Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 1 CANCELAMENTO DE REGISTRO

a. O cancelamento de registro e apresentao de medicamentos est vinculado ao anterior peticionamento de Suspenso Temporria de Fabricao e sua aprovao. A aprovao uma anuncia da ANVISA ou aps o prazo determinado no Art. 195 do Captulo XXII o peticionamento considerado aprovado para fins de cancelamento? De acordo com o previsto pelo art. 196 da RDC 48/09 A suspenso temporria de fabricao de um produto registrado s poder ser implementada aps anlise e concluso favorvel da Anvisa, observadas outras regras especficas para esta petio. Dessa forma, a empresa deve aguardar a manife stao da Anvisa quanto referida suspenso. No entanto, de acordo com o pargrafo nico do mesmo artigo, A empresa poder implementar a suspenso caso no haja manifestao da Anvisa no perodo de 180 dias.

ESTUDO DE ESTABILIDADE

a. Quando a norma solicita o protocolo do estudo de estabilidade, posso utilizar lotes pilotos? Considerando que o protocolo diz respeito a um estudo que ainda ser conduzido, recomenda-se que, quando possvel, os estudos sejam conduzidos com lotes de tamanhos industriais. Porm, quando lotes pilotos forem produzidos para avaliar a alterao, inclusive para a realizao do perfil de dissoluo comparativo, esses podem ser utilizados para o estudo de estabilidade. Neste caso, os estudos de estabilidade poderiam ser conduzidos com um lote piloto e dois industriais. Ressalta-se que nos casos em que se admite protocolo, permitido que seja realizado apenas o estudo de estabilidade de longa durao. b. Quando a norma solicita o relatrio do estudo de estabilidade posso utilizar lotes pilotos? Neste caso, a empresa poder apresentar tanto dados referentes a lote piloto quanto a lote industrial. c. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade para o qual apresentei protocolo? Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o(s) primeiro(s) lotes fabricados aps a mudana. Nos casos em que a protocolizao da mudana exija provas especificas, recomendvel que o lote que foi submetido aos testes seja utilizado para a realizao de estudo de estabilidade. d. O que a norma quer dizer quando se refere estabilidade de Lote Inicial, 1 Lote; Lote de produto acabado? Estabilidade de lote inicial ou 1 lote refere-se estabilidade do primeiro lote produzido aps a alterao/incluso. Estabilidade do produto acabado refere-se estabilidade do produto realizada em sua embalagem primria. e. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade, nos casos em que a norma solicita Relatrio de estudo de estabilidade de longa durao referente a 3(trs) lotes, a ser includo no histrico de mudanas? Um dos lotes deve ser aquele que foi produzido para avaliar o impacto da alterao (realizao de perfil de dissoluo comparativo, laudos de controle de qualidade, eficcia de conservantes, estudos de estabilidade

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acelerados, entre outros). Para os demais, os estudos de estabilidade devem ser realizados com os primeiros lotes fabricados aps a mudana. f. Em relao quantidade de lotes para o estudo de estabilidade, para alterao de local de fabricao sem alterao de processo produtivo e equipamentos, de acordo com a IN 01/07 era necessrio o protocolo de estabilidade de 1(um) lote e de acordo com a RDC 48/09, exigido o protocolo de 3(trs) lotes iniciais. Nos casos em que os lotes-pilotos para esta alterao j foram notificados e produzidos, devo produzir mais dois novos lotes, antes de protocolar o assunto? Uma vez que, no exemplo citado, a RDC n 48/09 permite que seja apresentado protocolo do estudo de estabilidade (e no os resultados do estudo), no necessria a produo de novos lotes antes do peticionamento, sendo que o estudo de estabilidade deve ser realizado com os primeiros lotes industriais produzidos aps aprovao da alterao do local de fabricao. g. Em casos de acondicionamentos, volumes e concentraes diferentes, necessria a realizao de estudos de estabilidade para cada um? Devem ser realizados estudos de estabilidade para cada acondicionamento. Para diferentes concentraes e volumes, a empresa poder optar por utilizar o plano de estudo de estabilidade reduzido. h. Devo seguir o modelo do relatrio de estabilidade, que consta no Anexo VI? Sim, o modelo deve ser seguido, pois tem o objetivo de padronizar contedo e forma das informaes, de modo a facilitar a visualizao e anlise dos resultados apresentados. i. Considerando a orientao do Anexo VII, que solicita fotoestabilidade, como atender nos casos em que permitido o envio de protocolo de estabilidade, ou seja, quando ainda no ocorreu a produo dos lotes? Para esses casos o estudo de fotoestabilidade dever ser enviado no HMP conjuntamente com os resultados do estudo de estabilidade.

ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA

a. H possibilidade de incluso da expresso quando aplicvel nos itens que solicitam estudos de bioequivalncia/biodisponibilidade relativa? De acordo com o art. 6 da RDC 48/09 Toda a documentao deve estar de acordo com legislao especfica e, existindo guia especfico este dever ser atendido integralmente. Assim, nos casos em que a legislao especifica possibilita a apresentao de outro documento ou justificativa tcnica est poder ser utilizada na solicitao de mudana.

Histrico de Mudanas do Produto

a. A partir de que data as empresas devero protocolizar a petio do 1 HMP? O primeiro HMP dever ser peticionado no 1 aniversrio do registro aps 30/09/2010, no entanto, a partir de 13/10/2009 o HMP j deve estar disponvel para consulta na empresa.

