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psicofarmacologia1 Psicopatologia del Pensamiento ... PSICOPATOLOGA DEL PENSAMIENTO Dra Sonia Tardit o Sch PENSAMIENTO : ......un ...

el entrevistador. Es discutible su inclusin dentr o de los t. de la estructura del pensamiento. Podra corresponder a un tipo de aut omatismo incluible en los Algunos receptores estn vinculados a un solo tipo de segundo mensajero y otros a diferentessegundos mensajeros.La seal intracelular del segundo mensajero le dice a la neurona que cambie sus flujos inicos, quepropague o interrumpa los impulsos elctricos neuronales, que fosforile las protenas intracelulares, y queponga en ma rcha otros muchos procesos. Esto lo hace mediante una cascada de acontecimientos bioqumicos, que finalmente alcanza el ncleo celular y da como resultado la activac in de determinadosgenes. Una vez provocada de ese modo la expresin gnica, se inicia una segunda cascada bioqumicabasada en las consecuencias directas de qu genes con cretos hayan sido activados o desactivados.Muchos de estos acontecimientos son t odava un misterio para los neurocientficos.Los acontecimientos ligados a la neurot ransmisin postsinptica funcionan al modo del antiguo correo depostas, en este caso molecular, donde la informacin qumica codificada en un complejo neurotransmisor-r eceptor pasa de una caballera molecular al otra, hasta que finalmente el mensaje es depositado en elapropiado buzn de ADN, en el genoma de la neurona postsinptica. En resumen, el mensaje de la neurotransmisin qumica se transfiere a travs de tres r utassecuenciales de correo molecular: Una ruta de sntesis del neurotransmisor presinptico, desde el genoma presinptico ha sta lasntesis y empaquetado del neurotransmisor y de los enzimas y receptores de apoyo Una ruta postsinptica desde la ocupacin del receptor a travs de segundos mensajeros hastallegar al genoma, que activa genes postsinpticos Otra ruta postsinptica, que se inicia en los genes postsinpticos recin expresados y quetransfiere informacin en forma de cascada molecular de consecuencias bioqumica s por toda laneurona postsinptica.Todos estos acontecimientos empiezan y terminan en un plazo que va desde unos milisegundos aunos segundos, tras la liberacin del neurotransmisor presinptico. El objetivo ltimo de laneurotransmisin es alterar las actividades bioqumicas de la neurona diana postsinptica de una formaprofunda y du radera. Normalmente el tiempo que va desde la ocupacin del receptor por elneurotr ansmisor hasta la expresin gnica es cuestin de horas. Por otra parte, dado que slo e l ltimomensajero desencadenado por la neurotransmisin, denominado factor de transc ripcin, es el que marcael verdadero comienzo de la accin gnica, se necesita todava ms tiempo para que la activacin gnicase lleve a cabo plenamente a travs de la serie d e acontecimientos bioqumicos que desencadena. Estosacontecimientos se pueden inic iar muchas horas, e incluso das, despus de ocurrida la neurotransmisin.Todo compone nte imaginable de la totalidad de este proceso de neurotransmisin qumica escandida to a una posible modificacin mediante frmacos. 1.3

NEUROTRANSMISORES MLTIPLES El nmero de neurotransmisores conocidos o sospechados en el cerebro asciende ya a variasdocenas. Basndose en consideraciones tericas sobre la cantidad de material gentico de las neuronas,es posible que existan entre varios centenares y varios m iles de sustancias qumicas cerebrales nicas.Inicialmente se conocan una media docen a de neurotransmisores clsicos (aminas y aminocidos), peroen los ltimos aos se estn de cubriendo un nmero cada vez mayor. Ahora sabemos que las cadenas deaminocidos llam adas pptidos tambin pueden tener acciones neurotransmisoras, por lo que sedenomina n neuropptidos. 1.3.1

