Mar tnez-Tlahuel et al, Cancerologa 1 (2006): 201-210

Cncer de Mama en el Hombre

Jorge L. Martnez-Tlahuel 1 , Claudia Arce 2 y Fernando U. Lara 1
1 Departamento Oncologa Mdica. Instituto Nacional Cancerologa. 2 Subdireccin de Investigacin Clnica. Instituto Nacional Cancerologa.

Resumen

Correspondencia a: Jorge L. Martnez-Tlahuel Instituto Nacional de Cancerologa. Departamento de Oncologa Mdica. Av. San Fernando No. 22. Col. Seccin XVI. CP 14080. Tlalpan, Mxico, D.F. Tel. 56 28 04 00 ext. 125 Mail: jorgetlahuel1 973@yahoo.com

L CNCER DE MAMA en el hombre es una entidad clnica poco frecuente, tiene una presentacin unimodal a los 71 aos de edad. De manera similar a lo que ocurre en la mujer, su causa es poco conocida y parcialmente caracterizada. La presentacin familiar se debe principalmente a mutaciones en el gen BRCA2. Existen diversos factores de riesgo, los ms importantes son: disfuncin gonadal, hiperestrogenismo, obesidad, ingesta elevada de alcohol; sin embargo, la ginecomastia no parece incrementar el riesgo. El retraso en el diagnstico es muy comn debido a la ignorancia de la presentacin de esta enfermedad en el hombre, por lo que el diagnstico ocurre en la mayora de los casos en una etapa clnica III o IV. La gran mayora de los tumores son de origen ductal, siendo el 10% carcinoma in situ. El tratamiento es multimodal: mastectoma con diseccin axilar o determinacin de ganglio centinela, y de acuerdo a los factores de pronstico se administrar radioterapia y hormonoterapia/quimioterapia. El tratamiento sistmico se deriva de los grandes estudios aleatorizados hechos en la mujer. Palabras clave: cncer de mama en el hombre, epidemiologa, factores de riesgo, ciruga, quimioterapia. 201

Abstract Breast cancer in men (BCM) is a rare disease, which has a higher prevalence in people older than 70 years. Similar to breast cancer in women, the etiology of this disease remains unknown. Family presentation has been associated to mutations in the BRCA2 gene. The most frequently examined epidemiologic risk factors for BCM include: testicular disorders, increased estrogen levels, obesity, alcohol intake, however, there is no convincing evidence to link gynecomastia with BCM. The rarity of BCM results also in a low index of suspicion both by patients and by their doctors, with the consequence of an important delay in diagnosis; more than 40% of men with breast cancer present with stage III/IV. In most cases diagnosis is made by triple assessment: clinical assessment, mammography or ultrasonography, and fine-needle aspiration cytology or core biopsy. Most tumors are ductal, and 10% are ductal in situ carcinomas. BCM treatment is multimodal: mastectomy with axillary dissection or sentinel node biopsy, radiotherapy is recommended if the patient has adverse risk factors, hormonotherapy/chemotherapy should be administered as established for women. Systemic treatment was derived from several randomized studies made in women, we recommend to follow the same guidelines used for treatment of breast cancer in women. Key words: male breast cancer, epidemiology, risk factors, surgery, chemotherapy.