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b. Qual dever ser o perodo abrangido pelo primeiro HMP peticionado? O primeiro HMP dever abranger o perodo compreendido entre o dia 13/10/2009 at a data da protocolizao da petio do HMP. c. Qual dever ser o perodo abrangido pelos HMP subsequentes? O HMP dever abranger as modificaes ps-registro que ocorreram no ltimo ano. d. O HMP deve conter tambm os assuntos que foram peticionados na Anvisa ou apenas as alteraes menores, definidas na RDC n 48/09? Os assuntos peticionados devem ser inseridos no HMP apenas aps seu deferimento? Devem ser s aqueles deferidos nos 12 meses anteriores ao aniversrio do registro? O HMP deve conter todas as mudanas ps-registro ocorridas nos ltimos doze meses, relacionadas quele medicamento, inclusive as peticionadas na Anvisa, aps seu deferimento. e. Continuar sendo necessrio protocolizar aditamento para envio do estudo de estabilidade de longa durao concludo, visto que os resultados desse estudo sero apresentados no HMP? No ser mais necessrio a protocolizao de aditamento para estes casos pois, o HMP tambm dever conter os relatrios dos estudos de estabilidade concludos no perodo. f. Considerando que o peticionamento do HMP anual e a renovao peticionada seis meses antes do vencimento do registro, h necessidade de peticionar o HMP no ano da renovao? Sim, pois a finalidade do HMP de acompanhamento das mudanas realizadas, portanto, diferente da finalidade da documentao apresentada para a renovao do registro. g. Mesmo no havendo nenhuma alterao ps-registro para certo medicamento, nem resultados de estudo de estabilidade a serem apresentados para a Anvisa, necessrio peticionar o seu HMP? Se sim, a cobrana da taxa no deveria ocorrer apenas quando existisse alterao ps-registro? O procedimento a ser realizado nesses casos, est sendo elaborado e to logo estiver pronto, ser disponibilizado no site da ANVISA na seo de perguntas e respostas da RDC 48/09. h. Veja como peticionar o Histrico de Mudana e outras atualizaes A partir do dia 4 de outubro de 2010 a Anvisa disponibilizar em seu portal de peticionamento, formulrio eletrnico para o peticionamento do histrico de mudanas do produto (HMP). O HMP, ferramenta instituda pela RDC 48/2009, possibilitou ao setor produtivo a rpida implementao de alteraes de baixo risco sanitrio com a apresentao anual Anvisa das provas e testes necessrios para a avaliao da mudana. Com a incluso destes novos assuntos no sistema de peticionamento eletrnico a Anvisa avalia que 1500 peties/ms deixaro de ser peticionadas fisicamente, possibilitando comodidade ao setor regulado e agilidade de acesso s informaes enviadas pela Anvisa. O preenchimento da petio dever atender as seguintes orientaes; O HMP dever ser protocolizado no ms do aniversrio do registro do medicamento; O primeiro HMP dever abranger o perodo compreendido entre o dia 13/10/2009 at a data da protocolizao da petio do HMP. A partir do segundo HMP a empresa dever incluir informaes referentes ao perodo de 12 meses anteriores ao protocolo da petio;

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Devero ser relatadas somente as alteraes aprovadas pela Anvisa ou as alteraes de implementao imediata realizadas durante o perodo descrito no HMP; No campo Informaes complementares devero ser includos resultados finais de estabilidade e tambm podero ser includas informaes que no so caracterizadas como alteraes ps registro pela RDC 48/2009 mas que a empresa julgue pertinente a incluso da informao no registro; Mesmo no havendo alteraes no registro do produto o HMP dever ser protocolado, no entanto s ser gerada taxa a ser paga nos casos em que houver ocorrido alterao de implementao imediata descrita na RDC 48/2009; O preenchimento do HMP, para os casos de mudanas concomitantes, deve ser feito apenas com o assunto de protocolizao incluindo, na justificativa do mesmo, a mudana decorrente da alterao protocolizada; O preenchimento do HMP, para os casos de mudanas paralelas em que uma alterao foi peticionada e outra foi includa no HMP, implicar no preenchimento de uma linha para cada mudana. O preenchimento de ambas as alteraes no HMP dever ser feito somente aps a aprovao da alterao submetida Anvisa; A viso geral para o preenchimento do formulrio est disponvel em vdeotutorial. Questionamentos quanto a submisso do HMP podem ser encaminhados a assessoria da GGMED pelo email medicamento.assessoria@anvisa.gov.brconstando obrigatoriamente na descrio do assunto do e-mail como Duvidas do HMP.

INCLUSO DE NOVO ACONDICIONAMENTO

a. Como devo protocolar nova especificao de embalagem primria? Se for necessrio protocolar como Incluso de Novo Acondicionamento, ser gerado novo nmero de registro? Alteraes de especificao de controle de qualidade de embalagem primria devem ser informadas no HMP, preenchendo somente os campos apresentaes envolvidas na mudana, justificativa/descrio/razo da mudana e data de efetivao da mudana. Alteraes de especificao da embalagem primria em si (constituio e caractersticas), devem ser protocoladas como Incluso de Novo Acondicionamento. A necessidade de novo nmero de registro ser avaliada considerando a relevncia do que foi alterado e a rastreabilidade da apresentao.

LOTE PILOTO

a. Uma vez que a RDC 48 no exige mais cpia de notificao de lote piloto para alterao/incluso de local de fabricao, a notificao precisa ser realizada? Se sim, o lote notificado pode ser comercializado? A notificao de lote piloto deve continuar ocorrendo, de acordo com a IN 02/2009. A IN tambm estabelece as regras quanto comercializao do lote piloto.

Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 7 PERFIL DE DISSOLUO

a. O perfil de dissoluo deve ser realizado por laboratrio REBLAS? O perfil de dissoluo deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e, portanto, por laboratrio REBLAS.