La farmacopea de Dios Algunos de los neurotransmisores que existen de forma natural pueden ser similar es a losfrmacos que utilizamos. As, p.e., es un hecho bien conocido que el cerebro produce su propia morfina(la beta-endorfina) y su propia marihuana (la anandami da). Es posible que el cerebro produzca suspropios antidepresivos, sus propios a nsiolticos y sus propios alucingenos. Los frmacos imitan a menudoa los neurotransmi sores naturales y con frecuencia se descubren los frmacos antes que elneurotransm isor natural. 1.3.2 Cotransmisores Inicialmente se crea que cada neurona utilizaba solamente un neurotransmisor y qu e loempleaba en todas sus sinapsis. Hoy sabemos que tienen ms de uno. As ha surgid o el concepto decotransmisin, que suele implicar una monoamina asociada a un neur opptido. En determinadascondiciones la monoamina se libera sola, en otras se libe ran ambos, aadindose al repertorio de opcionesde la neurotransmisin qumica de las ne uronas que contienen ambos neurotransmisores. Aunque parezcaincreble, la neurona emplea, por lo tanto, una cierta polifarmacia propia. Sin embargo la lgicasubyace nte a la utilizacin y la accin de muchos frmacos se desarroll en la poca en que todava se crea que una neurona empleaba un solo transmisor, de manera que cuanto ms selectiv o fuera unfrmaco, mejor se crea que podra modificar la neurotransmisin. Hoy todava ca recemos de una baseracional para la utilizacin de frmacos mltiples especficos basada en el principio de la cotransmisin,por lo que gran parte de la polifarmacia es e mprica o, incluso, irracional. El truco consiste en hacerlo deun modo racional. 1.4 NEUROBIOLOGA MOLECULAR Para comprender las consecuencias a largo plazo de la neurotransmisin qumica en la neuronapostsinptica, es necesario entender los mecanismos moleculares mediante l os que la neurotransmisinregula la expresin gnica.La funcin general de los diversos elementos gnicos del ADN del cerebro es bien conocida: stoscontienen toda la infor macin necesaria para sintetizar las protenas que fabrican las estructuras queposib ilitan las funciones especializadas de las neuronas. As, si en ltima estancia la n eurotransmisinqumica activa los genes apropiados, en la clula postsinptica se pueden dar todo tipo de cambios, queincluyen la creacin, el fortalecimiento o destruccin de sinapsis, el favorecimiento del desarrollo deaxones; y la sntesis de diversas protenas, enzimas y receptores que regulen la neurotransmisin en laclula diana.Cmo? La mayora de los genes tienen dos regiones: una regin codificadora y una reginregul adora. La regin codificadora constituye la plantilla directa para fabricar su cor respondiente ARN. ElADN se puede transcribir en su ARN con la ayuda de un enzima denominado ARN polimerasa, que debeser activado o , de lo contrario, no funcion ar.Afortunadamente, la regin reguladora del gen puede hacer que eso suceda, ya que cuenta conun elemento potenciador y un elemento promotor, que pueden iniciar la expresin gnica con la ayuda delos factores de transcripcin. Los propios factores d e transcripcin pueden ser activados cuando sefosforilan, lo que les permite unirs e a la regin reguladora del gen. Esto, a su vez, activa el ARNpolimerasa, Y as nos encontramos con la parte codificadora del gen transcribindose en su ARNm.Evident emente, una vez transcrito, el ARN pasa a traducirse en la correspondiente proten a.Si tales cambios en la expresin gnica producen cambios en las conexiones y en la s funcionesque dichas conexiones realizan, resulta ms fcil comprender cmo los genes pueden modificar laconducta, dado que los procesos mentales y la conducta que st os causan se derivan de las conexionesentre las neuronas. Pero puede la conducta modificar los genes? De hecho, el aprendizaje, as como lasexperiencias del entorn o, pueden determinar que genes de expresan y, en consecuencia, dar lugar acambio s en las conexiones neuronales. De este modo, las experiencias humanas, la educa cin e, incluso,la psicoterapia pueden modificar la expresin de genes que alteren l a distribucin y fortaleza dedeterminadas conexiones sinpticas. Esto a su vez, pued e producir cambios a largo plazo en la conductacausada por la experiencia origin aria y mediada por los cambios genticos desencadenados por ella. Losgenes modific