Epidemiologa El cncer de mama en el hombre (CMH) es una entidad clnica poco frecuente, representa aproximadamente 1% de todos los casos de cncer de mama en los Estados Unidos y cerca del 0.1% de la mortalidad por cncer en el hombre (1,2). La incidencia de cncer de mama en el hombre vara ampliamente alrededor del mundo, en Uganda y Zambia la tasa de incidencia anual es del 5 y 15% respectivamente, esto puede deberse a los trastornos hepticos que condicionan hiperestrogenismo, como ocurre en la infeccin por virus de hepatitis B o C, lo contrario se observa en Japn donde hay menos de 5 casos por milln de habitantes. Durante aos la incidencia del cncer de mama en el hombre haba permanecido estable, sin embargo actualmente parece haber un incremento substancial de 0.86 a 1.06, por 100,000 habitantes en los ltimos 26 aos (3) . Factores de Riesgo Los factores de riesgo estn resumidos en el Cuadro 1, los ms importantes son: historia familiar, 202 igual a lo que ocurre en la mujer, la historia familiar confiere un riesgo relativo de 2.5. Alrededor de un 20% de los hombres con cncer de mama tiene un pariente de primer grado con esta enfermedad (4). BRCA 2. Mientras que en las mujeres, las mutaciones genticas en la lnea germinal del gen BRCA 1 les confiere un riesgo de por vida de padecer cncer de mama de entre un 60 y 80%, la mutacin de este mismo gen en el hombre no parece conferirle un riesgo elevado. El gen BRCA 2 est localizado en el 13q12-13 y se relaciona ampliamente con el CMH hereditario, su inactivacin puede ser un evento importante para la inestabilidad genmica y tumorigenesis (5). Sndrome de Klinefelter. Este sndrome se encuentra frecuentemente implicado en el CMH. Su cariotipo 47 XXY ocurre en 1 de cada 1000 hombres, clnicamente los pacientes presentan un hbito eunuco, ginecomastia, testculos pequeos y niveles elevados de hormona folculo estimulante. Cerca del 4% de los pacientes con CMH tienen este sndrome. Se cree que este riesgo incrementado es debido a la proliferacin constante del epitelio ductal, a la estimulacin hormonal o a la
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Cuadro 1
Factores de riesgo en hombres con cncer de mama (modificado de referencia 4).

administracin exgena de testosterona, la cual es convertida a estrgenos en el tejido adiposo perifrico (4). Sndrome de Cowden. Es una enfermedad autosmica dominante caracterizada por hamartomas, principalmente de la piel, mucosas y tiroides. Est relacionado con un riesgo de por vida de un 25-50% de desarrollar cncer de mama en las mujeres afectadas, y carcinoma de la glndula tiroides. Esta enfermedad se presenta en uno de cada 250,000 personas, y se debe a una mutacin en el gen supresor PTEN. Han sido reportados 2 casos de CMH relacionados con este sndrome, que presentaban mutaciones en la lnea germinal del PTEN (4). CHEK2. Es una protena que regula el ciclo celular, al igual que BRCA 1 y 2, se encarga de verificar la reparacin del DNA, mutaciones en esta cinasa incrementan el riesgo en 10 veces de presentar CMH (4). Los hombres que trabajan en la industria del jabn y perfume presentan una mayor frecuencia de esta neoplasia, ocurre lo mismo con la exposicin al petrleo y a los hidrocarburos aromticos policclicos que se encuentran en el humo del cigarro. Otros factores de riesgo son el uso de estrgenos exgenos para el tratamiento oncolgico en pacientes con cncer de prstata, obesidad, cirrosis heptica.

Histopatologa El tejido mamario en el hombre es rudimentario, no se desarrolla por completo a menos que se exponga a un aumento de los estrgenos endgenos y/o exgenos. As que el tipo histolgico predominante es el ductal invasor, el cul representa ms del 90% de todos los tumores en el hombre. Otros tipos histolgicos menos frecuentes son papilomas invasores y lesiones medulares. (Cuadro 2). El carcinoma lobulillar ha sido reportado en hombres con sndrome de Klinefelter, esta variante es muy rara y puede estar asociada con carcinoma lobulillar in situ. En grandes estudios descriptivos, se ha reportado una elevada expresin de receptores a estrgenos y progesterona, lo que ocurre en ms del 90 y 95% de los casos, respectivamente (6,7,19). La sobre-expresin del factor de crecimiento epidrmico tipo 2 (HER2) por medio de inmunohistoqumica ha sido reportada; tambin se ha demostrado la amplificacin de HER2/neu, Rudlowsky demostr la amplificacin del gen en 11 de 99 casos (11%), comparndolo con las mujeres, el porcentaje de amplificacin es bajo en el hombre (8).