MUDANAS MLTIPLAS

a. O que so mudanas mltiplas concomitantes? Mudanas mltiplas concomitantes so aquelas que ocorrem em decorrncia de uma alterao principal. Nesse caso, o peticionamento deve ser referente alterao principal (assunto de petio, FP2, taxa), sendo que as informaes sobre as alteraes concomitantes devem ser descritas na motivao da mudana (justificativa). As nicas mudanas que sero consideradas como concomitantes so aquelas que j esto explcitas na RDC n 48/09. Exemplo: Empresa vai alterar o local de embalagem primria e tambm os equipamentos de embalagem primria. De acordo com o descrito na RDC n 48/09, para o assunto alterao de local de embalagem primria permitida a incluso ou alterao concomitante de equipamentos da linha de embalagem primria (art. 23). Neste caso, o assunto a ser peticionado alterao de local de embalagem primria (FPs e taxa referente a este assunto). H Assuntos da Petio (Cdigos e Descrio) 1 0 1 3 8 GENRICO - Alterao de local de embalagem primria

01

Na justificativa da petio, devem ser includas as informaes sobre a alterao dos equipamentos da linha de embalagem primria b.O que so mudanas mltiplas paralelas? Mudanas mltiplas paralelas so aquelas que ocorrem conjuntamente, so diretamente relacionadas, estando vinculadas a um mesmo objeto (uma ou mais apresentaes do produto). Nesse caso, o peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos, com recolhimento de taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de pagamento sequencialmente, para facilitar a verificao). Sero criados expedientes para cada uma das solicitaes, que sero analisadas conjuntamente. A empresa dever preencher um nico formulrio FP2 para cada apresentao envolvida no ps-registro e no campo H dever identificar, utilizando a descrio e o cdigo de assunto pertinente, as alteraes pretendidas, como exemplificado abaixo.

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Assuntos da Petio (Cdigos e Descrio) 1 0 2 0 4 GENRICO - Alterao moderada de excipiente GENRICO - Alterao maior do processo de produo

01

02

A descrio das alteraes paralelas e sua correlao devem ser descritas na justificativa e deve-se suprimir a documentao repetida. Exemplo: Empresa ir realizar uma alterao moderada de excipientes (que ser chamada de alterao a) devido alterao maior no processo de produo (que ser chama de alterao b). A documentao que dever estar presente na protocolizao consistir em 1(uma) via dos seguintes documentos, como especificados nos checklists do sistema de peticionamento da ANVISA: 1a/1b- Formulrios de petio FP1 e FP2 devidamente preenchidos; 2a/2b - Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalizao de vigilncia sanitria (GRU); 3a/3b - Justificativa da solicitao contemplando a descrio detalhada e o racional da proposta, conforme Anexo I; 4a/4b - Certificado de Boas Prticas de Fabricao vlido ou protocolo solicitando a inspeo da Anvisa, desde que a empresa apresente situao satisfatria de acordo com a ltima inspeo realizada; ou protocolo solicitando a inspeo da Anvisa acompanhado de Certificado de Boas Prticas de Fabricao vlido emitido pela autoridade sanitria competente, para os fabricantes internacionais; ou a Anvisa poder consultar seu banco de dados com o objetivo de comprovar as Condies Tcnicas Operacionais da empresa peticionria; 5a - Relatrio de produo, incluindo os quadros comparativos a e b do Anexo V da RDC n 48/2009; 5b - Relatrio de produo, incluindo os quadros comparativos a e d do Anexo V da RDC n 48/2009; 6a - Especificao e metodologia analtica, com referncia bibliogrfica utilizada, ou, quando no farmacopeica, descrio da metodologia para os excipientes cujas informaes ainda no constem no registro; 7a - Informaes referentes Encefalopatia Espongiforme Transmissvel, para os excipientes cujas informaes ainda no constem no registro; 8a/6b - Laudo analtico de controle de qualidade do produto acabado referente a 1 (um) lote; 9a/7b - Relatrio de perfil de dissoluo comparativo entre a condio anteriormente registrada e a nova condio, quando aplicvel; 9b - Relatrio tcnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia; 10a - Relatrio de validao do novo mtodo analtico do produto acabado; 11a/8b - Relatrio de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do produto acabado; 12a - Relatrio com mtodo e resultados dos testes de eficcia de conservantes, nos casos em que se altera o prprio sistema conservante;

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13a/10b - Para produtos semi-slidos e lquidos, excetuando-se as solues perfeitas: I. Apresentar resultados comparativos entre distribuio do tamanho de partcula/gotcula da condio anteriormente registrada e da nova condio; II. Incluir discusso relativa ao impacto de eventuais alteraes da distribuio do tamanho de partcula/gotcula; III. Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeao cutnea da condio anteriormente registrada e da nova condio, e IV. Incluir discusso relativa ao impacto de eventuais alteraes da taxa de permeao cutnea. c.Como proceder para realizar duas mudanas paralelas, no caso em que uma deve ser peticionada e outra deve apenas ser includa no HMP? Exemplificaremos com uma situao em que a empresa pretende realizar uma alterao de local de fabricao e uma incluso de tamanho de lote em at 10 vezes. No momento da protocolizao da petio de alterao de local de fabricao a empresa dever apresentar toda a documentao necessria e descrever na justificativa tcnica tanto a alterao de local de fabricao, como a incluso de um novo tamanho de lote. No HMP a empresa dever preencher uma linha para cada mudana, separadamente, aps o deferimento da alterao de local de fabricao. d.Alterao de local de fabricao, de equipamento com mesmo desenho e princpio de funcionamento e incluso de tamanho de lote em at dez vezes, so consideradas alteraes concomitantes? Neste exemplo, a alterao de local de fabricao e a alterao de equipamento com mesmo desenho e princpio de funcionamento so mudanas mltiplas concomitantes, conforme definido no Art. 29 da RDC n 48/09. Neste caso, o HMP deve ser preenchido apenas com o assunto alterao de local de fabricao e as informaes referentes alterao de equipamento com mesmo desenho e princpio de funcionamento devem constar na justificativa. A incluso do tamanho de lote em at 10 vezes deve ser tratada como descrito na letra c (acima). e.No sistema de peticionamento, ser possvel a petio simultnea de assuntos que caracterizam mudanas mltiplas paralelas? No. O protocolo de mudanas mltiplas paralelas dever ocorrer como descrito acima (letra b). A empresa deve peticionar as duas alteraes, descrevendo as alteraes paralelas na justificativa e suprimindo documentao repetida.

