenciales efectos adversos sobre la madre y su futuro hijo.

CONSIDERACIONES FISIOLGICAS La farmacocintica de los medicamentos durante el embarazo est alterada debido a los profundos cambios fisiolgicos que ocurren en este periodo: aumento del volumen plasmtico, gasto cardiaco, flujo renal y tasa de filtracin glomerular en un 30 a 50%. Tambin hay un descenso en la concentracin srica de albmina en un 20 a 30%, junto a un aumento del volumen de distribucin y metabolismo de los frmacos (4). La mayora de los medicamentos cruzan la barrera placentaria por simple difusin, siendo este proceso ms rpido para aquellos con bajo peso molecular (6000 d), menor unin a protenas y mayor liposolubilidad (5). Se ha postulado que la elevacin de las hormonas sexuales en el embarazo estara relacionada con los cambios de las caractersticas de la jaqueca, especialmente el alza y mantencin de niveles de estrgenos, y en particular a una sensibilidad intrnseca de los receptores de estrgeno de neuronas hipotalmicas (6,7). Apoyando esta hiptesis, durante la primera semana post parto, junto con la brusca cada de los estrgenos, se observa un retorno a las caractersticas previas de la migraa, describindose migraas postpartum (1,8).

USO DE FRMACOS DURANTE EL EMBARAZO El uso de medicamentos durante el embarazo puede aumentar el riesgo de abortos

espontneos, teratogenicidad, anormalidades del crecimiento fetal y complicaciones perinatales, o producir tardamente efectos pro-oncognicos y cambios conductuales o funcionales. Estos efectos adversos dependen de la droga usada, dosis, va de administracin, asociacin y periodo de exposicin (en relacin a los periodos de desarrollo). Es especialmente destacable que desde la implantacin (da 7 post concepcin) hasta el da 60, es decir, durante el periodo de organognesis, se producen la gran mayora de las malformaciones congnitas. Cierto grado de proteccin existira durante las primeras 5 semanas, debido a un transporte placentario an no bien desarrollado. Posterior al periodo de organognesis tambin pueden producirse malformaciones en rganos previamente bien formados debido a fenmenos de necrosis y reabsorcin (9). Debido a estos riesgos, se aconseja en general limitar al mximo el uso de frmacos durante el embarazo, sin embargo su uso no est contraindicado si es que las condiciones clnicas de la paciente y las alternativas de tratamiento presentan una buena relacin riesgo/beneficio. En algunos casos el riesgo de no tratar crisis severas que provocan dolor intenso, nuseas, vmitos y deshidratacin, supera el riesgo potencial que podra tener el uso de algn tratamiento farmacolgico. Se han desarrollado diferentes categoras de riesgo asociado al uso de medicamentos en el embarazo, dos de ellas son la escala de riesgo de la FDA (orientacin teraputica) y el sistema de puntaje de teratogenicidad TERIS (orientado a indicar riesgo teratgeno), aunque en algunos casos con pobre correlacin entre una y otra (10). Para cada frmaco que se comentar en este trabajo se indicar su categora FDA y TERIS (9) (tabla 1). Adems se har mencin a la calidad o fuerza de la evidencia sobre la eficacia de estos en los ataques de migraa en poblacin general (11,12,13) (tabla 2).

PRINCIPIOS GENERALES DEL MANEJO DE LA MIGRAA Luego de realizar una completa historia clnica, examen fsico y neurolgico, el primer punto esencial es establecer un diagnstico correcto, verificando si cumple los criterios para la migraa sin aura o con aura de la IHS (14) y descartando otras causas, especialmente aquellas ms graves que se pueden presentar en una embarazada: hemorragia subaracnoidea espontanea, tumor cerebral, malformacin arteriovenosa, sinusitis, meningitis, hipertensin endocraneana idioptica, accidente cerebrovascular, trombosis venosa cerebral, eclampsia, tumor hipofisiario, coriocarcinoma, cefalea post Valsalva, post drogas ilcitas y post coital (9). Una vez bien establecido el diagnstico de migraa, se debe explicar a la paciente sobre su condicin y discutir las alternativas teraputicas ms razonables, como utilizarlas y qu efectos adversos pueden ocurrir, poniendo hincapi en la seguridad de su uso durante el embarazo. Para elegir la terapia ms adecuada se deben considerar la frecuencia, intensidad, grado de disfuncin temporal y sntomas asociados. Tambin se deben establecer expectativas realistas sobre los resultados del tratamiento elegido y su duracin. Finalmente, se debe acordar con la paciente un plan formal de manejo, considerando la respuesta, tolerancia a los medicamentos y condiciones especiales como embarazo patolgico o

enfermedades coexistentes; del mismo modo se debe instar a la paciente a identificar factores desencadenantes de jaqueca para su evitacin (11). Si la situacin clnica, por frecuencia (3 o ms al mes), duracin prolongada, intensidad (incapacitante, deshidratacin, sufrimiento fetal), y refractariedad de las crisis lo amerita se puede plantear el uso de algn esquema de tratamiento preventivo. Durante el embarazo los medicamentos ms utilizados con este fin son: propanolol, fluoxetina, y otros bloqueadores beta-adrenrgicos y antidepresivos. Todos ellos con riesgos fetales descritos (retardo del crecimiento intrauterino) o indeterminados.