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Cuadro 2
Tipos histolgicos en cncer de mama en el hombre.

nsticos diferenciales, los ms importantes son: cncer, ginecomastia, absceso, hematoma, lipoma, necrosis grasa, ectasia ductal, papiloma intraductal, sarcoma, quistes y enfermedad metastsica (11). Cualquier tumor palpable de manera unilateral en un hombre de 40 aos de edad, requiere de una investigacin formal. Una alta sospecha ocurre si el tumor es indoloro, ptreo, sub-areolar y excntrico de la misma, fija a la fascia del pectoral o cambios cutneos. En la gran mayora de los pacientes, el diagnstico se hace por medio de la evaluacin triple: clnica, radiolgica (mastografa y/o ultrasonido) y biopsia (por aspiracin con aguja fina o aguja de corte) (12) (Figura 1). Existe poca experiencia con el uso de la mastografa, de acuerdo a Vetto (1 1), la mamografa no demuestra un beneficio en pacientes menores de 50 aos, este estudio report un alto porcentaje de falsos positivos, debido a ginecomastia y quistes epidrmicos. En el varn sano las principales caractersticas son: un halo radio lcido (grasa) con algunas bandas de tejido conectivo o ductal que se extiende desde el pezn. La ginecomastia se observa como una masa triangular o redondeada de bordes definidos en forma de flama, de mayor densidad, bilateral y simtrica en la regin retroareolar (13). La mastografa es una tcnica diagnstica efectiva con una sensibilidad y especificidad del 90%. El cncer esta caracterizado por una tumor bien definido, con mrgenes espiculados, lobulado y acentuado por distorsin en la arquitectura, las microcalcificaciones son menos comunes en el hombre que en la mujer, pero cuando estn presentes, son largas, redondas y dispersas (12,13). El ultrasonido no aporta mayor informacin ni ofrece ventaja sobre la mastografa, por lo que su uso es limitado bsicamente a caracterizar mejor la imagen en base a su aspecto descriptivo. De acuerdo con diferentes autores la biopsia con aspiracin con aguja fina (BAAF) es un mtodo adecuado para la toma de muestras, pero tiene un gran porcentaje de falsos positivos, debido a la hiperplasia epitelial. Sin embargo, es preferible tomar la biopsia con aguja de corte ante cualquier

Hallazgos Clnicos La mayora de los pacientes se presenta con un tumor no doloroso, firme y localizado en la regin sub-areolar (9,10). Conforme avanza la enfermedad, el tumor puede ser doloroso al tacto y puede ser evidente un incremento global de la glndula mamaria con retraccin del pezn, en tanto que la enfermedad avanzada est caracterizada por dolor, ulceracin, retraccin de la piel y descarga sanguinolenta a travs del pezn. La masa est localizada en la regin central en el 70-90% de los casos, es poco frecuente que se localice en el cuadrante superior externo (10). El tamao tumoral vara al diagnstico pero es frecuente encontrarlo en etapas clnicas localmente avanzadas, cuando se encuentra fija a la piel o al msculo pectoral, adems de encontrarse adenopatas axilares; la enfermedad tiene una ligera predisposicin por la mama del lado izquierdo. El cncer bilateral es un evento raro, ocurre en el 5% de los casos. El dolor seo o la tos son comunes en la enfermedad metastsica. Los segundos primarios estn presentes en un 5-15% de los pacientes y por lo general estn relacionados con la edad de los mismos: pulmn, prstata, colon y piel (9). Diagnstico Ante el hallazgo de una masa palpable en la mama de un hombre, existe una amplia gama de diag204

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Figura 1
Ruta diagnstica ante la sospecha de cncer de mama en el hombre (modificado de referencia 1 1).