MUDANAS

RELACIONADAS ATUALIZAO DE ESPECIFICAES E MTODOS ANALTICOS DO

PRODUTO ACABADO

a. Art. 89, Captulo VIII, Seo I- Da adequao...ou estreitamento de faixa de especificao Este estreitamento pode ser para mtodos farmacopicos ou no farmacopicos? Sim, desde que o mtodo no seja alterado.

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b. No caso de estreitamento da especificao de um teste de controle em processo, sem alterao na especificao da liberao do produto acabado, poderamos implementar a alterao imediatamente e registr-la no HMP? Sim. c. Qual assunto dever ser utilizado para contemplar mudana de mtodo ou especificao para insumos ativos e excipientes, considerando que a RDC 48/09 apenas prev situaes para o produto acabado? A mudana deve ser informada no HMP, preenchendo somente os campos apresentaes envolvidas na mudana, justificativa/descrio/razo da mudana e data da efetivao da mudana. No permitido que a empresa altere ou exclua especificaes de controle de qualidade que so obrigatrias, de acordo com o que consta na legislao vigente ou em farmacopeia, para o frmaco (mtodos gerais e monografia) e para a embalagem, como por exemplo, as de solues parenterais. Embora a norma vigente no contemple provas de qualidade para tais mudanas recomenda-se que a empresa realize as avaliaes de qualidade pertinentes e anexe seus resultados ao HMP. Estas informaes e provas sero verificadas quando o HMP for avaliado. d. Como enquadrar as situaes em que inserimos alguma observao no mtodo analtico, como por exemplo, cuidado adicional para no agitar o balo e evitar a formao de espuma ou incluso de observao de fatores de converso para facilitar o entendimento dos clculos?

Para casos em que o mtodo no se altera, mas que a empresa deseja incluir na descrio do mesmo observaes quanto ao procedimento a ser realizado, a alterao poder ser implementada imediatamente devendo ser informada no HMP. e. obrigatria a implementao somente aps anlise e concluso favorvel da ANVISA para atualizao de especificaes e metodologias analticas mesmo em casos de alteraes de aparncia da forma farmacutica (p.ex. retirada do vinco, alterao de formato, cor, etc)? Sim. Uma alterao da aparncia considerada um fator importante no controle de qualidade do medicamento. Ex: Alterao de especificao de aparncia de amarelo, para levemente amarelado considerada uma alterao de especificao e as justificativas cabveis para a alterao devem ser apresentadas, pois a mesma poderia mascarar uma alterao de estabilidade do medicamento. Da mesma forma, a alterao de especificao de aparncia para retirada ou incluso do vinco e alterao de formato de um medicamento pode influenciar em parmetros de dureza e dissoluo e devem ser apresentadas justificativas da alterao e provas que demonstrem que no houve impacto no controle de qualidade e desempenho do medicamento.

10 MUDANAS RELACIONADAS ROTULAGEM

a. Para algumas alteraes ps-registro, como por exemplo, alterao de excipientes, no h mais necessidade de enviar modelos de bula e rotulagem? No necessrio anexar petio os novos modelos de texto de bula e rotulagem para as alteraes psregistro que necessitem de atualizao dos mesmos, exceto quando solicitados nesta norma ou a critrio da

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Anvisa (art. 17 da RDC 48/09), sendo que, nestas situaes, a nica atualizao na bula e rotulagem deve ser aquela referente mudana ps-registro. Assim, aps aprovada uma alterao de excipientes, por exemplo, dever ser alterada a descrio dos excipientes e eventualmente, realizada a incluso de frases de alerta previstas em legislao (RDC n 137/03). b. Qual procedimento deve ser seguido para atualizao de rotulagem? Caso a alterao desejada no esteja descrita como mudana ps-registro pela RDC 48/09 ou no seja considerado como assunto de notificao pela RDC 71/09 a empresa dever protocolar o assunto alterao de rotulagem e aguardar a manifestao da Anvisa como disposto no art. 190 da RDC 48/09. c. No caso de mudana de razo social da empresa, sem qualquer outra alterao, esta poder ser implementada imediatamente sem a necessidade de aprovao pela ANVISA? Sim, de acordo com o previsto pelo art. 74 da RDC 71/09. d. Para algumas peties como incluso de nova forma farmacutica j registrada no pas, no h mais a necessidade de enviar o modelo de bula e rotulagem. Como devemos proceder nestes casos? A norma no solicita novo modelo de bula, pois seu contedo deve ser o mesmo do medicamento de referncia. Porm, o modelo de rtulo deve ser apresentado, para os seguintes assuntos: incluso de novo acondicionamento, incluso de nova forma farmacutica j registrada no pas e para medicamentos especficos, incluso de nova concentrao j registrada no pas e para medicamentos especficos. e. Ser obrigatria a implementao somente aps anlise e concluso favorvel da ANVISA as alteraes de cores e formato da letra utilizadas no layout de rotulagem e embalagem? Sim