an la conducta y la conducta modifica los genes. 1.5 NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL El conocimiento del desarrollo del cerebro humano est avanzando a un ritmo muy rpi do. La mayorade las neuronas se encuentran ya formadas al final del segundo trime stre de la vida prenatal. La migracinneuronal se inicia unas semanas despus de la concepcin, y en el momento del nacimiento est granparte completa. As el desarrollo de cerebro es ms dinmico antes del nacimiento que durante la edadadulta, y a los 5 aos de edad el volumen cerebral ha alcanzado el 95% del tamao adulto. Por otra pa rte,varios procesos que afectan a la estructura del cerebro persisten durante to da la vida: la mielinizacin delas fibras axnicas y la ramificacin de las neuronas c ontinan al menos durante la adolescencia. Lasinaptognesis parece ser que dura toda la vida.Tanto la neurona como su sinapsis son bastante plsticas y maleables y re cientes informes sugierenque algunas son capaces de dividirse despus del nacimien to. Sin embargo, no es menos sorprendenteque peridicamente a lo largo de todo el ciclo vital y en determinadas condiciones, las neuronas sesuicidan en una especi e de harakiri molecular denominado apoptosis, aproximadamente el 90% de lasneuro nas que el cerebro fabrica durante el desarrollo fetal, cometen este suicidio ap opttico antes delnacimiento (de cerca de un billn quedan unos 100.000 millones).La apoptosis est programada en el genoma de diversas clulas, incluidas las neuronas, y cuando seactiva provoca la autodestruccin de la clula. No se trata de un catico proceso asociado alenvenenamiento o asfixia celular conocido como necrosis. La m uerte de la clula necrtica se caracterizapor una grave y repentina lesin asociada a la respuesta inflamatoria. La apoptosis en cambio es mssutil, como apagarse poco a poco. Las clulas apoptticas encogen, las necrticas explotan.Y por qu? Por una part e, si una neurona o su ADN resultan daados por un virus o una toxina, laapoptosis destruye y elimina silenciosamente esos genes enfermos, lo que puede servir par a proteger alas neuronas circundantes. Y, lo que es ms importante, la apoptosis p arece constituir una parte natural del desarrollo del SNC inmaduro. Una de las numerosas maravillas del cerebro es su inherenteredundancia de neuronas en las primeras fases de su desarrollo. Esta s neuronas compiten vigorosamentepara migrar, inervar las neuronas diana y absor ber los factores trficos necesarios para alimentar esteproceso. Aparentemente se produce aqu la supervivencia de las ms aptas, ya que entre el 50 y el 90%de muchos tipos de neuronas normalmente mueren en esta fase de la maduracin cerebral. La a poptosises un mecanismo natural para eliminar las neuronas no deseadas sin produ cir el enorme caos que suponela necrosis.Hay docenas de factores neurotrficos que regulan la supervivencia de las neuronas de los SNC ySNP. El cerebro parece dec idir qu nervios viven o mueren parcialmente en funcin de si un factorneurotrfico lo s alimenta o los ahoga hasta morir. No slo deben resultar seleccionadas las hormo nasapropiadas, sino que stas deben migrar a las partes adecuadas del cerebro. Mie ntras el cerebro se hallatodava en fase de formacin en el tero, neuronas enteras em igran. Despus slo podrn mover susaxones. Inicialmente las neuronas se producen en e l centro del cerebro en desarrollo. Considrese que100.000 millones de neuronas se leccionadas entre cerca de un billn, deben migrar a los lugares correctosy en las secuencias correctas para funcionar adecuadamente.Estas neuronas saben a dnde ir debido a una serie de extraordinarias seales qumicas, diferentes delos neurotrans misores, denominadas molculas de adhesin. Primero, las clulas gliales forman la mat rizcelular y las neuronas pueden