lesin sospechosa. La opcin entre una u otra deber basarse en la prctica y experiencia institucional de cada centro (1 1, 14,15). No existe un consenso sobre la ruta diagnstica ante un hombre con tumor en la mama, debido al escaso tejido mamario y a la rareza de la enfermedad. Por lo que en la Figura 1 sugerimos una ruta diagnstica. Tratamiento Ciruga Como ocurre en la mujer, el tratamiento durante muchos aos fue la mastectoma radical, sin embargo, recientemente se ha optado por tratamientos menos radicales como la mastectoma radical modificada y la mastectoma simple, sin observarse un detrimento en la supervivencia (16). La escisin amplia en el hombre siempre se acompaa de reseccin del complejo areola pezn debido a la pequea cantidad de tejido mamario, adems de
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no ser el mejor mtodo para el control local de la enfermedad (17). Para el cncer de mama invasor, la diseccin ganglionar de la axila se realiza siempre. Existe controversia para el uso del ganglio centinela en pacientes con ganglios clnicamente negativos. Esta tcnica ha demostrado ser factible y exitosa en hombres como ocurre en mujeres y probablemente llegue a ser un procedimiento de rutina en el futuro (12,18, 19) (Figura 2). Radioterapia La radioterapia loco-regional adyuvante ha sido administrada con mayor frecuencia en hombres que en mujeres (20), probablemente debido a que el diagnstico de la enfermedad se realiza en una etapa clnica ms avanzada, por lo que se pensaba, que el comportamiento en hombres era ms agresivo. No obstante, no hay evidencia clnica que etapa por etapa, el pronstico en varones sea diferente al de las mujeres. En mujeres, la radioterapia disminuye 205

Figura 2
Algoritmo de manejo para Cncer de Mama operable en el hombre (tomado y modificado de referencia 12)

el riego de recurrencia local en dos terceras partes de los casos y mejora la supervivencia (21). Las indicaciones del manejo postoperatorio con radioterapia son: tamao tumoral, extensin a la piel, areola, msculo pectoral mayor, nmero de ganglios afectados, multifocalidad, alto grado tumoral, ndice de proliferacin elevado, extensin vascular peritumoral y mrgenes quirrgicos positivos (22). Como curre en la mujer, la dosis estndar de radioterapia es de 50 Gy en 25 fracciones, los campos de radioterapia son similares a los que se aplican a la mujer.

Las indicaciones para radioterapia no debern ser diferentes entre hombres y mujeres, ya que estudios retrospectivos han demostrado que la radioterapia postoperatoria en hombres tambin disminuye el porcentaje de recurrencia loco-regional a 5 aos. Terapia sistmica El Tamoxifn (TAM) es generalmente aceptado como el manejo estndar de la terapia endocrina adyuvante en el cncer de mama en el hombre. El TAM mejora la supervivencia en mujeres con cncer de mama y receptores de estrgenos positivos. Debido a que el cncer de mama en el hombre contiene receptores hormonales en el
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90% de los casos, el manejo hormonal adyuvante en el hombre, deber ser una parte integral del tratamiento. Ningn ensayo clnico sorteado ha evaluado la utilidad del TAM adyuvante en hombres, pero diversos estudios retrospectivos han comparado el desenlace de hombres manejados con o sin TAM adyuvante, Goss (23) report una mejora en el perodo libre de enfermedad y en la supervivencia global en hombres manejados con TAM adyuvante. En otro estudio se demostr que la administracin de TAM durante un perodo de uno a dos aos en pacientes con cncer de mama etapa clnica II-III, presentaron un incremento en la supervivencia global (24). Mientras que los estudios clnicos en la mujer han demostrado que la duracin ptima de manejo con TAM es de 5 aos, probablemente los estudios mencionados previamente subestimaron el beneficio del manejo con TAM, ya que en ambos estudios, la duracin del tratamiento fue menor a 5 aos. Otras modalidades utilizadas con beneficio potencial en este escenario clnico son la orquiectoma y el uso de inhibidores de aromatasa combinados con ablacin gonadal (12). El papel de la quimioterapia adyuvante en el hombre es aun ms limitada, pero algunos datos justifican su utilidad. El Instituto Nacional de Cncer de los Estados Unidos, dio manejo con ciclofosfamida, metrotexate y 5-flourouracilo (CMF) a 24 pacientes con cncer de mama EC II con ganglios negativos, la supervivencia global a 5 aos en esta cohorte de pacientes fue de 80%, la cual fue mejor que los controles histricos (24). La experiencia del MD Anderson en los Estados Unidos (25) fue la siguiente: de 51 hombres con cncer de mama tratados, 84% recibieron manejo adyuvante, 6% neoadyuvante y el 9% ambos tratamientos. En 81% de los pacientes el manejo fue a base de antracclicos y el resto taxanos y CMF. La supervivencia global a 5 aos fue de 86% y 70%, para pacientes con ganglios positivos y negativos, respectivamente. En los pacientes que tuvieron ganglios positivos, la administracin de quimioterapia adyuvante disminuy el riesgo de muerte (RM, 0.78), aunque esta diferencia no fue significativa. La supervivencia global fue mejor en los pacientes