11 MUDANAS RELACIONADAS AO EQUIPAMENTO

a. A ANVISA pretende publicar tabelas comparativas de equipamentos conforme classificao que existia na revogada IN 03/08? Entende-se como desenho, a subclasse do equipamento? Considerando que, de acordo com a RDC 48/09, as mudanas de classe (princpio de funcionamento) e subclasse (desenho) dos equipamentos exigem a apresentao das mesmas provas, a princpio, no foi prevista a necessidade de disponibilizar um anexo de equipamentos. Porm, conforme solicitao, a tabela se encontra disponvel para consulta no link abaixo: Tabela para consulta b. Considerando duas compressoras de diferentes subclasses, conforme IN 03/08: alimentao por auxlio mecnico e alimentao por gravidade/auxlio manual. A diferena entre as mesmas pode ser considerada uma automatizao de equipamento, enquadrada no Art. 53 da RDC 48/09? Sim, nesse caso podemos considerar tal modificao como uma automatizao. c. correto entender que alterao de malha manual para moinho, dentro do processo produtivo, pode ser classificado como automatizao do equipamento? No. Este exemplo se enquadra no assunto Da alterao ou incluso de equipamento com di ferente desenho ou princpio de funcionamento, conforme disposto no Art. 57 Refere -se alterao ou incluso de ... equipamento com diferente desenho e mesmo princpio de funcionamento ....

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Portanto, esta alterao deve ser protocolada e s poder ser implementada aps anlise e concluso favorvel da Anvisa. d. A substituio de um equipamento de homogeneizao por outro de diferente desenho e mesmo princpio de funcionamento, pode ser considerada uma alterao menor, de implementao imediata e registro no HMP? No. Este exemplo se enquadra no assunto Da alterao ou incluso de equipamento com diferente desenho ou princpio de funcionamento, conforme disposto no Art. 57 Refere -se alterao ou incluso de ... equipamento com diferente desenho e mesmo princpio de funcionamento .... Portanto, esta alterao deve ser protocolada e s poder ser implementada aps anlise e concluso favorvel da Anvisa. e. Como classificar uma alterao de misturador V para Bin ou vice-versa, para os casos que no h alterao/incluso de local de fabricao? Essa alterao deve ser enquadrada de acordo com a Seo III do Captulo V da RDC 48/09 Da alterao ou incluso de equipamento com diferente desenho ou princpio de funcionamento, que solicita como uma das provas Relatrio de Estabilidade de 1 lote, no sendo aceitvel a substituio deste por Protocolo de Estudo de Estabilidade de 3 lotes iniciais, neste caso. Informamos que o objetivo da IN 11/2009 racionalizar as peties de alterao/incluso de local de fabricao em sintonia com a Poltica Nacional de Medicamentos e a Poltica de Acelerao do Crescimento, de maneira a atender uma demanda especfica de alterao/incluso de local de fabricao.

12 MUDANAS RELACIONADAS AO FRMACO

a. Para alterar/incluir um novo fabricante do frmaco, qual assunto devo peticionar? A alterao/incluso de um novo fabricante do frmaco envolve, forosamente, a alterao/incluso de um novo local de fabricao do frmaco, sendo este o assunto a ser peticionado. O assunto alterao/incluso de local de fabricao do frmaco se aplica tanto a alterao/incluso de local de fabricao de um fabricante j registrado, quanto alterao/incluso de um novo fabricante do frmaco. b. Para incluir um novo fabricante do frmaco, vou peticionar o assunto incluso de local de fabricao do frmaco, porm meu novo fabricante utiliza uma rota de sntese diferente da do fabricante j registrado. Devo protocolar tambm o assunto incluso de rota de sntese do frmaco? Nesse caso o art. 127 diz: permitida, concomitantemente, a alterao ou incluso da rota de sntese do frmaco em funo da alterao ou incluso do local de fabricao do frmaco. Assim, a empresa deve protocolar somente o assunto incluso de local de fabricao do frmaco. c. Alteraes de local de fabricao do frmaco sem alterao concomitante da rota de sntese podem justificar a ausncia de nova validao do mtodo, j que este no ser alterado? Nesse caso, a empresa pode apresentar justificativa para a no apresentao da validao do mtodo analtico.

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d. O perfil de impurezas e estudo de estabilidade do frmaco podem ser realizados pelo fabricante do frmaco? Sim, tanto o estudo do perfil de impurezas quanto o estudo de estabilidade do frmaco podem ser conduzidos pelo fabricante do frmaco. Alm disso, para o estudo de estabilidade devero ser observadas as regras especficas da norma de estabilidade de insumos. A obrigatoriedade de apresentao dos estudos de estabilidade nas condies estabelecidas na norma vigora a partir da data de sua publicao. e. Como deve ser realizado o perfil comparativo de impurezas? Este teste deve ser realizado em laboratrio REBLAS? O perfil comparativo de impurezas uma anlise quantitativa e qualitativa dos perfis de impureza encontrados para cada fabricante do frmaco ou rota de sntese utilizada. Nesta anlise a empresa dever avaliar se ocorreram alteraes quantitativas ou qualitativas das impurezas e posteriormente realizar uma anlise do impacto dessas variaes no processo produtivo, controle de qualidade, estabilidade do produto e metodologia de anlise e especificaes do produto acabado. Cabe lembrar que em qualquer alterao que a empresa realizar dever atender a legislao de validao de metodologia analtica vigente. No ser necessria nova validao nos casos em que a anlise do perfil comparativo de impurezas no resultar em alteraes no controle de qualidade, estabilidade do produto e metodologia de anlise e especificaes do produto acabado. No ser necessrio que o perfil comparativo de impurezas seja realizado por laboratrio REBLAS. f. Para as mudanas relacionadas ao frmaco que no impliquem em mudana no mtodo, h necessidade de nova validao? A ausncia de nova validao deve ser justificada tecnicamente, baseado na avaliao realizada para estabelecer que esta no necessria. Esta avaliao tambm deve considerar a anlise do perfil comparativo de impurezas. g. De acordo com a RDC n 48/09, no necessrio enviar o DMF para as mudanas relacionadas ao frmaco? Apesar de no estar explcito na norma, continua sendo necessrio o envio do DMF uma vez que algumas informaes solicitadas neste captulo so aquelas emitidas pelo fabricante do frmaco, como, perfil de impurezas, relatrio de estabilidade do frmaco, rota de sntese com produtos intermedirios e solventes utilizados, lista de solventes residuais, dados sobre polimorfismo, limites, quantificao e especificao de impurezas de sntese e produtos de degradao, das informaes referentes quiralidade e proporo de ismeros; laudo analtico de controle de qualidade do frmaco e descrio e validao da metodologia de anlise. h. Em caso de mais de um fabricante de frmaco, necessrio a realizao de estudos de estabilidade e perfil de dissoluo e/ou estudo comparativo de tamanho de partcula e permeao cutnea para cada fabricante? Sim.

Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 13 MUDANAS RELACIONADAS AO LOCAL DE FABRICAO
a. Pelo entendimento do Art. 28 de alterao ou incluso de local de fabricao, as etapas de aquisio de materiais, pesagem, rotulagem, estocagem e expedio podem ser feitas pelo detentor? H necessidade de cancelar o contrato de terceirizao do local anterior para incluir o novo local de fabricao? Sim, o detentor pode realizar estas atividades desde que sejam atendidos os requisitos sanitrios vigentes, tais como alvar sanitrio, autorizao de funcionamento de empresa, Certificado de Boas Prticas de Fabricao e outros. Questes relativas a contrato de terceirizao devem ser encaminhadas GGIMP. b. Para o assunto incluso ou alterao de local de fabricao h muitos assuntos de protocolo, quando sei se a minha alterao ou incluso pode ter prazo de anlise e se a Anvisa no se manifestar eu posso implementar a alterao ou incluso de local? Para a mudana relacionada alterao ou incluso de local de fabricao, alm do disposto na RDC n 48/2009, h a IN n 11/2009. Nesta instruo so regulamentados os casos em que a mudana de local de fabricao pode ser peticionada com prazo de anlise, ou seja, os casos em que a alterao ou incluso de local de fabricao para medicamentos de liberao convencional ou medicamentos de liberao modificada no resultar em alterao de processo produtivo e de equipamentos, ou resultar na alterao menor de processo produtivo, ou resultar na alterao ou incluso de equipamento com mesmo desenho e princpio de funcionamento. Nesse caso o prazo de anlise de 60 dias e significa que no havendo manifestao contrria da Anvisa em at 60 (sessenta) dias aps a data de protocolizao da petio a empresa poder implementar a referida alterao ou incluso. Para esta situao o assunto correto de peticionamento , por exemplo, ESPECFICO - Alterao de local de fabricao do medicamento de liberao convencional com prazo de anlise. Dessa forma, quando a empresa deseja fazer uma alterao ou incluso de local de fabricao seguindo as prerrogativas e restries da IN n 11/2009, ela deve utilizar os assuntos que tenham na descrio da petio a frase com prazo de anlise e se a Anvisa no se manifestar no prazo de 60 dias a empresa pode implementar a mudana. Frisamos que as peties com prazo de anlise so somente para os casos especficos citados na Instruo Normativa n 11/2009. Para os casos em que o local de fabricao tenha como conseqncia alteraes moderadas de processo, equipamentos, por exemplo, a empresa deve aguardar a manifestao da Anvisa para implementar a mudana e no aplicvel o assunto de protocolo com prazo de anlise e sim, por exemplo, ESPECFICO - Alterao de local de fabricao do medicamento de liberao convencional.

14 MUDANAS RELACIONADAS AO TAMANHO DE LOTE

a. Qualquer alterao de tamanho de lote deve ser reportada atravs de HMP ou petio ps-registro? No. As alteraes a serem registradas ou protocoladas so aquelas que estejam fora do que ser chamado, por conveno, de faixa de tamanho de lote validada. Por exemplo, supondo que um lote piloto/biolote de 100 kg foi aprovado no registro, faixa para alterao em at 10(dez) vezes ser de 10 a 1000 kg. Portanto, para produzir um lote de 900 kg, a empresa dever