seguir las fibras gliales como una pista a travs del cerebro hasta susdestinos. Despus, las neuronas pueden seguir los axones de otras neuronas que ya se hallan en su lugary seguir la pista abierta por la prim era neurona. Las molculas de adhesin recubren las superficiesneuronales de las neu ronas migratorias, y unas molculas complementarias sobre la superficie de la glape rmiten a la neurona adherirse a ella. Esto forma una especie de velcro molecular, que anclatemporalmente a la neurona y dirige su trayecto a lo largo de la ruta p reparada por las superficiescelulares apropiadas. La colonizacin del cerebro por las neuronas migratorias ya est completa en elmomento del nacimiento, pero los ax

ones neuronales pueden crecer durante toda la vida si son activados.Cmo saben los axones dnde ir? Las neurotrofinas no slo regulan qu neuronas viven y culesmueren, si no tambin si un axn brota o no y a que neurona diana inerva. Pueden inducir a las neuronasa desarrollar axones haciendo que formen un cono de crecimiento axnico y una vez se ha formado ste,las neurotrofinas, as como otros factores, fabrican dive rsas molculas de reconocimiento para el axn endesarrollo, que pueden o bien repele r, o bien atraer a los axones en desarrollo, enviando instruccionespara el viaje axnico como un semforo que enviara seales a un barco. De hecho algunas molculas sel laman semaforinas por su funcin. Una vez que el axn llega a puerto, recibe instruc ciones de colapsarsepor parte de unas molculas llamadas colapsinas, que permiten al axn atracar en su amarre en lugar deseguir navegando. Otras molculas le alejan emitiendo seales repulsivas.A medida que progresa el desarrollo del cerebro, el v iaje de los conos de crecimiento axnico se vefuertemente obstaculizado, aunque no completamente impedido. El hecho de que el crecimiento axnicose conserve en el c erebro maduro sugiere que las neuronas siguen alterando sus destinos decomunicac in, quizs reparando, regenerando y reconstruyendo las sinapsis en funcin de las cam biantesobligaciones de la neurona.Curiosamente, a los seis aos se hallan presente s en el cerebro ms sinapsis que en cualquier otromomento vital y durante los sigu ientes 5-10 aos y en la adolescencia el cerebro elimina sistemticamentela mitad de todas las conexiones presentes a los seis aos. Si esto se realiza adecuadamente, el individuoprospera durante su tarea de maduracin y entra dignamente en la adul tez. Tericamente, un malaseleccin podra llevara a trastornos del desarrollo como la esquizofrenia o trastorno de hiperactividad pordficit de atencin.El desarrollo de nuevas sinapsis y la poda de las viejas contina luego durante toda la vida, aunq ue aun ritmo mucho ms lento y abarcando distancias ms cortas que en las fases ante riores del desarrollo.As los axones y las dendritas de cada neurona estn cambiando constantemente, de una forma querecuerda a las ramas de un rbol. De hecho, la ar borizacin de las terminaciones nerviosas y el rboldendrtico son trminos que implican este constante proceso de ramificacin y de poda. Esta restriccindel nmero de neuro nas podra ser beneficiosa, en parte debido a que permite la plasticidad estructur al ala vez que restringe el crecimiento axnico no deseado. Esto estabilizara las f unciones cerebrales en eladulto, y podra adems evitar una reorganizacin catica del c erebro limitando tanto el desarrollo deaxones hacia destinos distintos de los ap ropiados como el crecimiento interno a partir de neuronasinapropiadas. Por otra parte, el precio de esta precisin en el desarrollo se hace evidente cuando muereu na neurona de larga distancia en el cerebro o la mdula espinal del adulto, result ando difcil restablecerlas conexiones sinpticas originales aun cuando se active el desarrollo axnico.El potencial de liberar factor de crecimiento se conserva siem pre, lo cual contribuye a la posibilidad deuna constante revisin sinptica durante toda la vida de esa neurona, estos ca