que recibieron manejo hormonal adyuvante (RM, 0.45, p= 0.01). De los 11 pacientes con metstasis a la axila, que recibieron manejo con CMF adyuvante presentaron una supervivencia global a 5 aos, superior al 85%, mejor que sus controles histricos. En una estudio descriptivo, Wang-Rodrguez (26), no encontr ninguna diferencia en los pacientes que recibieron manejo adyuvante (quimioterapia/radioterapia) comparado con aquellos que no recibieron tratamiento adyuvante independientemente de su etapa clnica, este autor discute que el beneficio probable no se observ debido al sesgo de seleccin que haba en sus pacientes, ya que todos los pacientes recibieron quimioterapia independientemente de la presencia o ausencia de receptores hormonales. El papel de los taxanos o la densidad de dosis de la quimioterapia, no ha sido bien dilucidada. Es probable que estudios sorteados bien ponderados no se realicen nunca en hombres con cncer de mama, pero debido a los excelentes resultados de la quimioterapia adyuvante observada en mujeres, y al beneficio observado con este tratamiento en los estudios descriptivos en el hombre, se concluye que se deber ofrecer un manejo con quimioterapia adyuvante a los hombres con cncer de mama con riesgo intermedio a alto de recurrencia, especialmente aquellos con ganglios positivos y receptores hormonales negativos. Actualmente no existe ningn reporte del beneficio de trastuzumab adyuvante en pacientes con CMH, sin embargo, debido al enorme beneficio demostrado en mujeres (27-30), este tratamiento deber considerarse en hombres de alto riesgo, con HER2 positivo. Tratamiento de la Enfermedad Metastsica Durante dcadas el manejo hormonal ha sido la piedra angular del tratamiento en pacientes con cncer de mama metastsico en el hombre. Los primeros manejos utilizados fueron quirrgicos: orquiectoma, adrenalectoma, hipofisectoma. Despus de la

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Figura 3
Algoritmo de manejo para Cncer de Mama avanzado (tomado y modificado de referencia 12)

letrozol se demostr estabilidad de la enfermedad y respuesta al tratamiento (respuestas objetivas), es probable que estos medicamentos sean usados con mayor frecuencia en un futuro. El uso de fulvestrn, un antagonista del receptor estrognico demostr ser igual de efectivo que el anastrozol despus de la falla a la primera lnea de tratamiento en mujeres con cncer de mama metastsico, no obstante, no existen reportes en la literatura acerca del beneficio de este medicamento en hombres (32). La quimioterapia sistmica es otra opcin para los pacientes con cncer de mama metastsico, pero esta ltima por lo general se reserva como una segunda o tercera lnea de manejo, ya que la gran mayora de los pacientes responden favorablemente al manejo hormonal. Sin embargo, la nica comparacin directa entre el uso de quimioterapia y hormonoterapia en pacientes con cncer de mama metastsico, demostr un mayor beneficio en aquellos pacientes que haban recibido manejo hormonal (33). (Figura 3). La quimioterapia ofrece beneficio al paliar los sntomas en pacientes con refractariedad al manejo hormonal, el porcentaje de respuesta vara siendo tan baja como de un 13% para monodroga (5-fluorouracilo) hasta 67% con poli quimioterapia (5-fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida) (31). La terapia biolgica, en el manejo de pacientes con CMH metastsico es limitada, slo existe un reporte de casos con el uso de trastuzumab, y hasta el momento no hay datos acerca del uso de bevacizumab en el varn.
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primera descripcin de la orquiectoma por Farrow en 1942, esta modalidad de tratamiento lleg a ser estndar. Los pacientes que responden a la orquiectoma, tienen mayores probabilidades de responder a una segunda lnea de manejo con adrenalectomia o hipofisectomia y de incrementar su supervivencia (16, 31). Posteriormente se introdujeron diversos medicamentos (anti-andrgenos, andrgenos, cortico-esteroides, altas dosis de estrgenos, progestinas, aminoglutetimida y TAM), indicando un porcentaje de respuesta que va desde un 32 a 75%, la presencia de receptores hormonales positivos predice la respuesta al manejo hormonal. En cuanto al uso de los inhibidores de aromatasa, slo se han reportado pequeas series de pacientes con cncer de mama metastsico. Con el uso de anastrozol y 208