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realizar o procedimento descrito no artigo 64 da RDC 48/09. A partir da, neste exemplo, a empresa ter uma faixa de tamanho de lote validada, e poder produzir lotes de tamanhos entre 100 e 900 kg sem que seja necessrio registrar os novos tamanhos de lote no HMP. Assim, recomenda-se a avaliao de lotes iguais ou prximos ao tamanho industrial, criando uma faixa de tamanho de lote validada ampla, evitando assim sucessivas incluses no tamanho do lote. Ainda no mesmo exemplo, para produzir um lote de 950 kg o procedimento do artigo 64 deve ser novamente seguido. Para produzir um lote de 1100 kg, deve ser seguido o disposto no artigo 69 da RDC n 48/09, pois se trata de incluso de tamanho de lote superior a 10 vezes. Aps a anuncia da ANVISA a faixa de tamanho de lote validada ser de 100 a 1100 kg. A avaliao da alterao do tamanho do lote deve sempre ser realizada em relao ao tamanho do lote piloto/biolote. b. Para incluso de um tamanho de lote de at 10 vezes do tamanho do biolote, quais tamanhos de lotes devero ser considerados para o perfil de dissoluo? Poder ser utilizado como referncia qualquer tamanho de lote dentro da faixa de tamanho de lote validada e como teste o tamanho do lote que se deseja utilizar (proposto). c. O que quer dizer o artigo 67, quando informa que a incluso de tamanho de lote superior a 10 (dez) vezes se aplica a qualquer incluso de tamanho de lote para medicamentos de concentrao inferior a 0,99 mg por unidade posolgica, exceto para solues perfeitas? Este artigo quer dizer que, para produtos com concentrao menor que 0,99 mg por unidade posolgica, qualquer incluso de tamanho de lote, independente se menor ou maior que 10 vezes o tamanho do lote aprovado, se enquadra na seo II e deve ser protocolada na Anvisa. Esta regra vlida para todas as formas farmacuticas, exceto solues perfeitas. Para estas ltimas, mesmo com concentrao menor que 0,99 mg por unidade posolgica, deve-se seguir a regra geral, disposta nos artigos 62 e 67. d. O Art. 62 da RDC 48/09 dispe sobre a incluso de tamanho de lote em at 10 vezes o tamanho de lote piloto/biolote. Uma empresa que, por qualquer razo, no tenha apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficcia/segurana (Clnico/Bioequivalncia) quando do registro do medicamento, renovao de registro, alterao maior de ps-registro, adequao, etc.. e que pretenda incluir um novo tamanho de lote, poder solicitar incluso de tamanho de lote em at 10 vezes? No. No tendo sido apresentado lote piloto/biolote, considera-se como referncia o lote industrial atualmente produzido e qualquer incluso de tamanho de lote ser considerado superior a 10 vezes, devendo ser atendido o que dispe o Art. 66 da RDC n 48/09.e. Mudanas relacionadas ao tamanho de lote. Para fins de alterao/incluso de tamanho de lote com base na RDC 48/09, em face das diversas situaes de lotes atualmente registrados (exemplo: lotes industriais registrados em diferentes tamanhos: mnimo, padro e mximo), considerar conforme segue: 1) Se no foi apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficcia/segurana (Clnico/Bioequivalncia) quando do registro do medicamento, renovao de registro, alterao maior de psregistro, adequao, etc, seguir o seguinte critrio:

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1.1) O tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mnimo, padro ou mximo) ser considerado como referncia para as futuras incluses. H somente a possibilidade de incluso de tamanho de lote superior a 10 vezes, nos termos da RDC 48/09. Qualquer tamanho de lote igual ou inferior ao tamanho de lote atualmente produzido considerado validado. 2) Se foi apresentado lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficcia/segurana (Clnico/Bioequivalncia) quando do registro do medicamento, renovao de registro, alterao maior de ps-registro, adequao, etc, seguir os seguintes critrios: 2.1) Se o tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mnimo, padro ou mximo) for inferior a 10 vezes o tamanho do lote piloto/biolote apresentado, h possibilidade de incluso de tamanhos de lotes at atingir 10 vezes o tamanho do lote-piloto/biolote apresentado, nos termos descritos na RDC 48/09. A faixa de tamanho de lote compreendida entre o lote piloto/biolote e o lote industrial atualmente produzido considerada validada. 2.2) Se o tamanho de lote industrial atualmente produzido (seja o mnimo, padro ou mximo) for igual ou superior a 10 vezes o tamanho do lote piloto/biolote apresentado, h somente a possibilidade de incluso de tamanho de lote superior a 10 vezes o tamanho do lote-piloto/biolote apresentado, nos termos descritos na RDC 48/09. A faixa de tamanho de lote compreendida entre o lote piloto/biolote e o lote industrial atualmente produzido considerada validada. 3) O ltimo lote piloto/biolote submetido ao estudo de eficcia/segurana (Clnico/Bioequivalncia), por qualquer razo (renovao, alterao maior de ps-registro, adequao, etc..) passar a ser o lote piloto/biolote utilizado como critrio para fins de alterao ou incluso de tamanho de lote nos termos da RDC 48/09.

15 MUDANAS RELACIONADAS AOS EXCIPIENTES

a. O Anexo II Anexo de Excipientes traz tabelas que determinam critrios para enquadrar alteraes de excipientes em menores, moderadas ou maiores. Porm, as formas farmacuticas lquidas e semislidas no so contempladas nestas tabelas. Quais critrios a empresa deve considerar para classificar as alteraes de excipientes para estas formas farmacuticas? De acordo com a definio da RDC 48/09, Seo III, relativa alterao moderada de excipiente: Art. 80. Refere-se s mudanas quantitativas e qualitativas de excipientes que se enquadrarem nos limites descritos no Anexo de excipientes - Anexo II e s alteraes referentes s formas farmacuticas no contempladas pelo referido Anexo. Dessa forma qualquer alterao de excipientes de forma farmacutica no contemplada no anexo dever ser enquadrada como alterao moderada. b. Como devo realizar o clculo para o enquadramento da "alterao de excipientes"? O clculo deve ser realizado conforme o exemplo da tabela abaixo, considerando-se a coluna frmula registro como a formulao que comprovou segurana e eficcia e a coluna frmula proposta como a formulao que se quer registrar.