FRMACOS ESPECFICOS PARA LOS ATAQUES DE MIGRAA 1) Ergotamina FDA: X TERIS: Min Calidad de la Evidencia: grado B Uso contraindicado durante el embarazo. Demostradamente inducen abortos por efecto uterotnico. La embriotoxicidad y teratogenicidad de la ergotamina han sido demostradas en ratas, a dosis ms altas que las usadas en humanos. Sin embargo, estudios con mujeres que por desconocer su condicin de embarazada- han tomado ergotamina no demuestran un aumento en las anormalidades congnitas (15), pero en general se carece de estudios bien diseados que apoyen su uso seguro durante el embarazo (16). 2) Paracetamol FDA: B TERIS: N Calidad de la Evidencia: grado B Aunque no es considerada como monoterapia de eleccin en las recomendaciones de la AAN, estudios recientes tipo I muestran su eficacia, con dosis de 1000 mg, en migraas leves a moderadas (17,18). Incluso en aquellas severas se report 25 puntos porcentuales por sobre el placebo, sin embargo en estos ensayos, realizados en poblacin general, se excluy las jaquecas ms incapacitantes (criterio utilizado: vmitos profusos o necesidad de reposo en cama). Dada su seguridad durante el embarazo, se sugiere como tratamiento de primera lnea. 3) Cafena FDA: B TERIS: N-Min Calidad de la Evidencia: grado A

Recientemente cambia de categora C a B de FDA. Su asociacin a aspirina y acetaminofeno muestra alta eficacia en el manejo de la crisis (18). 4) Antiinflamatorios no esteroidales Ibuprofeno y naproxeno: FDA: B* TERIS: N-Min Indometacina: FDA: B* TERIS: U Aspirina: FDA: C* TERIS: N-Min Otros AINEs: FDA: C* TERIS: U Calidad de la Evidencia: grado A (ibuprofeno,AAS) y B (naproxeno, otros AINEs) *Todos los AINEs durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categora FDA: D, debido a efectos bien conocidos (prolongacin del embarazo, inhibicin del trabajo de parto, oligoamnios) y otros postulados (asociacin a preeclampsia, hipertensin pulmonar o cierre prematuro del ducto arterioso). La aspirina en las ltimas semanas del embarazo se relaciona con alteraciones de la hemostasia en el recin nacido y no se recomienda su uso(9). 5) Triptanes Sumatriptn: FDA: C TERIS: U Calidad de la Evidencia: grado A (sumatriptn sc o intranasal) El mas estudiado es el Sumatriptan, al respecto hay reportes de embrioletalidad y teratogenicidad en conejos, pero esto no se ha reproducido en ratas (9). En estudios dirigidos por los laboratorios, Glaxo Wellcome (sumatriptan) y Merck Research Lab. (Rizatriptan) no se han reportado teratogenicidad, ni complicaciones del recin nacido mayores a las de poblaciones migraosas (19,20). Aunque otros reportes muestran mayor grado de partos prematuros y recin nacido bajo peso al nacer (21). Por lo tanto creemos que la informacin disponible actual es insuficiente y no permite su recomendacin. 6) Clorpromazina FDA: C TERIS: N-Min Calidad de la Evidencia: grado B/C La mayora de los estudios indican que su uso es seguro para la madre y el feto si es ocasionalmente indicado en dosis bajas (9,22). 7) Metoclopramida