Pronstico Los factores pronsticos ms importantes son la etapa clnica inicial y la presencia de enfermedad ganglionar. La supervivencia global a 5 aos es alrededor del 40-65%, pero cuando la dividimos por etapa clnica: a la etapa clnica I, es del 75-100%, para la etapa II 50-80%, y para la etapa III es del 3060%. Algunos estudios sugieren que el pronstico de hombres y mujeres con cncer de mama es distinto, sin embargo, cuando se compara etapa por etapa clnica entre los dos grupos, no existe ninguna diferencia entre sexos (35, 36). Probablemente se observe un pronstico adverso en el varn, debido a la mayor proporcin de pacientes que se presenta en una etapa clnica ms avanzada. Conclusiones El cncer de mama en el hombre es una entidad clnica poco frecuente, se presenta a una edad mayor que en las mujeres, y debido al retraso en el diagnstico es frecuente encontrarlo en etapas ms avanzadas. Sin embargo, cuando se compara etapa por etapa con la mujer, el pronstico es similar. El tipo histolgico ms frecuente es el ductal invasor, que presenta una elevada proporcin de expresin para receptores hormonales, a diferencia de la mujer la amplificacin del HER2/ neu es baja. El tratamiento deber ser multimoReferencias 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106-130 2. Donegan WL, Redlich PN. Breast cancer in men. Surg Clin North Am 1996; 76:343-63 3. Giordano SH, Cohen DS, Buzdar AU, et al. Breast carcinoma in men; A population-based study. Cancer 2004101:51-57 4. Weiss JR, Moysich KB, Swede H. Epidemiology of male breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14 (1): 20-26 5. Davies AA, Masson JY, McIlwraith MJ, et al. Role of BRCA 2 in control of the RAD51 recombination and DNA repair protein. MoL Cell 2001; 7: 273-82

dal, la mastectoma con diseccin ganglionar o la determinacin del ganglio centinela ser la mejor opcin de manejo, y de acuerdo a los factores de pronstico se ofrecer manejo adyuvante siguiendo las guas de manejo propuestas para la mujer. Se debe considerar la quimioterapia para aquellos pacientes con ganglios positivos, tumores mayores de 1 cm, y receptores hormonales negativos. El uso de TAM adyuvante deber ser por un perodo de 5 aos. En lo que respecta al manejo de la enfermedad metastsica, se deben considerar las diferencias biolgicas y fisiolgicas entre hombres y mujeres, para garantizar un plan de manejo diferente, principalmente en lo que respecta al manejo hormonal (27). El TAM deber considerarse como la primera lnea de manejo hormonal, ya que los datos an son escasos para definir el mejor uso de los inhibidores de aromatasa, pero debido a los datos actuales una pauta de manejo razonable ser el uso de anlogos de LH y los inhibidores de aromatasa usados conjuntamente. La quimioterapia ser para aquellos pacientes que progresen a una primera y/o segunda lnea de manejo hormonal. Es evidente que ante cualquier varn mayor de edad, con factores de riesgo presentes, y tumor palpable en la mama, se deber seguir un protocolo diagnstico para descartar cncer.

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