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Cabe ressaltar que a soma da variao da porcentagem p/p de cada uma das substncias feita em mdulo dessa forma o efeito aditivo da alterao de excipientes de 8,90% e no 00,00% caso a soma fosse feita considerando os sinais de + ou -. A avaliao deve ser feita para cada um dos grupos dispostos no anexo II da RDC 48/09, e nos casos em que no houver funo especifica para o excipiente em questo o mesmo dever ser avaliado somente para o efeito aditivo da alterao dos excipientes. Se avaliarmos o exemplo em questo podemos observar que considerando os parmetros do anexo II a variao da quantidade de celulose microcristalina menor que 5,00%, o que caracteriza uma alterao menor, o efeito aditivo total encontra-se entre 5 e 10% sendo uma alterao moderada, e a variao da quantidade de aglutinante superior a 1,00% o que caracteriza uma alterao maior. Dessa forma a trata-se uma alterao maior de excipientes como disposto no art. 84 da RDC 48/09. c. Caso haja interesse em substituir o corante usado em forma farmacutica slida podemos enquadrar essa mudana em alterao menor de excipiente? Qualquer alterao qualitativa de excipiente no se enquadra em alterao menor de excipientes e dessa forma, uma vez que no h funo especfica para o excipiente em questo na tabela do Anexo, o mesmo dever ser avaliado somente quanto ao efeito aditivo da alterao dos excipientes. d.Para comprimidos revestidos, como calcular o percentual de alterao para os casos em que alterado o filme de revestimento? Para os produtos em que o revestimento no est relacionado ao sistema de liberao modificado deve-se considerar somente o item filme de revestimento para a tabela de n1. Para os produtos em que o revestimento est relacionado ao sistema de liberao modificado deve-se considerar o item filme de revestimento para a tabela de n1 como atender o disposto na tabela de n2, para essa tabela a porcentagem p/p e calculada considerando somente as substncias relacionadas ao sistema de liberao modificada do frmaco. e. Para qualquer tipo de alterao de excipientes "O peso total da forma farmacutica deve permanecer dentro da faixa originalmente especificada."? No. Esta regra se aplica somente para alteraes menores de excipiente, dessa forma alteraes moderadas e maiores de excipientes podem resultar em formas farmacuticas com peso mdio fora da faixa anteriormente especificada. f. Entende-se por faixa do peso da forma farmacutica a especificao de peso mdio? Sim. g. As tabelas I e II - Formas Farmacuticas Slidas de Liberao Imediata e Modificada respectivamente tm a mesma observao do efeito aditivo das alteraes: "O efeito aditivo das

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alteraes dos excipientes no relacionados ao sistema de liberao modificada do frmaco no pode ser superior a 5%, para alterao menor, e 10 % para alterao moderada. O efeito aditivo para liberao imediata est correto, mesmo sendo a mesma informao para liberao modificada? O efeito aditivo est correto. Uma vez que para formas farmacuticas de liberao convencional no existem excipientes relacionados ao sistema de liberao modificada a leitura da mesma pode ser feita da seguinte forma "O efeito aditivo das alteraes dos excipientes no pode ser superior a 5%, para alterao menor, e 10 % para alterao moderada. h. Nas alteraes de excipientes, para medicamentos com mais de uma concentrao e formulaes proporcionais, em que a menor concentrao teve o registro concedido mediante a apresentao de estudo de perfil de dissoluo comparativo com a maior concentrao, substituindo a bioequivalncia, as alteraes quantitativas que se enquadram nos limites do anexo II devem, alm de obedecer este critrio, continuar dentro da proporcionalidade entre formulaes? Para a concentrao continuar isenta de apresentar estudo de bioequivalncia, alm do perfil de dissoluo comparativo, tem-se que manter a proporcionalidade com a formulao que fez bioequivalncia. Para os casos em que a formulao deixar de ser proporcional, dever ser realizado o estudo de bioequivalncia. i. Qual o conceito de formulaes proporcionais para fins de ps registro? As formulaes sero consideradas proporcionais se todos seus componentes estiverem exatamente na mesma proporo em todas as diferentes dosagens ou se a razo entre os excipientes e o peso total da formulao estiver dentro dos limites estabelecidos para alterao moderada de excipiente. j. Como sero tratadas as substncias utilizadas para ajuste de pH, nas situaes em que o registro contempla uma quantidade varivel (qs) e nas situaes em que no contempla? Para alteraes quantitativas, nos casos em que o produto foi registrado contemplando uma quantidade varivel cuja faixa utilizada foi devidamente avaliada pela empresa, no necessrio informar as variaes. J as alteraes quantitativas cujo registro contempla uma quantidade fixa e as alteraes qualitativas devem ser enquadradas conforme o disposto no captulo Das Mudanas Relacionadas aos Excipientes, da RDC n 48/2009. k. Alterao de celulose microcristalina 102 para celulose microcristalina 101 ou alterao de povidona K90 para povidona K30 considerada uma alterao qualitativa? Sim, as referidas alteraes das especificaes dos excipientes so alteraes qualitativas e devem se enquadrar no disposto no captulo Das Mudanas Relacionadas aos Excipientes, da RDC n 48/2009. l. Permite-se alterar o sistema conservante, considerando que o mesmo no consta na tabela no Anexo II da RDC 48/09? O sistema conservante comum em formulaes lquidas e semi slidas e a alterao para essas formas farmacuticas deve atender ao art. 80 da RDC 48/09. m. Como classificar alterao de solvente que evaporado durante o processo? Alterao quantitativa de solvente dever ser enquadrada como alterao menor de excipiente. Alterao qualitativa de solvente, mesmo que evapore durante o processo produtivo, dever seguir as orientaes e provas de alterao moderada de excipiente.

Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 16 VALIDAO

a. Devo apresentar a validao da metodologia analtica para mtodos farmacopeicos? A validao de metodologia analtica deve seguir o disposto na RE 899/03, portanto, no necessrio apresentar validao para mtodos de farmacopias reconhecidas pela ANVISA.

Alteraes Ps- Registros RDC 48/09 Esclarecimentos 17

Recomendaes Ps-registro

a. A Anvisa pretende atualizar as recomendaes ps-registro? Sim, por meio deste informe.

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Relatrio de Produo

a. Como devo apresentar o relatrio de produo? O relatrio de produo dever ser apresentado conforme o modelo presente no anexo IV acompanhado, quando for solicitado, dos quadros comparativos do anexo V. b. A etapa de embalagem deve ser descrita nos quadros dos anexos? Sim.

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Teste de Eficcia de Conservantes

a. Para quais produtos o teste de eficcia de conservantes deve ser apresentado? O teste deve ser apresentado para os medicamentos que possuem conservantes em sua formulao e deve ser realizado de acordo com o disposto em compndios oficiais.