FDA: B TERIS: Min Calidad de la Evidencia: B/C Usada principalmente como terapia adyuvante, para el control de las nuseas y vmitos (11,12,13). 8) Corticoides Prednisona: FDA: B TERIS: N-Min Dexametasona: FDA: C TERIS: N-Min Calidad de la Evidencia: grado C Tanto la prednisona como la prednisolona no cruzan la placenta con facilidad, representando un muy pequeo riesgo para el feto. La dexametasona puede producir leucocitosis tanto en la madre como en el recin nacido. Estudios animales demuestran efectos txicos fetales, no observados en humanos (9,22). 9) Opiceos Codena: FDA: C* TERIS: N-Min Morfina,metadona,meperidina: FDA: B* TERIS: N-Min Calidad de la Evidencia: grado A (orales) y B (endovenosos) *Todos los narcticos durante el tercer trimestre del embarazo cambian a categora D de la FDA, porque pueden producir adiccin materna o neonatal. La codena usada en el primer y segundo trimestre se ha asociado a malformaciones congnitas mayores en humanos. La morfina, metadona y meperidina probablemente no son teratognicos (9, 22). 10) Sulfato de magnesio FDA: C TERIS: U Calidad de la Evidencia: grado C La administracin endovenosa de esta sustancia se ha planteado como una atractiva y segura alternativa al uso de ergotaminas y triptanes en el caso de que estos estn contraindicados: embarazo, enfermedad coronaria, infarto miocrdico reciente (23,24,25). En el embarazo su uso est aprobado como droga de eleccin para pre-eclampsia y eclampsia, y puede ser usada como anticonvulsivante. Su utilizacin para ataques de migraa tendra tambin un sustento terico, basado en la relacin o rol de la hipomagnesemia durante las crisis jaquecosas

(26,27).

MEDIDAS NO FARMACOLGICAS Slo se mencionarn las distintas alternativas disponibles y las evidencias sobre su eficacia. Los tratamientos no farmacolgicos se pueden subdividir en conductuales y fsicos. Entre los primeros est el entrenamiento de relajacin, la terapia de bioretroalimentacin, y el entrenamiento congnitivo-conductual (manejo del stress). Las terapias fsicas incluyen la acupuntura, manipulacin cervical y terapia de movilizacin (11,28). Otros tratamientos no clasificados son la hipnosis, la homeopata y otras de las as llamadas naturoterapias. Para las crisis jaquecosas se reportan casos anecdticos de medidas no farmacolgicas eficientes, las ms destacables son el sueo, la aplicacin de fro o presin en la cabeza, que se recomienda como medida grado B. Las terapias conductuales poseen una evidencia grado A para profilaxis de la migraa en poblacin general y grado B para su uso asociado a frmacos preventivos. An no existen slidas recomendaciones basadas en la evidencia para otras terapias no farmacolgicas de los ataques de migraa o su prevencin (11,28).

CONCLUSIONES: Durante el embarazo se dispone de un nmero ms reducido de alternativas teraputicas para tratar los ataques de migraa, su eleccin deber ser considerada en cada caso en particular, en conjunto con su obstetra, segn el trimestre del embarazo y tomando en cuenta los potenciales efectos beneficiosos y deletreos de cada opcin. En la tabla 3 se presenta un esquema para el tratamiento basado en la informacin entregada. Las nuevas terapias (triptanes) podran ser buenas alternativas, pero es necesario esperar estudios que confirmen slidamente su seguridad para el feto y la madre.

TABLA 1 : Categoras para el uso de Frmacos en el embarazo Categoras FDA A: estudios controlados en humanos no demuestran riesgo B: No hay evidencias de riesgos en humanos, pero no hay estudios controlados en humanos C: Riesgo en humanos no establecido D: Evidencia positiva de riesgo a humanos de Riesgo TERIS N: Ninguno; N-Min: ninguno-mnimo Min: mnimo U: indeterminado Min-S: mnimo-pequeo

estudios humanos o animales X: Contraindicado en embarazo H: alto

Nota: No existe equivalencia FDA para los riesgos TERIS S: pequeo, S-Mod: pequeomoderado y Mod: moderado.

TABLA 2 : Grados de Calidad de la Evidencia CALIDAD DE LA EVIDENCIA Grado A: varios ensayos clnicos aleatorios bien diseados, directamente relacionados con la recomendacin. Grado B: alguna evidencia de ensayos clnicos aleatorios, pero sin soporte cientfico ptimo Grado C: recomendacin de consenso de expertos Tabla 3 :Alternativas de tratamiento farmacolgico para los ataques de jaqueca durante el embarazo Trimestre Leve a Moderada Oral:

Intensa/Estado Jaquecoso Oral:

I-II

Acetaminofeno 1000mg Acetaminofeno asociado a cafena 60mg (< 300 mg/da) Ibuprofeno 400600mg Naproxeno 275550mg

Acetaminofeno+cafena 60mg (< 300 mg/da) Ibuprofeno 400-600mg Naproxeno 275-550mg Prednisona 1mg/kg/da

Parenteral: hospitalizada

Parenteral:

Diclofenaco sdico 75mg im Ketoprofeno 100mg ev Betametasona 4 mg

Diclofenaco sdico 75mg im Ketoprofeno 100mg ev Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Meperidina 50 mg im,sc,ev Morfina 5-10 mg sc,ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev

ev Dexametasona 4mg ev

Sulfato de Magnesio 1 gr ev Considerar Sedacin con Benzodiazepinas

Oral:

Oral: Acetaminofeno 1000mg Acetaminofeno asociado a cafena 60mg (< 300 mg/da) Acetaminofeno asociado a codena 15-60 mg Prednisona 1mg/kg/da

Acetaminofeno asociado a cafena 60mg (< 300 mg/da) Acetaminofeno asociado a codena 15-60 mg Prednisona 1mg/kg/da

Parenteral: hospitalizada

III Parenteral:

Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev ?Sulfato de Magnesio 1 gr ev

Betametasona 4 mg ev Dexametasona 4mg ev Clorpromazina 12.5-25mg ev Metoclopramida 10 mg ev Sulfato de Magnesio 1 gr ev ?Meperidina 50 mg im,sc,ev ?Morfina 5-10 mg sc,ev ?? Ketoprofeno 100mg ev Considerar Sedacin con Benzodiazepinas

REFERENCIAS: 1. Michel Aub. Migraine in pregnancy. Neurology 53(Suppl 1):S26-S28,1999. 2. Lance JW, Anthony M. Some clinical aspects of migraine. Arch Neurol 15:356,1966. 3. Bousser MG, Ratinahirana H et al. Migraine and pregnancy: A prospective study in

703 women after delivery. Neurology 40:437,1990. 4. Murray L, Seger D. Drug therapy during pregnancy and lactation. Emerg Med Clin North Am 12:129-149,1994. 5. Szeto HH. Kinetics of drug transfer to the fetus. Clin Obstet Gynecol 36:246254,1993. 6. Chancellor MD, Wroe SJ. Migraine occurring for the first time in pregnancy. Headache 30:224,1990. 7. Silverstein SD, Merriam GR. Estrogens, progestins, and headache. Neurology 41:786, 1991. 8. Stein GS. Headaches in the first postpartum week and their relationship to migraine. Headache 21:201,1981. 9. Silverstein SD. Migraine and pregnancy. Neurologic Clinics 15(1),209-231,1997. 10. Friedman JM et al. Potencial human teratogenicity of frecuently prescribed drugs. Obstet Gynecol 75:594,1990. 11. Silverstein SD. Practice parameter:Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Neurology 55:754-763,2000. 12. Anne Mac Gregor, Managing Migraine in Primary Care, en Migraine and Pregnancy, Blackwell Science, 138-144,1999. 13. Silberstein SD, Massion H. Olesen. Headaches during pregnancy and lactation, en The Headaches, Lippincott Willliams & Wilkins, 981-986, 2000. 14. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 8 suppl 7:1-96,1988. 15. Wright DS, Patel MK. The outcome of pregnancy in women suffering from migraine. Postgrad Med J 54:98,1978. 16. Hughes HE, Goldstein DA. Birth defects following maternal exposure to ergotamine. J Med Genet 25:396,1988. 17. Lipton RB, Baggish J. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine. A randomized, doubled-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med 160:3486-3492, 2000. 18. Lipton RB, Stewart W. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain. Arch Neurol 55:210-217, 1998. 19. Robbin Reiff-Eldridge et al. Monitoring pregnancy outcomes after prenatal drug exposure through prospective pregnancy registries: a pharmaceutical company commitment. Am J obstet Gynecol 181(1),159-63,2000. 20. Olesen Ch et al. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 40:20-24,2000. 21. Klln B, Lygner PE. Delivery in women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 41:351-56,2001. 22. Briggs GG, freeman RK, Yaffe Sj. Drugs in pregnancy an lactation, ed.Baltimore, Williams and Wilkins,1994. 23. Demirkaya S, Vural O, Ozdag F. et al. Efficiency of intravenous magnesium sulfate treatment in acute migraine attacks. Neurology 52(6)suppl2:210-211,1999. 24. Demirkaya S, Vural O. Et al. Efficay of intravenous magnesium sulfate in the treatment of acute migraine attacks. Headache 41:171-77,2001. 25. Altura BM. Calcium antagonist properties of magnesium: implications for antimigraine actions. Magnesium 4:169-75,1985.

26. Ramadan NM, Halvorson H et al. Low brain magnesium in migraine. Headache 29:590-93,1989. 27. Schoenen J, Sianard-Gainko J et al. Blood magnesium levels in migraine. Cephalalgia 11:97-99,1991. 28. Pryse-Phillips W.E.M. Guidelines for the nonpharmacologic management of migraine in clinical practice. CMAJ 156(9):1273-87,1997.